NGHIÊN cứu đặc điểm GIẢI PHẪU BỆNH và một số dấu ấn MIỄN DỊCH TRONG u vỏ THƯỢNG THẬN

Năm 1979, Hough và các cộng sự [8] đã đưa ra một hệ thống với sự kếthợp đa chuyên khoa: thông tin lâm sàng , chẩn đoán hình ảnh và mô bệnh học để chẩn đoán phân biệt các khối u lành tính

HOÀNG THỊ NGỌC MAI

NGHI£N CøU §ÆC §IÓM GI¶I PHÉU BÖNH

Vµ MéT Sè DÊU ÊN MIÔN DÞCH

TRONG U Vá TH¦îNG THËN

Chuyên ngành : Giải phẫu bệnh

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ NỘI TRÚ

Người hướng dẫn khoa học:

TS NGUYỄN THÚY HƯƠNG

HÀ NỘI - 2016 LỜI CẢM ƠN

Trường Đại học Y Hà Nội.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới PGS TS Nguyễn Văn Hưngcùng tập thể Bộ môn Giải phẫu bệnh đã dạy bảo, giúp đỡ, tạo mọi điều kiệnthuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập nội trú và hoàn thành luận văn.Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Thầy hướng dẫn, TS NguyễnThúy Hương, người đã dạy bảo, chỉ dẫn tận tình và luôn động viên tôi trongsuốt quá trình làm luận văn

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Ban lãnh đạo cùng tập thể khoaGiải phẫu bệnh - Bệnh viện Việt Đức đã tạo mọi điều kiện để tôi học tập vàlấy số liệu nghiên cứu

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Thầy Phạm Kim Bình, người Thầy

đã luôn dạy bảo, động viên và giúp đỡ tôi trong học tập, quá trình làm luậnvăn và trong cuộc sống

Tôi xin bày tỏ sự biết ơn sâu sắc tới ThS BS Nguyễn Sỹ Lánh, BS HồĐức Thưởng những người đã cho tôi những ý tưởng và góp ý cho tôi trongquá trình làm luận văn

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới ThS Nguyễn Hữu Quốc,người đã không quản ngại khó khăn, cần mẫn, nhiệt tình giúp đỡ tôi trong quátrình nhuộm tiêu bản HMMD

Tôi xin cảm ơn những Bệnh nhân - những người đã cung cấp cho tôinhững kiến thức từ chính những bất hạnh về bệnh tật của họ

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và thân mật tới bạn bè, các anh chị em họcviên nội trú, cao học, chuyên khoa Giải phẫu bệnh, những người đã động viên,giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và cũng như quá trình làm khóa luận này.Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình: bố mẹ, em trai yêu quý củatôi - những người luôn sát cánh cùng tôi, luôn cổ vũ, động viên và giúp đỡ tôitrong suốt quá trình học tập và trong cuộc sống

Hà Nội, ngày 22 tháng 10 năm 2016

Hoàng Thị Ngọc Mai

Tôi là Hoàng Thị Ngọc Mai, học viên BSNT khóa 38 - Trường Đại học

Y Hà Nội, chuyên ngành Giải Phẫu Bệnh, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa Thầy TS Nguyễn Thúy Hương

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trungthực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơinghiên cứu

Tôi hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, Ngày 16 tháng 10 năm 2016

Người cam đoan

Hoàng Thị Ngọc Mai

UTBM Ung thư biểu mô

UTTT U tuyến thượng thận

WHO World Health Organization

(Tổ chức Y tế thế giới)

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Phôi thai học tuyến thượng thận 3

1.1.1 Tuyến vỏ thượng thận 3

1.1.2 Tuyến tủy thượng thận 4

1.2 Giải phẫu, mô học và sinh lý tuyến thượng thận 4

1.2.1 Giải phẫu 4

1.2.2 Mô học 5

1.2.3 Sinh lý tuyến vỏ thượng thận 7

1.3 Một số đặc điểm dịch tễ học của u tuyến thượng thận 7

1.3.1 Trên thế giới 7

1.3.2 Tại Việt Nam 8

1.4 Bệnh học u tuyến vỏ thượng thận 8

1.4.1 Sơ lược về lịch sử nghiên cứu tuyến thượng thận 8

1.4.2 Các nghiên cứu trong và ngoài nước 9

1.4.3 Phân loại u tuyến vỏ thượng thận 10

1.5 Phân loại giai đoạn theo TNM của u tuyến vỏ thượng thận 10

1.5.1 Phân loại theo TNM 10

1.5.2 Phân nhóm giai đoạn của u tuyến vỏ thượng thận 11

1.6 Đặc điểm mô bệnh học u tuyến vỏ thượng thận 11

1.6.1 U tuyến tuyến vỏ thượng thận 11

1.6.2 Ung thư biểu mô tuyến vỏ thượng thận 15

1.7 Chẩn đoán và tiên lượng 16

1.8 Điều trị 20

1.9 Một số dấu ấn HMMD trong chẩn đoán u tuyến vỏ thượng thận 21

1.9.1 Ki 67 21

1.9.2 Các dấu ấn HMMD xác định nguồn gốc u tuyến vỏ thượng thận 22

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24

2.1 Đối tượng nghiên cứu 24

2.1.3 Cỡ mẫu 24

2.2 Phương pháp nghiên cứu 25

2.3 Các chỉ số nghiên cứu 27

2.3.1 Đặc điểm chung 27

2.3.2 Đặc điểm hình thái học 27

2.4 Phân tích và xử lý số liệu 28

2.5 Hạn chế sai số của nghiên cứu 28

2.6 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 29

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 30

3.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu 30

3.2 Đặc điểm đại thể 31

3.2.1 Vị trí u 31

3.2.2 Kích thước u 31

3.2.3 Vỏ u 32

3.3 Đặc điểm vi thể 34

3.3.1 Đặc điểm tế bào 34

3.3.2 Đặc điểm cấu trúc 34

3.3.3 Hoại tử 34

3.3.4 Đặc điểm nhân 35

3.3.5 Tỷ lệ nhân chia 36

3.3.6 Nhân chia không điển hình 37

3.3.7 Xâm nhập mạch 38

3.3.8 Xâm nhập xoang mạch 39

3.3.9 Xâm nhập vỏ 39

3.4 Đặc điểm mô bệnh học và điểm Weiss 40

3.5 Đặc điểm typ mô bệnh học u tuyến vỏ thượng thận 41

3.6 Vai trò của Ki67 trong chẩn đoán UTBM tuyến vỏ thượng thận 43

3.7 Các dấu ấn hóa mô miễn dịch khác 45

3.8 Một số mối liên quan 48

3.8.3 Mối liên quan giữa typ mô bệnh học và vị trí u 49

3.8.4 Mối liên quan giữa typ mô bệnh học và kích thước u 50

3.8.5 Mối liên quan giữa Ki67 và điểm Weiss 50

3.7.6 Mối liên quan giữa Ki67 và typ mô bệnh học 51

Chương 4: BÀN LUẬN 52

4.1 Đặc điểm chung 52

4.1.1 Đặc điểm về giới 52

4.1.2 Đặc điểm về tuổi 53

4.2 Đặc điểm đại thể 53

4.2.1 Vị trí u 53

4.2.2 Kích thước u 54

4.2.3 Vỏ u 55

4.3 Đặc điểm vi thể 55

4.3.1 Đặc điểm tế bào 55

4.3.2 Đặc điểm cấu trúc 56

4.3.3 Hoại tử 57

4.3.4 Đặc điểm nhân 57

4.3.5 Tỷ lệ nhân chia 58

4.3.6 Nhân chia không điển hình 59

4.3.7 Xâm nhập mạch 59

4.3.8 Xâm nhập xoang mạch 60

4.3.9 Xâm nhập vỏ 60

4.4 Đặc điểm mô bệnh học và điểm Weiss 61

4.5 Đặc điểm typ mô bệnh học u tuyến vỏ thượng thận 64

4.6 Vai trò của Ki67 trong chẩn đoán UTBM tuyến vỏ thượng thận 65

4.7 Các dấu ấn HMMD khác 66

4.8 Một số mối liên quan 67

4.8.1 Mối liên quan giữa typ mô bệnh học và giới 67

4.8.2 Mối liên quan giữa typ mô bệnh học và tuổi 68

4.8.5 Mối liên quan giữa Ki67 và điểm Weiss 69

4.8.6 Mối liên quan giữa Ki67 và typ mô bệnh học 70

KẾT LUẬN 71

KHUYẾN NGHỊ 72 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1: Bảng phân loại điểm Weiss và Weiss sửa đổi đối với u tuyến vỏ

