NGHIÊN cứu điều TRỊ TĂNG TIỂU cầu TIÊN PHÁT BẰNG PHƯƠNG PHÁP gạn TIỂU cầu kết hợp điều TRỊ HYDROXYUREA tại VIỆN HUYẾT học TRUYỀN máu TRUNG ƯƠNG 2014 2015

Để đánh giá hiệu quả của gạn tách tiểu cầu và Hydroxyurea trongđiều trị tăng tiểu cầu tiên phát chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu điều trị tăng tiểu cầu tiên phát bằng p

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ LỆ NINH

NGHI£N CøU §IÒU TRÞ T¡NG TIÓU CÇU TI£N PH¸T

B»NG PH¦¥NG PH¸P G¹N TIÓU CÇU KÕT HîP §IÒU TRÞ

HYDROXYUREA T¹I VIÖN HUYÕT HäC - TRUYÒN M¸U TRUNG ¦¥NG 2014

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành luận văn này, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới:

Ban giám hiệu, Phòng quản lý đào tạo Sau đại học, Bộ môn Huyết học

- Truyền máu, Trường đại học Y Hà Nội, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, Bệnh viện 19.8 - Bộ công an đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc nhất tới:

PGS.TS Nguyễn Hà Thanh, Phó chủ nhiệm bộ môn Huyết học

-Truyền máu, người thầy đã tận tâm chỉ bảo, hướng dẫn, nhiệt tình giúp đỡ và chia sẻ cho tôi những kiến thức, phương pháp nghiên cứu khoa học vô cùng quý giá trong quá trình học tập và nghiên cứu để hoàn thành luận văn này.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới:

GS.TS Phạm Quang Vinh, Chủ nhiệm Bộ môn Huyết học - Truyền máu, GS.TS.AHLĐ Nguyễn Anh Trí, Viện trưởng viện Huyết học - Truyền máu Trung

ương Các thầy đã động viên, khuyến khích, chỉ bảo tận tình và tạo những điều kiện tốt nhất để tôi học tập nghiên cứu và hoàn thành luận văn.

Tôi xin trân trọng cảm ơn những đồng nghiệp đã động viên, cung cấp tài liệu, dành cho tôi những điều kiện tốt nhất trong quá trình học tập và nghiên cứu:

Ths Vũ Đức Bình, Ths Nguyễn Lan Phương, CN Hà Hữu Hạnh và

tập thể khoa Bệnh máu tổng hợp II, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương.

Ths Bùi Huy Tuấn, TS Trần Văn Tính và tập thể Trung tâm Huyết

học- Truyền máu bệnh viện 19.8 - Bộ công an.

Xin cảm ơn những bệnh nhân đã hợp tác, tạo điều kiện cho tôi được hỏi bệnh, thăm khám, lấy bệnh phẩm để nghiên cứu.

Sau cùng tôi xin cảm ơn và dành tất cả thương yêu cho bố, mẹ hai bên gia đình, chồng và con trai là những người thân đã luôn quan tâm, chia sẻ, động viên, là chỗ dựa vững chắc để tôi vượt qua mọi khó khăn, không ngừng phấn đấu trong suốt quá trình học tập.

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 30 tháng 9 năm 2015

Nguyễn Thị Lệ Ninh

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các sốliệu trong luận văn này là có thật, do tôi thu thập và thực hiện tại Viện Huyếthọc - Truyền máu Trung ương một cách khoa học và chính xác

Kết quả luận văn này chưa được đăng tải trên bất kỳ một tạp chí haymột công trình khoa học nào

Học viên

Nguyễn Thị Lệ Ninh

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ACD : Acide - Citrate - Destrose

ADP : Adenosin - Triphosphat

TTCTP : Tăng tiểu cầu tiên phát

WHO : World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới)

MỤC LỤC

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

DANH MỤC HÌNH ẢNH

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tăng tiểu cầu tiên phát là trạng thái bệnh lý đơn dòng của tế bào địnhhướng tuỷ do tăng sinh mạn tính dòng tiểu cầu, biểu hiện tăng mẫu tiểu cầutrong tuỷ và tăng số lượng tiểu cầu ở máu ngoại vi [1] Đây là một trongnhững bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tủy mạn ác tính, bệnh thường ít có biểuhiện lâm sàng hoặc có một vài triệu chứng của tắc mạch hay xuất huyết do sốlượng tiểu cầu tăng cao

Mặc dù bệnh diễn biến mạn tính và tiên lượng tương đối tốt so với cácbệnh lý máu khác nhưng biến chứng huyết khối và chảy máu ở những bệnhnhân tăng tiểu cầu tiên phát lại làm ảnh hưởng đến chức năng của các cơ quan

và gây tỉ lệ tử vong cao [2]

Hiện nay việc điều trị bệnh tăng tiểu cầu tiên phát là làm giảm sốlượng tiểu cầu bằng hóa trị liệu kết hợp với thuốc chống ngưng tập tiểu cầuhoặc kết hợp giữa gạn tiểu cầu, hóa trị liệu và thuốc chống ngưng tập tiểucầu [3],[4],[5] Trong hóa trị liệu việc lựa chọn điều trị bằng Hydroxyureamang lại hiệu quả tốt vì Hydroxyurea không chỉ có hiệu quả trong việcgiảm số lượng tiểu cầu mà còn có tác dụng trong việc ngăn n gừa huyếtkhối [6],[7]

Để đánh giá hiệu quả của gạn tách tiểu cầu và Hydroxyurea trongđiều trị tăng tiểu cầu tiên phát chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:

“Nghiên cứu điều trị tăng tiểu cầu tiên phát bằng phương pháp gạn tiểu cầu kết hợp điều trị Hydroxyurea tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương 2014 -2015” với hai mục tiêu sau:

1 Nghiên cứu sự thay đổi số lượng tiểu cầu và một số chỉ số huyết học, hóa sinh máu sau gạn tiểu cầu.

2 Nghiên cứu kết quả điều trị tăng tiểu cầu tiên phát bằng Hydroxyurea sau khi gạn tiểu cầu.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 KHÁI NIỆM VỀ TĂNG TIỂU CẦU TIÊN PHÁT

Tăng tiểu cầu tiên phát là trạng thái bệnh lý đơn dòng của tế bào địnhhướng tuỷ do tăng sinh mạn tính dòng tiểu cầu, biểu hiện tăng mẫu tiểu cầutrong tuỷ và tăng số lượng tiểu cầu ở máu ngoại vi [1]

Đây là một trong những bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tủy mạn áctính (Myeloproliferative Neoplasms), bao gồm các bệnh: (1) tăng tiểu cầu tiênphát, (2) đa hồng cầu nguyên phát, (3) lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt, (4) xơtủy vô căn, (5) lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt trung tính, (6) lơ xê mi kinhdòng bạch cầu hạt ưa axit, (7) hội chứng tăng bạch cầu ưa axit, (8) bệnh tếbào mast, (9) MPNs khác không phân loại [8],[9] Các bệnh trong hội chứngxuất hiện do tổn thương tế bào sinh máu đơn dòng hoặc đa dòng, biểu hiệnlâm sàng có nhiều mức độ khác nhau, song nhìn chung có sự tăng sinh nhiều

tế bào máu, tăng sinh này phụ thuộc vào mức độ tổn thương và vị trí trên quátrình biệt hóa của tế bào nguồn [1]

