Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị ngộ độc cấp thuốc trừ sâu phospho hữu cơ chlorpyrifos tại trung tâm chống độc bệnh viện bạch mai từ 2011 2015

Để tìm hiểu về triệu chứng lâmsàng và cận lâm sàng cũng như việc điều trị ngộ độc cấp thuốc trừ sâuphospho hữu cơ Chlorpyrifos chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm

ĐẶT VẤN ĐỀ

Nước ta là một nước nông nghiệp nên việc sử dụng rộng rãi các loại hóachất bảo vệ thực vật là tất yếu, lượng thuốc và loại thuốc bảo vệ thực vật bắtđầu tăng từ những năm 1970 đặc biệt tăng nhanh vào những năm 1980 đếnnăm 2010 Từ chỗ chỉ có 77 loại hóa chất được phép sử dụng 1991 đến năm

2010 đã có 437 thuốc trừ sâu, 304 thuốc diệt nấm và 160 thuốc diệt cỏ đượcphép sử dụng (Bộ nông nghiệp và phát triển nông thôn 2010) Trong hai thậpniên này (1990-2010) số lượng thuốc bảo vệ thực vật nhập khẩu tăng lên từ

2030 tấn đến 7256 tấn Hàng năm có trên 3 triệu người trên thế giới nhiễmđộc hóa chất trừ sâu trong đó phần lớn là do phospho hữu cơ gây chết 220nghìn người [1], [2], [3]

Tại Việt Nam những năm gần đây với xu thế hội nhập, toàn cầu hóa sựgiao thương buôn bán qua nhiều con đường khác nhau, chính ngạch, tiểungạch, nhập lậu đã xuất hiện một thuốc trừ sâu phospho hữu cơ dạngChlorpyrifos Chlorpyrifos là một loại thuốc trừ sâu phospho hữu cơ có côngthức hóa học: C9-H11-CL3-N-O3-P-S được tổng hợp năm 1965 bởi công tyDow Chemical Company có phổ tác dụng rộng, hiệu quả trừ sâu nhanh đặcbiệt với các loại sâu đục thân,đục quả, sâu ăn lá, sâu chích hút các loại câytrồng, sâu cuốn lá và các loại bọ xít, rệp… Trước đây trong lâm sàng ngộ độcthuốc trừ sâu phospho hữu cơ gặp chủ yếu dạng Parathion, Malathion Tuynhiên do các loại thuốc dòng này có độc tính cao nên một số bị cấm sản xuất

và sử dụng Vì vậy được thay thế bằng các thuốc có độc tính thấp hơn trong

đó có Chlorpyrifos [4], [5], [6], [7], [8]

Phác đồ điều trị ngộ độc thuốc trừ sâu phospho hữu cơ bằng Atropinphối hợp với PAM đã được tác giả Phạm Duệ nghiên cứu hoàn thiện, đã và

đang được áp dụng rộng rãi tại Việt Nam góp phần làm giảm tỉ lệ tử vong củangộ độc cấp phospho hữu cơ [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Trong khi đó ngộ độc thuốc trừ sâu phospho hữu Chlorpyrifos gần đâybiểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng khác hơn Để tìm hiểu về triệu chứng lâmsàng và cận lâm sàng cũng như việc điều trị ngộ độc cấp thuốc trừ sâuphospho hữu cơ Chlorpyrifos chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:

“Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị ngộ độc cấp thuốc trừ sâu Phospho hữu cơ Chlorpyrifos tại Trung tâm chống độc bệnh viện Bạch Mai từ 2011-2015” với hai mục tiêu sau:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của ngộ độc cấp thuốc trừ sâu phospho hữu cơ Chlorpyrifos.

2 Đánh giá kết quả điều trị ngộ độc cấp Phospho hữu cơ Chlorpyrifos

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Khái niệm thuốc trừ sâu

Bất kỳ chất hoặc hỗn hợp các chất dùng để ngăn chặn, phá hủy hoặckiểm soát các loại sâu bệnh, trong đó có vec tơ truyền bệnh ở người và độngvật các loài không mong muốn như thực vật hoặc động vật gây hại trong quátrình sản xuất, chế biến, bảo quản, vận chuyển, tiếp thị, thực phẩm hàng nônglâm sản hoặc thức ăn động vật hoặc những chất có thể được dùng cho độngvật để kiểm soát côn trùng Thuật ngữ này bao gồm các chất dùng để điều hòatăng trưởng thực vật chất làm rụng lá hút ẩm làm mỏng trái cây và bảo quảnsau thu hoạch (FAO) [2]

1.1.1 Sự ra đời của thuốc trừ sâu phospho hữu cơ (Organophosphate)

Phospho hữu cơ là tên chung của các ester của axit phosphoric và cácnhóm hoá chất khác nhau: halogen, oxy, sulfur, carbon, và nitrogen có côngthức chung:

Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của PPHC

Palmer Taylor căn cứ vào cấu trúc của nhóm thay đổi X chia các PHCthành 5 nhóm Tuy nhiên trong điều trị người ta chú ý hơn tới phân loạithành methyl hay ethyl phospho hữu cơ (dựa theo theo cấu trúc của hainhánh R1 và R2)

Các hợp chất phospho hữu cơ đã được tổng hợp lần đầu tiên vào năm

1800 Đến năm 1896 tìm ra muối sulphate kim loại có tác dụng diệt cỏ dại và

lá cây Mãi đến năm 1920-1930 của thế kỷ 20 người ta mới nhận thấy độctính của phospho hữu cơ (Beswick và Maynard 1987) Hợp chất phospho hữu

cơ được sử dụng là hóa chất trừ sâu Tetraethyl pyrophosphat phát triển trongthời gian 1940-1945 và phát triển mạnh mẽ trong thời gian tiếp theo.Hợp chấtphospho hữu cơ Chlorpyrifos có công thức phân tử và cấu trúc phân tử nhưsau : C9-H11-CL3 O3-P-S là một tinh thể Organophosphate được đăng ký và

sử dụng lần đầu tiên vào năm 1965 tại Mỹ bởi công ty hóa chất Dow chemicalcompany với nhiều tên thương mại khác nhau như Dursban và Lorsban.Chlorpyrifos được sử dụng rộng rãi trên khắp thế giới để kiểm soát sâu bệnh

có hại cho nông nghiệp, môi trường khu dân cư và khu thương mại Theocông ty Dow chlorpyrifos được đăng ký sử dụng ở gần 100 quốc gia và được