thượng thận 19

Bảng 1.2: Bảng đánh giá u tuyến thượng thận typ tế bào ưa toan 20

Bảng 3.1 Đặc điểm về tuổi và giới 30

Bảng 3.2 Kích thước u 31

Bảng 3.3 Đặc điểm tế bào 34

Bảng 3.4 Đặc điểm cấu trúc 34

Bảng 3.5 Tính chất hoại tử 34

Bảng 3.6 Đặc điểm nhân 35

Bảng 3.7 Tỷ lệ nhân chia 36

Bảng 3.8 Nhân chia không điển hình 37

Bảng 3.9 Xâm nhập mạch 38

Bảng 3.10 Xâm nhập xoang mạch 39

Bảng 3.11 Xâm nhập vỏ 39

Bảng 3.12 Đặc điểm mô bệnh học và điểm Weiss 40

Bảng 3.13 Đặc điểm typ mô bệnh học 41

Bảng 3.14 Vai trò của Ki67 43

Bảng 3.15 Các dấu ấn hóa mô miễn dịch khác 45

Bảng 3.16 Mối liên quan giữa typ mô bệnh học và giới 48

Bảng 3.17 Mối liên quan giữa typ mô bệnh học và nhóm tuổi 48

Bảng 3.18 Mối liên quan giữa typ mô bệnh học và vị trí u 49

Bảng 3.19 Mối liên quan giữa typ mô bệnh học và kích thước u 50

Bảng 3.20 Mối liên quan giữa Ki67 và điểm Weiss sửa đổi 50

Bảng 3.21 Mối liên quan giữa Ki67 và typ mô bệnh học 51

Bảng 4.1 Đặc điểm mô bệnh học của u tuyến TVTT theo các tác giả 61

Bảng 4.2 Đặc điểm mô bệnh học của ung thư biểu mô TVTT theo các tác giả 63

Biểu đồ 3.1 Vị trí u 31

Biểu đồ 3.2 Vỏ u 32

DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Hình ảnh giải phẫu của tuyến thượng thận 4

Hình 1.2: Mô học của tuyến thượng thận 5

DANH MỤC ẢNH Ảnh 3.1 U tuyến tuyến vỏ thượng thận 32

Ảnh 3.2 Ung thư biểu mô tuyến vỏ thượng thận 33

Ảnh 3.3 Ung thư biểu mô tuyến vỏ thượng thận 33

Ảnh 3.4 Hoại tử 35

Ảnh 3.5 Nhân Furhman III/IV 36

Ảnh 3.6 Hình ảnh nhân chia 37

Ảnh 3.7 Xâm nhập mạch 38

Ảnh 3.8 Xâm nhập vỏ 40

Ảnh 3.9 U tuyến tuyến vỏ thượng thận typ thông thường 42

Ảnh 3.10 U tuyến tuyến vỏ thượng thận typ tế bào ưa toan 42

Ảnh 3.11 Ung thư biểu mô tuyến vỏ thượng thận typ thông thường 43

Ảnh 3.12 U tuyến tuyến vỏ thượng thận, Ki67 <1% 44

Ảnh 3.13 U tuyến tuyến vỏ thượng thận, Ki67 1 - 5% 44

Ảnh 3.14 Ung thư biểu mô tuyến vỏ thượng thận, Ki67 >5% 45

Ảnh 3.15 Ung thư biểu mô tuyến vỏ thượng thận, Inhibin - α x100 46

Ảnh 3.16 Ung thư biểu mô tuyến vỏ thượng thận, Melan - A x100 47

Ảnh 3.17 Ung thư biểu mô tuyến vỏ thượng thận, Calretinin x100 47

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tuyến thượng thận là tuyến nội tiết của cơ thể, gồm 2 phần: phần vỏthượng thận và phần tủy thượng thận Vỏ thượng thận có nguồn gốc trung biểu

mô gồm 3 lớp: lớp cung, lớp bó và lớp lưới với chức năng nội tiết khác nhau

U có thể xuất phát từ bất cứ lớp nào của tuyến vỏ thượng thận, thường

là u lành tính và có hoặc không có hoạt động nội tiết U có thể phối hợp với

sự sản xuất quá mức glucocorticoid (hội chứng Cushing), hoặc các steroidandrogen hay estrogen (hội chứng androgenial), hoặc các corticoid khác (hộichứng Conn) [1] Hầu hết u được phát hiện tình cờ, cho đến nay chưa có mộtcon số cụ thể về tỷ lệ mắc của u tuyến vỏ thượng thận

Ung thư biểu mô (UTBM) tuyến vỏ thượng thận là loại u hiếm gặp, có

độ ác tính cao, chiếm 0,02% các trường hợp ung thư [2] và khoảng 3% cáckhối u nội tiết [3],[4] với tần suất khoảng 1 - 2ca/1 triệu người ở Mỹ [5]

Việc chẩn đoán u tuyến vỏ thượng thận lành tính hay ác tính có vai tròquan trọng trong tiên lượng và xử trí Nhiều hệ thống phân loại u tuyến vỏthượng thận được công bố, một mặt giúp các nhà giải phẫu bệnh chẩn đoánchính xác, mặt khác nêu được các tiêu chuẩn chẩn đoán tính chất ác tính củakhối u như cấu trúc, xâm lấn và di căn [6],[7]

Năm 1979, Hough và các cộng sự [8] đã đưa ra một hệ thống với sự kếthợp đa chuyên khoa: thông tin lâm sàng , chẩn đoán hình ảnh và mô bệnh học

để chẩn đoán phân biệt các khối u lành tính và ác tính của vỏ thượng thận.Năm 1984, Weiss đã đưa ra một hệ thống phân loại dựa trên 9 tiêu chí môbệnh học qua đó dự báo khả năng tái phát hoặc di căn của u [9] Năm 1989,thang điểm Weiss đã được sửa đổi với mục đích đơn giản dễ áp dụng trongthực hành chẩn đoán [10] Năm 1985, Van Slooten và cộng sự [11] đã đưa ramột hệ thống đánh giá dựa trên 7 thông số mô bệnh học để phân biệt u lành

tính và ác tính của tuyến vỏ thượng thận Hệ thống Weiss gần như được sửdụng nhiều nhất trong số ba hệ thống trên vì tính đơn giản và đáng tin cậy củanó[12],[13]

Năm 2004, Bisceglia và các cộng sự [14] đã đưa ra cách đánh giáUTBM tuyến vỏ thượng thận typ tế bào ưa toan với 3 tiêu chuẩn chính và 4tiêu chuẩn phụ Việc chẩn đoán u tuyến và UTBM tuyến vỏ thượng thận theocác thang điểm vẫn mang tính chủ quan, nhiều tác giả nghiên cứu thấy Ki67rất hữu ích trong việc chẩn đoán phân biệt u tuyến và UTBM tuyến vỏ thượngthận [15],[16] Bên cạnh đó hóa mô miễn dịch còn giúp chẩn đoán phân biệt utuyến vỏ thượng thận với các u khác trong các trường hợp khó chẩn đoán

Tại Việt Nam, cho đến nay đã có một số công trình nghiên cứu u tuyếnthượng thận về lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh và điều trị Trên phương diệngiải phẫu bệnh, hiện có nghiên cứu của Phạm Minh Anh về hình thái học một

số u tuyến thượng thận nguyên phát

Góp phần tìm hiểu về đặc điểm mô bệnh học, cách tính thang điểmWeiss và một số dấu ấn hóa mô miễn dịch trong chẩn đoán, tiên lượng u tuyến

vỏ thượng thận, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm giải phẫu bệnh và một số dấu ấn miễn dịch trong u vỏ thượng thận” với mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm giải phẫu bệnh u vỏ thượng thận có áp dụng thang điểm Weiss.

