Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng,cận lâm sàng hen phế quản trẻ từ 2 đến5 tuổi tại bệnh viện nhi trung ương

Khảo sát sức cản đường thở của trẻ hen phế quản từ 2 đến 5 tuổi bằng hệ thống dao động xung lực... 1.3.4.Tái cấu trúc đường thở Từ ba hiện tượng viêm, co thắt và tăng tính phản ứng phế q

XĐẶT VẤN ĐỀ

Hen phế quản là một trong những bệnh lý hô hấp mạn tính hay gặp nhất

ở trẻ em Đặc biệt tỷ lệ mắc hen phế quản có xu hướng gia tăng trong nhữngthập niên gần đây Theo tổ chức y tế thế giới, trên thế giới có khoảng 300 triệungười bị hen và khoảng 250 nghìn người chết vì hen trong năm 2005 [1].Theo Hiệp hội hô hấp Hoa Kỳ (American Lung Asociation), khoảng 34,1 triệungười Mỹ, trong số đó có 9 triệu trẻ em được chẩn đoán HPQ, con số nàyngày càng tăng và đặc biệt ở trẻ em dưới 6 tuổi [2] Theo hiệp hội Hen và dịứng trẻ em-ISADS (International study of Asthma and Allenagies in Children)

tỷ lệ mắc hen phế quản ở trẻ em rất dao động từ 3-20% tại các nước Một sốnghiên cứu gần đây tại tại Việt Nam cho thấy hen phế quản ở trẻ em đang có xuhướng gia tăng, với tỷ lệ mắc dao động vào khoảng 7 - 11% [3]

Mặc dù chương trình khởi phát phòng chống hen toàn cầu GINA (GlobalIntiative for asthma) đã có nhiều thành tựu trong việc cải thiện chẩn đoán vàquản lý kiểm soát hen trên toàn cầu Tuy nhiên hen phế quản ở trẻ em còn gặpnhiều khó khăn trong chẩn đoán, đặc biệt là hen trẻ nhỏ Đây là lứa tuổi khóthực hiện thăm dò chức năng hô hấp - một trong chỉ số khách quan giúp chẩnđoán hen thì rất khó thực hiện ở trẻ nhỏ Với trẻ dưới 5 tuổi, hầu hết các bác

sỹ dựa vào triệu chứng lâm sàng, tiền sử bệnh và sự đáp ứng với thuốc giãnphế quản và kháng viêm corticoid điều trị thử để chẩn đoán Vì thế dẫn đếnhiện tượng một số trung tâm thì chẩn đoán quá mức hoặc một số nơi thì bỏ sótchẩn đoán khiến trẻ bị tái phát cơn nhiều lần và sử dụng thuốc kháng sinhkhông hợp lý

Với sự tiến bộ của khoa học kỹ thuật được ứng dụng vào lĩnh vực y tế,trong đó có thăm dò chức năng hô hấp, hiện nay một số cơ sở y tế trong và

ngoài nước đã ứng dụng kỹ thuật đo sức cản đường thở bằng hệ thống daođộng xung lực - Impulse Oscillation System (IOS) Kỹ thuật này trải quanhiều cải tiến và được giới thiệu ra thị trường lần đầu tiên vào năm 1998 IOSgiúp đánh giá mức độ tắc nghẽn đường thở Đây là một kỹ thuật không xâmlấn, không đòi hỏi sự gắng sức và có thể thực hiện dễ dàng ở trẻ nhỏ.

Bệnh viện Nhi Trung ương là một Bệnh viện đầu ngành về Nhi khoa, cónhiều tiến bộ mới về chẩn đoán, điều trị và quản lý hen phế quản trẻ em Kỹthuật đo sức cản đường thở bằng hệ thống dao động xung lực đã bắt đầu đượcứng dụng trong thời gian gần đây Điều này giúp bác sỹ chẩn đoán và điều trịhen phế quản, nhất là trẻ nhỏ ngày một hiệu quả Để góp phần nâng cao kiếnthức về chẩn đoán, điều trị và quản lý hen trẻ dưới 5 tuổi, chúng tôi tiến hành

nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng hen phế quản trẻ từ 2 đến 5 tuổi tại Bệnh viện nhi Trung ương”, với hai mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng hen phế quản trẻ từ 2 đến 5 tuổi tại Bệnh viện Nhi Trung ương.

2 Khảo sát sức cản đường thở của trẻ hen phế quản từ 2 đến 5 tuổi bằng hệ thống dao động xung lực.

CHƯƠNG 1TỔNG QUAN

Hen phế quản là nguyên nhân hàng đầu khiến trẻ phải nghỉ học, phải đikhám cấp cứu và phải nằm viện [5]

Hen phế quản là một bệnh lý không đồng nhất với những đặc điểm vàdiễn biến bệnh khác nhau Những trường hợp có chung một số đặc điểm vềlâm sàng và/hoặc cơ chế bệnh sinh được gọi là kiểu hình của hen Một số thểhen nặng hơn có thể được điều trị theo hướng dẫn điều trị của kiểu hình tươngứng Tuy nhiên vẫn chưa có mối liên quan rõ ràng giữa đặc điểm sinh lý bệnh,triệu chứng lâm sàng và đáp ứng điều trị ở những kiểu hình này Chính vì vậy,cần thêm những nghiên cứu giúp hiểu rõ hơn về bệnh cảnh lâm sàng của hencũng như giúp phân loại kiểu hình của hen một cách phù hợp hơn [6], [7]

1.2 Dịch tễ học hen phế quản

1.2.1 Tỷ lệ mắc bệnh và tử vong trên thế giới [ 8 ], [ 9 ].

Tỷ lệ mắc hen trên thế giới 20 năm trước là 0,5-6%, hiện nay tỷ lệ đótăng lên 5-10% Tỷ lệ tử vong trước đây là 0,5-2% hiện nay là 2-3% Cáchđây 10 năm cả thế giới có khoảng 150 triệu người hen, đến nay có khoảng

300 triệu người và dự đoán đến năm 2025 có 400 triệu người mắc hen trêntoàn thế giới.

Ở các nước phát triển (Mỹ, Anh, Australia, New Zealand) tỷ lệ mắc caogấp 8-10 lần so với các nước đang phát triển, nhóm người có thu nhập thấpsống ở thành thị mắc bệnh nhiều hơn các nhóm người khác [10]

Theo một nghiên cứu Quốc tế về hen và dị ứng ở trẻ em, tỷ lệ mắc thayđổi từ 3-20% ở nhiều nước khác nhau trên toàn thế giới Các nước nói tiếngAnh và các nước gần bờ biển, khí hậu ôn đới, cận nhiệt đới có tỷ lệ mắc hen ởtrẻ em cao nhất Các nước đang phát triển hoặc các nước khí hậu nhiệt đới có

tỷ lệ mắc thấp hơn [10], [11]

Tỷ lệ mắc hen ở trẻ từ 6-7 tuổi chiếm từ 4-32%, từ 13-14 tuổi chiếm từ2-26% tùy theo từng đất nước khác nhau, tỷ lệ mắc bệnh thấp ở các nướcđang phát triển và Tây Âu, tỷ lệ mắc cao hơn ở châu Mỹ La Tinh và các nướcnói tiếng Anh [10], [12]

Ở Mỹ, có khoảng 34,1 triệu người được chẩn đoán hen, theo trung tâm

dự phòng và kiểm soát bệnh (CDC) có khoảng 6,7% người lớn và 8,5% trẻ

em mắc hen từ năm 2001 đến 2003, tỷ lệ mắc tăng nhanh hơn 75% từ năm

1980 đến năm 1999 Số trẻ em phải nghỉ học và phải nhập viện do bệnh hennhiều hơn do các bệnh mạn tính khác, hầu hết trẻ em được chẩn đoán hen tạithời điểm phải nhập viện [1]

Tỷ lệ mắc hen cao hơn ở nhóm người thiểu số (da đen, Tây Ban Nha), tuynhiên những nghiên cứu gần đây cho thấy tỷ lệ mắc gia tăng ở trẻ em da trắng[13] Ở Los Angeles, tỷ lệ hen ở người da đen, da trắng, Châu Á và Châu Mỹ

La Tinh ở trẻ dưới 17 tuổi lần lượt là 15,8%; 7,3%; 6%; 3,9% (p < 0.001) [14].Một nghiên cứu ở Melbourne năm 1991 thấy rằng tỷ lệ khò khè hoặc hen

ở trẻ em Châu Á nhập cư thấp hơn những trẻ em Châu Á được sinh ra ởAustralian và những trẻ em Châu Á không sinh ra ở Australia (p < 0.001) Tuy

nhiên, tỷ lệ hen ở những trẻ Châu Á nhập cư tăng theo khoảng thời gian trẻ ởlại Australia, thể hiện yếu tố môi trường đóng vai trò quan trọng trong sự tiếntriển của bệnh [15].