áp dụng cho 8,5 triệu hecta cây trồng hàng năm [2], [15]

Hình 1.2: Cấu trúc hóa học của Chlorpyrifos

1.1.2 Phân loại theo mục đích sử dụng:

- Loại dùng trong nông nghiệp: gồm những hợp chất PHC có độc tínhcao nhất (TEPP, phorat, mevinphos, demeton, parathion ) được sử dụng chocây trồng Những hợp chất PHC có độc tính trung bình (coumaphos, ronnel,trichlorfon được dùng để diệt côn trùng ký sinh ở vật nuôi (ve, rận, rệp) [15]

- Loại dùng trong nhà: Các hợp chất có độc tính trung bình và thấp được

sử dụng rộng rãi trong diệt trừ sâu hại trong vườn và côn trùng trong nhà:dichlorvos, chlopyrifos, fenthion, diazinon, dimethoat, malathion Ưu điểmcủa các loại này là chúng thoái hoá tương đối nhanh trong môi trường [15]

- Loại vũ khí hoá học: Là những PHC tác động rất nhanh như những khíđộc thần kinh Tabun, Soman, Sarin, và VX Tháng ba năm 1995, khí độcSarin đã được sử dụng trong vụ khủng bố tại đường xe điện ngầm ở Tokyo,hàng nghìn người đã bị nhiễm độc với 12 người chết (Woodall, 1997) [16] Ngoài các loại trên còn có các loại PHC mới với các tính chất khác biệt: Phospho hữu cơ lưỡng vòng, độc tính cao, cơ chế tác dụng khác hẳn:cạnh tranh với AMP vòng mà không ức chế ChE, do đó chẩn đoán và điều trị

khác hẳn với các PHC khác Đại diện là: 4- isopropyl-2,6,7-

trioxa-1-phosphobicyclo-2,2,2- octan-1- oxit [17]

- Dùng trong y học: isoflurophate (DFP, Dyflos, Floropryl) được dùngtrong nhãn khoa để điều trị glaucome [15]

1.1.3 Phân loại phospho hữu cơ theo độc tính dựa vào LD 50

Bảng 1.1 Tiêu chuẩn phân loại nhóm độc theo liều LD50

Phân nhóm và ký hiệu Nhóm độc

Độc cấp tính LD50 (chuột nhắt) mg/Kg Qua miệng Qua da

IV Không độc nếu dùng đúng >3000

1.1.4 Phân loại theo tác động trực tiếp hoặc gián tiếp.

- Loại tác dụng trực tiếp: bản thân hoá chất PHC không phải qua chuyểnhoá mà trực tiếp gây ra độc tính (các khí độc thần kinh)

- Loại gián tiếp: parathion, malathion sau khi vào cơ thể còn phải chuyểnhoá thành paraoxon và malaoxon mới có hoạt tính sinh học Do đặc tính này

mà các triệu chứng của nhiễm độc cấp hoá chất trừ sâu PHC có thể đến chậmhơn nhiều giờ sau khi nhiễm [18], [15]

1.2 Tính chất dược lý của Chlorpyrifos

1.2.1 Dược động học Chlorpyrifos:

HÊp thu: tổ chức y tế thế giới xếp Chlorpyrifos thuộc nhóm độc II hấp

thu tốt qua da và niêm mạc và qua đường hô hấp Triệu chứng lâm sàng xảy

ra nhanh sau khi hít phải, hấp thu 70% qua đường uống, 3% qua đường tiếpxúc da Chlorpyrifos tan nhiều trong mỡ vì vậy có thể gây nên triệu chứngngộ độc muộn hơn do hiện tượng tái phân bố từ tổ chức mỡ vào máu Nghiêncứu đánh giá đánh giá sự hấp thu Chlorpyrifos trên 05 người tình nguyện qua

đường uống và đường tiếp xúc da thời gian đạt đỉnh trong nước tiểu lần lượt

là 07 giờ (đường miệng) 17-24 giờ (qua da) [15]

Phân bố:

Chlorpyrifos phân bố chủ yếu trong mô mỡ,tích lũy sinh học trong toàn

bộ cơ thể thấm qua hàng rào máu não và hê thần kinh rất nhanh nhưng khôngđáng kể vì thời gian bán thải dưới 03 ngày [19]

Chuyển hóa: Chlorpyrifos được thủy phân trong cơ thể thành

diethylphosphate và diethylthiophosphate các phosphorothioate được hoạt hóabằng cách chuyển hóa liên kết P=S thành P=O mới gây độc tính do vậy cáctriệu chứng nhiễm độc của nhóm này diễn ra chậm hơn [19]

Hình 1.3: Sơ đồ chuyển hóa của Chlorpyrifos trong cơ thể

Đào thải: Nghiên cứu đánh giá Chlorpyrifos được bài tiết qua nước tiểu dưới

dạng 3, 5, 6 Trichloro-2-pyridinol, diethylphosphate và diethylthiophosphate

Thời gian bán hủy: < 72 Giờ [19]

Ức chế AChE

gây độc

1.2.2 Độc tính của Chlorpyrifos:

Dữ liệu về độc tính gây chết: liều độc đối với người là 300mg/kg (WHO)Đường uống: đối với chuột và các loài gặm nhấm khác liều ngộ độcmức độ trung bình lần lượt là: LD50 (chuột) là 60mg/kg, các loài gặm nhấm

và trên 2000mg/kg đối với loài gặm nhấm [20], [21], [22]

1.2.3 Độc tính của hoá chất trừ sâu phospho hữu cơ:

Các dữ liệu về độc tính gây chết trên chuột của Chlorpyrifos (chuột nhắt)

