NGHIÊN cứu điều TRỊ UNG THƯ vú GIAI đoạn II IIIA BẰNG hóa CHẤT bổ TRỢ PHÁC đồ TAC và AC tại BỆNH VIỆN k

Cũng trong một thiết kế nghiên cứu tương tự, nghiên cứu NSABP B-28thêm 4 đợt paclitaxel liều 225mg/m2 chu kỳ 3 tuần sau 4 đợt điều trị phác đồAdriamycin và Cyclophophamide AC ở 3.060 bện

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư vú (UTV) là loại ung thư đứng hàng đầu trong các loại ung thư

ở phụ nữ Tại Mỹ năm 2007 có 202.964 phụ nữ Mỹ được chẩn đoán là ungthư vú và 40.598 phụ nữ ở Mỹ chết vì căn bệnh này Một người phụ nữ khỏemạnh có nguy cơ 12% mắc UTV trong suốt cuộc đời, thực tế là cứ 8 ngườiphụ nữ khỏe mạnh sẽ có một người mắc UTV trong suốt cuộc đời Tuy nhiênnếu được phát hiện sớm ung thư vú sẽ có tỉ lệ sống sót cao Theo số liệu củaHội Ung thư Hoa kỳ bệnh nhân UTV giai đoạn IIA có 92% sống sót và 54% ởbệnh nhân giai đoạn IIIB sống sót

Tại Việt Nam UTV cũng đứng hàng đầu trong những loại ung thư củaphụ nữ Tại Hà Nội tỉ lệ này là 29,7/100.000 dân, ở thành phố Hồ Chí Minh tỉ

lệ này là 19,1/ 100.000 dân Có khoảng 80% các trường hợp ung thư vú pháthiện được là giai đoạn II- III Ở giai đoạn II- IIIA khối ung thư chưa xâmnhiễm và còn chỉ định mổ được [9]

Với sự phát triển vượt bậc của công nghệ sinh học, ngày này người ta

đã tìm ra ung thư vú có liên quan đến sự xuất hiện của gen BRCA1- BRCA2.Sinh học phân tử cũng xác định được 6 phân nhóm của ung thư vú trong đóchia làm hai nhóm chính là nhóm có thụ thể estrogen (ER) dương tính có tiênlượng tốt và nhóm ER âm tính là nhóm có tiên lượng xấu Theo phân nhómmới này, tiên lượng điều trị sẽ được xác định ngay khi bệnh nhân được chẩnđoán là ung thư vú Người ta đã biết đến các yếu tố tiên lượng kinh điển vàcác dấu ấn sinh học trong ung thư vú Các yếu tố tiên lượng cũng đóng vaitrò quan trọng với kết quả điều trị bệnh

Từ trước năm 1980 không có điều trị hóa chất bổ trợ Từ năm 1980 đếnnăm 1990, phác đồ có Cyclophophamid, Metrothexat và 5 FU được sử dụng

như một phác đồ chủ yếu điều trị hóa chất bổ trợ Hiệu quả của phác đồ cảithiện rõ rệt thời gian sống thêm và giảm tỉ lệ tái phát Thập niên 90 là thậpniên của những tiến bộ vượt bậc của điều trị hóa chất Bắt đầu từ những thayđổi trong phương thức điều trị hóa chất Ứng dụng điều trị hóa chất cao liều,hóa chất ngắn ngày thay cho liều thấp và kéo dài ngày điều trị Điều trị hóachất bổ trợ trước mổ làm thu nhỏ khối u tăng tỉ lệ phẫu thuật bảo tồn cũngnhư khống chế bệnh lan tràn ở UT vú giai đoạn muộn

Hội nghị đồng thuận Saint Gallen tại Ý đã nhấn mạnh vai trò của hóachất trong điều trị ung thư vú, và đặc biệt quan tâm đến vai trò của taxane,anthracyclin và platinum [29]

Sự thành công của nhóm taxan trong điều trị UTV căn đã dẫn đến sự rađời của một loạt các nghiên cứu lớn về vai trò của taxane (docetaxel vàpaclitaxel) trong điều trị bổ trợ ung thư vú Những nghiên cứu này tập trungvào ba phác đồ chính: taxan kế tiếp anthracycline, taxan đồng thời vớianthracycline, và thay thế anthracycline bằng nhóm taxane Gần đây vai tròcủa taxan trong điều trị bổ trợ đã được khẳng định tuy nhiên nhìn lại cácnghiên cứu thì thấy có một vài điểm không đồng nhất về kết quả

Cũng trong một thiết kế nghiên cứu tương tự, nghiên cứu NSABP B-28thêm 4 đợt paclitaxel liều 225mg/m2 chu kỳ 3 tuần sau 4 đợt điều trị phác đồAdriamycin và Cyclophophamide (AC) ở 3.060 bệnh nhân có hạch náchdương tính và kết quả thu được đó là việc thêm paclitaxel vào 4 đợt AC có cảithiện thời gian sống thêm không bệnh 5 năm nhưng không cải thiện thời giansống thêm toàn bộ và ngược lại với nghiên cứu CALGB 9344, kết quả củanghiên cứu này không thấy sự khác biệt về sống thêm liên quan đến tình trạngthụ thể nội tiết

Nghiên cứu NSABP B-27 đánh giá hiệu quả của phác đồ tân bổ trợ 4

AC sau đó 4 docetaxel 100mg/m2, kết quả nghiên cứu cho thấy không có cảithiện có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ sống thêm không bệnh và tỷ lệ sống thêmtoàn bộ khi bổ xung 4 đợt docetaxel trước mổ hay sau mổ mặc dù tỷ lệ đápứng toàn bộ mô bệnh học hoàn toàn gấp đôi so với nhóm chứng

Tại Việt nam Đỗ Thị Kim Anh đã đánh giá kết quả điều trị hóa chất bổtrợ phác đồ 4AC- 4 Paclitaxel trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II-III tạibệnh viện K Nghiên cứu đã chỉ ra hiệu quả cải thiện sống thêm không bệnh

và giảm tỉ lệ tái phát ở những bệnh nhân có điều trị Paclitaxel sau 4 chu kỳ

AC Nghiên cứu mới dừng ở hiệu quả điều trị bước đầu và chưa phân tích rõmối liên quan của phác đồ này và các yếu tố nguy cơ khác Kết quả điều trịtrên từng bệnh nhân cũng phản ánh tính chất cá thể trong điều trị ung thư vú Chính vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm mục đích:

1 Đánh giá hiệu quả điều trị của hóa chất bổ trợ phác đồ TAC và AC đối với bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II – IIIA tại bệnh viện K

2 Đánh giá một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 DỊCH TỄ HỌC

Ung thư vú (UTV) là loại ung thư (UT) thường thấy nhất ở phụ nữ, chiếm25% tỉ lệ chết do UT ở nữ tại các nước phát triển Tỉ lệ mắc UTV có xu hướngtăng đều đặn trong các thập kỉ qua ở Mỹ từ 80/100.000 (1975) tới 105/100.000(1985) và 178/100.000 (1998) Ở Pháp, tỉ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi là77,4/100.000 dân, mỗi năm có thêm 20.000 trường hợp mới phát hiện

Nhìn chung trên thế giới, UTV có tỉ lệ mắc cao nhất ở các nước châu

Âu, châu Phi, châu Á có tỉ lệ mắc thấp nhất, theo báo cáo những năm gần đây

tỉ lệ mắc UTV ở một số nước châu Á có xu hướng tăng nhanh, đặc biệt ở NhậtBản và Singapore, nơi lối sống đang được phương Tây hóa, điều này gợi ýcác yếu tố môi trường, lối sống và đặc biệt là chế độ ăn đóng vai trò quantrọng trong phát triển UVT

Tỉ lệ mắc UTV tăng theo tuổi: Ở Âu Mỹ, UTV tăng vọt ở tuổi mãnkinh, đỉnh cao của tỉ lệ mắc tập trung vào lứa tuổi 40-60 Tính riêng tại Mỹ tỉ

lệ mắc UTV tăng từ 30/100.000 ở nhóm dưới 35 tuổi đến 150/100.000 dân ởnhóm trên 55 tuổi

Ở Việt Nam, theo ghi nhận ung thư ở Hà Nội giai đoạn 1988-2007, tỉ lệmắc UTV chuẩn theo tuổi là 26,5/100.000 dân, đứng đầu trong các loại UT ở

nữ Tại Thành phố Hồ Chí Minh, thống kê cuối những năm 1990 tỉ lệ này là17,1/100.000 dân đứng hàng thứ hai sau UT cổ tử cung [9]

So với các nước phương Tây, tuổi mắc UTV trung bình ở phụ nữ ViệtNam trẻ hơn, tập trung chính ở độ tuổi từ 41-50 chiếm 42,4%, hiếm gặp hơntrước tuổi 30 và sau 60 tuổi [9]

1.2 BỆNH SỬ TỰ NHIÊN CỦA UNG THƯ VÚ

1.2.1 Đặc điểm của ung thư vú

Là loại bệnh diễn biến chậm, chỉ có <3% UTV diễn tiến nhanh, đưa đến

tử vong trong vòng vài tháng Thời gian diễn tiến khác nhau tùy thuộc từngbệnh nhân

Người ta ước tính từ khi tế bào chuyển biến ác tính đầu tiên đến khiphát hiện được khối u có kích thước 1cm thì phải mất khoảng thời gian từ 7-8năm, vào lúc này số lượng tế bào UT có đến 1 tỉ tế bào Khi khối u từ 1cmphát triển để có kích thước 2cm thì nó đã có 30 lần nhân đôi số lượng tế bàovới thời gian trung bình khoảng 4 tháng Ở thời điểm này, nếu không đượcphát hiện điều trị thì sau 2 năm tế bào UT đã đi vào hạch, vào máu và đi khắp

cơ thể [21]