Trước tuổi dậy thì, trẻ nam mắc bệnh nhiều hơn trẻ nữ gấp 3 lần, tuổithiếu niên tỷ lệ mắc là ngang nhau, hen khởi phát ở tuổi trưởng thành thườnggặp ở nữ nhiều hơn nam giới

Hầu hết ở trẻ em hen thường khởi phát trước 5 tuổi, hơn một nửa trong

số đó khởi phát trước 3 tuổi

Trẻ ở độ tuổi mẫu giáo, có khoảng 20% các trường hợp khò khè donhiễm khuẩn đường hô hấp trên, 60% các trường hợp không kéo dài đến 6tuổi Nhiều trường hợp trẻ khò khè thoáng qua ở giai đoạn tiền học đườnghoặc vào những năm đầu đi học nhưng trẻ không có biểu hiện dị ứng và chứcnăng phổi bình thường

Những trẻ khò khè biểu hiện sớm thường có cơ địa dị ứng, khò khèthường bắt đầu từ 6 tuổi, kéo dài đến 11 tuổi

Theo WHO năm 2005, tỷ lệ hen của các nước cao nhất là xứ Wales(17%), sau đó là New Zealand, Ireland, Mỹ, Pháp, Nhật, Hy Lạp, và Albania(khoảng 1,4%) [16] Tuy nhiên tỷ lệ tử vong không phụ thuộc vào độ lưuhành của hen Nước có tỷ lệ mắc thấp nhưng có tỷ lệ tử vong cao là Nga,Uzbekistan, Albani, Singapore

Cùng với sự gia tăng của tỷ lệ mắc hen phế quản, tỷ lệ tử vong cũng tăng

rõ rệt, hàng năm có khoảng 20 đến 25 vạn người tử vong do hen, cứ 250người tử vong có một người tử vong do hen [17]

1.2.2 Tỷ lệ mắc bệnh và tử vong ở Việt Nam

Những năm cuối thế kỷ XX tỷ lệ dân số Việt Nam mắc hen phế quảnchiếm khoảng 5% Tỷ lệ này ở trẻ em gia tăng từ 4% (năm 1984) lên 11,6%(năm 1995) [13] Theo thống kê của Viện bảo vệ sức khỏe bà mẹ trẻ em, tỷ lệ

hen phế quản trẻ em điều trị nội trú tại viện là 4% và số lượng này tăng 30%

từ năm 1995 đến năm 1997 [18] Hen phế quản trở thành một bệnh phổ biến

có tỷ lệ mắc cao, ảnh hưởng đến sức khỏe, học tập, sinh hoạt của trẻ

Tại Việt Nam năm 2011, ước tính có khoảng 4 triệu người Tỷ lệ hen một

số vùng dân cư Hà Nội năm 1997 như quận Hai Bà Trưng, Hoàn Kiếm, ThanhXuân, Từ Liêm là 3,15%, trong đó trẻ dưới 15 tuổi chiếm 73% [19]

Một số tác giả nghiên cứu tỷ lệ hen ở Hà Nội, Hải Phòng, Hòa Bình,Lâm Đồng, Nghệ An, Thành phố Hồ Chí Minh (2011), bằng phỏng vấn trựctiếp theo mẫu 8038 người thì thấy tỷ lệ hen thấp nhất ở Lâm Đồng là 1,1%,Hòa Bình là 5,35%, tỷ lệ hen trung bình là 4,1% Những nghiên cứu gần đâycủa khoa Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng Bạch Mai dự báo tỷ lệ mắc hen phếquản ở nước ta là 6-7% Tỷ lệ học sinh một số trường trung học phổ thông tại

Hà Nội năm 2006 là 8,7% [20]

Hiện nay chưa có số liệu thống kê chính xác về tỷ lệ mắc bệnh cũng như

tỷ lệ tử vong do hen, nhưng ước tính có tỷ lệ mắc khoảng 4-5% thì Việt Nam

có khoảng 4 triệu người bị hen và tỷ lệ tử vong chắc chắn không thấp Lý do

tỷ lệ tử vong tăng là vì độ lưu hành hen tăng, phát hiện điều trị không kịp thời,

sử dụng thuốc không đúng, chủ quan coi nhẹ việc quản lý kiểm soát hen tạicộng đồng [9]

Nguyên nhân của sự gia tăng tỷ lệ mắc và tử vong do hen:

Trên thế giới đã được nhiều tác giả nghiên cứu và nhận xét:

+ Tình trạng ô nhiễm môi trường sống và xã hội

+ Lạm dụng sử dụng thuốc, hóa chất trong chữa bệnh và đời sống sinhhoạt hàng ngày

+ Khí hậu và thời tiết thay đổi

+ Nhịp sống khẩn trương, hiện đại, nhiều stress

+ Thiếu kiến thức phòng [17]

Viêm phế quản mạn tính

Tăng đáp ứng đường thở Co thắt cơ trơn phế quản

Triệu chứng của HenYếu tố nguy cơ (Gây cơn hen cấp)

Yếu tố nguy cơ (làm phát sinh bệnh hen)

1.3 Cơ chế bệnh sinh hen phế quản

Có nhiều giả thuyết về cơ chế bệnh sinh của hen phế quản, nhưng đa sốcác tác giả đã công nhận các cơ chế sau:

- Viêm mạn tính đường thở: là yếu tố chủ yếu trong bệnh sinh của henphế quản, có sự tham gia của nhiều tế bào, thành phần tế bào và các hóa chấttrung gian

- Co thắt phế quản: đường thở bị bít tắc ở các mức độ khác nhau, có táitạo lại đường thở

- Tăng tính phản ứng của đường thở với các tác nhân kích thích

- Tái cấu trúc đường thở

Sơ đồ 1.1 Cơ chế bệnh sinh hen phế quản

Các quá trình bệnh lý trong hen phế quản

Các quá trình bệnh lý trên kết hợp với các yếu tố nguy cơ từ môitrường làm xuất hiện cơn hen cấp với các triệu chứng khó thở, khò khè,

ho và nặng ngực

1.3.1 Viêm là quá trình chủ yếu trong cơ chế bệnh sinh của hen phế quản [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ].

- Viêm mạn tính niêm mạc đường thở với nhiều bạch cầu ái toan là nét đặctrưng phân biệt giữa viêm của hen với viêm của bất kỳ bệnh lý hô hấp nào khác

- Các tế bào gây viêm như đại thực bào, bạch cầu đa nhân trung tính,bạch cầu ái toan, bạch cầu ưa kiềm, mastocyte, tế bào T và B, tế bàomonocyte, tiểu cầu…

- Nhiều Cytokin gây viêm được giải phóng từ đại thực bào, tế bào B như

IL4, IL5, IL6, 6MCSF (Granulocyte marcophage colony stimulating factor) gâyviêm dữ dội làm tổn thương vận chuyển nhung mao niêm mạc đường hô hấp.Leucotrien B4 kéo bạch cầu ưa acid khi bị hoạt hóa sẽ sản xuất ra Leucotrien

C và yếu tố hoạt hóa tiểu cầu gây hẹp và phù nề phế quản

- Các yếu tố gây viêm, các dị nguyên như một kháng thể vào cơ thể kếthợp với các kháng thể trên bề mặt dưỡng bào (tế bào Mast) làm thoái hóa hạtgiải phóng nhiều chất trung gian hóa học tiên phát và thứ phát như histamin,serotonin, bradykinin, thromboxan A2 (TXA2), prostagladin (PGD2, PGE2,

PGF2), leucotrien (LTB4, LTC4, LTD4) có tác dụng làm tăng tính thấm thànhmạch, tăng tính phản ứng phế quản, tăng tiết nhầy…

- Yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (Platet activating factor: PAF) gây co thắt,viêm nhiễm phù nề phế quản

- Vai trò của các neuropeptid do các bạch cầu ái toan tiết ra một số chấttrung gian như MBP (Major Basic Protein), ECP (Eosinophile CathionicPeptid) làm viêm tróc biểu mô giải phóng các neuropeptid gây viêm như chất

P (Substance P), VIP, CGRP, ET1…

- Các phần tử kết dính (Adehension Molicule: AM) được phát hiện trongnhững năm gần đây và các cytokin có mối quan hệ tương hỗ rất gắn bó vớicác Cytokin trong quá trình viêm dị ứng, có tác dụng gắn kết các tế bào với

nhau ở trong các mô, tổ chức, tạo điều kiện cho các tế bào di tản đến vị tríviêm dị ứng, chủ yếu là phân tử kết dính liên bào 1 và 2.

1.3.2 Co thắt phế quản [ 9 ], [ 25 ]

- Hậu quả của hiện tượng viêm nói trên đã gây nên tình trạng co thắt phếquản như cơ chế đã trình bày Ngoài ra ở trẻ bị hen phế quản thụ thể β2 bị suygiảm làm cho men adenylcyclase kém hoạt hóa, gây nên thiếu hụt AMPc ở cơtrơn phế quản Tình trạng này làm cho các ion calci xâm nhập vào tế bào,đồng thời dưỡng bào (mastocyte) bị thoái hóa hạt giải phóng các chất trunggian hóa học gây co thắt phế quản

- Sự rối loạn hệ thần kinh tự động giao cảm làm tăng tiết cholin kíchthích hệ Cholinergic làm giải phóng các chất trung gian hóa học và tăngAMPc nội tế bào gây phản xạ co thắt phế quản

- Trong các tế bào và các chất hóa học trung gian gây viêm cần lưu ý vaitrò của leucotrien đó là những sản phẩm chuyển hóa của acid arachinodic theocon đường 5 - lipooxygenase hình thành hai typ leucotriens: sulfido - peptid

và LTB4 Thực chất các sulfido - peptid là chất SRS - A gây phản ứng quámẫn chậm (Slow Reacting Subtance of Anaphylaxic) có tác dụng co thắt phếquản rất mạnh

- Prostagladin, đặc biệt là PGD2 là do mastocyt tiết ra thúc đẩy dự giảiphóng histamin từ basophil cũng chịu trách nhiệm về sự co thắt và gia tăngtính phản ứng của phế quản PAF cũng là một yếu tố làm co thắt phế quản

1.3.3 Gia tăng tính phản ứng phế quản [ 9 ], [ 25 ].

Tăng tính phản ứng phế quản là đặc điểm quan trọng trong bệnh sinh henphế quản Sự biến đổi tính phản ứng phế quản liên quan đến nhịp ngày đêmcủa sức cản phế quản

Tăng tính phản ứng phế quản làm mất cân bằng giữa hệ adrenergic và hệcholinergic dẫn đến tình trạng ưu thế thụ thể α và β, tăng ưu thế của GMPc

nội bào, biến đổi hàm lượng men phosphodiesterase nội bào, rối loạn chuyểnhóa prostaglandin.