Đ ộc tính cao Độc tính

trung bình Độc tính thấp

Độc tính rấtthấpĐường uống

> 1000mg/kg > 5000mg/kgĐường hít phải

500mg-LD50 0,05mg/ml > 0,05-0,5mg/ml > 0,5-2mg/ml >2mg/mlQua da LD50 ≤ 200mg/kg 200-2000mg/kg> 5000mg/kg>2000- >5000mg/kg

Kich ứng mắt

Tiên phát

Ban rát kíchứng bền vững

Kích ứng kếtmạc và các vùngkhác của mắttrong trong vòng8-21 ngày

Kích ứng kếtmạc và cácvùng khác củamắt hết sau 7ngày

Tác dụng kíchứng hết trongvòng dưới 24h

Kích ứng da

Phá hủy cấutrúc của da

mô hoặc sẹo

Vài kich ứngtrong vòng 72 h Kich ứng 72 h

Thương tổnnhẹ trong 72giờ đầu

Độc tính cấp trên người

Độc tính cấp tính của chlorpyrifos trên người biểu hiện qua các hộichứng của ngộ độc cấp của phospho hữu cơ chung bao gồm hội chứng cườngCholinnergic cấp, hội chứng trung gian và hội chứng bệnh lý thần kinh ngoại

vi muộn [20], [21], [22]

Độc tính mạn tính trên người

Chlorpyrifos là hóa chất không bền vững trong cơ thể sống và môitrường nước, chưa có bằng chứng về nhiễm độc mạn tính trên cơ thể người,nhưng người ta nhận thấy rằng có liên quan đến bệnh lý thần kinh ngoại vi vàrối loạn nhận thức ở nhóm công nhân nhà máy sản xuất thuốc trừ sâuchlorpyrifos thường xuyên tiếp xúc với chúng [20], [21], [22]

1.2.4 Cơ chế gây độc của Chlorpyrifos

Cũng như các phospho hữu cơ khác cơ chế gây độc của Chlorpyrifos là

ức chế Cholinesterase và gây ra cơn cường Cholinergic cấp Acetylcholin làchất trung gian hoá học tại các hạch của hệ thần kinh tự động (bao gồm cảgiao cảm và phó giao cảm), cũng như tại các sinap hậu hạch của thần kinhphó giao cảm và dây thần kinh giao cảm chi phối các tuyến mồ hôi, ở các cúctận cùng của các dây thần kinh vận động chi phối các cơ vân, ở các điểm nối

tế bào thần kinh trung ương (sau đây xin gọi chung là sinap) Acetylcholinđược tạo từ cholin CoA ở các nhánh tận của dây thần kinh (tiền xi nap) vàcholin từ dịch ngoại bào Sau khi tác động lên các thụ thể đặc hiệu ở màngsau sinap, acetylcholin sẽ bị thuỷ phân bởi acetyl cholinesterase (AChE) Quátrình sản sinh và thuỷ phân của acetylcholin giúp tạo ra sự cânbằng trong hoạtđộng của hệ thần kinh [23], [24]

Chlorpyrifos khi vào cơ thể gắn với AChE dẫn đến tình trạng bịphosphoryl hoá và mất hoạt tính của AChE Hậu quả là sự tích tụ acetylcholintại các sinap thần kinh Acetylcholin tích tụ kích thích quá mức, liên tục các

thụ thể ở hậu sinap gây ra hội chứng cường cholinergic cấp gồm các triệuchứng lâm sàng của bệnh cảnh ngộ độc cấp PHC Có hai loại thụ thể củaacetylcholin: muscarinic và nicotinic chịu tác động của acetylcholin Các thụthể muscarinic có ở thần kinh trung ương, các hạch thần kinh thực vật, các tậncùng dây thần kinh phó giao cảm và tận cùng dây thần kinh giao cảm chi phốituyến mồ hôi Các thụ thể nicotinic có ở các hạch thần kinh thực vật và tậncùng các dây thần kinh giao cảm Vì vậy các triệu chứng lâm sàng của ngộđộc cấp PHC rất đa dạng và tập trung thành các hội chứng bệnh lý khác nhaugồm HC muscarinic, HC nicotinic, HC thần kinh trung ương [23], [24].

1.3 Triệu chứng và chẩn đoán của ngộ độc cấp phospho hữu cơ Chlorpyrifos

1.3.1 Triệu chứng lâm sàng

Các dấu hiệu và triệu chứng của ngộ độc PHC tập hợp trong các hộichứng lâm sàng dưới đây

Hội chứng cường cholinergic cấp

Hội chứng cường cholinergic cấp bao gồm 3 hội chứng: hội chứngmuscarinic (M), hội chứng nicotinic (N) và hội chứng thần kinh trung ương(TKTƯ) [25]

Hội chứng muscarinic

Acetylcholin kích thích quá mức các hậu hạch phó giao cảm, tác dụng

chủ yếu lên các cơ trơn gây co thắt ruột, phế quản, bàng quang, co đồng tử vàgiảm phản xạ đồng tử ánh sáng, kích thích các tuyến ngoại tiết, gây chậm nútxoang và dẫn truyền nhĩ thất, loạn nhịp thất [24], [25], [26], Biểu hiện cụ thểcủa hội chứng muscarinic trên các hệ cơ quan như sau:

Hô hấp: BN bị tức ngực, cảm giác chẹn ngực, khó thở, ho Khám lâm

sàng thấy lồng ngực kém di động, phổi nghe rì rào phế nang giảm, có nhiều

ran ẩm, đôi khi có ran rít, ở những BN nặng có thể thấy phù phổi cấp hoặctình trạng suy hô hấp: thở nhanh, nông, xanh tím

- Tiêu hóa: đau bụng, buồn nôn, nôn, ỉa chảy, ỉa không tự chủ.

- Các tuyến mồ hôi, nước bọt, nước mắt: vã mồ hôi, nhiều dãi, chảy

nước mắt

- Hệ tim mạch: nhịp tim chậm, tụt huyết áp, hiếm khi gặp rung

nhĩ, nhịp nhanh thất

- Đồng tử: co nhỏ, đôi khi không đều hai bên.