1.2.2 Giai đoạn xâm nhiễm tại chỗ

Khối u nguyên phát nằm ở biểu mô của ống tuyến hay của tiểu thùytuyến vú, chúng xâm lấn mô lân cận, xô đẩy tuyến vú bình thường, rồi vượtkhỏi mô tuyến vú xâm nhiễm mô xung quanh đến các cấu trúc lân cận như dalàm co rút da, sần da cam, phù nề da, đỏ và loét da Khi chúng xâm nhiễm đếncân cơ ngực, cơ ngực và thành ngực tạo nên một khối dính cứng [154]

1.2.3 Giai đoạn lan tràn

Tế bào UT theo đường bạch huyết đến các nhóm hạch để vào máu, cácnhóm hạch này như một cái lọc, khi tế bào u rời khỏi khối u nguyên phát sẽtheo mạng bạch huyết nông để đến các tầng hạch nách theo thứ tự (tầng dưới,tầng giữa và tầng trên của hạch nách), tiếp theo là hạch thượng đòn, rồi hòanhập vào tuần hoàn tĩnh mạch dưới đòn Tuy nhiên cũng có một số trườnghợp hạch di căn theo kiểu nhảy cóc (Skip metastasis) thấy ở 3-3,8% cáctrường hợp [153]

Ngoài ra, tế bào UT còn theo mạng bạch huyết sâu để đến chuỗi hạch

vú trong nằm ở khoang liên sườn 2, 3, 4 dọc theo động mạch vú trong, từ đóvào bạch huyết của trung thất [21]

1.3 PHÂN LOẠI VÀ PHÂN ĐỘ MÔ HỌC UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN VÚ

1.3.1 Phân loại mô học UTBM tuyến vú

Từ khi phân loại mô học của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) lần đầu tiên

được đề xuất năm 1968 đến nay, hệ thống phân loại của UTBM tuyến vú luônđược sửa đổi và bổ sung với mục đích có thể mang lại một chẩn đoán chínhxác về hình thái học của khối u, đồng thời cung cấp những thông tin tiênlượng quan trọng và hỗ trợ cho việc điều trị; điều đó cũng nói lên tính chấtphức tạp về hình thái của tổn thương

1.3.1.1 Phân loại UTBM tuyến vú của WHO-1968

UTBM tại chỗ

UTBM nội ống (UTBM ống tại chỗ)

UTBM tiểu thùy tại chỗ

Thể phối hợp cả thành phần nội ống và tiểu thùy

UTBM xâm nhập

UTBM ống xâm nhập

UTBM tiểu thùy xâm nhập

Các loại mô học đặc biệt

UTBM thể tủy

UTBM thể nhú

UTBM dạng sàng

UTBM nhày

UTBM tuyến tiết rụng đầu

UTBM vảy (dạng biểu bì)

Bệnh Paget vú

Hệ thống phân loại này có ưu điểm là phần lớn các nhóm UTBM tuyến vúthường gặp đã được trình bày và dễ áp dụng trong chẩn đoán Tuy nhiên, sự đa

dạng về hình thái học của UTBM chi phối sự tiến triển tự nhiên của bệnh Vì vậycần phải có một bảng phân loại chi tiết hơn để phản ánh được tính đa dạng vềhình thái cũng như tính chất sinh học của tổn thương, phục vụ cho việc điều trị

và tiên lượng bệnh

1.3.1.2 Phân loại của WHO – 1981

Vào năm 1981, mặc dù các phân loại mô học hiện có lúc đó đã được thừanhận rộng rãi, các cuộc thảo luận và đề nghị thay đổi về phân loại UTBM tuyến

vú đã được WHO chấp nhận [175] Bảng phân loại này như sau:

- UTBM không xâm nhập

+ UTBM ống tại chỗ+ UTBM tiểu thùy tại chỗ

- UTBM xâm nhập

+ UTBM ống xâm nhập+ UTBM ống xâm nhập với thành phần nội ống trội+ UTBM tiểu thùy xâm nhập

+ UTBM nhầy xâm nhập+ UTBM tủy xâm nhập+ UTBM nhú xâm nhập+ UTBM ống nhỏ

+ UTBM tuyến nang+ UTBM chết tiết ở thanh niên+ UTBM tuyến tiết rụng đầu+ Ung thư với thành phần dị sảnLoại vảy (dạng biểu bì)

Loại tế bào thoi

Loại dạng sụn và dạng xương

Loại hỗn hợp

+ Các loại khác

- Bệnh Paget tuyến vú

Phân loại này chi tiết hơn và đa dạng hơn vì có thêm 5 loại mô họcmới, đặc biệt trong đó có loại UTBM ống xâm nhập với thành phần nội ốngtrội Thuật ngữ được hiểu là khi có trên 50% diện tích tổn thương có chứathành phần UTBM tại chỗ thì xếp vào loại này

1.3.1.3 Phân loại phân tử ung thư vú

Khía cạnh ung thư vú có thể được thực hiện bằng sử dụng sự tổ hợpAND ở mức độ phân tử và một loạt nhiều gen ở tổ chức lạnh hoặc có thểđược đánh giá ở một lọat ít gen sử dụng phản ứng chuỗi polymerase sao chépngược (RT-PCR) hoặc hoá mô miễn dịch (HMMD) [112] Các tín hiệu truyềntin và hệ thống điều hòa của chúng dịch các thông tin về sự nhận diện tế bào

và trạng thành môi trường của nó và do vậy kiểm soát các mức độ bộc lộ gencủa bộ gen [125] Sự bộc lộ gen phân tích bằng vi dãy sẽ cho phép xác địnhdòng các gen có sự phân biệt đối xử có ích cho lâm sàng [58]

Các dưới typ khác nhau của ung thư vú được xác định bởi vi dãycADN, nó được phân biệt bằng các thể bộc lộ gen của chúng [125], [148] vàbằng sự tiên lượng [50], một thể nó chống lại sự di căn [169], [170] Ung thư

vú được chia thành 2 nhóm dựa vào sự bộc lộ ER, nó được quan sát như yếu

tố chính của các thứ typ phân tử [125] Khía cạnh bộc lộ gen này bộc lộ 3 thứtyp ER+: Lòng ống A, B và C, mặc dù sự ổn định của thứ typ lòng ống C vẫncòn chưa rõ Nhóm ER(-) gồm Her2(+), dạng đáy và giống bình thường Thứnhóm cuối cùng có thể chỉ đại diện cho sự mở rộng khía cạnh bộc lộ giữa thứtyp Her2+ và dạng đáy [87], [126], [148], [149]

Điều quan trọng để quyết định nếu một yếu tố mới đem lại sự tiênlượng và các thông tin dự báo lớn hơn so với các yếu tố đã được biết Đặctrưng và phân loại ung thư vú bằng HMMD để phân tích các thể bộc lộprotein, nó được liên quan với phân loại vi dãy đã được đề nghị [51], [120]

Carey và cộng sự sử dụng 5 dấu ấn (ER, PR, Her2/neu, Her1 và CK5/6) đểsửa đổi phân loại này [52] Phương pháp này biểu hiện một sự thay đổi khảthi bởi vì một nửa các trường hợp ung thư vú xảy ra ở các nước nơi mà sựphân tích các yếu tố tiên lượng cần tới sự tiết kiệm, dễ dàng và có thể làmđược [68].

Ung thư vú đã được phân loại ít nhất thành 5 typ chính chúng khácnhau rõ rệt về chủng tộc/sắc tộc riêng biệt, phân bố các yếu tố nguy cơ, tiênlượng, đáp ứng với liệu pháp điều trị, kết quả lâm sàng và cả thời gian sốngthêm toàn bộ và thời gian sống thêm không bệnh: typ lòng ống, được chiathành hai nhóm nhỏ là lòng ống A và lòng ống B, typ dạng tế bào đáy, typHer2(+) và typ dạng vú bình thường [52], [150] Các u typ lòng ống A chothấy liên quan với tiên lượng tốt và ác tính thấp hơn so với typ dạng tế bàođáy hoặc typ Her2+ [150] Typ dạng tế bào đáy ác tính cao hơn, tiên lượngxấu và đáp ứng kém với điều trị nội tiết, thời gian sống thêm ngắn hơn và cóđột biến BRCA1 [125], [148], [149], [150]

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng ung thư vú có thể được xếp loại thànhcác thứ typ phân tử này bằng nhuộm HMMD, tương tự như phân tích gen[120] Các typ phân tử này có các đặc điểm riêng biệt, giống như các typ đượcxác định bằng phân tích gen, bao gồm kết quả lâm sàng rõ ràng, đáp ứng vớiđiều trị bổ trợ khác nhau và tỷ lệ di căn, tái phát khác nhau [52], [138], [139],[167], [168], [173] Do đó, đánh giá HMMD ung thư vú có thể không chỉcung cấp các thông tin chủ yếu để hướng dẫn xử trí lâm sàng mà còn biểuhiện một thay đổi kinh tế so với các phân tích gen tốn kém [182], [183]

1.3.1.4 Phân độ mô học ung thư vú

Năm 1925, phân độ mô học ung thư vú được Greenough công bố đầutiên qua việc theo dõi 73 trường hợp Theo Greenough, độ ác tính cao đượcbiểu hiện bởi các tế bào và nhân có kích thước không đồng đều và sự sắp xếp

thành các cột đặc, lớn hoặc nhỏ cùng với nhiều nhân chia, nhân tăng sắc Tráilại, một u sắp xếp dạng u tuyến với các tế bào và nhân đồng đều, ít hình nhânchia và không có tăng bắt màu của nhân chứng tỏ độ ác tính thấp [21].