Sự gia tăng tính phản ứng phế quản là cơ sở để giải thích dự xuất hiệncơn hen phế quản do gắng sức, do khói các loại (khói bếp than, thuốc lá,xăng,…), không khí lạnh và các mùi mạnh khác Tăng tính phản ứng phếquản được chứng minh bằng thử nghiệm acetylcholin hoặc methacholin

1.3.4.Tái cấu trúc đường thở

Từ ba hiện tượng viêm, co thắt và tăng tính phản ứng phế quản dần dầnlàm thay đổi hình thái tổ chức giải phẫu bệnh trong lòng phế quản của trẻ em

bị bệnh hen phế quản:

- Thâm nhiễm tế bào viêm (dưỡng bào, tế bào lympho T, bạch cầu áitoan và các tế bào khác) có vai trò quan trọng trong viêm

- Phù nề biểu mô phế quản và làm dày lớp dưới màng đáy

- Tăng số lượng tế bào tiết nhầy và phì đại các tuyến dưới niêm mạc

- Phì đại và tăng sinh cơ trên phế quản

- Giãn mạch

- Nút nhầy phế quản

1.4 Các yếu tố ảnh hưởng [ 26 ], [ 27 ].

1.4.1 Yếu tố chủ thể

Là những yếu tố quyết định một người dễ hay khó mắc bệnh hen

Yếu tố di truyền: hen phế quản có tính chất di truyền Nếu cả hai bố mẹ

đều bị hen, tỷ lệ hen ở con cái là 50% Nếu chỉ có một người hen, tỷ lệ nàycòn 30%, nếu không có ai bị hen thì tỷ lệ này là 10 - 15% Nếu trong gia đình

có cơ địa dị ứng như viêm mũi dị ứng, viêm xoang, viêm da cơ địa, thì trẻsinh ra trong gia đình đó có nguy cơ mắc hen cao hơn

Với sự phát triển của sinh học phân tử, ngày nay người ta đã tìm đượcnhiều gen tương tác lẫn nhau đóng vai trò nhất định nào đó trong sinh bệnhhọc của hen Nhóm nhiễm sắc thể số 11, 12, 13 chứa các gen nhạy cảm với

hen phế quản [8], [28], [29] Các dữ kiện hiện nay cho thấy nhiều gen liênquan đến sinh bệnh học của hen, có nhiều gen có mối liên quan tới chủng tộckhác nhau Các nghiên cứu về gen liên quan phát sinh hen được tập trung vào

4 nhóm chính là: sản xuất kháng thể IgE đặc hiệu, biểu hiện tăng phản ứngcủa đường thở, sự hình thành các hoạt chất trung gian gây viêm (cytokine,yếu tố tăng trưởng) và xác định tỷ số đáp ứng miễn dịch qua TH1 và TH

Yếu tố cơ địa dị ứng: những trẻ có cơ địa dị ứng hoặc có các bệnh dị ứng

khác dễ bị hen hơn những trẻ không có cơ địa dị ứng hoặc bệnh dị ứng Hen dịứng thường kết hợp với tiền sử bệnh dị ứng của trẻ hoặc gia đình như viêm mũi

dị ứng, chàm, mày đay Những trường hợp này nồng độ IgE huyết thanh thườngtăng Hen khởi phát sớm ở trẻ nhỏ thường có xu hướng hen dị ứng Trường hợpkhởi phát chậm ở trẻ lớn thường là hen không dị ứng hoặc kết hợp [25]

Tăng phản ứng đường thở: tăng phản ứng đường thở là tình trạng phế

quản bị co thắt quá nhanh và mạnh khi đáp ứng với tác nhân kích thích Genchi phối tăng phản ứng đường thở nằm trên nhiễm sắc thể 5q gần vị trí genđiều chỉnh lượng IgE trong huyết thanh [30]

Tuổi: hen phế quản thường gặp trẻ trên 1 tuổi: 80 - 90% trẻ có biểu hiện

hen trước 5 tuổi Tới 30% trẻ có triệu chứng lúc 1 tuổi Hen phế quản có thểgiảm nhẹ hoặc khỏi ở tuổi dậy thì [29], [30]

Giới: trước tuổi dậy thì bé trai bị hen phế quản nhiều hơn bé gái, sau tuổi

dậy thì thì trai và gái ngang nhau [31], [32] Còn chưa rõ vì sao có sự khácbiệt này, tuy nhiên có điều đáng chú ý là khi sinh ra kích thước phổi bé trainhỏ hơn bé gái, nhưng đến khi trưởng thành phổi nam lại có kích thước lớnhơn nữ Theo một số nghiên cứu cho thấy tỷ lệ bị hen phế quản khác nhautheo các lứa tuổi và cũng khác nhau theo nơi sinh sống của trẻ Ở Braxin, tỷ lệhen phế quản ở trẻ trai là 7,3%, ở trẻ gái là 4,9% cho lứa tuổi 6-7 tuổi, thì tỷ lệhen là 9,8% ở trẻ trai và 10,2% ở trẻ gái cho lứa tuổi 13-14 tuổi

Béo phì: có một số bằng chứng cho thấy có sự tương quan giữa chỉ số

khối cơ thể (BMI) với nguy cơ tăng phát sinh bệnh hen Một vài hóa chất

trung gian như leptin tăng cao trong béo phì có ảnh hưởng đến chức năngđường thở và làm tăng nguy cơ khởi phát bệnh [33], [34], [35], [36].

1.4.2 Yếu tố môi trường

Là những yếu tố làm bệnh hen khởi phát ở những người có cơ địa hen,chúng có tác dụng thúc đẩy cơn hen cấp hoặc làm triệu chứng nặng lên và kéo dài.Yếu tố môi trường bao gồm các yếu tố dị nguyên [30]

Dị nguyên trong nhà:

Bụi nhà: thành phần bụi nhà rất phức tạp, có xác côn trùng, nấm mốc,các chất thải của người và động vật, hoa, cỏ, các hợp chất hữu cơ, vô cơ…nhưng những con mạt bụi nhà có trong thành phần của bụi nhà mới là nguyênnhân chính gây hen phế quản Hiện nay người ta đã phát hiện ra 130 loài mạtbụi nhà ở 27 họ khác nhau, nhưng chỉ có 12 loài liên quan đến người về mặtsinh thái học Trong các loài đó thì D Pteronyssinus là loài phổ biến và thấynhiều ở nhà bệnh nhân hen phế quản, viêm mũi dị ứng [26], [27]

Lông súc vật: các loại lông súc vật như lông chó, mèo, gà, vịt,… đều cókhả năng gây hen, viêm mũi dị ứng Trong các loại dị nguyên là lông súc vậtthì lông mèo có khả năng gây mẫn cảm đường hô hấp nhiều nhất Dị nguyên

từ lông mèo có kích thước rất nhỏ chỉ khoảng 3-4 µm nên tồn tại rất lâu trongkhông khí và dễ dàng lọt sâu trong phế nang của người bệnh mẫn cảm để gâynên cơn khó thở Hiện nay người ta cũng đã xác định được nhiều dị nguyêncủa các loài gián gây hen phế quản Phát hiện sự có mặt của chúng trong bụinhà bằng các kháng thể đơn dòng đặc hiệu

Dị nguyên ngoài nhà: phấn hoa và bào tử nấm là hai dị nguyên ngoài

chính gây hen phế quản

Khói thuốc lá: tác động của yếu tố khói thuốc lá bao gồm cả hút thuốc lá

chủ động và hút thuốc lá thụ động Trong khói thuốc lá có nhiều chất gây hạinhư Polycyclic hydrocarbon, Nicotine, Carbon monoxide, Carbon dioxide,

Nitric oxide, Nitrogen oxide…các chất này làm tăng phản ứng của phế quản,gây viêm nhiễm, tăng xuất tiết phế quản Khói thuốc lá làm cho chức năngphổi của bệnh nhân hen mau bị suy giảm, làm tăng mức độ nặng của hen vàlàm giảm đáp ứng với thuốc điều trị.