1.2 VÀI NÉT LỊCH SỬ, DỊCH TỄ HỌC VÀ TIÊN LƯỢNG CỦA TĂNG TIỂU CẦU TIÊN PHÁT

Tăng tiểu cầu tiên phát lần đầu tiên được mô tả vào năm 1934 bởi hai tác

hồng cầu và chảy máu niêm mạc tái phát Đến năm 1960 thì tăng tiểu cầu tiênphát được mô tả đầy đủ và chi tiết hơn đó là bệnh nhân có tăng tiểu cầu ở máungoại vi nhưng không có tăng hồng cầu hoặc bạch cầu, lách to, huyết khối vàtắc mạch, tăng mẫu tiểu cầu trong tủy xương [10].

Tăng tiểu cầu tiên phát là một bệnh hiếm gặp, tần suất mắc bệnh từ 6 9/100.000 người mỗi năm Tỷ lệ mắc mới của bệnh là khoảng 1- 2/100.000dân/năm [11]; gặp ở nữ nhiều hơn nam Độ tuổi mắc bệnh phần lớn từ 50-60tuổi [12],[13]

-Tuổi thọ của bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát không chênh lệch nhiều

so với cộng đồng Tỷ lệ chuyển thành Lơ xê mi cấp thấp (0,6 - 5%) Đối vớinhững bệnh nhân trên 60 tuổi tỷ lệ tắc mạch là 15,1%/năm; nếu bệnh nhân đã

có tiền sử tắc mạch trước đó thì tỷ lệ này tăng lên là 31,4%/năm [11]

1.3 NGUYÊN NHÂN VÀ CƠ CHẾ BỆNH SINH

Nguyên nhân gây bệnh còn chưa rõ ràng Cơ chế bệnh sinh là do đột biếngen gây giảm chức năng tự ức chế sinh sản tế bào của protein tyrosine kinaseJanus kinase family (JAK) Đột biến gen JAK2V617F gây tăng khả năngphosphoryl hoá của JAK2, dẫn tới tăng sinh tế bào tạo máu vạn năng (tế bàoCD34+) với xu hướng nghiêng về dòng mẫu tiểu cầu Đột biến này gặp trên

50 - 55% bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát [8],[14] Ngoài ra khoảng 15 - 24%bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát có đột biến Calreticulin (CALR), thường làđột biến mất 52 - bp hoặc thêm 5 - bp ở exon 9 [15] Cơ chế bệnh sinh của độtbiến CALR trong bệnh tăng tiểu cầu tiên phát còn chưa rõ ràng nhưng nó có ýnghĩa trong chẩn đoán và tiên lượng bệnh: trong tăng tiểu cầu tiên phát độtbiến CALR thường gặp ở nam, trẻ tuổi, ở những bệnh nhân này số lượng tiểucầu cao hơn, số lượng bạch cầu thấp hơn, lượng huyết sắc tố cao hơn và tỷ lệbiến chứng huyết khối thấp hơn ở những bệnh nhân không có đột biến [16]

1.4 TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG

1.4.1 Biểu hiện lâm sàng

Bệnh nhân thường không có biểu hiện lâm sàng, tuy nhiên khi số lượngtiểu cầu tăng rất cao có thể gây tình trạng tắc mạch, đôi khi có xuất huyết[17],[18] Biểu hiện lâm sàng bao gồm:

a. Rối loạn vận mạch

Rối loạn vận mạch là do huyết khối ở mạch máu nhỏ dẫn đến ứ trệtuần hoàn ở ngoại vi, mạch vành, mạch não, da và mạch bụng với biểu hiệnlâm sàng là: Thiếu máu đầu ngón tay, ngón chân gây đau, tím, tê bì đầu ngón.Đau đầu, đau nửa đầu, chóng mặt, thiếu máu não thoáng qua Đột ngột giảmhoặc mất thị lực một bên, giảm khả năng nghe…

b. Huyết khối động mạch

Huyết khối động mạch phổ biến nhất là ở mạch não và mạch mạchvành Gây đột quỵ do thiếu máu não cục bộ Huyết khối mạch vành gây nhồimáu cơ tim, cơn đau thắt ngực, tổn thương van tim

c. Tắc mạch tĩnh mạch

Tắc tĩnh mạch thường là tắc tĩnh mạch sâu của chi dưới, có thể tắcmạch phổi, huyết khối tĩnh mạch nội tạng, tắc tĩnh mạch cửa, đây thường làbiến chứng sớm và thường biểu hiện trước khi chẩn đoán ra bệnh

d. Biểu hiện xuất huyết

Xuất huyết ít gặp ở bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát nhưng khi sốlượng tiểu cầu tăng trên 1500G/l thì làm tăng nguy cơ xuất huyết Xuất huyết

ở những bệnh nhân này có biểu hiện giống xuất huyết trong bệnh vonWillebrand tức là xuất huyết tự nhiên tại niêm mạc như: xuất huyết dưới da,chảy máu chân răng, xuất huyết tiêu hóa, chảy máu sau phẫu thuật

1.4.2 Cơ chế của tắc mạch, xuất huyết trong bệnh tăng tiểu cầu tiên phát

1.4.2.1 Cơ chế của tắc mạch.

Cơ chế của tắc mạch ở những bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát là phứctạp, các yếu tố như tuổi cao, tiền sử huyết khối, béo phì, tăng huyết áp cũngnhư sự gia tăng số lượng tế bào máu (tăng bạch cầu, hồng cầu, tiểu cầu) đónggóp vào việc làm tăng nguy cơ huyết khối ở mức độ khác nhau [19]

a. Tiểu cầu

Trước đây vai trò của tiểu cầu trong cơ chế bệnh sinh của biến chứnghuyết khối là do rối loạn chức năng tiểu cầu, bất thường hình thái tiểu cầu, bấtthường màng tiểu cầu, và chuyển hóa acid arachidonic bất thường [20] Tuynhiên các nghiên cứu gần đây cho thấy tiểu cầu ở những bệnh nhân tăngtiểu cầu tiên phát lưu thông trong một trạng thái kích hoạt thông qua việcphát hiện sự gia tăng bề mặt P - selectin và yếu tố mô [21] Ngoài ra cònphát hiện thấy các sản phẩm kích hoạt tiểu cầu tăng lên trong huyết tương(tăng β-thromboglobulin và yếu tố tiểu cầu 4) và nước tiểu (tăngthromboxane A2 chất chuyển hóa 11-dehydro-Thromboxane B2 và 2,3 -dinor- Thromboxane B2)

b. Tế bào nội mô

Một số yếu tố có thể làm xáo trộn tình trạng sinh lý của tế bào nội mạcmạch máu ở bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát và biến nó thành một bề mặt dễkết dính và tăng hình thành cục máu đông Các dạng ôxy phản ứng và proteasenội bào giải phóng bởi bạch cầu trung tính có khả năng làm bong hoặc ly giải tếbào nội mô do đó ảnh hưởng đến chức năng tham gia vào đông máu

c. Đông máu huyết tương

Sự gia tăng số lượng và/hoặc kích hoạt trạng thái hoạt động của tế bàomáu và mạch máu có thể làm rối loạn đông máu ở bệnh nhân tăng tiểu cầutiên phát, được đặc trưng bởi tình trạng tăng cao các chỉ số đông máu (nhưthrombin-antithrombin, prothrombin và D-Dimer) và kích hoạt tế bào nội mômạch máu (như thrombomodulin và yếu tố von Willebrand / yếu tố VIII) [22].

d. Các yếu tố nguy cơ [23].