2 Xác định tỷ lệ bộc lộ của Ki67 và mối liên quan với điểm Weiss của

u vỏ thượng thận.

Chương 1

TỔNG QUAN

1.1 Phôi thai học tuyến thượng thận

Tuyến thượng thận gồm hai phần: phần vỏ thượng thận và phần tủythượng thận Hai phần này có nguồn gốc phôi thai học khác nhau Phần vỏ cónguồn gốc từ trung bì, còn phần tủy có nguồn gốc từ mô ngoại bì thần kinh[1],[17],[18]

1.1.1 Tuyến vỏ thượng thận

Tuyến vỏ thượng thận phát sinh từ biểu mô khoang cơ thể nằm chenvào giữa mạc treo ruột lưng và mầm tuyến sinh dục Những tế bào trung biểu

mô vùng này tăng sinh và xâm nhập trung mô bên dưới Có hai đợt tăng sinh

và di cư của tế bào: đợt thứ nhất xảy ra vào tuần thứ năm của đời sống trongbụng mẹ sinh ra những tế bào lớn và ưa acid Những tế bào này tạo ra vỏthượng thận thai

Cuối tháng thứ ba của quá trình phát triển phôi thai xảy ra đợt tăng sinh

tế bào lần thứ hai để tạo ra tuyến vỏ thượng thận vĩnh viễn cấu tạo bởi những

tế bào nhỏ ưa base vây quanh vỏ thượng thận thai Tuyến vỏ thượng thận vĩnhviễn biệt hóa thành hai lớp: lớp cung và lớp bó Những mạch máu xâm nhậpvào tuyến vỏ thượng thận vĩnh viễn, xẻ nó thành những dây tế bào hội tụ vàovùng trung tâm tuyến thượng thận Lớp lưới chỉ xuất hiện sau khi trẻ ra đời.Trong thời gian này, ở vùng ngoại vi của tuyến thượng thận vỏ, lớp cung cònchưa có cấu trúc rõ ràng nhưng lớp bó đã thấy rõ và tiếp với lớp lưới

Vỏ thượng thận thai lúc bấy giờ thoái triển, có những hình ảnh nhânđông và thoái hóa mỡ nhưng nó chỉ hoàn toàn biến mất hai năm sau khi trẻ rađời Khi vỏ thượng thận thai thoái triển, lớp cung và lớp bó phát triển mạnh

mẽ và lớp lưới dần dần xuất hiện rõ ràng

1.1.2 Tuyến tủy thượng thận

Tuyến tủy thượng thận phát sinh từ những nguyên bào hạch giao cảm

di cư từ các hạch giao cảm thuộc chuỗi hạch bên sống tới Những tế bào ấyxâm nhập vào tuyến vỏ thượng thận đang phát triển và biệt hóa thành những

tế bào không có nhánh, nằm ở vùng trung tâm của tuyến thượng thận, tiếtadrenalin và nor - adrenalin

1.2 Giải phẫu, mô học và sinh lý tuyến thượng thận

1.2.1 Giải phẫu

Hình 1.1 Hình ảnh giải phẫu của tuyến thượng thận

Có hai tuyến thượng thận, mỗi tuyến nằm ở trên một thận và được bọctrong mạc thận Tuyến thượng thận có hình tháp dẹt Ở người trưởng thành,mỗi tuyến thượng thận cao 3 - 5 cm, rộng 2 - 3 cm và dày không quá 1cm,nặng khoảng 15 - 20g Mỗi tuyến được bọc bởi một vỏ xơ [19]

1.2.2 Mô học

Tuyến thượng thận được bọc ngoài bởi một bao xơ, tuyến có hai phần:

phần vỏ ở ngoài và phần tủy ở trung tâm.

Tuyến vỏ thượng thận nằm ở vùng ngoại vi, bên trong vỏ xơ, chiếm tới

80 - 90% khối lượng tuyến, có màu vàng nhạt ở phía ngoài và hơi nâu ở phíatrong, tiết ra các hormone thuộc loại corticoid và androgen

Tuyến tủy thượng thận nằm ở trung tâm, hẹp, chiếm 10 - 20% khốilượng tuyến, có màu nâu sẫm [20], [3], [21]

Hình 1.2: Mô học của tuyến thượng thận

ranh giới giữa lớp cung và lớp bó, có nhiều hình ảnh gián phân Vùng này làvùng sinh sản tế bào tuyến của tuyến vỏ thượng thận.

Lớp bó: là lớp dày nhất, chiếm khoảng 78% khối lượng tuyến vỏ thượngthận, gồm những tế bào đa diện, nhạt màu xếp thành dây tế bào dài, tỏa từtrung tâm của tuyến ra ngoại vi và tiếp với những dây tế bào trong lớp cung.Những dây tế bào ấy có chỗ gần như song song với nhau, gồm 1 - 2 hàng tếbào và ngăn cách nhau bởi các mạch máu xếp theo cùng hướng Bào tươngchứa nhiều không bào sáng do những giọt mỡ chứa trong đó Bởi vậy, những

tế bào này được gọi là tế bào xốp

Lớp lưới: lớp này mỏng nhất, chiếm 7% khối lượng tuyến vỏ thượngthận, gồm các chuỗi tế bào sắp xếp theo nhiều hướng khác nhau thành mộtlưới tế bào xen kẽ với một lưới mao mạch Những tế bào tuyến nhỏ hơn vàbắt màu thẫm hơn Bào tương chứa ít giọt mỡ đã bị tan đi và thường có nhữngđám sắc tố nâu

1.2.2.2 Tuyến tủy thượng thận

Tuyến tủy thượng thận được cấu tạo bởi những đám hay dây tế bàotuyến ngắn nối với nhau thành một lưới tế bào xen kẽ với một lưới mao mạchhay tĩnh mạch nhỏ Ngoài ra trong nhu mô tuyến còn có những sợi giao cảmtrước hạch, sợi trục của các tiền nơron giao cảm tới tạo synap với các tế bàotuyến và một số nơron hạch

Những tế bào tuyến tủy thượng thận là những tế bào lớn hình đa diện.Nhân nằm ở trung tâm tế bào Bào tương chứa những hạt chế tiết Có 2 loại tếbào: tế bào tiết nor - adrenalin và tế bào tiết adrenalin

Vỏ ngoài của tuyến thượng thận là một vỏ mỏng, cấu tạo bởi các sợicollagen và sợi tạo keo Vỏ tuyến có thể hòa chung vào bao chung giữa thượngthận và thận hay giữa thượng thận và gan Vỏ tuyến được bao quanh bởi lớp mỡchứa các động mạch, tĩnh mạch, thần kinh và các hạch giao cảm [17]

1.2.3 Sinh lý tuyến vỏ thượng thận

Tuyến vỏ thượng thận bài tiết hormon kiểm soát chuyển hóa hữu cơ,chuyển hóa vô cơ và các steroid sinh dục [22]