Ô nhiễm môi trường: không khí trong và ngoài nhà ở bị ô nhiễm các loại

khí thải sinh hoạt và công nghiệp như SO2, CO, CO2, NO, NO2,…Sự ô nhiễmnày làm tăng co thắt phế quản, tăng tính phản ứng của phế quản và hậu quả làgây cơn hen

Nhiễm khuẩn đường hô hấp: các nhiễm khuẩn đường hô hấp có mối liên

quan chặt chẽ với hen phế quản Những nhiễm khuẩn đường hô hấp do virus làyếu tố thuận lợi khởi phát cơn hen ở trẻ em Qua nghiên cứu người ta thấy cácvirus hay gây bệnh đường hô hấp ở trẻ em là RSV, Rhinovirus, Adenovirus,Influenza, Parainfluenza…trong đó RSV là loại virus hay gặp nhất Các virusđường hô hấp này có vai trò kích thích khởi phát cơn hen ở người bị hen [30],[28],[24]

Thức ăn, dùng thuốc, các chất khác:

Phản ứng dị ứng với thức ăn có thể là yếu tố khởi phát cơn khó thở,trong đó các loại thức ăn giàu đạm: tôm, cua, cá, ốc, trứng, sữa, nhộng tằm,các loại hải sản, lạc,… là những dị nguyên chính gây phản ứng dị ứng

Các kháng sinh, Piperazin, Methydopa, Cimetidine, Sulfathiazone,…nhưng Aspirin và các thuốc chống viêm non-steroid là nguyên nhân hay gặpnhất Trong trường hợp hen do Aspirin hay gặp tam chứng: khó thở, mày đay,polyp mũi

Ngoài ra, các chất bảo quản, chất nhuộm màu thực phẩm cũng có thể gây

ra cơn hen như Sulfite dùng để bảo quản trái cây khô

Thời tiết: ở nước ta thay đổi thời tiết có tác động trực tiếp đến sự khó thở

của trẻ bị hen phế quản Nóng quá, lạnh quá, ẩm ướt quá hoặc khi chuyểnmùa nhất là khi có gió mùa Đông - Bắc, nguy cơ lên cơn khó thở là rất lớn.Ngoài ra tình trạng kinh tế xã hội, gia đình cũng tác động lên hen phếquản Theo nghiên cứu thì tỷ lệ hen ở các nước phát triển, ở các gia đình cóđiều kiện mắc cao hơn các nước kém phát triển, con nhà nghèo

1.5 Triệu chứng và chẩn đoán hen phế quản ở trẻ dưới 5 tuổi

Chẩn đoán hen ở trẻ dưới 5 tuổi rất khó khăn do có rất nhiều bệnh ở thời

kỳ này có biểu hiện khò khè gần giống với hen Chẩn đoán hen phế quản ở trẻdưới 5 tuổi chủ yếu dựa vào triệu chứng lâm sàng nghi ngờ hen, các yếu tốnguy cơ của bệnh hen phế quản và sự đáp ứng với điều trị thử Đồng thời phảichú ý đến các chẩn đoán phân biệt

1.5.1 Biểu hiện lâm sàng gợi ý hen ở trẻ dưới 5 tuổi

Theo GINA 2016, các biểu hiện lâm sàng gợi ý hen phế quản ở trẻ dưới

5 tuổi bao gồm ho, khò khè, khó thở, hạn chế vận động và tiền sử gia đình vớinhững đặc điểm như sau [37]:

Ho không có đờm tái phát và dai dẳng, có thể ho nhiều vào ban đêm,thường đi kèm với khò khè và khó thở Hoặc là ho liên quan đến gắng sức,cười hoặc khóc Ho sau khi tiếp xúc với khói thuốc lá Ho ngoài đợt nhiễmtrùng hô hấp

Khò khè tái phát, tăng về đêm, khởi phát liên quan đến gắng sức, cười,khóc hoăc sau khi tiếp xúc với khói thuốc lá, không khí ô nhiễm

Khó thở khi gắng sức, cười hoặc khóc

Hạn chế vận động: trẻ không vận động, chơi, cười kém hơn so với trẻcùng trang lứa Trẻ lười vận động, không muốn tự đi, muốn được bế

Tiền sử gia đình có bố, mẹ hoặc anh chị em ruột mắc hen hoặc các bệnh

lý dị ứng khác (viêm da cơ địa, viêm mũi dị ứng)

Bảng 1.1 Đặc điểm gợi ý hen trẻ em dưới 5 tuổi

Ho

- Ho khan tái đi tái lại hoặc dai dẳng, có thể trở nặng

về đêm hoặc đi cùng với một ít khò khè và khó thở

- Ho xảy ra với vận động, cười, khóc hoặc phơi nhiễmkhói thuốc lá mà không có nhiễm trùng hô hấp rõ ràng

Khò khè

- Khò khè tái đi tái lại,bao gồm lúc ngủ hoặc với cácyếu tố kịch phát như hoạt động, cười, khóc hoặc phơinhiễm khói thuốc lá hoặc ô nhiễm không khí

Khò khè là âm thanh có âm sắc cao phát ra từ lồng ngực trong suốt thì thở

ra Khò khè có thể xuất phát từ bất cứ vị trí nào của đường dẫn khí, do thôngkhí chuyển dịch và phát ra âm thanh khi đi qua lỗ hẹp hoặc bị co thắt Vì vậy,khò khè là một trong những dấu hiệu của sự tắc nghẽn đường dẫn khí

Trên thực tế lâm sàng, bố mẹ bệnh nhân thường hiểu “khò khè” bao gồm

cả âm thanh khác như khụt khịt, thở rên và ho Do đó, triệu chứng khò khècần được thăm khám và khẳng định bởi bác sỹ chuyên khoa

1.5.2 Các test hỗ trợ chẩn đoán hen ở trẻ dưới 5 tuổi

Thử nghiệm điều trị

Điều trị thử bằng SABA cắt cơn (nếu cần) và dự phòng bằng corticoiddạng hít có thể hỗ trợ trong việc chẩn đoán hen với mức độ bằng chứng D.Điều trị trong vòng 2 đến 3 tháng sau đó đánh giá lại mức độ kiểm soát cáctriệu chứng (triệu chứng ban ngày và ban đêm), tần suất của những đợt cấp vàkhò khè Nếu trẻ đáp ứng với điều trị thử và các triệu chứng lại quay lại saukhi ngừng điều trị thì khả năng mắc hen cao hơn Do sự thay đổi diễn biến tựnhiên của hen ở trẻ nhỏ, thử nghiệm điều trị đôi khi cần lặp đi lặp lại nhiềulần để khẳng định chẩn đoán [37]

Xét nghiệm đánh giá atopy

Các xét nghiệm đánh giá cơ địa atopy bao gồm test lảy da hoặc IgE đặchiệu với các dị nguyên đường hô hấp Phần lớn trẻ hen có cơ địa atopy Tuynhiên trẻ không có cơ địa atopy cũng không loại trừ được hen phế quản [37].

Chụp X-quang phổi

Ở trẻ hen phế quản, quang phổi thường bình thường Tuy nhiên quang phổi có thể giúp chẩn đoán phân biệt với các nguyên nhân khác như:một số dị tật bẩm sinh, lao phổi…[37]

X-Thăm dò chức năng hô hấp

Trẻ dưới 5 tuổi thường chưa có khả năng thực hiện kỹ thuật đo đườngcong lưu lượng thể tích cũng như các kỹ thuật thăm dò chức năng hô hấp đòihỏi gắng sức khác

Kỹ thuật đo sức cản đường thở bằng hệ thống dao động xung lực Impulse Oscillation System (IOS) là một kỹ thuật mới giúp đánh giá mức độtắc nghẽn đường thở Đây là một kỹ thuật không xâm lấn, không đòi hỏi sự

-gắng sức và có thể thực hiện dễ dàng ở trẻ nhỏ Kỹ thuật này đã được chứngminh là có hiệu quả trong việc hỗ trợ chẩn đoán hen ở trẻ nhỏ.

Không có xét nghiệm nào chẩn đoán chắc chắn hen ở trẻ em dưới 5 tuổi

Bảng 1.2 Xét nghiêm cận lâm sàng

X-Quang ngực

Không khuyến cáo thực hiện thường quy

Chỉ định trong những trường hợp hen nặng hay có dấuhiệu lâm sàng gợi ý chẩn đoán khác

Những thăm dò có thể thực hiện nếu có điều kiệnXét nghiệm lẩy da

hay định lượng IgE

đặc hiệu

Sử dụng để đánh giá tình trạng mẫn cảm với dị nguyên.Xétnghiệm dị ứng dương tính giúp khả năng chẩn đoán hen.Tuynhiên, xét nghiệm âm tính cũng không loại trừ được hen

Hô hấp ký hay đo lưu

lượng đỉnh (nếu trẻ có

khả năng hợp tác)

Hội chứng tắc nghẽn đường dẫn khí có đáp ứng vớinghiệm pháp giãn phế quản sau khi hít Salbutamol (FEV1.PEFP tăng ít nhất 12% và 200ml) (trẻ dưới 5 tuổi thườngkhông thể thực hiện được)

Dao động xung ký

(IOS)

Đo kháng lực đường thở chuyên biệt, góp phần vào việcđánh giá giới hạn luồng khí

Đo FeNO Đánh giá tình trạng viêm đường thở, không khuyên cáo

thực hiện thường quy Thường đo được ở trẻ trên 6 tuổi

Lưu ý: chức năng phổi bình thường không loại trừ được hen, đặc biệt

trong trường hợp hen gián đoạn hay nhẹ Nghiệm pháp giãn phế quản cũngkhông loaị trừ được hen

1.5.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán

Theo Hội Nhi khoa Việt Nam và Hội Hô hấp Việt Nam, Tiêu chuẩn chẩnđoán dựa vào 5 tiêu chuẩn sau đây:

1 Khò khè có thể ho tái đi tái lại

2 Hội chứng tắc nghẽn đường thở: lâm sàng có ran rít, ran ngáy (có thể

có dao động xung ký)