• Tuổi cao và huyết khối trước đó

Tuổi cao và có tiền sử huyết khối đã được chứng minh là yếu tố làm tăngnguy cơ biến chứng huyết khối trong tăng tiểu cầu tiên phát

• Yếu tố làm xơ vữa động mạch bao gồm: tăng huyết áp, tăng lipid máu, tiểuđường, hút thuốc, đã được đánh giá trong phân tích đa biến trong các bệnhthuộc hội chứng tăng sinh tủy mạn ác tính cho rằng sự hiện diện của nhữngyếu tố vữa xơ động mạch có thể làm tăng nguy cơ huyết khối [24]

• Sự ảnh hưởng của tình trạng đột biến JAK2V617F và mức độ đột biến alen

có liên quan đến nguy cơ xuất hiện các biến chứng Nhiều nghiên cứu đã chỉ

ra rằng ở những bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát có đột biến JAK2V617F thìnguy cơ biến chứng cao hơn những bệnh nhân không có đột biến [25],[26].Tác giả Cheung nghiên cứu trên 60 bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát thấyrằng tỷ lệ huyết khối ở những bệnh nhân có đột biến JAK2 là 62%, và ởnhững bệnh nhân không có đột biến là 26% [27] Một nghiên cứu hồi cứu ở

639 bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát ở Ý cho thấy có 368 bệnh nhân tăngtiểu cầu tiên phát đột biến JAK2V617F dị hợp tử và 14 bệnh nhân có đột biếnJAK2V617F đồng hợp tử, tỷ lệ huyết khối tĩnh mạch ở nhóm đột biến đồnghợp tử là 35,7% và ở nhóm đột biến dị hợp tử là 7,9% [28]

• Tăng xơ hóa tủy xương reticulin là một yếu tố làm tăng nguy cơ huyết khối,xuất huyết ở bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát và xơ tủy nguyên phát đượcchẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn của WHO [29].

1.4.2.2 Cơ chế của xuất huyết.

Cơ chế của xuất huyết ở những bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát dobệnh von - Willebrand mắc phải:

Yếu tố von - Willebrand là một glycoprotein có trong huyết tương, ở tếbào nội mạc mạch máu và trên bề mặt của tiểu cầu Yếu tố von - Willebrand

có vai trò quan trọng trong quá trình cầm máu do có chức năng: làm trunggian cho tiểu cầu dính vào nội mạc mạch máu tổn thương; kích thích tiểu cầungưng tập; gắn và bảo vệ yếu tố VIII, vì vậy khi von - Willebrand giảm làmkéo dài thời gian máu chảy

Bệnh von - Willebrand mắc phải là do giảm số lượng hoặc chất lượngcủa yếu tố von - Willebrand thứ phát sau bệnh tự miễn, tăng sinh lympho,tăng sinh tủy, ung thư và một số bệnh lý khác [30] Trong tăng tiểu cầu tiênphát yếu tố von - Willebrand giảm là do sự hấp phụ yếu tố von - Willebrand

từ huyết tương vào các tế bào tiểu cầu kích hoạt [31],[32]

1.5 CHẨN ĐOÁN

Chẩn đoán Tăng tiểu cầu tiên phát theo tiêu chuẩn của WHO năm 2008

- Số lượng tiểu cầu ≥ 450 G/l hằng định kéo dài;

- Mẫu sinh thiết tủy xương cho thấy có sự tăng sinh chủ yếu dòng mẫu tiểu cầuvới tăng số lượng mẫu tiểu cầu kích thước lớn, trưởng thành (> 4 mẫu tiểucầu/1vi trường 40X) Không có sự tăng đáng kể hay chuyển trái của dòngbạch cầu hạt hoặc dòng hồng cầu;

- Không đáp ứng tiêu chuẩn chẩn đoán của WHO đối với Lơ xê mi kinh dòngbạch cầu hạt, đa hồng cầu tiên phát, xơ tủy vô căn, hội chứng rối loạn sinh tủy

và các bệnh lý ác tính dòng tủy khác;

- Có đột biến JAK2V617F hoặc dấu ấn đơn dòng khác, hoặc trong trườnghợp không có dấu ấn đơn dòng thì phải không có bằng chứng của tăng tiểucầu thứ phát.

Chẩn đoán xác định tăng tiểu cầu tiên phát khi có cả 4 tiêu chuẩn trên[3],[33]

1.6 ĐIỀU TRỊ TĂNG TIỂU CẦU TIÊN PHÁT.

1.6.1 Nguyên tắc điều trị

Điều trị tăng tiểu cầu tiên phát theo nguyên tắc là làm giảm số lượngtiểu cầu và kết hợp với thuốc chống ngưng tập tiểu cầu nhằm đạt được haimục tiêu điều trị là: (1) giảm thiểu nguy cơ biến chứng tắc mạch do tiểu cầutăng cao; và (2) ngăn ngừa hoặc làm chậm lại quá trình tiến triển của bệnh lênmức độ ác tính cao hơn (chuyển sang lơ xê mi cấp hoặc xơ tủy) [34]

Các loại hóa chất được dùng trong điều trị bệnh tăng tiểu cầu tiên phátgồm: Hydroxyurea, Interferon Việc lựa chọn điều trị hóa chất kết hợp vớithuốc chống ngưng tập tiểu cầu hay kết hợp giữa gạn tiểu cầu, hóa trị liệu vàthuốc chống ngưng tập tiểu cầu, cũng như liều dùng của từng thuốc phụ thuộcvào triệu chứng lâm sàng, số lượng tiểu cầu của từng bệnh nhân và phác đồđiều trị tăng tiểu cầu tiên phát theo tài liệu hướng dẫn điều trị của viện Huyếthọc - Truyền máu Trung ương [11] Gạn tiểu cầu kết hợp với hóa trị làphương pháp điều trị ban đầu có hiệu quả nhanh chóng cho bệnh nhân tăngtiểu cầu tiên phát có triệu chứng, giúp cải thiện các triệu chứng lâm sàng vànâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân [35]

1.6.2 Các phương pháp điều trị tăng tiểu cầu tiên phát hiện nay

Việc lựa chọn phác đồ điều trị đối với bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát

Trong bệnh tăng tiểu cầu tiên phát chia ra 2 nhóm nguy cơ.