+ Nhóm hormone chuyển hóa vô cơ mineralcorticoid

Được tiết ra bởi lớp cung Chất chính được tiết ra là aldosterol với chứcnăng kiểm soát khối lượng nước trong cơ thể bằng cách tăng sự hấp thu natribởi thận qua hệ thống renin - angiotensin Ở nồng độ rất thấp, sự kiểm soát cóhiệu quả Sự chế tiết ra aldosteron bởi lớp cung chịu sự kiểm soát của hormonhướng vỏ (ACTH) tiết ra bởi tuyến yên và của một hormone chống đái tháocủa tâm nhĩ tiết ra bởi cơ tim

+ Nhóm hormone chuyển hóa hữu cơ glucocorticoid

Chủ yếu được tiết ra bởi lớp bó, bao gồm cortisol và cortison Sự bàitiết cortisol bởi lớp bó chịu sự kiểm soát của hormon hướng vỏ (ACTH) tiết

ra bởi phần trước tuyến yên Hormon này gắn với receptor đặc hiệu trên màng

tế bào lớp bó, kích động sự giải phóng cholesterol vào bào tương và khởi đầu

sự tổng hợp steroid

+ Nhóm steroid sinh dục

Được tổng hợp chủ yếu tại lớp lưới, gồm có androgen và lượng nhỏestrogen Cetosteroid là một phần nhỏ của sản phẩm đồng hóa androgen, cótác dụng đồng hóa, làm tăng tổng hợp protein và đối kháng với tác dụng dịhóa của glucocorticoid Cả androgen và estrogen đều thúc đẩy sự phát triểncủa hệ xương khớp và giúp tăng sức chống đỡ của xương

1.3 Một số đặc điểm dịch tễ học của u tuyến thượng thận

1.3.1 Trên thế giới

- U tuyến TVTT: Cho đến nay tỷ lệ mắc của u tuyến tuyến vỏ thượngthận vẫn chưa được xác định rõ ràng [23]

Bệnh thường ít gặp trước tuổi 30, tăng dần theo tuổi và cân bằng ở cảhai giới nam và nữ.

- Ung thư biểu mô TVTT: là u ác tính của các tế bào tuyến vỏ thượngthận [4]

Hiếm gặp, tỷ lệ mắc bệnh 1/1000000 dân số mỗi năm Bệnh gặp nhiềuhơn ở nữ, tỷ lệ nữ/nam ≈ 2,5/1, bệnh thường biểu hiện vào những năm 40 - 50của đời người Tuổi trung bình mắc bệnh ở nam cao hơn nữ

1.3.2 Tại Việt Nam

Theo nghiên cứu của Hứa Thị Ngọc Hà và cộng sự: u tuyến tuyến vỏthượng thận thường gặp ở thập niên 20 hoặc 30, trong khi đó UTBM tuyến vỏthượng thận xảy ra chủ yếu ở ngoài thập niên 40 [24]

1.4 Bệnh học u tuyến vỏ thượng thận

1.4.1 Sơ lược về lịch sử nghiên cứu tuyến thượng thận

Tuyến thượng thận lần đầu tiên được Eustachius mô tả năm 1552 Đếnnăm 1805 Cuvier phân biệt cấu trúc mô học vỏ và tủy thượng thận

Năm 1855 Addison mô tả các biểu hiện lâm sàng và khám nghiệm tử thi

11 trường hợp suy thượng thận, sau này mang tên ông Một năm sau đó, Brown Séquard đã chứng minh rằng tuyến thượng thận là cơ quan cần thiết cho sự sốngbằng cách cắt bỏ hoàn toàn tuyến thượng thận trên chó, mèo và lợn

-Năm 1912, Cushing lần đầu tiên mô tả hội chứng cổ điển của bệnh nhân

nữ với biểu hiện béo thân, cao huyết áp, rậm lông Khi khám nghiệm tử thi, giảiphẫu bệnh phát hiện u tế bào thùy trước tuyến yên và quá sản thượng thận gọi làbệnh Cushing Đến năm 1937 Lawrene công bố 4 trường hợp UTTT đơn thuần

có biểu hiện lâm sàng bệnh Cushing đặt tên là hội chứng Cushing

Grundy và cộng sự là người đầu tiên chiết suất được aldosterone từ vỏthượng thận năm 1952 Đến năm 1954, J.Conn mô tả hội chứng lâm sàng

cường aldosterone nguyên phát do UTTT lành tính có tăng tiết aldosteronegọi tắt là hội chứng Conn.

Năm 1887, Phillips mô tả 4 trường hợp nam tính giả với tổn thương phìđại tuyến thượng thận và tử vong do mất muối Đến năm 1912, Apert vàGallais mô tả hội chứng lâm sàng của UTTT mà sau này gọi là hội chứngApert Gallais

Năm 1984, Weiss đã đưa ra một hệ thống đánh giá u ác tính của tuyến

vỏ thượng thận dựa trên 9 tiêu chí mô bệnh học mà đã tìm thấy trên các utuyến vỏ thượng thận có tái phát hoặc di căn Năm 1989, điểm Weiss đã đượcsửa đổi để dễ áp dụng hơn cho thực hành chẩn đoán

Năm 1985, Van Slooten và cộng sự đã đưa ra một hệ thống đánh giádựa trên 7 thông số mô bệnh học để phân biệt u lành tính và ác tính của tuyến

vỏ thượng thận

1.4.2 Các nghiên cứu trong và ngoài nước

1.4.2.1 Các nghiên cứu ngoài nước

Năm 2002, Weiss đã nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học vàhóa mô miễn dịch của 49 trường hợp u tuyến vỏ thượng thận với 24 trườnghợp ung thư biểu mô và 25 trường hợp u tuyến Trong u tuyến thì điểm Weisstrung bình là 1,16 và Ki 67 là 2,4 ± 1,3%, còn UTBM có Weiss trung bình là6,5 và Ki 67 là 21,2 ± 18,44% [25]

Năm 2004, Bisceglia và các cộng sự đã nghiên cứu về u tuyến vỏ thượngthận typ tế bào ưa toan qua 10 trường hợp được báo cáo Trong đó, 2 trường hợplành tính, 4 trường hợp có tiềm năng ác tính và 4 trường hợp ác tính [26]

Năm 2011, D Wong và các cộng sự đã nghiên cứu đặc điểm lâm sàng

và mô bệnh học của 13 trường hợp u tuyến vỏ thượng thận typ tế bào ưa toan

Trong đó 2 trường hợp lành tính, 3 trường hợp có tiềm năng ác tính và 8trường hợp ác tính [27].

Năm 2015, Libé R nghiên cứu về ung thư biểu mô tuyến vỏ thượng thận vềchẩn đoán, tiên lượng và điều trị qua việc sử dụng điểm Weiss và Ki 67 [28]

1.4.2.2 Các nghiên cứu trong nước

Năm 2007, Hứa Thị Ngọc Hà và các cộng sự đã nghiên cứu đặc điểmgiải phẫu bệnh của u tuyến thượng thận qua 87 trường hợp, trong đó u tuyến

vỏ thượng thận thường ở bên trái với kích thước < 5 cm, còn UTBM tuyến vỏthượng thận thường ở bên phải và kích thước thường ≥ 5 cm [29]

Năm 2009, Phạm Minh Anh đã nghiên cứu hình thái học một số utuyến thượng thận nguyên phát qua 56 trường hợp thấy u thường gặp ở nữ,thường là lành tính với kích thước <5 cm [30]

1.4.3 Phân loại u tuyến vỏ thượng thận

Theo phân loại của Tổ chức Y tế thế giới (WHO) năm 2004 [31], utuyến vỏ thượng thận được chia làm 2 loại:

- U tuyến tuyến vỏ thượng thận 8370/0

- Ung thư biểu mô tuyến vỏ thượng thận 8370/3

1.5 Phân loại giai đoạn theo TNM của u tuyến vỏ thượng thận

1.5.1 Phân loại theo TNM (T: Primary Tumor, N: Regional Lymph Nodes,

T2: u có đường kính lớn nhất > 5cm, nhưng chưa xâm lấn ra ngoàituyến thượng thận.