Năm 1928, Patey và Scaff tại London công bố một phân tích 50 UTBM

vú để tìm liên quan giữa độ mô học và tình trạng sống thêm, tình trạng hạchnách ở những bệnh nhân cắt vú triệt căn, 85% các trường hợp độ ác tính thấp,45% các trường hợp độ ác tính trung bình và 23% các trường hợp độ ác tínhcao được chữa khỏi

Công trình tiếp theo được công bố tại London năm 1950 bởi Bloom(Middlesex Hospital) khẳng định những nhận xét của Patey và Scaff Kết quả

là đã được công bố trong một bài váo năm 1957 của Bloom và Richardson.Trong báo cáo này, 1049 bệnh nhân được nghiên cứu trong đó 359 bệnh nhânđược theo dõi trong 15 năm Bloom và Richardson chia UTBM vú thành baloại trên cơ sở các số lượng tương đối của: a) sự sắp xếp thành ống của các tếbào, b) những thay đổi về kích thước, hình dạng và sự nhuộm màu của nhân,

và c) tần số của các hiện tượng tăng nhuộm màu và nhân chia [48]

Những thông số này chỉ áp dụng cho UTBM ống xâm nhập Mỗi hìnhảnh đều được cho điểm từ 1 đến 3 tương ứng lần lượt với mức độ nhẹ, trungbình và nặng Tổng số điểm sẽ thay đổi từ 3 đến 9 U có 3 đến 5 điểm là độthấp (độ I), 6 hoặc 7 là độ trung gian (độ II), 8 hoặc 9 là độ cao (độ III) Đốivới những loại ung thư vú thể đặc biệt thì hầu hết là những loại có độ ác tínhthấp Hệ thống phân độ mô học này được gọi là cách phân độ Scaff- Bloom-Richardson [48]

Bloom và Richardson tìm thấy trong số 1409 trường hợp, 26% là độ I,45% là độ II và 29% là độ III

Phân độ này được áp dụng rộng rãi trong ung thư vú xâm nhập ở nhiềunước trên thế giới Tuy nhiên, việc phân độ mô học ung thư vú cũng đã được

phê phán mạnh mẽ do thiếu khả năng thống nhất giữa các nhà bệnh học khicùng đánh giá một số trường hợp Bởi vì các tiêu chuẩn phân độ mô học đượcdựa trên sự đánh giá chủ quan các hình ảnh vi thể và do đó những nhận địnhchủ quan có thể xảy ra Sự thống nhất giữa các nhà bệnh học chỉ đạt từ 50%đến 73,5% theo các báo cáo khác nhau.

Năm 1991, Elston và Ellis đã đề xuất một phương pháp chia độ được cảibiên từ cách chia độ của Bloom và Richardson Hệ thống chia độ của họ chỉ

áp dụng cho ung thư vú thể ống xâm nhập không có ghi chú đặc biệt Hiệnnay nhiều tác giả gọi cách xếp độ này là phân độ Scarff-Bloom-Richardsoncải biên [72], [73], [74]

Hiện nay, hầu hết các cơ sở y tế lớn trên thế giới và trong nước đều phân

độ mô học trong chẩn đoán ung thư vú

1.4 CHẨN ĐOÁN UNG THƯ VÚ

Tuyên truyền giáo dục cho phụ nữ biết cách tự khám vú, đặc biệt phụ

nữ sau tuổi 35 nên được tiến hành đều đặn mỗi tháng 1 lần, khám ngay saukhi hết chu kỳ kinh nguyệt

1.4.1.2 Khám lâm sàng tuyến vú

Phụ nữ > 35 tuổi nên được khám lâm sàng ít nhất mỗi năm 1 lần, khámtốt nhất vào ngày 7-10 của chu kỳ kinh nguyệt, đây là khoảng thời gian vúmềm nhất dễ cho phát hiện các khối u [153]

1.4.1.3 Chụp vú

Phụ nữ từ tuổi từ trên 35 nên được chụp X-quang tuyến vú hàng năm,việc tiến hành sàng lọc UTV bằng chụp vú giảm được 50% tỉ lệ chết do bệnhnày Chụp vú có thể phát hiện được UTV thể ống tại chỗ bởi sự xuất hiện cáchạt canxi nhỏ trên phim [153]

Ngoài 3 phương pháp thông dụng trên một số phương pháp khác nhưsinh thiết kim, sinh thiết mở, sinh thiết 48 giờ được áp dụng tùy theo từngtrường hợp [106], [114]

Y học hạt nhân cũng có vai trò quan trọng với các kĩ thuật: PET scan,Bone scan… trong chẩn đoán các tổn thương di căn UTV

1.4.2.2 Chẩn đoán giải phẫu bệnh

Theo xếp loại vi thể của Tổ chức Y tế thế giới năm 2003

1.4.2.3.Chẩn đoán TNM và giai đoạn theo UICC 2002 - 2010

- Phân loại TNM theo UICC 2002

U nguyên phát (T)

TX : U nguyên phát không thể đánh giá đượcT0 : Không có bằng chứng về u nguyên phátTis : Carcinom tại chỗ

T1 : U có kích thước < 2 cm tính theo chiều lớn nhấtT2 : U từ trên 2 cm đến 5 cm tính theo chiều lớn nhấtT3 : U trên 5 cm tính theo chiều lớn nhất

T4 : U với bất kỳ kích thước nào nhưng có xâm lấn trực tiếp

vào thành ngực, da, ung thư vú thể viêm T4a : U xâm lấn thành ngực, không tính cơ ngực

T4b : U gây phù da (sần da cam), loét da hoặc có nhân vệ tinh

trên da vú cùng bên T4c : Gồm cả T4a và T4b

T4d : Ung thư vú thể viêm

Hạch vùng (N)

NX : Hạch vùng không thể đánh giá được (VD: đã bị lấy bỏ

trước đó) N0 : Không có di căn hạch vùng

N1 : Di căn hạch nách cùng bên di động

N2 : Di căn hạch nách cùng bên dính hoặc cố định, hoặc

di căn hạch vú trong rõ ràng trên lâm sàng màkhông có biểu hiện di căn hạch nách trên lâm sàng N3 : Di căn hạch hạ đòn cùng bên, hoặc di căn hạch vú trongcùng bên rõ trên lâm sàng kèm theo di căn hạch nách trên lâm sàng, hoặc

di căn hạch thượng đòn cùng bên có hoặc không kèm theo di

Di căn xa (M)

MX : Không thể đánh giá được di căn xa

M0 : Không có di căn xa

M1 : Có di căn xa

* Đánh giá giai đoạn

để hoàn thiện sự điều trị tại chỗ Điều trị UTV là sự phối hợp điển hình giữaphương pháp điều trị tại chỗ và toàn thân bao gồm: phẫu thuật, tia xạ, hóachất và nội tiết

1.5.1 Điều trị phẫu thuật

Phẫu thuật là phương pháp chính điều trị UTV đặc biệt ở giai đoạnchưa có di căn [64], [100]

- Patey (1889-1977) và Dyson nhận thấy trong các trường hợp u chưa

có xâm lấn tới cơ ngực lớn, việc cắt bỏ cơ này là không cần thiết và gây nên

sự tàn phá nặng nề cho bệnh nhân, chính vì vậy ông đề xuất phương pháp cắttuyến vú triệt căn kết hợp với nạo vét hạch nách nhưng bảo tồn cơ ngực lớn.Qua nghiên cứu hồi cứu trên 143 trường hợp được điều trị bằng 2 phươngpháp phẫu thuật khác nhau (Halsted và Patey) người ta thấy tỉ lệ sống thêmcủa 2 nhóm bệnh nhân này như nhau Trong khi đó phẫu thuật Patey có ưu điểmhơn nhiều về thẩm mĩ và cơ năng cho bệnh nhân.Cùng với sự phát triển mạnh

mẽ của hóa trị liệu trong UTV, xu hướng điều trị phẫu thuật bảo tồn ngày càngđược áp dụng rộng rãi Đặc biệt người ta có thể dùng hóa chất tiền phẫu thu nhỏkích thước u làm tăng các trường hợp có thể phẫu thuật bảo tồn vú

1.5.2 Điều trị tia xạ (xạ trị)

Xạ trị được sử dụng đối với UTV ngay thời gian ngắn sau khi phát hiện

ra tia Roentgen vào năm 1895 Cùng với sự phát triển mạnh mẽ và ưu việthơn của phương pháp điều trị toàn thân, áp dụng xạ trị trong UTV có xuhướng giảm dần, với mục đích chính hỗ trợ cho điều trị phẫu thuật bảo tồn vàgiảm tỉ lệ tái phát tại chỗ sau mổ Nhìn chung trong UTV xạ trị được áp dụngtrong các trường hợp sau [61]

1.5.2.1 Xạ trị tiền phẫu

Có thể chuyển UTV từ giai đoạn không mổ được thành giai đoạn có thểphẫu thuật Tuy nhiên, so với điều trị hóa chất trước phẫu thuật, xạ trị tiềnphẫu có tỉ lệ tái phát, di căn cao hơn do không phòng được vi di căn Mộtnghiên cứu ngẫu nhiên lớn ở Thụy Điển cho thấy thời gian sống thêm củabệnh nhân UTV được xạ trị tiền phẫu không khác hơn so với nhóm được xạtrị hậu phẫu hoặc phẫu thuật đơn thuần nhưng tỉ lệ tái phát tại chỗ có giảmhơn so với nhóm xạ trị sau phẫu thuật

1.5.2.2 Xạ trị hậu phẫu

Xạ trị hậu phẫu đã được áp dụng rộng rãi trong điều trị UTV từ nhữngnăm đầu thế kỉ XX

Năm 1950, một loại các nghiên cứu về điều trị tia xạ hậu phẫu đã đượctiến hành ở Mỹ và một số nước châu Âu đưa đến một số kết luận:

- Xạ trị hậu phẫu giảm được tỉ lệ tái phát tại chỗ trong UTV

- Xạ trị hậu phẫu làm tăng tỉ lệ chết do mắc UT thứ phát so với nhómchứng và tăng nguy cơ mắc các bệnh về tim mạch Gần đây một số tác giảkhuyên dùng xạ trị hậu phẫu cho các trường hợp: còn tế bào UT ở bờ cắt sau

mổ, có nhiều hạch nách bị di căn, u nguyên phát > 5cm, hoặc có các dấu hiệukhác chứng tỏ UT tiến triển tại chỗ như xâm lấn da, xâm lấn cơ ngực lớn