3 Có đáp ứng thuốc giãn phế quản và/hoặc đáp ứng với điều trị thử (4-8tuần) và xấu đi khi ngừng thuốc

4 Có tiền sử bản thân/gia đình dị ứng có thể yếu tố khởi phát.

5 Đã loại trừ các nguyên nhân gây khò khè khác

Bảng 1.3.Các yếu tố gợi ý khả năng hen

Ho đơn thuần không kèmkhò khè, khó thở

Nhiều lần nghe phổi bìnhthường mặc dù bệnh nhi cótriệu chứng

Có dấu hiệu/triệu chứnggợi ý chẩn đoán khác

Không đáp ứng với điều trịhen thử (thuốc giãn phếquản, các thuốcphòng ngừahen)

VÀ

Bất cứ dấu hiệu nào dưới đây:

Triệu chứng tái phát thường xuyên

Nặng hơn về đêm và sáng sớm

Xảy ra khi gắng sức, cười, khóc hay tiếp xúc

với khói thuốc lá, không khí lạnh, thú nuôi…

Xảy ra khi không có bằng chứng nhiễm khuẩn

hô hấp

Có tiền sử dị ứng (viêm mũi dị ứng, chàm da)

Tiền sử gia đình (cha mẹ, anh chị em ruột)

hen, dị ứng

Có ran rít/ngáy khi khi nghe phổi

Đáp ứng với điều trị hen

Lưu ý: triệu chứng khò khè phải được bác sỹ xác nhận do cha mẹ trẻ có

thể nhầm với bất kỳ tiếng thở bất thường nào khác

1.5.4.Phân loại theo kiểu hình:

Theo triệu chứng:

- Khò khè khởi phát do virus (khò khè gián đoạn): xảy ra thành từng đợt

riêng biệt, thường đi kèm với viêm đường hô hấp trên do virus và không

có triệu chứng giữa các đợt

- Khò khè khởi phát do vận động: khò khè xảy ra sau hoạt động thể lực

gắng sức, ngoài ra trẻ hoàn toàn khỏe mạnh

Khò khè có liên quan IgE

- Khò khè khởi phát do nhiều yếu tố: như thay đổi thời tiết, vận động,

nhiễm virus, dị nguyên, trẻ vẫn còn triệu chứng giữa các đợt khò khè,thường ở trẻ có cơ địa dị ứng

Theo thời gian:

- Khò khè thoáng qua: triệu chứng bắt đầu và kết thúc trước 3 tuổi, tường

xảy ra ở trẻ có tiền sử đẻ non, nhẹ cân, gia đình có người hút thuốc lá,nhiễm virus tái đi tái lại, không có cơ địa dị ứng

- Khò khè kéo dài: triệu chứng bắt đầu trước 3 tuổi và tiếp tục sau đó.

- Khò khè khởi phát muộn: triệu chứng bắt đầu sau 3 tuổi.

Hình 1.1 Các kiểu hình khò khè ở trẻ em [ 38 ].

- Lưu ý: kiểu hình có thể thay đổi theo thời gian và theo điều trị Phânloại hen theo triệu chứng để giúp quyết định chọn lựa thuốc điều trị duy trì.Phân loại hen theo thời gian giúp tiên đoán bệnh sau này

Kiểu hình thay đổi theo thời gian và theo điều trị

- Phân loại hen theo triệu chứng để giúp quyết định chọn lựa thuốc

1.5.5 Chỉ số tiên đoán hen (API): một tiêu chuẩn chính hoặc hai tiêu chuẩn phụ.

Cần tham khảo thêm chỉ số tiên đoán hen (Asthma Predictive Index:API) API (+) khi có 1 tiêu chuẩn chính hay 2 tiêu chuẩn phụ Một trẻ dưới 3tuổi có từ 4 đợt khò khè/năm trở lên kèm với API(+) có nguy cơ hen thật sự ở

độ tuổi 6-13 cao hơn 4-10 lần trẻ có API(-)

+ Một tiêu chuẩn chính:

- Cha, mẹ bị hen

- Chàm da (được bác sỹ chẩn đoán)

- Dị ứng với dị nguyên (xác định bằng bệnh sử hay test dị ứng)

+ Hai tiêu chuẩn phụ:

- Khò khè không liên quan đến cảm lạnh

- Bạch cầu ưa axit máu ngoại vi trên 4

- Dị ứng thức ăn

1.5.6 Yếu tố nguy cơ tiên lượng xấu của hen trẻ em dưới 5 tuổi:

Yếu tố nguy cơ lên cơn kịch phát trong vài tháng tới:

- Không kiểm soát được triệu chứng hen

- Có ≥ 1 cơn hen nặng trong năm qua

- Bắt đầu vào mùa thường lên cơn hen của trẻ

- Tiếp xúc khói thuốc lá, không khí ô nhiễm trong nhà hoặc ngoài trời, dịnguyên không khí trong nhà (mạt nhà, gián, thú nuôi, nấm mốc), đặc biệt đikèm với nhiễm Virus

- Trẻ hoặc gia đình có vấn đề tâm lý hoặc kinh tế- xã hội

- Tuân thủ điều trị duy trì kém hoặc kỹ thuật hít thuốc không đúng

Yếu tố nguy cơ giới hạn luồng khí cố định:

- Nhập viện nhiều lần vì cơn hen nặng

- Tiền sử bị viêm tiểu phế quản

Yếu tố nguy cơ tác dụng phụ của thuốc:

- Toàn thân: dùng nhiều đợt Corticossteroid uống hoặc liều caoCorticossteroid hít.

- Tại chỗ: dùng liều trung bình/cao Corticossteroid hít, kỹ thuật hít thuốckhông đúng, không bảo vệ da hoặc mắt khi dùng Corticossteroid phun khídung hoặc qua buồng đệm có mặt nạ

1.5.7 Các chẩn đoán phân biệt với hen phế quản ở trẻ dưới 5 tuổi

Chẩn đoán hen phế quản ở trẻ dưới 5 tuổi là một công việc khó khăn tuynhiên nó lại rất quan trọng trong thực hành lâm sàng Trước khi chẩn đoán xácđịnh là hen phế quản, chúng ta cần phân biệt với những nguyên nhân thườnggặp khác có thể gây ho, khò khè và khó thở (bảng 1.4) [37]

Bảng 1.4 Các chẩn đoán phân biệt của hen phế quản ở trẻ dưới 5 tuổi [ 38 ]

Viêm tiểu phế quản

Trẻ dưới 24 tháng, khò khè lần đầu, có triệu chứngniễm virus hô hấp trên, đáp ứng kém với thuốc giãnphế quản

Viêm mũi xoang

Tiếng thở khác thường xuất phát từ vùng mũi họng,khám mũi họng thấy xuất tiết ở vùng mũi sau, có kèmtheo mùi hôi, khám phổi hoàn toàn bình thường

Dị vật đường thở

Xảy ra đột ngột, trẻ ho, thở rít, khó thở, tiền sử có hộichứng xâm nhập, X-quang phổi có hình ảnh ứ khíkhư trú một bên phổi, soi phế quản gắp được dị vật

Thâm nhiễm phổi

tăng bạch cầu ái

toan

Triệu chứng lâm sàng giống hen, nguyên nhân do kýsinh trùng, giun đũa hoặc các nguyên nhân khác nhưthuốc hoặc dị nguyên khác, tiến triển tốt và có thể tựkhỏi

Trào ngược dạ dày

thực quản hoặc hội

chứng hít tái diễn,

dò khí thực quản

Có tiền sử nôn trớ hoặc nhiễm trùng hô hấp tái diễn,cần đi pH thực quản, nội soi phế quản, chụp thựcquản cản quang để xác định chẩn đoán

Suy giảm miễn dịch

bẩm sinh

Nhiễm trùng đường hô hấp tái nhiễm, không đáp ứngvới điều trị kháng sinh thông thường, nồng độ IgGgiảm hơn 2SD so với lứa tuổi, tiền sử gia đình có anhchị em ruột bị mắc bệnh suy giảm miến dịch bẩmsinh

Đáp ứngĐáp ứng

Lưu đồ 1 Tiếp cận chẩn đoán:

Lưu đồ 1.1 Tiếp cận chẩn đoán + Điều trị thử

- Cơn nhẹ: khí dung Salbutamol

- Cơn trung bình-nặng: khí dung Salbutamol + Corticosteroid uống hoặc tiêm

- Triệu chứng giống hen kéo dài ≥ 8 ngày/tháng hoặc cơn trung nặng cần Corticosteroid uống hoặc nhập viện: Corticosteroid hít liều trungbình/montelukast

bình-Trẻ có khò khè tái đi tái lại, hỏi bệnh sử,lâm sàng có yếu tố gợi ý hen không ?

Không Có

Xem xét các chẩnđoán phân biệt hen

Trẻ có thực hiện được hô

hấp ký hay dao độngxung ký không ?

Không Có

Hô hấp ký haydao động xung ký(DĐXK) đủ tiêuchuẩn chẩn đoánhen không ? (hộichứng tắc nghẽn

có hồi phục

Khảo sát/ điều trị các bệnh khác

chuyểnchuyênkhoa

Tiếp tụcđiều trịĐiều trị như

hen

Đánh giá tuânthủ điều trị

XN khácchuyểnchuyên khoa

Tiếp

tục

điều trị

1.5.8 Đánh giá mức độ nặng cơn hen

Bảng 1.5 Đánh giá mức độ nặng cơn hen [ 38 ]

 Khó thở liên tục, phải nằm đầu cao

 Thở chậm, cơn ngừng thở

 Nói được cả câu  Chỉ nói cụm từ

ngắn

 Nói từng từ  Rì rào phế nang

giảm và không nghe thấy.