T3: u xâm lấn ra ngoài tuyến thượng thận nhưng chưa xâm lấn ra tổchức kế cận

Giai đoạn II: T2, N0, M0

Giai đoạn III: T1, N1, M0

T2, N1, M0 T3, N0, M0Giai đoạn IV: T3, N1, M0

T4, N0, M0 T4, N1, M0

T bất kỳ, N bất kỳ, M1

1.6 Đặc điểm mô bệnh học u tuyến vỏ thượng thận

1.6.1 U tuyến tuyến vỏ thượng thận

U tuyến TVTT hiếm gặp ở trẻ em, thường kết hợp với rối loạn về pháttriển giới tính Đa số các u tuyến TVTT không có hoạt động chức năng, chiếmtới 85% các trường hợp Các u tuyến tuyến vỏ thượng thận không hoạt động

chức năng thường được phát hiện tình cờ Các khối u có kích thước nhỏ hơn 5

cm thường lành tính, những khối u lớn hơn có thể là ác tính [31]

 Đại thể:

- U tuyến kết hợp với hội chứng Cushing hoặc tăng aldosterone thường

là u đơn độc, ở 1 bên, trọng lượng nhỏ hơn 50g

- U tuyến TVTT typ ưa toan có diện cắt qua màu xám hoặc nâu xám

- Hiếm gặp chảy máu và hoại tử trong u tuyến

 Vi thể:

- U có ranh giới rõ với vỏ mỏng

- Cấu trúc điển hình là ổ hoặc bè, đám

- Các tế bào u tròn, lớn, nhân nhỏ đều, hạt nhân nhỏ dạng chấm, có thểthấy vùng các tế bào u với nhân đa hình thái, hạt nhân rõ

- Hiếm thấy hoặc không có nhân chia, không bao giờ có nhân chia khôngđiển hình

Bên cạnh u tuyến vỏ thượng thận kinh điển, có thể gặp một vài biến thểkhác [31]:

- U tuyến sắc tố “đen”: là u lành tính, giàu lipofucsin trong bào tương.Các u này có màu nâu sẫm tới màu đen, có thể có hoạt động chức năngkết hợp với hội chứng Cushing

- U tuyến tế bào ưa toan: là u gồm các tế bào có bào tương chứa nhiềuhạt ái toan Các u này thường không có hoạt động chức năng

- Biến thể dạng nhày: là dạng rất hiếm gặp của u tuyến vỏ thượng thận,các tế bào u chế nhày ngoại bào, có thể tạo thành cấu trúc giả nang.

U tuyến vỏ thượng thận ở trẻ em thường là các u có hoạt động nội tiết vàthường có các biểu hiện lâm sàng các triệu chứng bất thường về nội tiết Các

u tuyến thượng thận trong nhóm này được chia thành các loại sau [31]:

+ Tăng hoạt động nội tiết

- Cường cortisol: hội chứng Cushing

- Cường aldosterone: hội chứng Conn

- Nam hóa ở nữ giới

- Nữ hóa ở nam giới

- Hội chứng nội tiết phối hợp

+ Không hoạt động hoặc không tăng hoạt động nội tiết

+ Tình trạng hoạt động nội tiết không xác định

1.6.1.1 U tuyến vỏ thượng thận tăng tiết Cortisol (hội chứng Cushing)

Hội chứng Cushing là bệnh nội tiết do rối loạn sản xuất hormon vỏthượng thận gây tăng cortisol chuyển hóa Hội chứng này được Cushing mô tảnăm 1932 Cường cortisol trên lâm sàng gây ra bệnh Cushing có nguyên nhântăng tiết ACTH từ tuyến yên và hội chứng Cushing là bệnh lý tuyến thượngthận không phụ thuộc ACTH [33], [34] Đã có nghiên cứu cho thấy mốitương quan giữa kích thước u với mức độ tổng hợp cortisol, các khối u cóđường kính trên 2,5 cm có thể tiết ra lượng hormon đủ để gây ra hội chứngCushing trên lâm sàng Với những khối u tiết cortisol thể ẩn có đường kínhnhỏ hơn 2,5 cm có thể gây ra những triệu chứng nhẹ hơn và được gọi là “hộichứng Cushing cận lâm sàng”

 Đại thể:

U có vỏ rõ Kích thước u thường nhỏ, đường kính trung bình 3 - 4cm,mặt cắt qua u có màu vàng sáng hoặc vàng nhạt hoặc có vùng sẫm màu Các

khối u có trọng lượng trên 100g, có chảy máu hoặc hoại tử thường có nguy cơ

1.6.1.2 U tuyến sản xuất aldosterone (cường aldosterone nguyên phát)

Cường aldosterone nguyên phát hay hội chứng Conn xảy ra khi tăng sảnxuất aldosterone không phụ thuộc renin Đây là bệnh lý của vùng cầu vỏthượng thận

Năm 1954, lần đầu tiên Conn mô tả một tình trạng bệnh lý có đặc điểm:tăng HA, giảm kali máu, giảm hoạt tính renin huyết tương, tăng aldosterone,

và cường aldosterone được coi là nguyên nhân hiếm của tăng HA [37] Ngàynay với sự phát triển của khoa học và y học, cường aldosterone nguyên phátđược coi là nguyên nhân thường gặp nhất của tăng HA thứ phát Các bệnhnhân có tăng HA và hạ kali máu, tăng HA kháng điều trị đều phải được kiểmtra xem có cường aldosterone nguyên phát hay không [38]

Cường aldosterone do u tuyến tuyến vỏ thượng thận chiếm khoảng75% các trường hợp bệnh

 Đại thể:

U thường nhỏ, đơn độc, hình tròn hoặc hình trứng với đường kính nhỏhơn 2 - 3 cm, diện cắt qua u màu vàng sáng Đôi khi u có kích thước lớn cóthể thấy chảy máu hoặc hoại tử [37]

 Vi thể:

Các tế bào u có bào tương sáng chứa nhiều lipid giống lớp bó hoặc cóbào tương ưa toan tương tự các tế bào lớp lưới hoặc có dạng trung gian giữalớp bó và lớp lưới

Các tế bào này sắp xếp thành bè hoặc dạng dây ngắn [39]

1.6.1.3 U tuyến tiết androgen và estrogen

Các u tuyến tuyến vỏ thượng thận tiết hormon sinh dục rất hiếm gặp.Các u vỏ thượng thận lành tính có thể kết hợp với hội chứng nam hóa (ở nữ)hoặc nữ hóa (ở nam), nhưng các trường hợp xuất hiện hội chứng thượng thậnđơn thuần, đặc biệt các trường hợp nữ hóa có thể là ác tính [37], [40],[41]

 Đại thể: các u tuyến nam hóa thường lớn hơn những u tuyến gây ra hội chứng Cushing đơn thuần, một vài u tuyến được ghi nhận có trọng lượng trên500g [36], [42]

Vi thể: tế bào u có bào tương ưa toan, tỷ lệ nhân/ bào tương thấp, 1 số

tế bào có thể có nhân lớn giàu chất nhiễm sắc

U tế bào Leydig của tuyến thượng thận (chứa thể Reinke) được ghinhận là cũng đồng thời với nam tính hóa, cũng như u hạch thần kinh củatuyến thượng thận tăng tiết testosterone có chứa tế bào Leydig [43], [44]

1.6.1.4 Các u tuyến không hoạt động chức năng

Đây là các u tuyến tuyến thượng thận được phát hiện ra một cách ngẫunhiên khi xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh mà không có các phát hiện lâm sànghay các triệu chứng gợi ý có bệnh lý ở tuyến thượng thận [45]

1.6.2 Ung thư biểu mô tuyến vỏ thượng thận

Khoảng 80% ung thư tuyến vỏ có hoạt động nội tiết, trong đó các utăng tiết glucocorticoid khoảng 45%, tiết glucocorticoid và androgen khoảng45%, tiết androgen đơn thuần khoảng 10% U tiết aldosterone rất ít gặp, chỉ

dưới 1% trường hợp Một số nghiên cứu cho thấy bệnh có xu hướng gặpnhiều hơn ở người da đen, tuy nhiên điều này chưa được khẳng định [31].