1.5.2.3 Xạ trị trong điều trị bảo tồn

Tại Mỹ, có tới 30% số bệnh nhân UTV được điều trị bảo tồn bằng phẫuthuật lấy rộng u, cắt 1/4 tuyến vú kết hợp với vét hạch nách và tia xạ hậuphẫu Điều trị bảo tồn thường áp dụng cho các trường hợp kích thước u ≤3cm, tuổi dưới 50, ở cơ sở sẵn có trang thiết bị điều trị tia xạ và có điều kiệntheo dõi chặt chẽ cho tỉ lệ đáp ứng cao nhất Ngược lại cho tỉ lệ đáp ứng thấp

do bệnh tái phát tại chỗ Các tế bào ung thư có thể vào máu bệnh nhân ungthư tại thời điểm phẫu thuật, mặt khác người ta cho rằng có thể tồn tại các ổ vi

di căn ở các cơ quan ngay từ thời điểm chẩn đoán ban đầu mà bằng cácphương pháp chẩn đoán hiện tại chưa thể phát hiện ra được Việc điều trị hóachất bổ trợ với mục đích tiêu diệt các tế bào ung thư ở các ổ vi di căn này đểkéo dài thời gian sống thêm cho người bệnh [163], [166]

Cách đây khoảng 4 thập kỷ đã có nhiều thử nghiệm lâm sàng thực hiện

để chứng minh vai trò của điều trị hệ thống trong việc giảm tái phát và kéo

dài thời gian sống thêm Hóa chất bổ trợ, điều trị nội tiết, điều trị đích trởthành những vũ khí chính dùng trong lâm sàng nhằm giảm tỷ lệ tử vong ởnhững bệnh nhân ung thư vú đã phẫu thuật Cho đến nay đặc điểm sinh bệnhhọc ung thư vú và các yếu tố tiên lượng liên quan đến đáp ứng với điều trịmới được hiểu rõ một phần thông qua các nghiên cứu về tình trạng thụ thểhóc môn, tình trạng bộc lộ thụ thể yếu tố phát triển biểu mô Her 2, thể môbệnh học, độ mô học… Các khối u có đặc tính sinh học khác nhau thì khảnăng đáp ứng đối với các phương pháp điều trị hóa chất, nội tiết, các thuốcđiều trị đích cũng khác nhau Hiện tại điều trị bổ trợ ung thư vú được nghiêncứu và áp dụng rộng rãi, chỉ định cho bệnh nhân ung thư vú ở giai đoạn bệnhcòn rất sớm (khối u >1cm), nhiều phác đồ hóa chất được nghiên cứu đưa vào

áp dụng, các phương thức phối hợp các thuốc hóa chất đa dạng hơn Với xuhướng phát triển của khoa học hiện đại, các thuốc hóa chất mới ra đời vớimục đích tăng hiệu quả điều trị bệnh và giảm tác dụng phụ trên các cơ quanlành hy vọng làm tăng hiệu quả rõ rệt hơn nữa của hóa chất bổ trợ trong điềutrị bệnh ung thư vú [39], [54], [86], [116] Trong phần này chúng tôi sẽ giớithiệu lịch sử phát triển nghiên cứu điều trị hóa chất bổ trợ ung thư vú, giớithiệu các thử nghiệm lâm sàng nghiên cứu các phác đồ hóa chất bổ trợ và cácphác đồ áp dụng hiện nay trong điều trị hóa chất bổ trợ

1.5.3.2 Thử nghiệm lâm sàng đầu tiên được thực hiện với phác đồ CMF

Một số thử nghiệm lâm sàng ban đầu về điều trị hóa chất bổ trợ ápdụng trên một số lượng nhỏ bệnh nhân với các đơn chất như: thiotepa,melphalan, và cyclophosphamide Trong các nghiên cứu sơ khai này bệnhnhân có thể được điều trị hóa chất sau khi kết thúc phẫu thuật hoặc ngay tronglúc phẫu thuật Kết quả của các nghiên cứu ban đầu cho thấy hóa chất bổ trợđem lại lợi ích sống thêm trên những nhóm bệnh nhân nhân nhất định nhưbệnh nhân có di căn hạch nách, bệnh nhân có thụ thể nội tiết âm tính, bệnhnhân có kích thước u > 4 cm…Với các kết quả đạt được từ các nghiên cứutrên đã mở ra hướng nghiên cứu có quy mô lớn hơn đánh giá hiệu quả điều trịhóa chất bổ trợ trong ung thư vú Nghiên cứu then chốt được thực hiện bởi

Bonadoma và CS từ Milan trên 386 bệnh nhân ung thư vú có hạch náchdương tính sau phẫu thuật cắt tuyến vú, các bệnh nhân trong thử nghiệm đượcđiều trị hóa chất phác đồ CMF trong vòng 1 năm (cyclophosphamid 100mg/m2 uống từ ngày 1 đến ngày 14, methotrexate 40mg/m2 truyền tĩnh mạchngày1,8; và 5FU 600mg/m2 IV ngày1,8, chu kỳ 28 ngày) so với nhóm chứngtheo dõi đơn thuần Điều trị với phác đồ CMF với cyclophosphamide uống(hay CMF phác đồ kinh điển) cho thời gian sống thêm không bệnh (DFS) vàthời gian sống thêm toàn bộ (OS) tăng có ý nghĩa so với nhóm chứng Vớithời gian theo dõi dài khẳng định hóa chất phác đồ CMF đã đem lại sự khácbiệt có ý nghĩa về cải thiện thời gian sống thêm 47% so với 22% ở nhómchứng Một thử nghiệm sau đó cũng từ Milan với thiết kế nghiên cứu tương tựkhẳng định thời gian điều trị hóa chất bổ trợ 12 tháng không làm tăng hiệuquả hơn so với điều trị 6 tháng (6 chu kỳ CMF) mà độc tính lại cao hơn Dựatrên thử nghiệm lâm sàng từ rất sớm này, phác đồ CMF 6 chu kỳ trở thànhphác đồ thường được sử dụng điều trị bổ trợ bệnh nhân ung thư vú và hiệnnay vẫn được sử dụng rộng rãi trên toàn thế giới trong đó có Việt Nam [44],[46], [54], [59].

Ngay từ thời kỳ đầu, hóa chất bổ trợ không được cân nhắc đối với bệnhnhân ung thư vú không có di căn hạch vì cho rằng hạch âm tính là một yếu tốtiên lượng tốt, phẫu thuật hoàn chỉnh cũng đủ khả năng kiểm soát bệnh Theodõi các bệnh nhân ung thư vú có hạch nách âm tính sau phẫu thuật đơn thuầntrong một thời gian dài cho thấy giả thuyết trên là hoàn toàn không đúng.Những bệnh nhân hạch âm tính không được điều trị hóa chất bổ trợ có tỷ lệ táiphát và tử vong cao ở những năm sau đó Một số yếu tố nguy cơ liên quanđến khả năng tái phát, sống thêm của bệnh nhân không liên quan đến tìnhtrạng hạch nách dương tính hay âm tính Chính vì vậy, cuối những năm 1980

và đầu những năm 1990, một số các thử nghiệm lâm sàng đã thực hiện đểchứng minh vai trò hóa chất bổ trợ với các trường hợp hạch nách âm tính Kếtquả của các thử nghiệm này là nền tảng cho điều trị ung thư vú và đã ảnh

hưởng sâu sắc tới các thiết kế thử nghiệm lâm sàng và thực hành lâm sàng vềsau [117], [159].

Một số thử nghiện lâm sàng đầu tiên trên nhóm bệnh nhân có hạch âmtính được thực hiện bởi các nhóm nghiên cứu như: NSABP (National SurgicalAdjuvant Breast and Bowel Project) đánh giá hiệu quả phác đồ MF(methotrexate/ 5FU) trên những bệnh nhân ung thư vú có ER âm tính, nhómnghiên cứu ung thư vú Bắc Mĩ (Breast Cancer Intergroup of North America)đánh giá hiệu quả phác đồ CMF-prednisolon trên những bệnh nhân có ER âmtính và những bệnh nhân có ER dương tính mà có u ≥ 3cm Cả hai nghiên cứuđều thấy có sự tăng DFS và OS có ý nghĩa Nghiên cứu NSABP B19 sau đó

so sánh CMF x 6 so với MF x 6 trên những bệnh nhân có ER âm tính vàchứng minh rằng các phác đồ CMF có hiệu quả hơn, ít nhất trong nhữngbệnh nhân trẻ hơn hoặc bằng 49 tuổi Nghiên cứu NSABP B20 đã chứng minhrằng phối hợp tamoxifen với CMF ở nhóm có thụ thể ER dương tính làm tăngkhông nhiều tuy nhiên có ý nghĩa thống kê thời gian DFS [55], [59]

Các kết quả của thử nghiệm lâm sàng trên những bệnh nhân có hạchnách âm tính đã thực hiện là nền tảng của các kiến nghị về hướng dẫn thựchành lâm sàng trong hội nghị NIH 2000 (National Institutes of Health) đó làtất cả những bệnh nhân có u đường kính trên 1 cm hoặc hạch dương tính cầnphải điều trị hóa chất bổ trợ [61]

1.5.3.3 Vai trò của các hóa chất trong điều trị bổ trợ bệnh nhân ung thư vú

EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group) – nhómhợp tác tác nhà nghiên cứu bệnh ung thư vú giai đoạn sớm được thành lập vàogiữa những năm 1980 nhằm phân tích các thử nghiệm lâm sàng về điều trị bổtrợ, ngay từ đầu nhóm nghiên cứu đã tập trung vào phân tích vai trò của hóachất và nội tiết trong điều trị bổ trợ ung thư vú Từ khi EBCTCG ra đời, cácphân tích tổng quan (overview analysis) được cập nhật mỗi 5 năm Phân tíchtổng quan gần đây nhất đánh giá vai trò của hóa chất bổ trợ được công bố vàonăm 2005 Phân tích tổng quan đã cung cấp nguồn dữ liệu phong phú hỗ trợquyết định điều trị tại thời điểm đó và nó đóng vai trò quan trọng trong việc

xác định hiệu quả điều trị hóa chất bổ trợ theo tuổi, mức độ lan rộng của bệnh.Nhiều nghiên cứu trước đây không thường xuyên thu thập thông tin về tìnhtrạng thụ thể nội tiết, ERBB2 (Her-2/neu) Cả hai chất chỉ điểm phân tử nàyđóng vai trò rất quan trọng trong việc quyết định điều trị bổ trợ trong giaiđoạn hiện nay [59].