 Thở nhanh,

không rút lõm

lồng ngực

 Thở nhanh, rút lõm lồng ngực

 Thở nhanh, rút lõm lồng ngực rõ

 Rì rào phế nang giảm/ không nghe thấy

Hàng ngày Vài lần mỗi

Ảnh hưởngthường xuyên

1.5.10 Phân loại hen theo mức độ kiểm soát

Bảng 1.7 Phân loại hen theo mức độ kiểm soát [ 38 ]

Triệu chứng lâm sàng

trong 4 tuần vừa qua

Đã được kiểm soát

Kiểm soát một phần

Chưa được kiểm soát

Tiệu chứng ban ngày kéo dài

trên vài phút, trên 1 lần/tuần

Có □ Không □

Không códấu hiệunào

Có 1 hoặc 2dấu hiệu

Có 3 hoặc 4dấu hiệu

Hạn chế vận động do hen

Có □ Không □

Nhu cầu dùng thuốc cắt cơn

điều trị cấp cứu trên 1

1.6 Sức cản đường thở bằng hệ thống dao động xung lực ở trẻ hen phế quản

1.6.1 Sơ lược lịch sử nghiên cứu và áp dụng đo lực cản đường thở bằng hệ thống dao động xung lực.

Kỹ thuật dao động chu kỳ áp lực mạnh -FOT (Forced oscilationtechnique) được mô tả lần đầu tiên vào năm 1956 bởi Dubois AB và cộng sự[39], tác giả sử dụng kỹ thuật này để đánh giá lực cản phổi và thành ngực ởngười trưởng thành FOT sử dụng các bộ phát xung riêng lẻ vào trong phổicủa bệnh nhân ở các tần số (2Hz, 4Hz, 6Hz,…)

Vào những năm sau đó rất nhiều tác giả đã tiến hành nghiên cứu và ápdụng kỹ thuật này một cách rộng rãi để xác định sự thay đổi lực cản đườngthở gây ra bởi nhiều bệnh lý khác nhau Có thể kể tới một vài công trìnhnghiên cứu nổi bật sau:

- Năm 1973, Cogswell sử dụng phương pháp dao động mạnh với tần số5Hz để đo kháng trở đường thở ở trẻ 3 đến 12 tuổi tại bệnh viện phốGreat Ormond, London [40].

- Năm 1983, Clement J và cộng sự đo lực cản đường thở người trưởngthành có và không tắc nghẽn đường thở ở tần số 2- 24Hz [41]

- Năm 1986, Peslin R và cộng sự sử dụng phương pháp đo áp lựcquanh đầu để đánh giá lực cản đường thở ở người trưởng thành [42]

- Năm 1991, Van Noord và cộng sự đo lực cản và giãn xuất đường thở

ở trẻ hen phế quản và viêm phế quản mạn tính [43]

- Năm 1997, Ducharme FM, Davis GM tiến hành đo kháng trở đườngthở với tần số 8 và 16Hz ở những trẻ em hen cấp tính tại khoa hồi sứcbệnh viện Montreal, Canada[44]

- Năm 2009, Ephraim Bar- Yishay và cộng sự nghiên cứu sử dụng kỹthuật này để chẩn đoán giãn phế quản ở trẻ em từ 1,8- 18,3 tuổi tạiIsarel [45]

Sau khi nghiên cứu và thấy rõ các đặc điểm ưu việt trên người trưởngthành, đặc biệt là khả năng của phương pháp không yêu cầu đối tượng đo phảithở gắng sức, hệ thống đo lực cản đường thở dần được nghiên cứu và đưa vàoứng dụng cho trẻ em

Năm 1975, Michealson giới thiệu một công nghệ mới là một bộ phátsóng áp lực được điều khiển bởi máy tính dưới dạng sóng vuông (phát 5lần/giây), các sóng vuông này là tổng hợp của nhiều tần số 5Hz, 10Hz, 15Hz,30Hz và phân tích mối quan hệ giữa lưu lượng - áp lực bằng phân tích quangphổ Công nghệ này được gọi là IOS (Impulse oscillometry system) nó cungcấp mô tả chi tiết hơn về mối quan hệ của dao động áp suất - lưu lượng và đưa

ra các phân tích tốt hơn về Resistance và Reactance [46]

Kỹ thuật này trải qua nhiều cải tiến và được giới thiệu ra thị trường lầnđầu tiên vào năm 1998 bởi Jeager (Đức) nay thuộc công ty CareFusion

- Năm 2010, Jye Hae Park và cộng sự nghiên cứu sức cản đường thởbằng hệ thống dao động xung lực ở trẻ tiền học đường Hàn Quốc [47].

- Năm 2014, Shen-Hao Lai và cộng sự nghiên cứu sức cản đường thởbằng hệ thống dao động xung lực ở trẻ tiền học đường Đài Loan [48]

Ngoài ra còn một số nghiên cứu cho thấy ưu điểm của dao động xung

ký so với hô hấp ký [49], [50]

- Năm 2013, Diệp Thắng, Lê Thị Tuyết Lan và cộng sự nghiên cứu

“Giá trị dao động xung ký trong chẩn đoán Hen phế quản” tại Thành phố HồChí Minh [51]

1.6.2.Đại cương về sức cản đường thở

Sức cản đường thở là lực cần thiết để đưa không khí vào phổi, khôngnhững phải thắng được lực đàn hồi của phổi mà còn phải thắng được lực masát của không khí trong đường thở [24]

Sức cản đường thở tỉ lệ nghịch với lũy thừa bậc 4 của đường kínhđường thở Trong bệnh hen phế quản, đường kính đường thở giảm do co thắtphế quản dẫn đến tăng sức cản đường thở [52] Như vậy sức cản đường thởcàng tăng thì mức độ tắc nghẽn đường thở càng nặng

Phép đo dựa trên nguyên lý của định luật Poiseuille:

Sức cản đường thở (Raw) = hiệu áp lực hai đầu (∆ p)/lưu lượng (v)

Áp lực ở đầu trên của đường thở được qui ước là bằng với áp lực ởmiệng và có thể đo được dễ dàng Tương tự như vậy, lưu lượng khí cũng cóthể đo một cách dễ dàng bằng máy phế dung kế Vấn đề khó khăn trong quátrình thăm dò chính là đo áp lực bên trong của đường thở hoặc trong phổi từ

đó quyết định kết quả của phép đo Hiện nay có 4 phương pháp để đo sức cảnđường thở đang được sử dụng trên thế giới:

- Kỹ thuật ngắt quãng lưu lượng (Rint)

- Ghi thể tích toàn thân (Whole Body Plethymography)

- Kỹ thuật dao động chu kỳ áp lực mạnh (Forced OscillationTechnique - FOT).

- Hệ thống dao động xung lực (Impulse Oscillation System - IOS) làphương pháp cải tiến của kỹ thuật dao động chu kỳ áp lực mạnh vàcũng dựa trên sự thu và phát sóng dao động

Kỹ thuật đo sức cản đường thở bằng ghi thể tích toàn thân đòi hỏi bệnhnhân phải hợp tác tốt (một mình ngồi trong buồng kín và ngậm chặt ống lọcngay cả khi van đóng lại) do vậy khó thực hiện ở trẻ em đặc biệt là trẻ lứa tuổitiền học đường Tương tự như vậy kỹ thuật dao động chu kỳ áp lực mạnhcũng khó thực hiện ở trẻ nhỏ do thời gian đo kéo dài Theo nghiên cứu của VũThị Thúy Lan và cộng sự thực hiện tại khoa Nhi bệnh viện Xanh Pôn, tỷ lệ trẻhen phế quản từ 6 đến 10 tuổi thực hiện được kỹ thuật dao động chu kỳ áp lựcmạnh là 85.12% [53] Như vậy tỷ lệ trẻ dưới 6 tuổi thực hiện được kỹ thuậtnày là rất thấp Hệ thống dao động xung lực và kỹ thuật đo ngắt quãng lưulượng thực hiện dễ dàng hơn, thời gian thực hiện ngắn hơn, do vậy dễ dàng ápdụng trong thực hành nhi khoa [54], [55], [56]

1.6.3 Nguyên lý và cấu tạo hệ thống dao động xung lực

Hệ thống dao động xung lực sử dụng các sóng dao động có bước sóngxác định phát vào đường thở Các sóng này sẽ phản xạ trở lại và được thunhận và đo đạc lại Những sóng này sẽ có những thay đổi nhất định do tác dụngcủa đường thở từ đó tính ra áp lực trong đường thở Dựa trên sự thay đổi củacủa áp lực và lưu lượng khí, từ đó tính ra sức cản của đường thở [57], [54]

Hình 1.2: Sơ đồ đơn giản hệ thống dao động xung lực [ 57 ]

Hệ thống dao động xung lực bao gồm loa phát dao động, máy đo dòngkhí trung tâm được kết nối với bệnh nhân qua ống lọc ngậm miệng, cảm biến

đo áp lực và thu nhận sóng phản xạ thu được, các thiết bị được kết nối vớimáy tính để phân tích dữ liệu và in kết quả