 Đại thể:

U có kích thước lớn hơn u tuyến, thường trên 5 cm Ranh giới u không

rõ, thường xâm lấn vào tổ chức phần mềm hoặc mô kế cận

Diện cắt qua u có thể có màu vàng, vàng cam, nâu nhạt đến nâu Thườngthấy chảy máu, hoại tử trong u

 Vi thể:

U có cấu trúc đặc, dạng bè, nang, hỗn hợp hoặc lan tỏa Đặc trưng củadạng bè là các dây hoặc các hàng tế bào nối với nhau, ở giữa là các xoangmạch Dạng hỗn hợp, phần lớn là ung thư biểu mô, một số chỗ có dạng giống

u tuyến Hầu hết các tế bào thoát hết mỡ với bào tương ưa toan Các tế bào u

đa dạng, có thể có tế bào khổng lồ nhiều nhân, nhiều nhân quái, nhân chia Uxâm nhập vỏ xơ, mô kế cận, lan rộng theo đường máu, đường bạch mạch, dicăn đến hạch quanh động mạch chủ

Các biến thể của UTBM tuyến vỏ thượng thận:

UTBM tuyến vỏ thượng thận typ tế bào ưa toan: là u với các tế bào có bàotương giàu ty thể và các hạt ưa toan, thường không có hoạt động chức năng UTBM tuyến vỏ thượng thận biến thể chế nhày

UTBM tuyến vỏ thượng thận dạng sarcom là u ác tính rất hiếm gặp, u cóđặc điểm của ung thư biểu mô tuyến vỏ thượng thận và sarcom giống nhưsarcom cơ vân nhưng cũng có thể có dạng xương hoặc sụn

1.7 Chẩn đoán và tiên lượng

Chẩn đoán u tuyến tuyến vỏ thượng thận và UTBM tuyến vỏ thượngthận người ta dùng nhiều hệ thống phân loại khác nhau

Năm 1979, Hough và cộng sự đã đưa ra 12 tiêu chuẩn để chẩn đoán khối

u ác tính của tuyến vỏ thượng thận dựa theo các đặc điểm lâm sàng và giảiphẫu bệnh [8]

- Về lâm sàng:

+ Trọng lượng cơ thể BN giảm ≥ 5 kg/ 3 tháng

+ 17 - cetosteroid niệu >100 mg/g creatinine/ 24 giờ

+ Hội chứng Cushing kết hợp với hội chứng nam hóa hoặc hội chứngnam hóa, hoặc không có hội chứng lâm sàng

+ Đáp ứng với ACTH

+ Trọng lượng khối u ≥ 100g

- Về giải phẫu bệnh:

+ Cấu trúc u lan tỏa

+ U xâm nhập mạch (tế bào u trong lòng mạch)

+ Hoại tử u

+ Băng xơ lớn

+ Xâm nhập vỏ

+ Tỷ lệ nhân chia cao (>10 nhân chia/100 vi trường)

+ Các tế bào u đa hình thái

Năm 1985, Van Slooten và cộng sự đã đưa ra 7 tiêu chuẩn để chẩn đoán

và tiên lượng u tuyến vỏ thượng thận với các đặc điểm về giải phẫu bệnh: u

có hoại tử rộng, mất cấu trúc u, tỷ lệ nhân chia cao (>2 nhân chia/ 10 vitrường), nhân chia không điển hình, nhân bất thường (nhân lớn hoặc đa nhân),nhân tăng sắc và tính chất xâm nhập vỏ và/hoặc xâm nhập mạch của u [46].Năm 1989, Weiss và các cộng sự đã nghiên cứu và đưa ra hệ thống phânloại u tuyến vỏ thượng thận với 9 tiêu chuẩn về đặc điểm mô bệnh học được

mô tả [9], [10] [47]:

1) Độ mô học của nhân: nhân độ III và độ IV theo tiêu chuẩn củaFurhman và cộng sự Nhân hình oval, không đều, chất nhiễm sắc thô, thấy rõhạt nhân ở vật kính 10, có thể có nhân kì quái (bizarre), nhân đa hình thái

2) Tỷ lệ nhân chia: >5 nhân chia/ 50 vi trường có độ phóng đại lớn (vậtkính 40) Theo Weiss, nhân chia được đánh giá bằng cách đếm 10 nhân chiangẫu nhiên trong vùng có tỷ lệ nhân chia cao nhất, đếm trên 50 vi trường có

độ phóng đại 400 lần Thêm vào đó, nhân chia có thể đếm ở các giai đoạnphân bào: kỳ đầu, kỳ giữa, kỳ sau trong đó điển hình là nhân chia ở kỳ giữa,loại trừ các tế bào chết theo chương trình và các tế bào bị vỡ vụn

3) Nhân chia không điển hình: nhân chia được coi là không điển hình khi

có sự bất thường về phân bố chất nhiễm sắc hoặc có nhiều trục phân bào.4) Bào tương: khi thấy ≤ 25% bào tương tế bào sáng hoặc có hốc giốngnhư các tế bào bình thường thuộc lớp bó

5) Cấu trúc lan tỏa: khi >1/3 u có cấu trúc dạng đám lớn Cấu trúc bè,dây sống, cột, hốc hoặc ổ không được coi là cấu trúc lan tỏa

6) Hoại tử: khi có ít nhất một ổ hoại tử tế bào trong u

7) Xâm nhập mạch: Weiss định nghĩa xâm nhập mạch là nội mô mạchmáu (cơ trơn thành mạch) thấy xuất hiện các đám các đám tế bào u trongthành mạch với cấu trúc giống polyp hoặc dạng huyết khối u gây tắc mạch.Trường hợp các tế bào u ở ngoài nội mô mạch máu hoặc tự do trong lòngmạch không được coi là xâm nhập mạch vì có thể do quá trình phẫu tích bệnhphẩm gây nên Các đám tế bào u dọc theo nội mô mạch máu của tĩnh mạchtrung tâm tuyến thượng thận cũng không phải là xâm nhập mạch vì các mạchnày có thành dày không đều (do sinh lý cơ thành mạch)

8) Xâm nhập xoang mạch: được định nghĩa là khi nội mô mạch máu củaxoang mạch xuất hiện các đám tế bào u Các đánh giá xâm nhập xoang mạchcũng giống như xâm nhập mạch ở trên

9) Xâm nhập vỏ: được định nghĩa là các ổ hoặc dây tế bào u xâm nhậpvào trong hoặc xuyên qua vỏ kèm theo phản ứng của mô đệm Người ta chiaxâm nhập vỏ thành 2 loại: xâm nhập vỏ hoàn toàn và không hoàn toàn Xâmnhập vỏ hoàn toàn là khi các tế bào u xuyên qua hết lớp vỏ dày, có sự tiếp xúc

giữa tế bào u và tổ chức mô cạnh tuyến thượng thận hoặc mô mỡ Xâm nhập

vỏ không hoàn toàn là khi các tế bào u xâm nhập vỏ nhưng không qua hết lớp

vỏ xơ Phần tuyến thượng thận tồn dư trong trung mô giữa u và vỏ tuyếnthượng thận không được xem là xâm nhập vỏ