Phân tích tổng quan năm 2000 cung cấp thêm thông tin hỗ trợ cho việckhẳng định vai trò điều trị hóa chất bổ trợ trong ung thư vú 29.000 bệnh nhânđược theo dõi trong các nghiên cứu điều trị bổ trợ với đa hóa chất so vớinhóm chứng không điều trị gì cho thấy hóa chất bổ trợ cải thiện được cả tỷ lệtái phát ( RR = 0,77) và tỷ lệ tử vong (RR = 0,83) có ý nghĩa thống kê Tạithời điểm theo dõi 15 năm, lợi ích mang lại vẫn có ý nghĩa ở các nhóm, lợiích này có được trên cả nhóm hạch âm tính và dương tính Phân tích tổngquan năm 2005 lần đầu tiên đánh giá vai trò hóa chất với bệnh nhân ER âmtính.( Bảng 1) Kết quả của các nghiên cứu chứng minh hóa chất mang lại lợiích về DFS và OS cho bệnh nhân ung thư vú ở tất cả các lứa tuổi [104]

1.5.3.4.Vai trò của anthracycline

Sau khi chứng minh được hiệu quả của anthracycline trong điều trị ungthư vú di căn, nhiều nghiên cứu bắt đầu đánh giá vai trò của nó trong điều trị

bổ trợ Nghiên cứu NSABP B-11 so sánh hiệu quả của phác đồ hóa chất bổtrợ melphalan + fluorouracil (MF) với doxorubicine + melphalan +fluorouracil, kết quả thu được cho thấy thêm doxorubicin vào phác đồ MFlàm tăng có ý nghĩa cả thời gian sống thêm

Bảng 1.1: Tóm tắt một số kết quả từ OXFORD OVERVIEW 2005 ở bệnh nhân

Nghiên cứu INT-0102 tại Mỹ đánh giá phác đồ CAF với phác đồ CMFkinh điển ở những bệnh nhân có nguy cơ cao, hạch nách âm tính, có hoặckhông điều trị tamoxifen Kết quả nghiên cứu này cho thấy phác đồ CAFkhông cải thiện thời gian sống thêm không bệnh có ý nghĩa so với CMF tuynhiên có cải thiện được thời gian sống thêm toàn bộ

Một nghiên cứu tương tự ở Châu Âu so sánh hiệu quả phác đồ FAC vớiCMF tĩnh mạch trong 6 chu kỳ, kết quả cho thấy có sự tăng nhẹ về hiệu quảcủa nhóm có anthracycline, đặc biệt ở những bệnh nhân hạch âm tính

Epirubicin, một thuốc khác thuộc nhóm anthracycline cũng đượcnghiên cứu trong điều trị bổ trợ NCI-C MA.5 so sánh phác đồ CEF với phác

đồ CMF kinh điển cho những bệnh nhân ung thư vú có hạch dương tính Theodõi trong thời gian dài thấy ưu thế thuộc về nhóm có anthracycline.

NSABP B-15 so sánh hiệu quả phác đồ CMF kinh điển trong 6 thángvới phác đồ AC x 4 chu kỳ, kết quả nghiên cứu cho thấy thời gian sống thêmkhông bệnh và thời gian sống thêm toàn bộ tương tự ở 2 nhóm điều trị vớiCMF hay AC

Hiện nay vẫn tồn tại nhiều câu hỏi về việc sử dụng anthracycline liênquan đến liệu có cần thiết phải có anhthracycline trong mọi phác đồ điều trị

bổ trợ ?, đặc biệt gần đây có đề cập đến vai trò của anthracyclin trên bệnhnhân có Her 2 neu dương tính Tuy vậy, anthacycline vẫn là thuốc cơ bảntrong điều trị bệnh nhân ung thư vú hiện nay

1.5.3.5.Vai trò của taxane

Sự thành công của nhóm taxan trong điều trị ung thư vú di căn đã dẫnđến sự ra đời của một loạt các nghiên cứu lớn về vai trò của taxan (docetaxel

và paclitaxel) trong điều trị bổ trợ ung thư vú Những nghiên cứu này tậptrung vào ba phác đồ chính: taxan kế tiếp anthracycline, taxan đồng thời vớianthracycline, và thay thế anthracycline bằng nhóm taxan Gần đây vai trò củataxan trong điều trị bổ trợ đã được khẳng định tuy nhiên nhìn lại các nghiêncứu thì thấy có một vài điểm không đồng nhất về kết quả

Nghiên cứu đầu tiên trong nhóm nghiên cứu điều trị tuần tự taxan vàanthracyclin đó là nghiên cứu CALGB 9344, thiết kế nghiên cứu như sau:bệnh nhân ung thư vú có hạch nách dương tính được điều trị bổ trợ hóa chấtphác đồ AC x 4 chu kỳ với các mức liều doxorubicin khác nhau, tiếp sau đóđược điều trị với hóa chất paclitaxel 175mg/m2 chu kỳ 3 tuần x 4 đợt Kết quảthu được việc thêm 4 đợt hóa chất có paclitaxel cải thiện được cả thời giansống thêm không bệnh và thời gian sống thêm toàn bộ so với nhóm chứng chỉđiều trị với 4 đợt AC và lợi ích này rõ rệt hơn đối với bệnh nhân có thụ thể nộitiết âm tính so với bệnh nhân có thụ thể nội tiết dương tính

Bảng 1.2: Kết quả của một số thử nghiệm đánh giá vai trò của nhóm taxan trong

điều trị hóa chất bổ trợ.

Taxan điều trị sau anthracyclineTên nghiên cứu

Nhómbệnhnhân

Sốlượng

Phác đồnghiên cứu

Thời giantheo dõitrung bình

Yếu tố liên quannguy cơ ( RR)(Taxan/khôngtaxane) DFS OSCALBG 9344 N (+) 3.121 AC vs AC-P 60 0,83* 0,82*NSABP B-28 N (+) 3.060 AC vs AC-P 60 0,83* 0,93PACS O1 N (+) 1.999 FEC vs FEC-

cơ cao

4.162

FEC vs CMF vs FEC-

E-T

51,8 0,97 0,98

Taxan điều trị đồng thời hoặc thay thế anthracycline

0,70*ECOG 2179

N (+) hoặc

N (-) nguy

cơ cao

2.885 AC vs AT 59 1,031,09US.Oncology

N (+): hạch dương tính, N (-): hạch âm tính; A: doxorubicin; C:

Cyclophosphamid; F: fluorouracil; E: epirubicin; P: paclitaxel; T: docetaxel; *:

có ý nghĩa thống kêCũng trong một thiết kế nghiên cứu tương tự, nghiên cứu NSABP B-28thêm 4 đợt paclitaxel liều 225mg/m2 chu kỳ 3 tuần sau 4 đợt điều trị phác đồ

AC ở 3.060 bệnh nhân có hạch nách dương tính và kết quả thu được đó làviệc thêm paclitaxel vào 4 đợt AC có cải thiện thời gian sống thêm khôngbệnh 5 năm nhưng không cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ và ngược lạivới nghiên cứu CALGB 9344, kết quả của nghiên cứu này không thấy sựkhác biệt về sống thêm liên quan đến tình trạng thụ thể nội tiết

Nghiên cứu NSABP B-27 đánh giá hiệu quả của phác đồ tân bổ trợ 4

AC sau đó 4 docetaxel 100mg/m2, kết quả nghiên cứu cho thấy không có cải

thiện có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ sống thêm không bệnh và tỷ lệ sống thêmtoàn bộ khi bổ xung 4 đợt docetaxel trước mổ hay sau mổ mặc dù tỷ lệ đápứng toàn bộ mô bệnh học hoàn toàn gấp đôi so với nhóm chứng.

Một số nghiên cứu hiệu quả của phác đồ hóa chất trong đó taxan thaythế anthracycline Nghiên cứu PACS 01 so sánh hiệu quả phác đồ 6 FEC(epirubicin 100mg/m2, 5FU 500mg/m2, cyclophosphamide 500mg/m2, tất cảtruyền ngày 1 chu kỳ 3 tuần) với phác đồ 3 FEC như trên sau đó thêm 3 đợtdocetaxel 100mg/m2 chu kỳ 3 tuần Kết quả nghiên cứu cho thấy phác đồ3FEC + 3D cải thiện được cả thời gian sống thêm không bệnh và thời giansống thêm toàn bộ so với phác đồ 6FEC Nghiên cứu GEICAM 9906 thiết kếnghiên cứu phối hợp paclitaxel sau anthracycline trên bệnh nhân có hạch náchdương tính Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên thành 2 nhóm, nhóm thứ nhấtđược điều trị hóa chất 6FEC, nhóm thứ 2 được điều trị 4FEC sau đó 8 tuầnpaclitaxel 100mg/m2 Kết quả cho thấy phác đồ có taxan làm giảm được 23%nguy cơ tái phát trong khi đó không làm tăng có ý nghĩa các độc tính [140],[141] [142]