* Nguy cơ cao:

Tuổi trên 60;hoặc tiền sử tắc mạch, chảy máu; hoặc số lượng tiểu cầutrên 1000 G/l

- Nguy cơ cao có thể lựa chọn một trong 2 phác đồ sau:

• Aspirin liều thấp + Hydroxyurea

• Gạn tiểu cầu + Aspirin liều thấp + Hydroxyurea

- Nguy cơ cao không dung nạp Hydroxyurea có thể lựa chọn một trong 2phác đồ sau:

• Aspirin liều thấp kết hợp Interferon - α (< 65 tuổi)

• Aspirin liều thấp kết hợp Busulfan (> 65 tuổi)

 Aspirin

• Cơ chế tác động của Aspirin

Aspirin ức chế cyclo - oxygenase làm giảm tổng hợp thromboxan A2của tiểu cầu nên có tác dụng chống kết dính tiểu cầu Ngoài ra Aspirin cònlàm ổn định màng tiểu cầu, hạn chế sự giải phóng ADP và Phospholipid nêngiảm sự kết dính tiểu cầu và tăng thời gian chảy máu [37],[38]

• Phác đồ điều trị

Aspirin được đánh giá là thuốc điều trị bổ trợ có hiệu quả ở bệnh nhântăng tiểu cầu tiên phát có biến chứng huyết khối tái phát đặc biệt là trên bệnhnhân có thiếu máu não cục bộ [39] Dùng liều thấp 50 - 100 mg/ngày chừng

nào còn có tăng số lượng tiểu cầu Có thể dùng liều 500mg/ngày trong 2 ngày

và nghỉ thuốc trong 5 ngày tiếp theo đối với loại thuốc có hàm lượng 500mg[11] Cần cân nhắc sử dụng cho bệnh nhân có tiền sử chảy máu hoặc số lượngtiểu cầu rất cao (SLTC > 1500 G/l) vì với số lượng tiểu cầu cao bệnh nhân cónguy cơ biểu hiện của bệnh von – Willebrand mắc phải [31]

• Tác dụng phụ của Aspirin

Do dùng Aspirin trong tăng tiểu cầu tiên phát với hàm lượng thấp nênthường rất ít có tác dụng phụ, có thể gặp một số biểu hiện như: kích thíchniêm mạc ruột, co thắt phế quản, làm thời gian máu chảy kéo dài, tăngnguy cơ chảy máu đối với những bệnh nhân có số lượng tiểu cầu rất cao(SLTC > 1500 G/l)

 Interferon - α

• Cơ chế tác động

Interferon - α là một cytokin có các hoạt động sinh học mhư: kích thíchhoạt động gây độc tế bào của các tế bào miễn dịch (tế bào lympho T, tế bàodiệt tự nhiên, bạch cầu đơn nhân, đại thực bào) [40] Tăng sự trình diện củakháng nguyên trên bề mặt của tế bào và các phân tử bề mặt khác như sự hòahợp yếu tố mô Nhận biết các tế bào bị nhiễm bệnh và các tế bào bị biến đổi

do các tác động miễn dịch [41],[42],[43] Trong các nghiên cứu gần đây chỉ rarằng Interferon có tác dụng ức chế sự tăng sinh nguyên mẫu tiểu cầu và ứcchế mẫu tiểu cầu sinh tiểu cầu là do Interferon ức chế trực tiếp tác dụng củaThrombopoietin và còn ức chế quá trình tạo thành Thrombopoietin [44],[45]

• Phác đồ điều trị

Liều trung bình 3.000.000- 5.000.000 UI/ngày, cân nhắc giảm liều hayngừng thuốc khi SLTC < 200 G/l và/hoặc số lượng bạch cầu < 3 G/l [46]

Các tác dụng phụ sớm như phản ứng giả cúm biểu hiện: sốt, cảm giác

ớn lạnh, kém ăn, sổ mũi, đau cơ, đau khớp Các tác dụng phụ muộn thườnggặp là mệt mỏi, mất ngủ, trầm cảm, sụt cân, và nhóm tác dụng phụ do miễndịch như tan máu tự miễn, suy giáp, viêm mạch, viêm đa khớp, viêm cầu thận

và các bệnh mô liên kết Một số tác dụng phụ hiếm gặp là kích ứng da, mềđay, nhiễm độc thần kinh [47],[48]

1.6.3 Gạn tiểu cầu

1.6.3.1 Khái niệm gạn tiểu cầu

Gạn tiểu cầu là một kỹ thuật thực hiện trên máy, gạn tách tế bào tựđộng Máu được lấy ra ngoài cơ thể vào máy phân tách các thành phần sau đótiểu cầu được giữ lại một phần, phần còn lại được truyền trả lại cho cơ thểbệnh nhân

1.6.3.2 Nguyên lý gạn tiểu cầu

- Các máy gạn tế bào dựa trên nguyên lý [49],[50]:

Dựa trên sự chênh lệch tỷ trọng giữa các thành phần hữu hình của máu

và huyết tương, khi ly tâm mạnh với tốc độ ổn định các tế bào máu sẽ lắngthành các lớp khác nhau: hồng cầu trưởng thành lắng xuống đáy, trên cùng là

huyết tương, ở giữa lần lượt là hồng cầu non, bạch cầu đoạn, bạch cầuLymphocyt và Monocyt, tiểu cầu Nguyên lý này được sử dụng với 2 loạidòng chảy là liên tục và không liên tục

• Phương pháp gạn tách không liên tục:

Dòng máu không có sự luân chuyển liên tục giữa máy ly tâm và cơ thểbệnh nhân Người ta lấy ra một lượng máu nhất định, đem ly tâm tách lấy tếbào máu cần thiết sau đó truyền trả các thành phần còn lại cho cơ thể bệnhnhân Ưu điểm của phương pháp này là đơn giản, dễ thực hiện với các thiết bịsẵn có, giá thành thấp, chỉ cần can thiệp vào 1 ven tĩnh mạch ngoại vi Nhưng

có nhược điểm là có một lượng máu khá lớn nằm ngoài cơ thể do đó dễ dẫnđến tai biến do giảm thể tích tuần hoàn, thời gian thực hiện kỹ thuật lâu hơn

so với phương pháp gạn tách liên tục

• Phương pháp gạn tách liên tục:

Phương pháp gạn tách liên tục thường được thực hiện bằng máy tách tếbào tự động hoặc bán tự động, quy trình gạn tách được thực hiện trên bệnhnhân, máu lấy ra đưa vào máy phân tách các thành phần sau đó tiểu cầu đượcgiữ lại một phần, các thành phần còn lại được truyền trả lại cho cơ thể bệnhnhân Tốc độ dòng chảy ở máy gạn tách liên tục đối với người lớn thường là