Mỗi tiêu chuẩn trên được tính là 0 điểm nếu không thấy trong u và 1điểm nếu xuất hiện trong u Chính vì vậy, điểm Weiss được tính từ 0 - 9 điểm.Khi Weiss ≥ 3 điểm được coi là khối u ác tính

Năm 2002, Aubert và cộng sự đã đưa ra hệ thống Weiss sửa đổi với 5tiêu chuẩn mô bệnh học, giúp đơn giản hơn trong quá trình chẩn đoán và tiênlượng [25] Trong đó, bào tương tế bào với thành phần tế bào sáng chiếmdưới 25% thành phần u và tỷ lệ nhân chia cao (> 5 nhân chia/ 50 vi trường)được tính là 2 điểm, còn các tiêu chuẩn hoại tử, nhân chia không điển hình vàxâm nhập vỏ, mỗi tiêu chuẩn được đánh giá 1 điểm Vì vậy, Weiss sửa đổiđược tính điểm từ 0 - 7 điểm với Weiss ≥ 3 điểm là ác tính

Bảng 1.1: Bảng phân loại điểm Weiss và Weiss sửa đổi đối với u tuyến vỏ

thượng thận [9], [25]

Tế bào sáng ≤25% thành phần u   ×2Cấu trúc lan tỏa > 1/3 cấu trúc u  

Tỷ lệ nhân chia>5/50 vi trường   ×2Nhân chia không điển hình  

Weiss ≥3 điểm được chẩn đoán là ác tính

Tuy nhiên, để phân biệt u tuyến tuyến vỏ thượng thận và UTBM tuyến

vỏ thượng thận typ tế bào ưa toan người ta không sử dụng bảng phân loại củaWeiss, năm 2004 Bisceglia và các cộng sự đã đưa ra cách đánh giá UTBMtuyến vỏ thượng thận typ tế bào ưa toan với 3 tiêu chuẩn chính và 4 tiêu

chuẩn phụ Ba tiêu chuẩn chính gồm: tỷ lệ nhân chia cao (> 5 nhân chia/ 50 vitrường), nhân chia không điển hình và xâm nhập mạch Bốn tiêu chuẩn phụgồm: kích thước khối u (>100mm) hoặc trọng lượng u (>200g), hoại tử u,xâm nhập mạch và xâm nhập xoang mạch [14], [27].

Bảng 1.2: Bảng đánh giá u tuyến thượng thận typ tế bào ưa toan

Nhân chia > 5/50 vi trường (×400)

Nhân chia không điển hình

Xâm nhập mạch

Kích thước u (>100mm hoặc >200g)Hoại tử

Xâm nhập mạchXâm nhập xoang mạchMột trong những tiêu

chuẩn chính

Ác tính UTBM tuyến vỏ thượng thận typ tế

bào ưa toanMột trong những tiêu

chuẩn phụ

Borderline U tuyến vỏ thượng thận typ tế bào

ưa toan có tiềm năng ác tính

Không có tiêu chuẩn chính

và tiêu chuẩn phụ nào

Lành tính U tuyến vỏ thượng thận typ tế bào

u có nguy cơ thấp hoặc trung gian (diện cắt không còn u, không có di căn, Ki67< 10%) nhiều nhà lâm sàng đã sử dụng liệu pháp mitotane để giảm nguy cơtái phát của u và kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân Các u có nguy cơ cao(diện cắt còn u) thì phối hợp thêm liệu pháp xạ trị Khi u ở giai đoạn muộn

(giai đoạn IV) có di căn xa có thể phối hợp hóa xạ trị để kéo dài thời giansống cho bệnh nhân [28].

1.9 Một số dấu ấn HMMD trong chẩn đoán u tuyến vỏ thượng thận

Để chẩn đoán u tuyến vỏ thượng thận trong phần lớn các trường hợpngười ta đều sử dụng bảng phân loại của Weiss, tuy nhiên nó vẫn mang tínhchủ quan Vì vậy để khách quan trong chẩn đoán người ta sử dụng Ki 67 đểchẩn đoán phân biệt u tuyến tuyến vỏ thượng thận và UTBM tuyến vỏ thượngthận Trong các trường hợp khó chẩn đoán nguồn gốc khối u, bên cạnh cácđặc điểm lâm sàng và mô bệnh học người ta còn cần phải sử dụng một sốmarker hóa mô miễn dịch để xác định nguồn gốc u tuyến thượng thận nguyênphát và các u ác tính khác di căn tuyến vỏ thượng thận Ba marker hữu íchđược dùng trong chẩn đoán UTBM tuyến vỏ thượng thận nguyên phát làmelan A, inhibin - α, calretinin CK thường dương tính yếu trong khivimentin dương tính mạnh Synaptophysin thường là dương tính yếu cònchromoganin luôn âm tính

1.9.1 Ki 67

Ki 67 là protein nhân cần thiết cho quá trình tăng sinh tế bào, hơn nữa

nó còn kết hợp với ribosome RNA phiên mã [48], do đó bất hoạt khángnguyên Ki 67 dẫn đến ức chế tổng hợp RNA ribosome [49]

Nhuộm Ki 67 giúp đánh giá sự tăng sinh tế bào [50]

Theo nghiên cứu của Weiss năm 2002 trên 49 bệnh nhân có u tuyến vỏthượng thận khi tỷ lệ Ki 67 < 1% khối u được coi là lành tính [25]

Theo nghiên cứu của Libé R năm 2015, trong UTBM tuyến vỏ thượngthận tỷ lệ Ki 67 ≥ 5% [28]

1.9.2 Các dấu ấn HMMD xác định nguồn gốc u tuyến vỏ thượng thận

1.9.2.1 Melan A

Là một protein kháng nguyên được tìm thấy ở bề mặt của các tế bàohắc tố.

Nhuộm Melan A cho phép phân biệt u tuyến vỏ thượng thận và u tuyếntủy thượng thận

1.9.2.2 Inhibin - α

Inhinbin là một glycoprotein gồm 2 tiểu đơn vị (tiểu đơn vị α và β), nó

có vai trò trong hoạt động tuyến yên: hạn chế hoặc kích thích tuyến yên tiếthormon FSH Các mô bình thường có thể có phản ứng dương tính với inhibin,như: tế bào Sertoli ở tinh hoàn, tuyến tiền liệt, tuyến thượng thận, vú… Các u

có nguồn gốc tuyến thượng thận biểu hiện dương tính với dấu ấn này Vì vậy,Inhibin - α thường được sử dụng để phân biệt u tuyến vỏ thượng thận với ungthư biểu mô thận và u tuyến tủy thượng thận

1.9.2.3 Calretinin

Calretinin là một protein gắn canxi nội bào, trọng lượng 29 kD, cónguồn gốc với các troponin C Nó tìm thấy nhiều trong hệ thống thần kinh,tuyến ức, và có vai trò quan trọng trong nhiều hoạt động sinh lí của sự sống,bao gồm: kích thích thần kinh, vận chuyển của sợi trục, tổng hợp và giải phóngmột số chất dẫn truyền thần kinh, tăng tính thấm và hoạt động các enzym

Nhuộm calretinin giúp chẩn đoán phân biệt u tuyến vỏ thượng thận và

u tuyến tủy thượng thận

1.9.3 Các dấu ấn hóa mô miễn dịch trong chẩn đoán phân biệt

Là một glycoprotein xuyên màng có trọng lượng 38kDa, nó hiện diệntrong các tế bào thần kinh nội tiết.