- Bàng quang: đái rỉ, đái không tự chủ.

Hội chứng nicotinic:

- Các triệu chứng thần kinh cơ: Các thụ thể N bị kích thích quá mức dẫn

đến rối loạn khử cực các cơ vân gây giật cơ, máy cơ, co cứng cơ, liệt cơ baogồm cả các cơ hô hấp Liệt do tăng kích thích nên kèm theo tăng trương lực

cơ, tăng phản xạ gân xương Tình trạng kích thích kéo dài sẽ dẫn đến kiệtsynap với biểu hiện liệt mềm, giảm hoặc mất phản xạ gân xương [18]

- Các triệu chứng cường giao cảm: do kích thích quá mức hệ thần kinh

giao cảm gây ra: da lạnh, tái, mạch nhanh, huyết áp tăng, dãn đồng tử

Hội chứng thần kinh trung ương gồm các rối loạn ý thức và vận động ở

nhiều mức độ khác nhau: Chóng mặt, căng thẳng, lo lắng, bồn chồn, rối loạncảm xúc, mất ngủ, ác mộng, đau đầu, run, thờ ơ, suy sụp, ngủ gà, khó tậptrung, lẫn lộn, nói khó, vận động thất điều, nhược cơ toàn thân, hôn mê kèmmất các phản xạ, thở Cheyne-Stokes, có thể gặp rối loạn trương lực cơ giốngnhư hội chứng ngoại tháp do phenothiazine

Ngộ độc nặng: suy sụp trung tâm hô hấp và tuần hoàn dẫn đến suy hôhấp, ngừng thở, tụt huyết áp, co giật, hôn mê sâu mất các phản xạ

Hội chứng trung gian

Là hội chứng liệt cơ type II do tác giả Senanayake mô tả và đặt tên năm

1987 với các đặc điểm sau: bắt đầu từ 24 - 96 h sau nhiễm độc, khi các triệuchứng cường cholinergic đã được giải quyết Hội chứng trung gian bao gồm liệtcác cơ gốc chi, cơ gấp cổ, các cơ hô hấp và các cơ do các dây thần kinh sọ chiphối, liệt mềm, giảm phản xạ gân xương Liệt do HCTG không đáp ứng với điềutrị atropin và PAM, đòi hỏi thông khí nhân tạo khi có suy hô hấp Liệt kéo dài từ4-18 ngày và phục hồi hoàn toàn không để lại di chứng [27]

Hội chứng bệnh lý thần kinh ngoại vi muộn

Xảy ra từ 8-14 ngày hay muộn hơn sau ngộ độc cấp PHC Bệnh cảnh baogồm yếu cơ, liệt cơ, chóng mệt mỏi, chuột rút, kèm với các rối loạn cảm giáckiểu tê bì kiến bò, đau cơ Thường bắt đầu có tính chất đối xứng ở ngọn chi,thường là chân, gây đi lại khó khăn, có thể tiến triển đến liệt toàn thân và các

cơ hô hấp gây suy hô hấp và tử vong Bệnh thoái triển sau vài tháng đến vàinăm, teo cơ nhiều, phục hồi chậm và không hoàn toàn Cơ chế sinh bệnh là dochết các sợi trục thần kinh Hội chứng này hiếm xảy ra [18]

Cholinesterase huyết tương (butyryl cholinesterase) do gan sản xuất ra,còn gọi là enzym giả (pseudo cholinesterase), có trong huyết tương, nhưngcũng tìm thấy trong tổ chức thần kinh, trong tụy, tim, và trong chất trắng Sovới cholinesterase hồng cầu, cholinesterase huyết tương (ChE ht) thay đổinhanh hơn và chịu ảnh hưởng của bệnh gan, tình trạng viêm mạn, suy dinhdưỡng, morphin, codein, succinylcholin và thậm chí cả các phản ứng tăngmẫn cảm Hoạt độ ChE ht giảm nhanh và cũng phục hồi nhanh hơn hoạt độcủa cholinesterase hồng cầu với tốc độ lúc đầu tăng nhanh, sau đó chậm hơn.Nhiều tác giả cùng nhận định nhiễm độc PHC cấp tính sẽ có triệu chứng khiChE bị ức chế tới 50% và khi ChE giảm 90% là ngộ độc nặng [15], [18], [30].Theo Cynthia K và Mary Ann [29] ChE ht phục hồi 25-30% sau 7-10ngày và trở về bình thường 30 ngày trong trường hợp ngộ độc PHC Có nhiềutác giả cho rằng thay đổi của ChE ht không liên quan chặt chẽ với diễn biếnlâm sàng của ngộ độc PHC Trong nghiên cứu tại khoa Chống độc bệnh việnBạch Mai [9], [12] thấy những thay đổi của ChE ht ở bệnh nhân ngộ độc cấpPHC có mối liên quan phụ thuộc và phản ánh đúng mức độ ngộ độc cũng nhưtiến triển của NĐC PHC ChE ht cũng được sử dụng làm căn cứ để điều chỉnhliều PAM thành công trong một nghiên cứu tại đây.

Xét nghiệm tìm độc chất

Sắc ký lớp mỏng có thể phát hiện PHC hoặc paranitrophenol trong nướctiểu BN (paranitrophenol là sản phẩm chuyển hóa của một số PHC như:parathion, methylparathion, chlorpyrifos, dicapthion,

Trong một nghiên cứu, Nguyễn Đình Chắt [31] đưa ra tiêu chuẩn chẩnđoán NĐC PHC là paranitrophenol niệu > 4mg %

Sắc ký khí có thể xác định được PHC và các sản phẩm chuyển hóa củachúng cả trong máu và trong nước tiểu [18]

Định lượng PHC trong máu không có ý nghĩa trong thực tế do có nhiềukhó khăn về kỹ thuật và kết quả thường muộn.