60 - 120 ml/phút do vậy mà lượng máu nằm ngoài cơ thể là rất ít Ưu điểmcủa phương pháp này là thời gian gạn tách nhanh hơn so với phương pháp gạntách không liên tục, lượng máu nằm ngoài cơ thể tương đối ít do vậy mà cóthể gạn được thể tích máu lớn mà ít gây tai biến do giảm thể tích Nhược điểm

là phải can thiệp vào 2 tĩnh mạch của bệnh nhân cùng lúc có thể là tĩnh mạchngoại vi hoặc tĩnh mạch trung tâm hoặc kết hợp cả tĩnh mạch ngoại vi và tĩnhmạch trung tâm Giá thành cao, kỹ thuật phức tạp, máy đắt tiền mà khôngphải cơ sở nào cũng có điều kiện thực hiện [51]

Các máy sử dụng kỹ thuật này có một màng lọc quay, Khi máu trongmàng lọc được ly tâm thì việc phân tách huyết tương và các thành phần hữu hìnhcủa máu được thuận lợi hơn.

d. Kỹ thuật gạn tiểu cầu tại viện Huyết học - Truyền máu Trung ương:

Hiện nay tại viện Huyết học - Truyền máu trung ương đang sử dụngmáy tách tế bào tự động Optia để gạn tiểu cầu Máy tách các thành phần máutheo nguyên lý dòng chảy liên tục, sử dụng hệ thống ống rỗng luân chuyểnmáu và ly tâm liên tục để tách các thành phần máu và có hệ thống bơm riêngcho các thành phần trong một hệ thống kín Trong mỗi lần gạn tách tổng thểtích các thành phần loại bỏ không quá 1,5 thể tích huyết tương của bệnh nhân

Số lần gạn tách và thời gian gạn tách tùy thuộc vào từng bệnh và từng tế bàocần loại bỏ

Trong suốt quá trình gạn tiểu cầu, máu toàn phần của bệnh nhân đượcchống đông bằng dung dịch chống đông tại vị trí lấy máu vào máy Hệ thốngphân tách máu toàn phần thành 3 lớp, lớp thứ nhất là hồng cầu, lớp thứ 2 làBuffy coat bao gồm tiểu cầu, bạch cầu, lớp thứ 3 là huyết tương

Hình 1.1 Ly tâm phân tách máu toàn phần thành các lớp khác nhau

Hồng cầu và 1 phần bạch cầu sẽ trả về bệnh nhân qua dây thoát của hồngcầu Lớp Buffy coat sẽ được phân tách 2 lần, tiểu cầu đậm đặc sẽ qua khe thunhận tiểu cầu và theo dây thu nhận tiểu cầu lên túi thu nhận Phần huyết tương

và bạch cầu còn lại sẽ quay trở về bệnh nhân theo dây huyết tương [52]

Hình 1.2 Thu nhận các thành phần máu sau khi ly tâm

1.6.3.3 Ý nghĩa của phương pháp gạn tiểu cầu trong điều trị

Ý nghĩa của phương pháp gạn tách tiểu cầu trong điều trị bệnh tăng tiểucầu tiên phát nhằm:

+ Giảm nhanh số lượng tiểu cầu;

+ Tăng hiệu quả của hóa trị liệu;

+ Chờ tác dụng của hóa chất

1.6.3.5 Chống chỉ định của gạn tiểu cầu

- Không có chống chỉ định tuyệt đối;

- Thận trọng trong những trường hợp bệnh nhân có xuất huyết, bệnhnhân có thiếu máu nặng;

- Bệnh nhân có rối loạn đông máu (DIC);

- Các tình trạng cấp cứu khác

1.6.3.6 Phản ứng phụ của gạn tiểu cầu

Gạn tiểu cầu là một kỹ thuật tương đối an toàn, tuy nhiên cũng có thểgặp một số biến chứng sau:

• Hạ huyết áp: bệnh nhân hoa mắt, buồn nôn, vã mồ hôi, thở nhanh nông,tăng nhịp tim

• Choáng, ngất: lo lắng, vã mồ hôi, da nhợt nhạt, co giật, ngất, giảm nhịp tim

• Hạ canxi máu: tê bì quanh miệng, ớn lạnh hoặc rét run, co rút bàn tay,nặng có thể gây co giật, rối loạn nhịp tim

• Phản ứng dị ứng: phát ban, khó thở, sưng nề môi, lưỡi, quanh mắt

Điều trị gạn tiểu cầu trên những bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát làphương pháp điều trị an toàn, có hiệu quả nhanh chóng, làm giảm đáng kể sốlượng tiểu cầu và giúp cải thiện các triệu chứng lâm sàng [55] Một nghiêncứu đánh giá hiệu quả của phương pháp gạn tiểu cầu kết hợp với hóa trị liệubằng Hydroxyurea và Busulfan ở bệnh tăng sinh tủy mạn ác tính có triệuchứng của tăng tiểu cầu tại Mỹ năm 1993 thấy rằng đây gạn tiểu cầu làphương pháp điều trị ban đầu có hiệu quả nhanh chóng, làm giảm nhanh sốlượng tiểu cầu và cải thiện triệu chứng lâm sàng trong khi chờ tác dụng củahóa chất [35] Năm 2004 Thakral và cộng sự đã mô tả một trường hợp tăngsinh tủy mạn tính đang điều trị bằng Hydroxyurea thì có các biểu hiện tím táibàn tay trái, chóng mặt, đau đầu và mệt mỏi do tăng tiểu cầu (số lượng tiểucầu 1553G/l) bệnh nhân đã được chỉ định gạn tiểu cầu Kết quả sau 2 lần gạntiểu cầu thì số lượng tiểu cầu giảm được 67% (số lượng tiểu cầu còn 513 G/l),đồng thời các triệu chứng của tăng tiểu cầu được cải thiện đáng kể [56] Năm

2014 Singh cũng mô tả một trường hợp bệnh nhân nữ 17 tuổi vào viện vì xuấthuyết mũi trầm trọng, xét nghiệm số lượng tiểu cầu 2987 G/l Bệnh nhân đãđược chỉ định gạn tiểu cầu cấp cứu và gạn thêm 6 lần nữa vào các ngày khácnhau cho đến khi số lượng tiểu cầu giảm xuống dưới 600 G/l Sau đó điều trịduy trì bằng Anaglelide, bệnh nhân đã được xuất viện sau 2 tuần điều trị [57]

1.6.4 Vai trò của Hydroxyureatrong điều trị tăng tiểu cầu tiên phát.

1.6.4.1 Cơ chế và tác dụng của Hydroxyurea

• Cơ chế

Hydroxyurea là một chất chống chuyển hóa, tác nhân ức chế tuỷ khôngphải Alkyl hóa Hydroxyurea có tác dụng ức chế men ribonucleoside reductasebằng cách phá hủy gốc tyrosyl tự do hình thành nên trung tâm xúc tác củamen này Men ribonucleoside reductase có hoạt tính xúc tác cho phản ứng

khử các ribonucleotide thành các deoxynucleotide vì thế ức chế tổng hợpDNA Hydroxyurea ức chế đặc hiệu các tế bào đang ở trong giai đoạn Scủa chu trình phân bào [58].