Loa phát dao động sẽ phát các sóng vuông bao gồm nhiều thành phầnsóng có tần số từ 2-4Hz đến 30-35Hz vào đường thở Tần số phát khoảng 5đến 6 lần/giây (có thể thay đổi tùy vào cài đặt) Mỗi lần đo khoảng 20 giây.Như vậy thực tế kết quả đo sẽ là trung bình của hơn 100 lần phân tích

1.6.4.Các khái niệm và các thông số chính của hệ thống dao động xung lực

Khái niệm cơ bản nhất trong phương pháp đo sức cản đường thở bằng

hệ thống xung lực là tổng trở hô hấp (Impedance, Z) Tổng trở hô hấp gồmhai thành phần: sức cản đường thở (Resistance, R) và trở kháng (Reactance,X) Sức cản đường thở (R) phản ánh đặc điểm của cây khí phế quản Còn trởkháng (X) phản ánh đặc điểm của phổi [58]

Tổng trở, được phản ánh qua công thức sau: Z = R + jX

Hình 1.3: Sức cản đường thở đo bằng IOS[ 58 ]

Các bước sóng với tần số khác nhau sẽ tác động khác nhau lên đườngthở do vậy kết quả thu được cũng khác nhau Sóng với tần số 5Hz có thể đisâu vào toàn bộ đường thở, do vậy R5 phản ánh sức cản của toàn bộ đườngthở và X5 phản ánh kháng trở của phổi Ngược lại, sóng với tần số 20Hz chỉ

đi đến các đường thở lớn rồi phản xạ trở lại, do đó R20 phản ánh đặc điểmcủa đường thở lớn (đường thở trung tâm)

- R5: Sức cản đường thở ở tần số 5Hz (phản ánh sức cản toàn bộ đườngthở, cả đường thở trung tâm và ngoại vi)

- R20: Sức cản đường thở ở tần số 20HZ (phản ánh sức cản đường thởtrung tâm)

Sức cản đường thở R chỉ nhận giá trị dương, trong khi đó trở kháng X

có thể nhận cả giá trị dương và giá trị âm Tần số cộng hưởng (Fres) là tần số

ở đó X chuyển từ giá trị âm sang giá trị dương Chỉ số diện tích đường cong X(AX) là diện tích được giới hạn bởi X5 và Xfres Fres và AX cho phép đánhgiá tính đàn hồi của phổi ngoại vi AX đồng thời giúp đánh giá tắc nghẽn

đường thở ngoại vi Fres tăng cao ở trẻ nhỏ và giảm dần theo tuổi Fres đồngthời giúp đánh giá tình trạng rối loạn thông khí hạn chế hoặc tắc nghẽn [54].

Chỉ số Coherence cũng là một chỉ số quan trọng của hệ thống dao độngxung lực trong việc đánh giá chất lượng của test Coherence phản ánh khảnăng lập lại của phép đo tổng trở trên nền đánh giá liên quan giữa lưu lượngkhí và áp lực đường thở Coherence nhận giá trị từ 0 đến 1 Coherence giảmtrong trường hợp thở không đều, nuốt trong quá trình đo, thanh môn đóng, tắcnghẽn đường thở do lưỡi… Ở người lớn, Coherence lý tưởng là đạt > 0.8 ở5Hz và > 0.9 ở 20Hz Tuy nhiên điểm cut-off của Coherence ở trẻ nhỏ chưađược xác định [58]

1.6.5 Áp dụng hệ thống dao động xung lực trong chẩn đoán và quản lý hen phế quản

Hệ thống dao động xung lực là kỹ thuật thăm dò chức năng hô hấpkhông xâm lấn và dễ thực hiện Do đó có tính ứng dụng cao trong nhi khoa.Các thông số của IOS giúp đánh giá trình trạng đường thở cũng như của phổi,đặc biệt là đánh giá tình trạng tăng phản ứng phế quản và tắc nghẽn đườngthở ở trẻ hen phế quản Cũng như các thông số của phế dung kế, IOS có mốitương quan tuyến tính với tình trạng kiểm soát hen Tuy nhiên lợi thế hơn nữa

là IOS có độ nhạy cao hơn và đánh giá trình trạng rối loạn chức năng phổisớm hơn so với phế dung kế thông thường [49] Một số nghiên cứu cho thấyIOS có thể phát hiện những trường hợp rối loạn thông khí ở đường thở xatrong khi đó các thông số của phế dung kế hoàn toàn bình thường [50]

Các khuyến cáo của hội lồng ngực Hoa Kỳ (ATS) và GINA gần đây bắtđầu chú ý đến vai trò của hệ thống dao động xung lực trong thăm dò chứcnăng hô hấp ở trẻ dưới 6 tuổi Tuy nhiên hội lồng ngực Hoa Kỳ cũng ghi chúrằng các dữ liệu cũng như các nghiên cứu về IOS ở trẻ nhỏ còn chưa nhiều

Hệ thống dao động xung lực cũng được sử dụng để đánh giá sự phụchồi phế quản sau dùng Salbutamol Khi đánh giá sự phục hồi phế quản, tốtnhất ta nên đánh giá nhiều chỉ số Giảm R5 từ 20-25% có thể coi là test phụchồi phế quản dương tính [59],[60] Nghiên cứu của Komarow và cộng sự chỉ

ra rằng R10 và AX là hai chỉ số tốt nhất để đánh giá sự phục hồi phế quản vớiđiểm cut-off là 8.6% đối với R10 và 29.1% với AX [61]

Đối với test kích thích phế quản, IOS cũng là một phương tiện giúpthực hiện và đánh giá kết quả Trường hợp điển hình bệnh nhân sẽ có sự tăngR5, R20 và Fres, đồng thời có giảm X5 Bailly và cộng sự báo cáo rằng X5 có

là chỉ số duy nhất có độ nhạy đủ để đánh gía tình trạng tăng phản ứng phếquản và X5 giảm 50% tương ứng với FEV1 giảm 20% [62] Các nghiên cứukhác cũng đưa ra kết quả tương tự Nghiên cứu của Vink và cộng sự cho thấymối liên quan giữa sự giảm FEV1 với tăng R5 và R10 [58]

1.6.6 Lợi ích của đo dao động xung kế

- Đo trực tiếp sức cản đường dẫn khí

- Làm được Test giãn phế quản hoặc kích thích phế quản (tùy chọn thêm)

- Kết luận được tắc nghẽn ngoại biên hay trung ương,

- Nguyên lý đo: Máy phát xung sẽ phát ra tín hiệu đo đo dạng xung thời

gian ngắn chồng vào dòng khí thở (hô hấp) của bệnh nhân, ghi lại một cáchchính xác sự thay đổi của các tín hiệu dòng chảy đo được bằng các xung vàđáp ứng lực thu được của hệ thống phổi-lồng ngực Sự khác biệt về đặc tính

của các phổ biên độ của trở kháng hô hấp sẽ cho phép chẩn đoán các bệnh về

hô hấp khác nhau

- Bộ phát sung dao động với tần số từ 5-20 Hz

- Các xung này va chạm vào cấu trúc bên trong đường thở và phổi, bị phản

xạ, sự tác động của đường thở sẽ làm thay đổi tần số và áp lực của các sóng

- Bộ thu nhận tín hiệu phản xạ để tính toán trở kháng, thể tích đườngthởvà phổi

- Bệnh nhân ngồi đúng tư thế,bịt mũi,thở qua ống ngậm

- Sau 15-30s, các thông số, đồ thị trở kháng đường thở (R5), độ giãn nởphổi (X5) sẽ hiển thị trên màn hình

- Ngoài ra các thông số Fres, AX, VT, BF và đồ thị VT cũng thể hiện

- Sử dụng loại cảm biến Pneumotach đốt nhiệt Jaeger dễ cầm tay, dễ thaythế, tích hợp cảm biến áp lực và cáp kết nối cho phép xác định chính xác lưulượng và thể tích

- Sử dụng cho cả trẻ nhỏ (từ 2 tuổi), người già, vận động viên

- Phép đo nhanh chóng, không xâm lấn, thời gian tối thiểu (dưới 1 phút)cho cả bệnh nhân và Bác sỹ

- Các kết quả đo có thể hiển thị trực tiếp trên màn hình và in ra Kết quả

đo dưới dạng biểu đồ dựa trên hình ảnh phổi mẫu cho phép bác sỹ đánh giánhanh chức năng phổi của bệnh nhân

-Thiết kế linh hoạt, bao gồm phần cứng và phần mềm kiểu modun Đảmbảo vệ sinh cho bệnh nhân, người vận hành và an toàn môi trường

- Tuân thủ theo các chỉ dẫn tiêu chuẩn hóa mới nhất 2005 ATS/ERS

- Thích hợp sử dụng cho các phòng khám, phòng chuyên khoa hô hấp,bệnh viện và mục đích nghiên cứu

Ưu điểm

- Đo thông số thở không cần gắng sức

- Đo được trở kháng đường thở

- Thời gian đo15-30s

- Đưa ra hai thông số: trở kháng đường thở R5 và độ giãn nở phổi X5rất có ý nghĩa trong chẩn đoán bệnh hen, phổi tắc nghẽn

Nhược điểm

- Chưa có nhiều trung tâm đầu tư.