Một số xét nghiệm khác

- Công thức máu thường cho thấy tình trạng tăng số lượng bạch cầu nóichung và tăng tỉ lệ bạch cầu trung tính

- Xét nghiệm amylase máu có thể thấy tăng tiết của tụy

- Ngoài ra còn có thể thấy tăng đường máu, toan máu [29]

- Ghi điện tim và theo dõi điện tim có thể gặp nhịp nhanh thất kiểu xoắnđỉnh, các loạn nhịp nhĩ như rung nhĩ, QT kéo dài, các bất thường của sóngST-T ở những BN ngộ độc nặng [32], [16]

1.3.3 Chẩn đoán xác định ngộ độc cấp Chlorpyrifos

Chẩn đoán thường được dựa trên những tiêu chuẩn sau:

- Bệnh sử tiếp xúc hoá chất nghi Chlorpyrifos

- Bệnh cảnh lâm sàng của hội chứng cường cholinergic cấp với các dấuhiệu rầm rộ của hội chứng muscarinic, kèm theo các dấu hiệu của hội chứngnicotinic hoặc hội chứng thần kinh trung ương

- Hoạt độ của cholinesterase hồng cầu và huyết tương giảm xuống dưới50% giá trị bình thường của BN

- Tìm thấy PHC trong nước tiểu hoặc trong máu, dịch rửa dạ dày

Các tiêu chuẩn chẩn đoán này có thay đổi ít nhiều tuỳ theo các tác giả khácnhau Tác giả Philip G Bardin và Stephan F Van Eeden chẩn đoán ngộ độcPHC dựa trên: giảm cholinesterase huyết tương < 2kU/L (giá trị bình thường là3-8), cộng thêm bệnh sử nhiễm hoặc uống PHC hoặc có triệu chứng phù hợp vớibệnh cảnh lâm sàng của ngộ độc PHC Tác giả Neil A Minton and Virginia S.G

Muray cũng chọn bệnh sử nghi ngờ nhiễm kèm với các biểu hiện lâm sàng củahội chứng cường cholinergic để chẩn đoán ngộ độc cấp PHC và xác nhận chẩnđoán bằng xét nghiệm cholinesterase hồng cầu hoặc huyết tương [33], [2].

Trong một số trường hợp ngộ độc cấp PHC nhẹ, có thể làm test atropin:tiêm tĩnh mạch 2mg, nếu có biểu hiện ngộ độc atropin thì loại trừ NĐC PHC

1.3.4 Chẩn đoán phân biệt

- Các đặc điểm của ngộ độc PHC giống với bất cứ ngộ độc gây cườngcholinergic nào khác và có thể giống hệt như uống phải pilocarpin, các thuốckích thích phó giao cảm

- Ngộ độc các hợp chất trừ sâu cacbamat (là chất ức chế cholinesterase

có hồi phục), cũng gây nên hội chứng cường cholinergic nhưng thường nhẹhơn, chủ yếu là hội chứng muscarinic và đáp ứng với điều trị bằng vài chục

mg atropin, BN thường hồi phục hoàn toàn sau 48 đến 72 giờ Xét nghiệmthấy cacbamat trong nước tiểu, dịch dạ dày hoặc trong máu

- Ngộ độc hoá chất trừ sâu clo hữu cơ: có thể nhầm với PHC vì có thểgây da tái, máy cơ, co giật, tăng tiết, suy hô hấp dẫn đến co đồng tử nhưngxét nghiệm ChE không giảm, ngấm atropin rất nhanh (sau vài mg) trừ khi suy

hô hấp nặng làm mất đáp ứng với atropin Xét nghiệm độc chất tìm thấy clohữu cơ trong nước tiểu, dịch rửa dạ dày

- Hôn mê co đồng tử cũng là bệnh cảnh của những trường hợp tự độcbằng clonidin, phenothiazin, meprobamat và phencyclidin Chẩn đoán nhữngtrường hợp này chỉ có thể dựa trên xét nghiệm độc chất hoặc bệnh sử rõ ràng

Co đồng tử do quá liều opiate thường kèm với thở chậm hoặc ngừng thở, vàđáp ứng tốt với naloxon tiêm tĩnh mạch

- Chẩn đoán phân biệt với xuất huyết thân não bằng chụp cắt lớp sọ não

- Nhiễm độc nicotin có thể gây lên máy cơ và hội chứng tiêu hoá baogồm tăng tiết nước bọt Tuy nhiên nhiễm độc nicotin nặng gây dãn đồng tử.

- Nhiễm độc nấm có chứa muscarin cũng cần chẩn đoán phân biệt nhưngkhông bao giờ có các dấu hiệu của HC nicotinic như máy cơ

1.3.5 Chẩn đoán mức độ ngộ độc phospho hữu cơ

Có nhiều tiêu chuẩn chẩn đoán mức độ ngộ độc PHC khác nhau được ápdụng Điều đó nói lên sự thiếu thống nhất trong đánh giá mức độ ngộ độctrong NĐC PHC Có tác giả cho rằng có máy cơ là ngộ độc nặng, nhiều tácgiả cho rằng có suy hô hấp là ngộ độc PHC nặng Chúng tôi xin trình bày một

số phân loại được dùng bởi các tác giả nước ngoài và trong nước

* Chẩn đoán mức độ theo một số tác giả nước ngoài

Bảng 1.2 Chẩn đoán mức độ NĐC PHC (theo Bardin và Van Eeden)

Tự tử, sững sờ, PaO2< 75mmHg, X quang phổi bất thường

Sơ đồ 1.1 Chẩn đoán mức độ NĐC PHC (theo Namba T, cs)

Chẩn đoán mức độ ngộ độc tại bệnh viện Bạch Mai:

 Chẩn đoán mức độ ngộ độc theo tiêu chuẩn A9-83

Theo tiêu chuẩn A9-83 (tại khoa Hồi Sức Cấp Cứu bệnh viện Bạch Maiđược thực hiện trong các năm của thập kỷ 80 cho đến năm 1995 của thế kỷtrước) các triệu chứng lâm sàng được chia thành 2 nhóm:

Ỉa chảy Đau bụng

Vã mồ hôi Tăng tiết nước bọt ChÑn ngùc

Tª cøng ChE ht: 20-25%

Ngộ độc trung bình

Không thể đi lại Yếu cơ

Nói khó Máy cơ Đồng tử co

ChE ht:10-20%

Ngộ độc nặng

Bất tỉnh

Co đồng tử rõ Mất phản xạ đồng

tử / ánh sáng Máy cơ Liệt mềm Tăng tiết (miệng, mũi)

Ran ẩm ở phổi Khó thở

Xanh tím ChE ht <10%

1) Nhóm các triệu chứng nhẹ gồm: da lạnh, đồng tử co, mạch chậm, máy

cơ, ChE dưới 40% đơn vị; mỗi triệu chứng có giá trị 0,5 điểm

2) Nhóm các triệu chứng nặng gồm: hôn mê, trụy mạch, suy hô hấp,

uống nhiều (trên 20ml hoá chất trừ sâu PHC đậm đặc), và đến muộn sau 6 giờchưa được xử trí gì; mỗi triệu chứng nhóm này có giá trị 1 điểm

Cộng điểm của các triệu chứng xuất hiện ở BN lại ta có độ nặng của BN:

1 điểm = độ I; 2 điểm = độ II; 3 điểm = độ III,  4 điểm = độ IV

Tiêu chuẩn này được áp dụng tại khoa Hồi sức Cấp cứu A9 bệnh viện Bạch Mai từ 1983 Việc áp dụng tiêu chuẩn A9-83 phân loại mức độ ngộđộc và áp dụng các biện pháp điều trị thích hợp cho từng mức độ đã góp phầngiảm tỉ lệ tử vong của NĐC PHC từ 38,6% xuống 20,4 % Tuy nhiên các triệuchứng được dùng để phân loại chưa thực sự bám sát cơ chế bệnh sinh của ngộđộc PHC, có cả những yếu tố khó xác định như uống nhiều [7]

Bảng 1.3 Các triệu chứng lâm sàng dùng để phân loại mức độ

1 Da tái lạnh

2 Đồng tử co  2 mm

3 Đau bụng, buồn nôn, nôn, ỉa chảy.

4 Mạch chậm < 60 lần / phút.

5 Tăng tiết và co thắt phế quản.

6 Rối loạn đại tiểu tiện (mất tự chủ, bí đái)

7 Máy cơ tự nhiên hay khi gõ cơ delta, cơ ngực,

Tiêu chuẩn này sử dụng 15 triệu chứng (bảng 1.3) để phân loại bệnhnhân và đã được áp dụng thành công trong nghiên cứu sử dụng PAM theo cácyếu tố lâm sàng [14].

Chẩn đoán mức độ ngộ độc theo số hội chứng bệnh lý lâm sàng

Chẩn đoán mức độ ngộ độc theo PSS (Poisoning Severity Score)

Bước 1: Đánh giá độ nặng của từng cơ quan (theo nhóm cơ quan ở 12 cơ

quan như tuần hoàn, hô hấp, tiêu hoá, thần kinh) theo 5 mức độ:

Không ngộ độc (0): Có bị nhiễm, nhưng không có triệu chứng ngộ độc Nhẹ (1): Nhẹ, thoáng qua, các triệu chứng có thể tự hồi phục.

Trung bình (2): Triệu chứng rõ hoặc kéo dài.

Nặng (3): Triệu chứng nặng, đe dọa tính mạng.

 Chẩn đoán mức độ ngộ độc theo hoạt độ ChE huyết thanh:

- NĐC PHC nặng khi hoạt độ ChE < 10% giá trị bình thường

- NĐC PHC trung bình khi ChE = 10 - 20% giá trị bình thường

- NĐC PHC nhẹ khi ChE = 20 -50% giá trị bình thường

Nhiều tác giả trên thế giới [36], [37], [18] đều áp dụng tiêu chuẩn này.Giá trị bình thường của ChE là giá trị ChE hồng cầu đo được của từng BNtrước khi bị nhiễm độc Tuy nhiên, thực tế ít khi chúng ta biết được giá trịbình thường này nên tại bệnh viện Bạch Mai ChE bình thường được thaybằng giá trị bình thường tối thiểu của ChE huyết tương Theo Khoa Sinh hóabệnh viện Bạch Mai, giá trị này là 3700-13200 U/L (năm 1997) và là 5300 -

12700 U/L (từ 1998 đến nay) Nhược điểm của tiêu chuẩn này là có nhiềubệnh viện không làm được xét nghiệm ChE và có những ý kiến cho rằng ChE

ht không phản ánh đúng độ nặng và tiên lượng của NĐC PHC [38] Thực tế làChE ht có sự dao động rất lớn, chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố khác nên sẽkhó nhận định nếu chỉ làm một lần Vì vậy cần đánh giá sự thay đổi của ChE

ht qua nhiều lần xét nghiệm liên tục

1.4 Điều trị ngộ độc cấp phospho hữu cơ

1.4.1 Hạn chế hấp thu và tăng đào thải độc chất

 Hạn chế hấp thu

Nhiễm độc qua đường hô hấp: đưa BN ra khỏi khu vực nhiễm độc.

Nhiễm độc qua đường da: cởi bỏ quần áo nạn nhân, rửa kỹ vùng da

nhiễm độc bằng nước và xà phòng sau đó lau bằng rượu Cần chú ý bảo hộlao động cho nhân viên y tế khi tẩy độc cho bệnh nhân [39], [40], [41]

Nhiễm độc qua đường tiêu hóa: có thể áp dụng các biện pháp: gây nôn,

rửa dạ dày, uống than hoạt cùng thuốc tẩy (đơn và đa liều), rửa ruột

- Gây nôn: nếu phát hiện sớm, BN không có nguy cơ sặc Chống chỉ địnhgây nôn khi BN hôn mê, rối loạn ý thức có nguy cơ sặc [41].