1.6.4.2 Tác dụng phụ của Hydroxyurea

Hydroxyurea là thuốc có ít tác dụng phụ, Thuốc có khả năng làm giảmtiểu cầu ở 80% các bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát và kết quả có thể duy trìkéo dài mà vẫn không gây tác dụng phụ trầm trọng, Hydroxyurea được coi làthuốc không có tác dụng gây lơ xê mi cấp [39] Tác dụng phụ hay gặp nhất làtình trạng suy tủy có hồi phục, chức năng sinh máu của tủy xương phục hồinhanh chóng sau khi ngừng thuốc Ngoài ra Hydroxyurea có thể làm tăngnồng độ axít uric máu do tiêu hủy một lượng lớn tế bào máu, khi dùng liềucao có thể gây một vài tác dụng phụ khác như buồn nôn, sẩn ngứa, khô da,loét bàn chân, loét miệng [60]

1.6.4.3 Chỉ định dùng Hydroxyurea

Hiện nay Hydroxyurea vẫn được coi là thuốc đầu tay trong việc chỉđịnh điều trị các bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tủy mạn ác tính nói chung vàtăng tiểu cầu tiên phát nói riêng [14],[61]

Hydroxyurea được chỉ định đối với bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phátthuộc nhóm nguy cơ cao Liều dùng từ 15 - 40 mg/kg cân nặng cơ thể/ngày,điều chỉnh liều tùy thuộc từng bệnh nhân Bệnh nhân có số lượng tiểu cầu ≥

1000 G/l dùng liều 40 mg/kg cân nặng cơ thể/ngày; số lượng tiểu cầu 600 ≤SLTC < 1000 G/l dùng liều 30 mg/kg cân nặng cơ thể/ngày; số lượng tiểu cầu

< 600 G/l dùng liều duy trì 20 mg/kg cân nặng cơ thể/ngày Đảm bảo duy trì

số lượng tiểu cầu trong giới hạn bình thường và không làm giảm số lượngbạch cầu xuống dưới 4 G/l [52]

1.7 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU VỀ TĂNG TIỂU CẦU TIÊN PHÁT

Đã có rất nhiều nghiên cứu trên thế giới về hiệu quả điều trị của cácthuốc cũng như các phương pháp điều trị tăng tiểu cầu tiên phát Một nghiêncứu trên bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát có nguy cơ huyết khối cao tại Italynăm 1995, đánh giá hiệu quả điều trị của Hydroxyurea thấy rằng Hydroxyureakhông những có tác dụng giảm tiểu cầu mà còn có tác dụng làm giảm huyếtkhối từ 4% đến 24% ở những bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát có nguy cơcao so với những bệnh nhân không điều trị (p = 0,003) [6] Năm 2005Harrison và cộng sự tiến hành nghiên cứu so sánh tác dụng của việc sử dụngaspirin liều thấp kết hợp với Hydroxyurea hoặc với Anaglelide trên bệnh nhântăng tiểu cầu tiên phát có nguy cơ huyết khối cao cho thấy rằng Hydroxyurea

là tốt hơn trong việc giảm nguy cơ huyết khối động mạch, chảy máu nặng vàtiến triển xơ nhưng Anaglelide lại tốt hơn trong việc ngăn ngừa nguy cơ huyếtkhối tĩnh mạch [62]

Ở Việt Nam năm 1999 tác giả Nguyễn Anh Trí nghiên cứu trên 11bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát tại bệnh viện Hữu Nghị thấy rằng điều trịtăng tiểu cầu tiên phát bằng Hydrea liều từ 1- 4g/ngày cho kết quả tốt (thời

gian lui bệnh nhanh, lâu tái phát) [63] Năm 2003 Nguyễn Thị Lan nghiêncứu đánh giá hiệu quả của phương pháp gạn tách tiểu cầu kết hợp vớiHydrea trên bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát thấy rằng ở nhóm có gạn tiểucầu thì sau điều trị các triệu chứng lâm sàng giảm xuống còn 25%, ở nhómkhông gạn tách tiểu cầu thì sau điều trị các triệu chứng lâm sàng giảmxuống còn 75% Về xét nghiệm số lượng tiểu cầu ngoại vi sau điều trị 1ngày ở nhóm có gạn giảm còn 69%, ở nhóm không gạn còn 93% [64].

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu bao gồm 55 bệnh nhân được điều trị tại ViệnHuyết học - Truyền máu Trung ương trong khoảng thời gian từ tháng 11/2014đến tháng 7/2015 đáp ứng các tiêu chuẩn lựa chọn sau:

• Bệnh nhântừ 16 tuổi trở lên

• Chẩn đoán xác định tăng tiểu cầu tiên phát theo WHO 2008

• Tự nguyện tham gia vào nghiên cứu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ đối tượng nghiên cứu

• Bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát có số lượng tiểu cầu < 1000 G/l

• Bệnh nhân mắc các bệnh lý nội khoa nặng chống chỉ định với gạn tiểu cầu

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu tiến cứu có yếu tố can thiệp lâm sàng

• Đặc điểm lâm sàng liên quan đến tăng tiểu cầu:

Hỏi bệnh và thăm khám lâm sàng phát hiện các triệu chứng do ứ trệtuần hoàn vi mạch: tê bì, dị cảm đầu chi; tím đầu chi;đau đầu; ù tai

• Xét nghiệm:

Bệnh nhân được lấy máu ngoại vi làm các xét nghiệm:

 Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi được thực hiện tại khoa tế bào - Tổchức học, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương ở thời điểm:

- Trước gạn tiểu cầu, ngay sau gạn tiểu cầu, sau gạn tiểu cầu 12h,sau gạn tiểu cầu 24h

- Sau điều trị bằng Hydroxyurea 3 ngày, 7 ngày, 10 ngày,14 ngày, 18ngày và sau 21 ngày

 Sinh hóa máu (acid uric, LDH) được thực hiện tại khoa Hóa sinh,ViệnHuyết học -Truyền máu Trung ương khi bệnh nhân vào viện

 Xét nghiệm D – Dimer được thực hiện tại khoa Đông máu, Viện Huyếthọc - Truyền máu Trung ương khi bệnh nhân vào viện

Toàn bộ các xét nghiệm trên được thực hiện theo quy trình chuẩn đangđược áp dụng tại Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương dựa trên kỹ thuật

đã được Williams mô tả [65]

2.2.4 Tiêu chuẩn chẩn đoán tăng tiểu cầu tiên phát

Chẩn đoán tăng tiểu cầu tiên phát theo tiêu chuẩn của WHO 2008:

- Số lượng tiểu cầu ≥ 450 G/l hằng định kéo dài;

- Mẫu sinh thiết tủy xương cho thấy có sự tăng sinh chủ yếu dòng mẫu tiểu cầuvới tăng số lượng mẫu tiểu cầu kích thước lớn, trưởng thành (> 4 mẫu tiểucầu/1vi trường 40X) Không có sự tăng đáng kể hay chuyển trái của dòngbạch cầu hạt hoặc dòng hồng cầu;

- Không đáp ứng tiêu chuẩn chẩn đoán của WHO đối với Lơ xê mi kinh dòngbạch cầu hạt, đa hồng cầu tiên phát, xơ tủy vô căn, hội chứng rối loạn sinh tủy

và các bệnh lý ác tính dòng tủy khác;

- Có đột biến JAK2V617F hoặc dấu ấn đơn dòng khác, hoặc trong trườnghợp không có dấu ấn đơn dòng thì phải không có bằng chứng của tăng tiểucầu thứ phát

Chẩn đoán xác định tăng tiểu cầu tiên phát khi có cả 4 tiêu chuẩn trên[66].

2.2.5 Quy trình điều trị gạn tiểu cầu kết hợp Hydroxyurea và đánh giá kết quả.

2.2.5.1 Chỉ định gạn tiểu cầu

Bệnh nhân được chẩn đoán tăng tiểu cầu tiên phát có số lượng tiểu cầulớn hơn 1000 G/l

2.2.5.2 Chuẩn bị bệnh nhân

- Giải thích thủ thuật cho bệnh nhân và người nhà

- Ký cam kết thực hiện thủ thuật của bệnh nhân hoặc người nhà bệnh nhân

• Chuẩn bị dụng cụ lấy ven;

• Lắp đặt bộ kít tách theo quy trình lắp đặt của máy;

• Tráng dây bộ kít tách tiểu cầu;

• Nhập các thông số theo yêu cầu của chương trình gạn tiểu cầu;

• Kết nối ven người bệnh với bộ kít gạn tiểu cầu;

• Vận hành theo quy trình của máy gạn tiểu cầu;

• Theo dõi và xử trí lỗi trong quá trình gạn tiểu cầu theo hướng dẫn củatừng lỗi;

• Kết thúc chương trình theo đúng quy trình kỹ thuật của máy;

• Ghi chép hồ sơ các thông tin và kết quả chương trình;

• Lấy mẫu máu làm xét nghiệm sau khi gạn tiểu cầu: tổng phân tích tếbào máu ngoại vi

- Quy trình chạy máy tại bệnh phòng được thực hiện theo hướng dẫn sửdụng của hãng sản xuất và quy trình chuẩn đang được áp dụng tại việnHuyết học - Truyền máu trung ương [52]

2.2.5.4 Đánh giá hiệu quả của gạn tiểu cầu

- Đánh giá thay đổi lâm sàng và xét nghiệm sau gạn tiểu cầu 24h

- Đánh giá thay đổi số lượng tiểu cầu và so sánh hiệu suất làm giảm

SLTC của nhóm có SLTC ≤ 1500 G/l và nhóm có SLTC > 1500 G/l ởcác thời điểm sau gạn tiểu cầu

Hiệu suất làm giảm số lượng tiểu cầu sau gạn tiểu cầu được tính theocông thức [67]:

H= SLTC trước gạn - SLTC sau gạnSLTC trước gạn x 100H: Hiệu suất làm giảm số lượng tiểu cầu

Bệnh nhân vào viện

Chẩn đoán xác định tăng tiểu cầu tiên phát và có SLTC > 1000 G/l

Gạn tiểu cầu

Điều trị HydroxyureaĐánh giá xét nghiệm huyết học: Ngay sau gạn tiểu cầu, sau gạn tiểu cầu 12h, sau gạn tiểu cầu24h

Đánh giá xét nghiệm sau điều trị Hydroxyurea: 3 ngày, 7 ngày, 10 ngày, 14 ngày, 18 ngày, 21ngày

Đánh giá thay đổi triệu chứng lâm sàng sau điều trị 7 ngày, sau điều trị 14 ngày

Đánh giá thay đổi triệu chứng lâm sàng sau gạn tiểu cầu 24h

• Bệnh nhân có số lượng tiểu cầu < 600 G/l: Hydroxyurea dùng liều duytrì 20 mg/kg cân nặng cơ thể/ngày

2.2.5.6 Đánh giá hiệu quả điều trị Hydroxyurea sau gạn tiểu cầu

- Đánh giá thay đổi lâm sàng sau điều trị 7 ngày, sau 14 ngày.

- Đánh giá thay đổi một số chỉ số xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu

ngoại vi sau điều trị: 3 ngày, 7 ngày, 14 ngày, 18 ngày, 21 ngày

- Đánh giá thay đổi số lượng tiểu cầu và so sánh hiệu suất làm giảm

SLTC của nhóm có SLTC ≤ 1000 G/l và nhóm có SLTC > 1000 G/l ởcác thời điểm sau điều trị: 3 ngày, 7 ngày, 14 ngày

Hiệu suất làm giảm số lượng tiểu cầu sau điều trị Hydroxyurea được tínhtheo công thức [67]:

H= SLTC trước điều trị - SLTC sau điều trị x 100

SLTC trước điều trịH: Hiệu suất làm giảm số lượng tiểu cầu

2.2.6 Quy trình nghiên cứu

32

2.3 PHÂN TÍCH XỬ LÝ SỐ LIỆU

- Các số liệu thu thập được nhập và xử lý theo thuật toán thống kê y họctrên máy tính bằng phần mềm SPSS 16.0.

- Kết quả thể hiện dưới dạng:

+Tính giá trị trung bình, độ lệch chuẩn

+ Tỷ lệ phần trăm

+ So sánh các biến định lượng, hai trung bình bằng các test: T- test, testkhi bình phương (χ2)

2.4 VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU

- Thông tin rõ mục đích của nghiên cứu, nghiên cứu được tiến hành khi đãđược sự đồng ý của Ban Giám đốc Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương

và sự đồng ý của bệnh nhân

- Nghiên cứu nhằm cung cấp cơ sở khoa học cho việc quản lý, điều trị bệnh,bảo vệ và nâng cao sức khỏe cho bệnh nhân chứ không nhằm mục đích nàokhác

- Nghiên cứu được thực hiện theo đúng quy tắc và đạo đức trong y sinhhọc

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 MỘT SỐ ĐẶCĐIỂM CỦA BỆNH TĂNG TIỂU CẦU TIÊN PHÁT

3.1.1 Đặc điểm về tuổi

Tuổi trung bình của các bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát trong nghiêncứu là: 58,1 ± 17,9, thấp nhất là 17 tuổi, cao nhất là 86 tuổi Có 25 bệnh nhân

< 60 tuổi (chiếm 45,5%), có 30 bệnh nhân ≥ 60 tuổi (chiếm 54,5%)

Đặc điểm phân bố tuổi của các bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát đượcthể hiện ở biểu đồ 3.1 dưới đây

Biểu đồ 3.1 Phân bố tuổi trong bệnh tăng tiểu cầu tiên phát

3.1.2 Đặc điểm về giới

Bảng 3.1 Đặc điểm giới tính của bệnh nhân

Giới tính Số lượng bệnh nhân Tỷ lệ %

3.1.3 Đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm lúc vào viện.