- Giá thành bảo hiểm đang xây dựng

1.6.7 Yêu cầu

- Bộ phát và thu nhận xung dao động

- Phần mềm

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

- Trẻ từ 2 đến 5 tuổi được chẩn đoán hen phế quản bởi bác sĩ chuyênkhoa dựa theo GINA 2016 tại phòng khám chuyên khoa và khoa Miễn dịch -

Dị ứng, bệnh viện Nhi Trung Ương

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

* Nhóm đối tượng nghiên cứu:

- Bố, mẹ hoặc người giám hộ của bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu

* Tiêu chuẩn chẩn đoán Hen theo GINA 2016:

Theo GINA 2016, các biểu hiện lâm sàng gợi ý hen phế quản ở trẻ dưới

5 tuổi bao gồm ho, khò khè, khó thở, hạn chế vận động và tiền sử gia đình vớinhững đặc điểm như sau [37]:

- Ho không có đờm tái phát và dai dẳng, có thể ho nhiều vào ban đêm,thường đi kèm với khò khè và khó thở Hoặc là ho liên quan đến gắng sức,cười hoặc khóc Ho sau khi tiếp xúc với khói thuốc lá Ho ngoài đợt nhiễmtrùng hô hấp

- Khò khè tái phát, tăng về đêm, khởi phát liên quan đến gắng sức, cười,khóc hoăc sau khi tiếp xúc với khói thuốc lá, không khí ô nhiễm

- Khó thở khi gắng sức, cười hoặc khóc.

- Hạn chế vận động: trẻ không vận động, chơi, cười kém hơn so với trẻcùng trang lứa Trẻ lười vận động, không muốn tự đi, muốn được bế

- Tiền sử gia đình có bố, mẹ hoặc anh chị em ruột mắc hen hoặc cácbệnh lý dị ứng khác (viêm da cơ địa, viêm mũi dị ứng)

- Thử nghiệm với điều trị liều thấp corticosteroid dạng hít và khi cần cóthể dùng SABA, cải thiện lâm sàng trong hai, ba tháng điều trị và xấu đi khingừng điều trị

- Test dị ứng: dị ứng thường xuất hiện ở trẻ hen sau 3 tuổi Có thể làm test dahoặc định lượng IgE đặc hiệu (test da ít giá trị ở trẻ nhũ nhi)

-Thăm dò chức năng hô hấp: đo sức cản đường thở bằng hệ thống daođộng xung lực (IOS), đo nồng độ khí NO

- Chụp XQ phổi có thể giúp loại trừ các cấu trúc bất thường, nhiễmtrùng mạn tính như lao, dị vật hít phải, hoặc chẩn đoán khác

Nhóm tham chiếu:

- Trẻ bình thường tại trường mẫu giáo

- Lứa tuổi 2-5 tuổi

- Trẻ khỏe mạnh, không bị hen phế quản và các bệnh mạn tính khác.Chúng tôi sử dụng nhóm tham chiếu này vì ở Việt Nam chưa có số liệutham chiếu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân đang trong cơn hen phế quản nặng cần phải hỗ trợ hô hấp bằng thởoxy hoặc thở máy

- Bệnh nhân được dùng SABA trước đó < 4h hoặc LABA trước đó < 15h

- Bệnh nhân mắc các bệnh lý hô hấp cấp hoặc mãn tính khác

- Bệnh nhân mắc các dị tật bẩm sinh

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

2.2.1 Thời gian nghiên cứu

- Từ tháng 9/2016 đến tháng 08/2017

2.2.2 Địa điểm nghiên cứu

- Nghiên cứu được thực hiện tại khoa Miễn dịch dị ứng lâm sàng, khoa khámbệnh - Bệnh viện nhi Trung ương

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả cắt ngang loạt ca bệnh

2.3.2 Cỡ mẫu

Chọn cỡ mẫu ngẫu nhiên thuận tiện

2.3.3 Dụng cụ và phương tiện nghiên cứu:

- Mẫu bệnh án nghiên cứu

- Máy đo sức cản đường thở: Xung dao động kế IOS

Model: Vyltus IOSHãng sản xuất: Care Fusion (Mỹ)Nước sản xuất: Đức

2.3.4 Cách thức nghiên cứu

Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn đưa vào nghiên cứu sẽ được hỏi bệnh sử, khámlâm sàng, các xét nghiệm cần thiết (IgE, Tets lẩy da, công thức máu,…) vàthực hiện đo sức cản đường thở bằng hệ thống dao động xung ký và test phụchồi phế quản với SABA

Số liệu được thu thập theo một mẫu bệnh án nghiên cứu xây dựng sẵn.Nhóm tham chiếu: trẻ đủ tiêu chuẩn thực hiện đo sức cản đường thởbằng hệ thống dao động xung lực

2.3.5 Phương pháp và kỹ thuật thu thập số liệu

- Hành chính: Tên, tuổi, giới, địa chỉ

- Tiền sử gia đình và bản thân

+ Gia đình:

- Anh, chị, em ruột có bị hen hoặc các bệnh dị ứng

- Bố, mẹ, ông bà nội, ngoại có bị hen hoặc các bệnh dị ứng

+ Bản thân:

- Tình trạng khi sinh: đẻ thiếu tháng, đủ tháng, trọng lượng

- Các bệnh trong giai đoạn sơ sinh: nhiễm trùng sơ sinh, màng trong,hội chứng Down

Dị ứng:

- Viêm mũi dị ứng, viêm kết mạc dị ứng, chàm, mày đay, dị ứng thuốc,

dị ứng thức ăn, thực phẩm, phụ gia

- Khó thở khi gắng sức, khi thay đổi thời tiết, cảm xúc

- Bệnh lý khác: tim bẩm sinh, loạn sản phế quản, lao

Môi trường sống:

- Dị nguyên trong nhà

- Trong gia đình có người hút thuốc

- Trong gia đình có nuôi súc vật, bếp than tổ ong

- Dị nguyên ngoài nhà:

- Khói, bụi

- Ô nhiễm môi trường

- Quy mô gia đình: số người trong gia đình, diện tích ở

Dấu hiệu của bệnh ho, khò khè, cò cử:

- Từ trước tới nay hay bị ho, khò khè, khó thở

- Trong vòng một năm qua có hay bị ho, khò khè, khó thở bao nhiêu lần,xuất hiện khi nào, khó thở mỗi lần kéo dài bao nhiêu lâu, điều trị bằng thuốc

gì, triệu chứng có thuyên giảm

- Trẻ có dấu hiệu ho, khò khè, khó thở về đêm không, bao nhiêu lầntrong một tháng, hoặc trong tuần

Qua hỏi tỉ mỉ để bước đầu phát hiện cơ địa dị ứng và các yếu tố nguy cơcủa đợt bùng phát hen phế quản, xác định mức độ nặng của hen phế quản

Khám bệnh:

Khám lâm sàng đầy đủ các dấu hiệu để đảm bảo các tiêu chí cho phânloại bệnh nhi theo bậc hen

Cận lâm sàng:

- Xét nghiệm công thức máu, đếm số lượng bạch cầu và công thức

máu ngoại vi bằng máy tự động Đánh giá kết quả theo xét nghiệm sử dụngtrong lâm sàng Tăng khi bạch cầu máu > 10G/L, bạch cầu ái toan trên 4%

- Xét nghiệm IgE toàn phần: Định lượng IgE trong máu bằng kỹ thuật

hóa phát quan trên máy Adivia Centaiux của Siemens tại khoa Sinh Hóa bệnhviện Nhi, đánh giá dựa vào giá trị IgE bình thường ở trẻ em dưới 5 tuổi

- Test lẩy da: nguyên lý của test lẩy da là khi dị nguyên vào tổ chức da

của người bệnh, dị nguyên sẽ kết hợp với kháng thể IgE bám trên bề mặt tế bàoMastocyte ở mô dưới da, hình thành phức hợp kháng nguyên - kháng thể Phứchợp này tác động trực tiếp lên bề mặt tế bào Mastocyte dẫn đến sự phân hủy tếbào này và giải phóng ra một số hóa chất trung gian, chủ yếu là Histamin Dotác dụng dược lý của Histamin tác động lên mô dưới da gây phù nề, sunghuyết, sẩn ngứa nơi thử test Dựa vào mức độ sung huyết, sẩn đỏ và đặc biệt làđường kính của nốt sẩn để đánh giá kết quả thử test Test da được thực hiệnnhanh chóng, chỉ định cho tất cả các bệnh nhi hen phế quản sau khi ngừngcorticoid và kháng histamine từ 7-14 ngày Chống chỉ định trong các trườnghợp hen ác tính, phụ nữ có thai và thời kỳ cho con bú, các bệnh nhi có kèm cácbệnh tim mạch, gan, thận nặng Cách tiến hành: Sử dụng chế phẩm dị nguyên

do hãng Stallergenes -Pháp cung cấp, gồm các dị nguyên hô hấp đã được chuẩnhóa ở nồng độ 166/ml, các dị nguyên được mô tả ở bảng dưới đây:

Bọ nhà

Dermatophagoides PteronyssiusDermatophagoides FarinaeBlomia tropicalis

Aspergiluss mixLông và biểu bì súc vật

MèoChóGián

Chứng âm tính: dung dịch Glycerol - Salin (50% Glycerol)

Chứng dương tính: histamine 1mg/ml

Cách tiến hành và đọc kết quả: Dựa theo phương pháp thực hiện test lẩy

da của Door Stephan F, test được làm mặt trước cẳng tay với kim thử testSTALLERPOINT, kết quả đọc sau 20 phút Test dương tính khi kích thước