- Rửa dạ dày: cần được thực hiện bởi nhân viên y tế được huấn luyện vàtuân theo qui trình kỹ thuật chặt chẽ để tránh các biến chứng Tại Trung tâmchống độc bệnh viện Bạch Mai, qui trình rửa dạ dày đã được nghiên cứu cảitiến với kết quả giảm thiểu tối đa các biến chứng của rửa dạ dày Qui trìnhnày ứng dụng hệ thống rửa dạ dày kín và đã được phổ biến cho các bệnh việntoàn quốc áp dụng [42]

- Than hoạt: là thứ bột nhỏ mịn, màu đen, không mùi, không độc, khôngđược hấp thu tại đường tiêu hoá nhưng lại có khả năng hấp phụ mạnh hầu hếtcác chất và do đó làm giảm hấp thu các chất này khi được uống vào cùng lúc.Hầu hết các chất vô cơ và hữu cơ đều bị than hoạt hấp phụ Bác sĩ Trần VănLiễm ở phòng khám đa khoa khu vực Mỹ Phước huyện Cai Lậy Tiền giangtrong nghiên cứu ứng dụng than hoạt tính vào điều trị NĐC PHC đã rút ra kếtluận than hoạt đã góp phần giảm tỉ lệ bệnh nặng, giảm ngày điều trị, và giảmchi phí điều trị [43]

Liều than hoạt cho mục đích hạn chế hấp thu nhìn chung được khuyêndùng 1-2g/ kg cân nặng, chia thành những liều nhỏ (20g mỗi 2 giờ) kèm theosorbitol với liều tương đương hoặc gấp đôi Với trẻ em: 1g/kg cân nặng kèm 1

lượng tương đương sorbitol [44].

Tăng đào thải

Có ba biện pháp tăng đào thải được nhắc đến:

- Than hoạt đa liều được coi là có hiệu quả và dễ sử dụng, ít tác dụngkhông mong muốn Than hoạt đa liều đã được dùng trong NĐC PHC tại bệnhviện Bạch Mai từ nhiều năm nay

- Kiềm hoá nước tiểu có thể tăng đào thải PHC, cơ chế chưa được biết rõ

và chưa có nghiên cứu có kiểm soát nào về biện pháp này [45]

- Tăng cường bài niệu đây cũng là biện pháp đơn giản dễ áp dụng tuynhiên cần chú ý đến chức năng của thân và tim mạch tránh quá tải tuần hoàn

1.4.2 Bảo đảm hô hấp

Suy hô hấp là nguyên nhân trực tiếp hàng đầu gây tử vong cho BN NĐCPHC, chiếm khoảng 42,86% đến 56,25% [4] tử vong do NĐC PHC Tỉ lệ BNNĐC hoá chất trừ sâu PHC suy hô hấp phải thở máy có thể chiếm từ 40% tới67% làm cho suy hô hấp trở thành nguyên nhân tử vong chính của BN NĐChoá chất trừ sâu PHC [46], [47]

Có nhiều nguyên nhân gây suy hô hấp trong NĐC PHC: co thắt và tăngtiết phế quản, liệt cơ hô hấp, ức chế trung tâm hô hấp, viêm phổi do sặc, xẹpphổi do tắc đờm Trong khi đó việc điều trị atropin lại làm tăng nhu cầu oxy,

vì vậy cần phải bảo đảm cung cấp ôxy cho BN Ít nhất cũng cho BN thở oxyqua xông mũi Đặt nội khí quản hút đờm dãi và thông khí nhân tạo nếu có suy

hô hấp, liệt cơ [36], [48], [19]

1.4.3 Bảo đảm tuần hoàn

Trước hết phải truyền đủ dịch Nếu có tụt huyết áp sau khi đã bù đủ dịchcho thuốc vận mạch: Dopamin 5-15g/kg/phút

Theo dõi nhịp tim và điện tim (bằng bedside monitor) phát hiện và xử tríkịp thời các loạn nhịp Các loạn nhịp hay gặp nhất thường là nhịp xoang(nhanh hoặc chậm) Saadeh A.M và cộng sự gặp 28% BN có các loạn nhịpkhác như nhanh thất, rung thất [16]

1.4.4 Các biện pháp hồi sức khác

* Bảo đảm cân bằng nước, điện giải.

Vấn đề này thường ít được các tác giả bàn đến Tuy nhiên trong NĐChoá chất trừ sâu PHC có nhiều nguyên nhân dẫn đến rối loạn nước điện giảinhư: BN dễ bị mất nước do nôn, ỉa chảy, không được ăn uống đủ, do ngộđộc atropin hoặc ngược lại có thể bị thừa nước thậm chí ngộ độc nước dorửa dạ dày không đúng, hoặc do truyền dịch quá nhiều Rối loạn nướcthường kèm theo rối loạn điện giải và nếu không được điều chỉnh kịp thời

có thể gây tử vong [11]

* Chống co giật

Hầu hết các tác giả đều thống nhất: cắt cơn giật bằng diazepam tiêm TM10mg, nhắc lại cho đến khi hết co giật, có thể duy trì bằng tiêm bắp hoặctruyền TM liên tục [36], [49], [19]

1.4.5 Atropin và ứng dụng trong điều trị NĐC PHC

* Dược động học của atropin

- Hấp thu:

Các alkaloid tự nhiên và hầu hết các thuốc kháng muscarinic bậc bađều được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa và qua màng tiếp hợp Ngược lại,chỉ có 10-30% liều của các thuốc kháng muscarinic bậc 4 được hấp thu saukhi uống do giảm tính tan trong mỡ

- Phân bố

Atropin và các dẫn chất bậc 3 (atropin sulfat) được phân bố một cáchrộng rãi sau khi được hấp thu Nồng độ có ý nghĩa trong hệ thần kinh trungương đạt được sau 30 phút đến 1 giờ Ngược lại, các chế phẩm bậc 4

(atropin ethyl bromid) vào não rất ít nên với liều thấp không có tác dụngtrên thần kinh trung ương [50].