Nhuộm synaptophysin cho phép xác định các tế bào có nguồn gốc thầnkinh nội tiết

Vimentin là một loại protein trong mô liên kết, trọng lượng phân tử 57

kD, nằm trong bào tương tế bào Nó là thành phần của các sợi trung gian, tạonên bộ khung tế bào

Vimentin kết hợp dấu ấn CK, dương tính với các tế bào biểu mô củaphổi, gan, thận, thượng thận, tuyến nước bọt…và trong một số UTBM da, vú,

dạ dày, đường niệu, tử cung Nhuộm vimentin giúp củng cố thêm nguồn gốctrung mô hay biểu mô của tế bào u

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Chúng tôi nghiên cứu 62 trường hợp được lâm sàng và chẩn đoán hìnhảnh chẩn đoán là u tuyến vỏ thượng thận, được phẫu thuật cắt u tại bệnh viện

hữu nghị Việt Đức và có kết quả chẩn đoán xác định của mô bệnh học, gồmhai nhóm hồi cứu và tiến cứu.

Thời gian nghiên cứu từ 01/2015 đến hết 06/2016, trong đó nghiên cứuhồi cứu từ 01/2015 đến hết 08/2015 với 19 trường hợp, nghiên cứu tiến cứu từ09/2015 đến hết 06/2016 với 43 trường hợp

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu

- Hồ sơ bệnh án có thông tin đầy đủ

- Có chẩn đoán mô bệnh học sau phẫu thuật là u tuyến vỏ thượng thận

- Các mảnh bệnh phẩm đủ tiêu chuẩn chẩn đoán mô bệnh học, còn tiêubản và khối nến, phiếu nhận xét đại thể và vi thể

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Những bệnh nhân lâm sàng chẩn đoán có khối u tuyến thượng thận nhưngkhông có kết quả chẩn đoán mô bệnh học sau mổ là u tuyến vỏ thượng thận

- U có nguồn gốc từ tủy thượng thận

- Các u di căn tới tuyến thượng thận

- Tiêu bản và khối nến còn nhưng không đảm bảo cho việc đọc và kiểmtra lại

- U tái phát sau phẫu thuật

2.1.3 Cỡ mẫu

Mẫu nghiên cứu được chọn theo phương pháp lấy mẫu toàn bộ, chọnmẫu có chủ đích

2.2 Phương pháp nghiên cứu

 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu hồi cứu và tiến cứu theo phương pháp mô tả cắt ngang

 Đối với hồi cứu:

Tìm lại phiếu lưu kết quả giải phẫu bệnh tại khoa Giải phẫu bệnh bệnh viện Việt Đức

Tìm lại hồ sơ bệnh án lưu trữ tại phòng lưu trữ hồ sơ bệnh viện Việt Đức.

- Tìm lại tiêu bản, khối nến

- Cắt nhuộm lại trong trường hợp tiêu bản không còn đọc được vi thể

- Cắt nhuộm thêm hóa mô miễn dịch trong các trường hợp thiếu

 Đối với tiến cứu:

- Xác định vị trí u: bên phải hay bên trái

+ Lấy hạch: lấy toàn bộ hạch tìm thấy

+ Bệnh phẩm được cố định trong formol 10%, chuyển, vùi nến, cắtmỏng 3 - 4 µm

+ Nhuộm tiêu bản:

 Theo phương pháp nhuộm Hematoxylin - eosin (HE) thường quy

 Nhuộm hóa mô: nhuộm Periodic acid - Schiff (PAS)

 Nhuộm HMMD: một số trường hợp khó chẩn đoán trên nhuộm

HE, có thể tiến hành nhuộm HMMD với các dấu ấn miễn dịchphù hợp của hãng Dako - phương pháp nhuộm ABC (Avidin-Biotine-complex), thực hiện theo các bước sau:

1) Mảnh bệnh phẩm được cắt mỏng và trải phẳng trên lam kính đã được phủ silane (của Đức) Tiêu bản sau khi tẩy paraffin được chuyển vào nước cất 2 lần x 5 phút.

2) Khử perosidase nội sinh bằng dung dịch Hydrogen Peroxide (H 2 O 2 ).

3) Rửa tiêu bản bằng dung dịch TBS (Tris - Buffer - Saline) pH7,6 x 5 phút.

4) Khử các protein không đặc hiệu bằng Bovine - Serum - Albumine x 5 phút 5) Rửa tiêu bản bằng dung dịch TBS 2 lần x 5 phút, không để khô tiêu bản 6) Phủ KT, KN đầu x 60 phút

12) Phủ dung dịch Diamino Benzidine (DAB) x 10 phút

13) Rửa nước chảy x 5 phút

14) Nhuộm Hematoxylin 5 giây

15) Khử nước, làm sạch tiêu bản, gắn lá kính rồi đọc kết quả trên kính hiển vi quang học với độ phóng đại khác nhau.

Lưu ý:

- Sử dụng tất cả các loại KT và hóa chất của Hãng Dako, Đan Mạch.

- Nồng độ pha loãng KT và qui trình nhuộm theo hướng dẫn của nhà sản xuất đối với mỗi loại KT.

- Trong mỗi lần nhuộm đều có tiêu bản chứng dương và chứng âm.

- Không để tiêu bản khô trong quá trình nhuộm.

Đánh giá kết quả nhuộm HMMD theo tiêu chuẩn của Allred dựa vào tỉ

lệ và cường độ Phản ứng dương tính biểu hiện bằng sự bắt màu nâu của bàotương và/hoặc nhân tế bào u

- Tỉ lệ:

1 = 1/100 các tế bào u bắt màu nâu

2 = 1/10 các tế bào u bắt màu nâu

3 = 1/3 các tế bào u bắt màu nâu

4 = 2/3 các tế bào u bắt màu nâu

5 = 1/1 các tế bào u bắt màu nâu

- Cường độ:

0 = âm tính, khi < 1% tế bào u bắt màu nâu

1 = dương tính (+), khi 1-25% tế bào u bắt màu nâu

2 = dương tính vừa (++), khi 25-50% tế bào u bắt màu nâu

3 = dương tính mạnh (+++), khi có > 50% tế bào u bắt màu nâu

+ Vị trí u: bên phải hay bên trái

+ Giới hạn u: u có ranh giới rõ hay không

2.5 Hạn chế sai số của nghiên cứu

- Các thông tin trong hồ sơ bệnh án được thu thập đầy đủ và chi tiết,trường hợp còn thiếu sẽ trực tiếp khai thác từ BN hoặc phẫu thuật viên, bác sĩđiều trị

- Hội chẩn các trường hợp khó chẩn đoán với chuyên gia có kinh nghiệm

- Hạn chế các trường hợp khó chẩn đoán bằng đảm bảo kỹ thuật cắtnhuộm tốt, đạt tiêu chuẩn, những trường hợp có lỗi kỹ thuật sẽ cắt nhuộm lại

- Hạn chế âm tính giả và dương tính giả khi nhuộm HMMD bằng cáchtuân thủ đúng quy trình kỹ thuật, tất cả các tiêu bản nhuộm đều có chứng âm

và chứng dương

- Việc xử lý và phân tích số liệu cũng được tiến hành một cách khoa học,chính xác để tránh các sai số trong quá trình tính toán

2.6 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu

- Đề cương nghiên cứu được thông qua bởi Hội đồng chấm đề cương củatrường Đại học Y Hà Nội trước khi tiến hành nghiên cứu

- Nghiên cứu được sự cho phép của Hội đồng khoa học và Ban Giám đốcBệnh viện Việt Đức trước khi tiến hành thực hiện

- Tất cả các biến số, chỉ số nghiên cứu sẽ được thu thập một cách trungthực và khoa học

- Mọi thông tin cá nhân của BN được giữ bí mật