Các nghiên cứu điều trị đồng thời taxan và anthacycline cũng đã đượctiến hành, trong số đó có 2 thử nghiệm lâm sàng lớn: Thử nghiệm BCIRG 001( The Breast Cancer International Reseach Group) so sánh hiệu quả phác đồ điềutrị bổ trợ 6FAC (doxorubicin 50mg/m2, 5FU 500mg/m2, cyclophosphamide500mg/m2, tất cả truyền ngày 1 chu kỳ 3 tuần) với phác đồ TAC (doxorubicin50mg/m2, cyclophosphamide 500mg/m2, docetaxel 75mg/m2, tất cả truyềnngày 1 chu kỳ 3 tuần) Kết quả cho thấy phác đồ TAC cải thiện được cả thờigian sống thêm không bệnh và thời gian sống thêm toàn bộ tại thời điểm phântích sau thời gian theo dõi trung bình 55 tháng Với thời gian theo dõi trungbình 10 năm, kết quả cập nhật của phác đồ được báo cáo trong hội nghị ungthư vú San Antonio 2010 cho thấy phác đồ TAC vẫn duy trì lợi ích sống thêm

không bệnh và sống thêm toàn bộ so với phác đồ FAC, tỷ lệ sống thêm khôngbệnh sau 10 năm của 2 nhóm TAC và FAC tương ứng là 62% và 55%(HR=0,8, 95%CI 0,68-0,93, p=0,0043) Tỷ lệ sống thêm toàn bộ 10 năm củahai nhóm tương ứng là 76% và 69% (HR=0,74, 95%CI 0,61-0,9, p=0,002).Không có sự khác biệt có ý nghĩa về tỷ lệ các biến chứng lâu dài của hai phác

đồ với thời gian theo dõi 10 năm

Nghiên cứu thứ hai về điều trị phối hợp đồng thời giữa taxan vàanthracyclin đó là nghiên cứu ECOG 2197, các bệnh nhân trong nghiên cứunày được cia ngẫu nhiên thành 3 nhóm, nhóm thứ nhất điều trị với 4 AC,nhóm thứ 2 điều trị với 4AT (doxorubicin 60mg/m2 + docetaxel 60mg/m2),nhóm thứ 3 được điều trị với docetaxel 60mg/m2 đơn thuần Sau 5 năm, kếtquả đạt được cho thấy không có sự khác biệt về thời gian sống thêm khôngbệnh và sống thêm toàn bộ giữa các nhóm, độc tính của phác đồ AT gặp nhiềuhơn

Thử nghiệm lâm sàng đầu tiên đánh giá vai trò của taxan thay thếanthracycline trong phác đồ (U.S Oncology), trong nghiên cứu này1.016bệnh nhân ung thư vú chủ yếu ở giai đoạn I, II được điều trị hóa chất bổ trợvới phác đồ 4AC hoặc 4 TC (cyclophosphamide 600mg/m2, docetaxel75mg/m2, tất cả truyền ngày 1 chu kỳ 3 tuần) Phân tích kết quả sau 7 nămcho thấy phác đồ TC cải thiện thời gian sống thêm không bệnh DFS 85% sovới AC 79% với p=0,018, cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ OS 88% (TC)

so với 84% (AC) với p=0,045 Độc tính sốt do hạ bạch cầu, đau cơ, khớp caohơn ở nhóm sử dụng TC, trong khi đó nôn, độc tính trên tim và loạn sản tủygặp nhiều hơn ở nhóm AC

Tất cả các phác đồ nghiên cứu có taxan đều phải chú ý sự thích đángđến cả lợi ích và độc tính ECOG 1199 tiến hành ngẫu nhiên trên 4.950 bệnhnhân được điều trị 4 liệu trình hóa chất khác nhau sau khi điều trị phác đồ hóa

chất cơ bản AC với hạch nách dương tính: paclitaxel 175 mg/m2 mỗi 3 tuần x

4 đợt, paclitaxel 80 mg/m2 hàng tuần trong 12 tuần, docetacel 100 mg/m2 mỗi

3 tuần x 4 đợt, docetaxel 35 mg/m2 hàng tuần trong 12 tuần Kết qủa cho thấy

tỷ lệ sống thêm không bệnh sau 5 năm tương ứng của các phác đồ lần lượt là76,9%; 81,5%; 81,2%; 77,6% Cả phác đồ paclitaxel hàng tuần và docetaxelchu kỳ 3 tuần đều có tỷ lệ sống thêm không bệnh cao hơn có ý nghĩa so vớipaclitaxel mỗi 3 tuần Trong khi đó cải thiện thời gian sống thêm toàn bộ chỉ

có ý nghĩa ở nhóm paclitaxel hàng tuần so với paclitaxel chu kỳ 3 tuần Độctính tăng ở nhóm sử dụng docetaxel, đặc biệt các độc tính trên hệ tạo máu, do

đó có một số các trường hợp không hoàn thành hết chu trình điều trị docetaxelhàng tuần Những phát hiện trên đã chứng minh tầm quan trọng của kế hoạchđiều trị và gợi ý cho việc lựa chọn phác đồ paclitaxel hàng tuần trong các nghiêncứu tương lai

Phân tích đa biến được thực hiện nhằm đánh giá tốt hơn vai trò củataxan trong điều trị bổ trợ Một phân tích đa biến trên 14 thử nghiệm lâm sàngngẫu nhiên đánh giá việc thêm taxan vào phác đồ có anthracycline cho thấyhiệu cao hơn hẳn cả trong việc giảm nguy cơ tái phát (17%) và tăng thời giansống thêm toàn bộ (15%) Hội nghị chuyên đề về ung thư vú San Antonio

2007 đã gợi ý thời gian sống thêm không bệnh và thời gian sống thêm toàn bộtăng có ý nghĩa thống kê ở nhóm điều trị với taxan so với nhóm không có điềutrị với taxan, kết quả này độc lập với tình trạng thụ thể nội tiết và tuổi

Mặc dù tổng hợp được một số tài liệu đánh giá vai trò của taxan trongkiểm soát ung thư vú giai đoạn sớm song vẫn có nhiều câu hỏi về việc sửdụng taxan trong điều trị bổ trợ, phác đồ điều trị với taxan còn chưa thốngnhấtdo các thiết kế nghiên cứu không đồng nhất, một số các nghiên cứu dùngđơn hóa chất trước hoặc sau một phác đồ chuẩn, có nghiên cứu lại phối hợptaxan với các thuốc khác, thêm vào đó thời gian và liều điều trị cũng rất khác

nhau giữa các nghiên cứu Phần lớn các nghiên cứu với taxan đều được thựchiện trên nhóm bệnh nhân có hạch dương tính, như vậy một câu hỏi đặt ra làvai trò của taxan như thế nào và đặc biệt khi phối hợp trong phác đồ cóanthracycline với nhóm bệnh nhân hạch âm tính hoặc nhóm bệnh nhân có yếu

tố nguy cơ thấp Nói tóm lại phác đồ hóa chất bổ trợ có taxan cải thiện có ýnghĩa thời gian sống thêm không bệnh và thời gian sống thêm toàn bộ ở hầuhết các nghiên cứu tuy nhiên kết quả thu được không đồng nhất, vai trò củataxan trong một số nhóm bệnh nhân không có hạch nách dương tính vẫn chưađược đánh giá đầy đủ, nhiều nghiên cứu mới vẫn đang tiếp tục được thực hiện

để đánh giá vai trò của taxan trong điều trị bổ trợ như NSABP B-30, BCIRG005…Kết quả của các thử nghiệm này sẽ được công bố trong thời gian tới[140], [141], [142], [152]

Có nhiều phác đồ điều trị hóa chất nhưng phổ biến hiện nay vẫn là phác

đồ CMF (Cyclophosphamide, Methotrexate và 5-Fluouracil), và CAF(Cyclophosphamide, Adriamycin và 5-Fluouracil) có tác dụng giảm nguy cơtái phát trong nằm đầu 32%, nguy cơ tử vong giảm 22% Tuy nhiên phác đồCAF có tỉ lệ đáp ứng cao hơn (72%) so với CMF (52%) Ngoài các phác đồ

đa hóa trị, còn có các phác đồ đơn hóa trị liệu Theo khuyến cáo của Hiệp hộiPhòng chống Ung thư Hoa Kỳ các phác đồ hóa chất được ứng dụng cho cáctrường hợp cụ thể như sau:

Tác dụng phụ: Buồn nôn, nôn, hạ bạch cầu, tiểu cầu, rụng tóc.

Tác dụng phụ: Buồn nôn, nôn, hạ bạch cầu, tiểu cầu, rụng tóc

- Phác đồ áp dụng cho bệnh nhân có “nguy cơ cao”

với Cyclophosphamide 600mg/m2 TM ngày 1

Chu kỳ 21 ngày

Tác dụng phụ: Buồn nôn, nôn, giảm bạch cầu, tiểu cầu, rụng tóc

Phác đồ đơn hóa chất áp dụng cho các trường hợp UTV nguy cơ thấp

Epirubicin 12-20mg/m2 TM 1 lần/1 tuần

Điều trị liên tục, dừng khi bệnh tiến triển.