3.1.3.1 Triệu chứng lâm sàng do ứ trệ tuần hoàn vi mạch của bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát.

a Triệu chứng lâm sàng do ứ trệ tuần hoàn vi mạch

Bảng 3.2 Triệu chứng lâm sàng do ứ trệ tuần hoàn vi mạch của bệnh

nhân tăng tiểu cầu tiên phát lúc vào viện

Triệu chứng Số bệnh nhân Tỷ lệ %

Các triệu chứng gặp trong bệnh tăng tiểu cầu tiên phát do ứ trệ tuầnhoàn vi mạch là: tê bì, dị cảm đầu chi chiếm 20%, ù tai chiếm 10,9%, đau đầuchiếm 10,9%, tím đầu chi chiếm 9,1%.

b. Mối liên quan giữa triệu chứng lâm sàng do ứ trệ tuần hoàn vi mạch và số lượng tiểu cầu lúc vào viện

Bảng 3.3 Mối liên quan giữa triệu chứng do ứ trệ tuần hoàn vi mạch và số lượng tiểu cầu của bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên phát lúc vào viện

Triệu chứng do ứ trệ tuần hoàn

vi mạch Số lượng tiểu cầu vào viện p

3.1.3.2 Đặc điểm một số xét nghiệm huyết học của bệnh nhân TTCTP

a Đặc điểm một số chỉ số xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu ngoại vi

Bảng 3.4 Đặc điểm một số chỉ số xét nghiệm tổng phân tích tế bào

máu ngoại vi lúc vào viện Chỉ số (n = 55) ± SD Giá trị nhỏ nhất Giá trị lớn nhất

Số lượng tiểu cầu trung bình lúc vào viện là: 1614,6 G/l, giá trị nhỏ nhất

là 1012 G/l, giá trị lớn nhất là 4612 G/l Số lượng bạch cầu trung bình là: 14,1G/l, giá trị lớn nhất là 36,6 G/l, giá trị nhỏ nhất là 3,7 G/l Lượng huyết sắc tốtrung bình là: 121,1 g/l, giá trị lớn nhất là 171 g/l, giá trị nhỏ nhất là 46 g/l

b Đặc điểm xét nghiệm D-Dimer của tăng tiểu cầu tiên phát.

Bảng 3.5 Đặc điểm xét nghiệm D-Dimer của bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên

phát lúc vào viện

3.1.3.3 Đặc điểm xét nghiệm hóa sinh của tăng tiểu cầu tiên phát.

a Đặc điểm xét nghiệm acid uric máu

Bảng 3.6 Mức độ tăng acid uric máu của bệnh nhân tăng tiểu cầu tiên

phát lúc vào viện

Bảng 3.7 Mức độ tăng LDH huyết thanh của bệnh nhân tăng tiểu cầu

tiên phát lúc vào viện

TIỂU CẦU

3.2.1 Biểu hiện lâm sàng do ứ trệ tuần hoàn vi mạch saugạn tiểu cầu 24h

a Biểu hiện lâm sàng

Bảng 3.8 Biểu hiện lâm sàng do ứ trệ tuần hoàn vi mạch của bệnh nhân

tăng tiểu cầu tiên phát trước và sau gạn tiểu cầu 24h

Triệu chứng Trước điều trị n Tỷ lệ % Sau gạn TC 24h n Tỷ lệ % p

b. Mối liên quan giữa các biểu hiện triệu chứng lâm sàng do ứ trệ tuần hoàn vi mạch và số lượng tiểu cầu trước và sau khi gạn tiểu cầu

Bảng 3.9 Mối liên quan giữa các triệu chứng lâm sàng do ứ trệ tuần hoàn

vi mạch và số lượng tiểu cầu sau khi gạn tiểu cầu 24h

Triệu chứng lâm sàng do

ứ trệ tuần hoàn vi mạch

Trước gạn tiểu cầu

Sau gạn tiểu cầu 24h p

SLTC (G/l)

± SD 1934,6 ± 803,9 1070,1 ± 361,1 p < 0,05

Theo bảng 3.9 thấy rằng sau khi gạn tiểu cầu:

Số bệnh nhân có các triệu chứng lâm sàng do ứ trệ tuần hoàn vi mạch giảm

từ 19 bệnh nhân xuống còn 11 bệnh nhân và số lượng tiểu cầu ở nhóm có triệuchứng lâm sàng sàng do ứ trệ tuần hoàn vi mạch giảm từ 1934,6 G/l xuống còn1070,1 G/l

3.2.2 Một số chỉ số xét nghiệm tế bào máu ngoại vi saukhi gạn tiểu cầu

3.2.2.1 Số lượng tiểu cầu trước và sau khi gạn tiểu cầu

a Thay đổi số lượng tiểu cầu trước và sau gạn tiểu cầu.

Bảng 3.10 Số lượng tiểu cầu trước và sau gạn tiểu cầu

Thời điểm xét nghiệm Số lượng tiểu cầu (G/l) p

Trước gạn tiểu cầu (1)

là thời điểm ngay sau gạn tiểu cầu, với p < 0,0001 Mức giảm số lượng tiểu cầu

ở thời điểm sau gạn tiểu cầu 12h và sau gạn tiểu cầu 24h không có ý nghĩa thống

b Hiệu suất làm giảm số lượng tiểu cầu sau khi gạn tiểu cầu

Tính theo hiệu suất làm giảm số lượng tiểu cầu, mức độ giảm số lượngtiểu cầu ở các thời điểm ngay sau gạn tiểu cầu, sau gạn tiểu cầu 12h, sau gạntiểu cầu 24h lần lượt là: 47,6%, 0,4%, 0,4%

Hiệu suất làm giảm số lượng tiểu cầu ở các thời điểm: ngay sau gạn tiểucầu, sau gạn tiểu cầu 12h, sau gạn tiểu cầu 24h được minh họa bởi biểu đồ 3.2dưới đây

Biểu đồ 3.2 Hiệu suất làm giảm số lượng tiểu cầu sau gạn tiểu cầu 3.2.2.2 Số lượng bạch cầu và lượng huyết sắc tố trước và sau gạn tiểu cầu Bảng 3.11 Số lượng bạch cầu và lượng huyêt sắc tố trước và sau gạn TC

Thời điểm xét nghiệm SLBC (G/l)

3.2.3 Hiệu quả của gạn tiểu cầu ởnhóm bệnh nhân có SLTC ≤1500 G/l và nhóm bệnh nhân có SLTC > 1500 G/l.