Tác dụng phụ: Buồn nôn, nôn, giảm bạch cầu, tiểu cầu

Chu kỳ 21 ngày

Tác dụng phụ: Nôn, giảm bạch cầu, tiểu cầu

Cùng với sự ra đời của tác nhân mới nhóm Taxanes, người ta thấy tỉ lệUTV đáp ứng với nhóm này rất cao, đặc biệt khi phối hợp với nhóm Platinumhoặc Doxorubicin, tỉ lệ đáp ứng lên tới 94% cho bệnh nhân UTV giai đoạn muộn.Một số tác giả Mỹ khuyên nên dùng điều trị hóa chất bổ trợ cho bệnh nhân UTVnhóm nguy cơ cao bằng việc phối hợp 4 đợt hóa chất phác đồ AC (Doxorubicin,Cyclophosphamide) và 3 đợt Taxanes (Taxol, Taxotere, Paclitaxel )

Phác đồ TAC

Taxotere 75mg/m2 Tĩnh mạch ngày 1

Doxorubicine 50mg/m2 Tĩnh mạch ngày 1

Cyclophosphamide 500ng/ m2 Tĩnh mạch ngày 1

Nhắc lại mỗi đợt sau 21 ngày trong 6 chu kỳ

Tác dụng phụ : Buồn nôn, nôn, giảm bạch cầu, tiểu cầu, rụng tóc

Tại Bệnh viện K, các phác đồ hóa chất dùng trong điều trị UTV thường

là CMF, CAF, AC, FAC, CEF, EC; nhóm Taxanes cũng đang dần trở nên thịnhhành cho điều trị các bệnh nhân UTV giai đoạn muộn tái phát Một số tiến bộgần đây nhất như điều trị kháng thể đơn dòng (Herceptin) trong liệu phápnhắm trúng đích (Target therapy) cũng đã bắt đầu được áp dụng

1.5.4 Điều trị nội tiết

Năm 1896, Beatson báo cáo một trường hợp UTV di căn ở bệnh nhântiền mãn kinh thuyên giảm sau khi được cắt buồng trứng và Bergenstal cũngthấy bệnh giảm đi khi cắt tuyến thượng thận Kết quả cũng tương tự như vậyđối với bệnh nhân UTV tiến triển được cắt tuyến yên Một số thử nghiệm lâmsàng điều trị bổ trợ cho bệnh nhân UTV tiền mãn kinh bằng cắt buồng trứng 2bên ở Oslo, Toronto, Boston… cho thấy hiệu quả của phương pháp này tươngđương với điều trị bổ trợ bằng đa hóa chất (giảm tỉ lệ tái phát hàng năm 33%

và tỉ lệ chết 22% so với 36% và 22% đối với điều trị đa hóa chất) [65], [78].Gần đây người ta đã chứng minh được cắt buồng trứng hai bên trước tuổi 40

có thể giảm được nguy cơ UTV và ít nhất là 50%

Bảng 1.3 Các phương pháp điều trị nội tiết trong ung thư vú

Loại điều trị Các thuốc và phương pháp

Phẫu thuật cắt bỏ

Cắt buồng trứngCắt tuyến thượng thậnCắt tuyến yên

Medroxy Progesteron acetateChặn Hydroxylase/Aromatase Aminoglatethamide

1.6 CÁC THUỐC TRONG NGHIÊN CỨU

1.6.1 Taxane

Taxane là một cacbon không no được tạo thành bởi một loại thực vật

có tên gọi là Taxuos.Ngay từ khi ra đời như tên gọi đây là chiết xuất từ câythông đỏ Sau đó ngươi ta đã tổng hợp ra hoạt chất này Taxane bao gồmPalitaxel (Taxol) và Doxetaxel (Taxotere) Palitaxel là thuốc được chiết xuất

từ cây thông đỏ vùng Pacific

Taxanes được sử dụng để tao ra các hóa chất khác nhau Cơ chế chínhcủa các thuốc thuộc nhóm taxane là làm gián đoạn hoạt động của các vi ống ,làm ức chế quá trình phân chia của tế bào.- Gọi là quá trình " đông lạnh phânbào" Hay nói cách khác taxane làm ức chế phân bào.Ngược lại với taxane,các vinca alkaloid phá hủy quá trình nhân đôi của các thể tơ, và chúng hoạtđộng giống như chất gây độc với sợi tơ của tế bào, nhưng chúng hoạt độngtheo những phương thức khác nhau Taxane cũng là một hoạt chất nhậy cảmvới phóng xạ

1.6.1.1 Công thức hóa học của Taxotere

Công thức hóa học của Taxotere

1.6.1.2.Cơ chế tác dụng

Taxotere kích thích sự bó chặt các tubulin thành sợi vi ống bền vững,

và ức chế sự tách rời của chúng, do đó ức chế sự gián phân tế bào

1.6.1.3 Hấp thu và phân bố

Taxotere được hấp thu nhanh và phân bố rộng qua đường truyền tĩnhmạch Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt 3.7 µg/m, diện tích dưới đườngcong tương ứng với 4,6 µg/m.h, sau khi truyền tĩnh mạch 100mg/m2 trong 1giờ Thể tích phân bố ổn định đạt 113l, hệ số thanh thải là 21l/h/m2; các trị sốnày không phụ thuộc vào liều dùng.

Taxotere phân bố rộng đến hầu hết tất cả các mô ngoại trừ hệ thần kinhtrung ương Invitro Taxotere liên kết trên 95% với protein ở bất cứ nồng độnào của thuốc, chủ yếu gắn với albumin, a1- acid glycoprotein, lipoprotein.Liên kết của Taxotere với protein không bị ảnh hưởng bởi dexamethason

1.6.1.4 Chuyển hóa và thải trừ

Một nghiên cứu với 14 C- doxetaxel được thực hiện trên bệnh nhân ungthư cho thấy khoảng 75% liều 14C- doxetaxel truyền tĩnh mạch được thảitrong phân và 6% được thải qua nước tiểu trong vòng 7 ngày Trong phânđược thải ra trong 48 giờ đầu, khoảng 80% có hoạt tính phóng xạ dưới dạngmột chất chuyển hóa chính và 3 chất chuyển hóa phụ đều không có hoạt tính,

và một lượng rất nhỏ (<8%) thuốc chưa chuyển hóa

Sự thải trừ của Taxotere có thể giảm có ý nghĩa ở bệnh nhân suy gan

1.6.1.5 Chỉ định

Liều điều trị cho bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm và giai đoạn tiến xa.Chống chỉ định: Dị ứng với các thành phần của thuốc, không nên dùngtrên bệnh nhân có số lượng bạch cầu trung tính ban đầu < 1.500tb/mm3, phụ

nữ có thai hoặc nuôi con bằng sữa mẹ, suy gan nặng

trị ung thư giai đoạn sớm có tổn thương hạch bạch huyết, có thể dùngTaxotere phối hợp với doxorubincin và cyclophosphamid

* Dạng trình bầy:Thuốc tiêm 20 mg x hộp 1 ống + 1 ống dung môi Thuốc tiêm 80 mg x hộp 1 ống + 1 ống dung môi

1.6.2 Doxorubicin

Là một kháng sinh chống u thuộc nhóm Anthracyclin

- Tên khác: Adriblastin, Adriamycin

- Cơ chế tác dụng: Thuốc gián tiếp phá vỡ chuỗi ADN bởi tác dụng củaAnthracycline trên topoisomerase II, xen vào giữa ADN, ức chế men trùnghợp ADN

Sau khi tiêm tĩnh mạch, doxorubicin thải trừ qua 3 giai đoạn và nửa đờicủa thuốc ở giai đoạn cuối khoảng 30 giờ Thể tích phân bố khoảng 25 lít/kg.Trong huyết tương khoảng 70% doxorubicin liên kết với protein Trong vòngkhoảng 5 ngày dùng thuốc, khoảng 5% liều đào thải qua thận; trong vòng 7ngày khoảng 40-50 % thải trừ qua mật Nếu chức năng gan giảm, thải trừchậm hơn, do vậy cần giảm liều dùng.

Doxorubicin qua hàng rào máu- não rất ít, nhưng thuốc qua được hàngrào nhau- thai

• Có biểu hiện suy giảm chức năng tủy xương rõ

• Loét miệng hoặc có cảm giác nóng rát ở miệng

• Toàn thân: Chán ăn, sốt, chóng mặt

• Hệ tạo máu: Suy giảm chức năng tủy xương, giảm bạch cầu

• Tuần hoàn: Bệnh cơ tim (2%), thay đổi điện tâm đồ trong thời gian ngắn

• Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, viêm niêm mạc dạ dầy, ỉa chảy, chán ăn

• Da: rụng tóc, ban đỏ dọc theo tĩnh mạch tiêm thuốc, sẫm màu móngtay, bong móng

• Các loại khác: Phản ứng tại chỗ gây kích ứng bàng quang, đặc biệtngay sau khi bơm thuốc vào bàng quang

• Ít gặp, 1/1000<ADR ( tai biến về dược ) <1/100

• Trên da: Phát ban, ban đỏ, mày đay lan rộng

• Tiết niệu- sinh dục: Tăng acid uric máu

• Tiêu hóa: dùng cùng với cytarabin đôi khi gây loét và hoại tử đại tràng

* Dạng trình bầy:

Lọ 10mg, 20mg, 50mg doxorubicin bột đông khô, tá dược lactose

và methylparaben để cho hoạt chất dễ tan

- Chuyển hoá: Thuốc chuyển hoá qua gan, những hệ thống oxydase cóchức năng hỗn hợp trong gan hoạt hoá cyclophophamid thành những thành phần

có hoạt tính, mà một trong những thành phần này là 4-hydrocyclophophamid

- Thải trừ: Cyclophophamid thải trừ qua nước tiểu ở dạng không biếnđổi (dưới 10%) và dạng chuyển hoá ( 85-90%), phần lớn những dạng nàykhông có hoạt tính Một số sản phẩm chuyển hoá có thể gây viêm bàng quangxuất huyết

- Tác dụng:

Cyclophophamid là một tác nhân alkyl hoá kìm tế bào, thuộc nhómozaxaphosphorin, một hợp chất tương tự với khí mù tạt ni- tơ Bản thâncyclophophamid không có hoạt tính, vì vậy không có tác dụng trên da.

Tuy nhiên trong gan cyclophophamid biến đổi sinh học thành các sảnphẩm chuyển hoá ion aziridinium có hoạt tính alkyl hoá.Chúng phản ứng vàliên kết đồng hoá trị với những gốc guanin trên DNA tạo thành liên kết chéogiữa hai dải DNA Nhờ sự alkyl hoá DNA, thuốc có tác dụng ngăn chặn sựsao chép và phiên mã DNA

Tác dụng mạnh nhất của cyclophophamid là tác dụng ức chế chu kì tếbào trong các giai đoạn G2 và S Cyclophophamid ức chế chung sự phân chiacủa tất cả các tế bào đang tăng sinh, vì vậy gây tác dụng không mong muốntrên nhiều cơ quan và mô

Cyclophophamid ức chế miễn dịch dịch thể và miễn dịch qua trunggian tế bào, do đó cũng được dùng làm thuốc giảm miễn dịch

Bệnh Hodgkin, ung thư hạch không hodgkin, u tương bào

U tạng đặc ác tính có di căn và không di căn

Ung thư buồng trứng, ung thư tinh hoàn, ung thư vú, ung thư phổi tếbào nhỏ, u nguyên bào thần kinh, Sarcom Ewing

Các bệnh tự miễn tiến triển: viêm khớp dạng thấp, bệnh khớp do vẩynến, Lupus ban đỏ hệ thống, xơ cứng bì, viêm mạch máu hệ thống( kèm hộichứng thận hư), bệnh nhược cơ nặng, thiếu máu tán huyết tự miễn, bệnhngưng kết tố lạnh

Điều trị ức chế miễn dịch trong ghép tạng

1.6.3.3 Chống chỉ định:

Cyclophophamid không nên chỉ định trong những trường hợp bệnhnhân sau:

Được biết có quá mẫn cảm với cyclophophamide

Chức năng tuỷ xương bị suy giảm trầm trọng ( đặc biệt những bệnh nhân

đã được điều trị bằng các thuốc độc tế bào và hoặc xạ trị

Viêm bàng quang

Tắc nghẽn đường dẫn tiểu

Nhiễm trùng giai đoạn hoạt động

Có thai và cho con bú

1.6.3.4.Tác dụng không mong muốn:

Trong mọi trường hợp đều phải lưu ý đến các tác dụng sau:

- Giảm bạch cầu kèm theo nguy cơ nhiễm trùng đe doạ sống còn

- Giảm tiểu cầu kèm theo giảm Hemoglobine trên 2g/100ml so với giá trịban đầu

- Số lượng bạch cầu và tiểu cầu thường giảm thấp nhất vào 1 đến 2 tuần saukhi bắt đầu điều trị và hồi phục trong vòng 3-4 tuần

- Tác dụng về tiêu hoá:

Nôn và buồn nôn

Hiếm khi có chán ăn, tiêu chảy, táo bón, và viêm miệng

- Viêm bàng quang

- Độc tính với gan:

- Tác động lên tim mạch: Bệnh cơ tim thứ phát có thể gặp với liều điều trịcao 120-240 mg/ kg Nếu bệnh nhân có xạ trị trước đó ở vùng tim độc tính tănglên nếu dùng đồng thời anthracycline

- Hói đầu, rụng tóc Thường là hồi phục được

- Các trường hợp thay đổi sắc tố ở lòng bàn tay, móng tay và bàn chân cũngđược báo cáo

- Suy giảm khả năng sinh tinh đôi khi bất hồi phục dẫn đến không có tinhtrùng hay giảm tinh trùng kéo dài

- Viêm phổi mô kẽ, xơ hoá phổi mô kẽ mãn tính

- SIADH hội chứng bài tiết ADH không thích ứng , hội chứng Bartter với hạ Natri máu ứ nước

Schawartz Viêm da và viêm niêm mạc

- Các phản ứng quá mẫn cảm, một số ca riêng lẻ tiến triển tới choáng

- Giảm thị lực tạm thời và các đợt chóng mặt

1.6.3.5 Liều lượng

Phải được điều chỉnh thích ứng với từng bệnh nhân

Suy thận hay suy gan nặng đòi hỏi phải giảm liều.Giảm liều 25% khibilirubin huyết thanh từ 3,1 đến 5 mg/100 ml và giảm liều 50% khi độ lọc cầuthận dưới 10 ml/ phút

Điều trị liên tục ở người lớn và trẻ em: 3-6 mg/kg thể trọng mỗi ngày

( tương ứng với 120 đến 240 mg / m2 diện tích cơ thể)

Để điêù trị gián đoạn: 10- 15 mg/kg thể trọng tương ứng với 400 đến600mg/m2 diện tích cơ thể với khoảng cách 2-5 ngày

Để điều trị gián đoạn liều cao, chẳng hạn 20-40mg/kg thể trọng tương ứngvới 800 đến 1600 mg/m2 diện tích cơ thể) và liều cao hơn ( chẳng hạn trong điềukiện trước ghép tuỷ) với khoảng cách 21-28 ngày

+ 1000 -1500 mg/m2 truyền tĩnh mạch, 3-4 tuần 1 đợt hoặc

+ 400 mg/m2 uống từ ngày thứ 1-5, 3-4 tuần 1 đợt hoặc

+ 60-120 mg/m2 uống hàng ngày

+ Liều cao (4-7 gam/m2 chia liều dùng trong 4 ngày) đang được nghiêncứu và cũng chỉ nên sử dụng trong ghép tế bào gốc và bảo vệ bàng quangbằng mesna

1.7 CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG TRONG UNG THƯ VÚ

1.7.1 Kích thước u

Qua nghiên cứu 24.000 trường hợp UTV ở Mỹ người ta thấy rằng kíchthước u có liên quan chặt chẽ một cách độc lập với di căn hạch vùng, với tỉ lệ táiphát và thời gian sống thêm của bệnh nhân UTV Thời gian sống thêm sau 5 nămđối với các trường hợp hạch nách âm tính giảm từ 98% ở những bệnh nhân cókích thước u dưới 1cm xuống còn 95% đối với u có kích thước từ 1 đến 1,9cm

và 82% đối với u có kích thước lớn hơn 5cm [7], [11], [25], [55], [174]

1.7.2 Tình trạng hạch vùng

Tình trạng di căn hạch nách là yếu tố tiên lượng quan trọng nhất trongUTV Gần 75% số bệnh nhân UTV có di căn hạch nách xuất hiện tái pháttrong vòng 10 năm so với 25% các trường hợp hạch nách âm tính Số lượnghạch nách di căn cũng có liên quan chặt chẽ tới thời gian sống thêm của bệnhnhân Đồ thị trên biểu thị sự liên quan này được tiến hành trên 20.500 bệnhnhân tại Trường Đại học Ngoại khoa Hoa Kỳ [7], [11], [42], [55] Nhiềunghiên cứu khác cũng đã chứng minh liên quan của di căn hạch với tiến triểncủa bệnh ung thư vú [106], [107], [108] [109], [157]

1.7.3 Typ mô học

Tỉ lệ tái phát ở nhóm bệnh nhân có typ mô học là thể ống hoặc thể tiểuthùy xâm lấn cao hơn có ý nghĩa so với nhóm bệnh nhân ở thể nhầy hoặc thểtủy Tương tự như vậy tỉ lệ mắc UTV đa ổ, UTV hai bên, UT thứ phát cũngcao hơn ở nhóm thể thùy xâm lấn so với các thể khác Ung thư biểu mô thểnội ống có tiên lượng tốt [33], [109], [110], [112], [113], [123]

1.7.4 Độ mô học

Độ mô học là một yếu tố tiên lượng quan trọng Ngày nay, đánh giá độ

mô học trở thành một công việc thường quy của hầu hết các nhà giải phẫubệnh Hệ thống xếp độ mới cũng đã được phát triển Nhiều nghiên cứu cũng

đã chứng minh độ mô học liên quan có ý nghĩa với thời gian sống thêm.Nghiên cứu của Elston và CS (1991) trên 2200 bệnh nhân ung thư vú còn mổđược cũng chỉ ra mối liên quan rõ rệt giữa độ mô học và tiên lượng bệnh Độ môhọc I có tỷ lệ sống thêm cao nhất, có ý nghĩa thống kê so với độ II và độ III [71]

Nghiên cứu của Tạ Văn Tờ cho thấy tỷ lệ sống thêm 5 năm giảm dần theo độ môhọc: độ I là 82,52%, độ II là 66,5%, độ III là 19,23% (p<0,0001) [34]

1.7.5 Thụ thể nội tiết

UTV có thụ thể hocmôn dương tính thường đáp ứng tốt với điều trịbằng nội tiết, tiên lượng tốt hơn, thời gian sống thêm lâu hơn và tỉ lệ tái phátthấp hơn so với nhóm có thụ thể hocmôn âm tính [3], [20], [161]

1.7.6 Độ bội thể DNA và pha S

Trên thực tế lâm sàng, độ bội thể DNA và pha S của tế bào và tỉ lệ tăngsinh là phương tiện dùng để tiên lượng cho những bệnh nhân UTV chưa có dicăn hạch nách

Trong một nghiên cứu trên 155 bệnh nhân tại Mỹ người ta thấy tỉ lệsống sau 10 năm là 93% ở nhóm bệnh nhân DNA bội thể (DNA bình thường)

so với 65% ở nhóm bệnh nhân có DNA lưỡng bội lẻ (DNA bất thường) [25],[158], [165]

1.7.7 Một số yếu tố tiên lượng đang được nghiên cứu

Một số yếu tố sinh học như Ki-67, C-erbB2, EGF, các oncogen, các genchặn UT cũng được coi là có giá trị về mặt tiên lượng đặc biệt trong dự báokhả năng xâm lấn, di căn [178] Ví dụ hàm lượng Cathepsin D cao thì thờigian tái phát, di căn và sống thêm của bệnh nhân sẽ ngắn hơn so với nhóm cóhàm lượng Cathepsin D bình thường, sự khuếch đại C-erb B2 đồng nghĩa vớitiên lượng xấu ở bệnh nhân có di căn hạch và sự đột biến gen chặn UT P53,gen nm23 sẽ làm tăng nguy cơ di căn xa [144], [146], [147], [181]

1.8 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU VỀ TAXANE TRÊN THẾ GIỚI VÀ VIỆT NAM

Sự thành công của nhóm taxan trong điều trị ung thư vú di căn đã dẫnđến sự ra đời của một loạt các nghiên cứu lớn về vai trò của taxan (docetaxel

và paclitaxel) trong điều trị bổ trợ ung thư vú Nghiên cứu CALGB 9344 vớichia hai nhóm bệnh nhân phác đồ 4 chu kì AC sau đó 4 chu kì Palitaxel vànhóm chỉ điều trị 4 AC cho thấy tỉ lệ sống thêm toàn bộ và sống them không