- Chuyển hoá và bài tiết của atropin

Thời gian bán huỷ trong máu của atropin là 2-5 giờ, vì vậy được lọc khỏimáu khá nhanh Khoảng 50 - 60% của liều được bài tiết không đổi theo nướctiểu, phần còn lại là các sản phẩm của thuỷ phân hoặc liên hợp Hiệu quả trênthần kinh phó giao cảm tại các cơ quan đích giảm rất nhanh trừ tác dụng ởmắt Tác dụng trên các cơ mống mắt và cơ mi tồn tại 72 giờ hoặc lâu hơn[50], [51]

* Sử dụng atropin trong điều trị ngộ độc cấp phospho hữu cơ

Atropin là thuốc hàng đầu và chủ yếu trong điều trị NĐC PHC

Tiêm 2-5 mg tĩnh mạch nhắc lại sau 5, 10 phút mỗi lần đến khi đạt đượctình trạng ngấm atropin Duy trì dấu ngấm atropin trong 3-5 ngày Giảm liềudần theo nguyên tắc dùng liều thấp nhất để đạt được dấu ngấm Ngừngatropin khi liều duy trì giảm tới 2mg/24 giờ [4], [9]

Liều atropin thường tập trung trong 24-48 giờ đầu Liều 24 giờ chiếmkhoảng từ 33-38% tổng liều, thậm chí chiếm tới 97% tổng liều atropin điều trịcho một BN NĐC PHC [14], [44]

* Quá liều atropin và xử trí

Khi ngộ độc atropin có các triệu chứng: giãn đồng tử, nhịp tim nhanh,sốt cao, hệ thần kinh trung ương bị kích thích (bồn chồn, lú lẫn, hưng phấn,các phản ứng rối loạn tâm thần và tâm lý, hoang tưởng và mê sảng, đôi khi cogiật) Trong trường hợp ngộ độc atropin nặng thì hệ thần kinh trung ương bịkích thích quá mức có thể dẫn đến ức chế, hôn mê, suy tuần hoàn, suy hô hấprồi tử vong [44]

Vì atropin gắn rất mạnh vào thụ thể M nên điều trị ngộ độc atropin chỉ làđiều trị hỗ trợ Trước hết là tạm ngừng atropin, cho diazepam nếu BN bị kíchthích quá hoặc co giật Có thể cho các thuốc kháng cholinesterase nhưprostigmin (nếu không phải BN đang nhiễm độc PHC hoặc các chất ức chếChE khác) Không dùng phenothiazin vì sẽ làm tăng tác dụng của atropin.

1.4.6 Pralidoxim và ứng dụng trong điều trị NĐC PHC

* Dược động học

Hấp thu: qua đường tiêm dưới da, tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch, và

đường tiêu hoá (có thể uống) Nếu uống 2-PAM, nồng độ đỉnh trong huyếttương đạt được sau 2-3 giờ, thời gian bán huỷ (biologic half-life) là 1,7 giờ;Uống 2g PAM nồng độ trong máu đạt mức 4g/mL sau khoảng 1 giờ và nồng

độ này duy trì trong khoảng 4 giờ [32], [52]

Phân bố: Pralidoxim phân bố rộng rãi vào hầu hết các dịch cơ thể và gắn

không nhiều vào protein huyết tương (xem bảng 1.4) Theo các tài liệu dượcđiển thì pralidoxim phân bố kém vào hệ thống thần kinh trung ương Nhưngtheo báo cáo nghiên cứu lâm sàng thì PAM có tác dụng trực tiếp trên hệ thầnkinh trung ương [50], [53]

Bảng 1.4: Thể tích phân bố của pralidoxim (L/kg)

V1(khoang trung tâm)

V2(khoang ngoại vi)

Vss(trạng thái ổn định)

Pralidoxim chlorid; ** Pralidoxim methansulfonat

Theo các tài liệu dược điển thì pralidoxim phân bố kém vào hệ thốngthần kinh trung ương Nhưng theo báo cáo nghiên cứu lâm sàng thì PAM cótác dụng trực tiếp trên hệ thần kinh trung ương [53]

Chuyển hóa và bài tiết của pralidoxim

Pralidoxim chuyển hóa ở gan, bài tiết nhanh ở ống thận Khoảng 80-90%

liều pralidoxim được bài tiết qua nước tiểu dưới dạng không đổi trong vòng

12 giờ, vì thế liều nên giảm nếu có suy thận [32], [53], [15]

* Thận trọng

- Khi dùng cho các BN bị nhược cơ vì có thể thúc đẩy cơn nhược cơ cấp

ở những BN đang điều trị anticholinesterase [15]

- Đối với phụ nữ có thai: thuốc có thể qua được hàng rào nhau thai nênchỉ dùng khi lợi ích của điều trị lớn hơn nguy cơ gây độc cho thai [54]

- Luôn phải phối hợp với atropin, phải tiêm sau khi tiêm atropin nhất làtrong những trường hợp ngộ độc nặng [54], [15].

* Tác dụng không mong muốn

Bản thân liều cao pralidoxim lại gây phong toả thần kinh cơ và các tácdụng khác, trong đó có tác dụng ức chế ChE Các tác dụng không mong muốnnày giảm thiểu khi dùng các liều khuyến cáo trên lâm sàng: 1-2g tiêm tĩnhmạch chậm Nếu pralidoxim được tiêm với tốc độ nhanh hơn 500mg/ph thì nó

có thể gây yếu cơ nhẹ, nhìn mờ, song thị, chóng mặt, đau đầu, buồn nôn, nônmửa, tăng huyết áp và nhịp tim nhanh Co cứng cơ, block thần kinh cơ, tănghuyết áp và co thắt hầu họng liên quan đến liều và tốc độ truyền pralidoximmột cách rõ rệt Ngoài ra, tiêm tĩnh mạch nhanh (> 200mg/phút) có thể dẫnđến ngừng thở, ngừng tim [15], [52], [54]

* Tương tác thuốc

Pralidoxim có tác dụng hiệp đồng rất mạnh với atropin trong điều trị ngộđộc PHC Với sự phối hợp của pralidoxim, liều atropin cần để đạt và duy trìdấu ngấm sẽ giảm đi, tình trạng ngộ độc atropin rất dễ xảy ra [54], [55]

* Liều lượng và cách dùng

Còn rất nhiều quan điểm khác nhau trong liều lượng và cách dùngpralidoxim

Theo ViDal Việt Nam (2012): tiêm tĩnh mạch chậm 1g/1 lần/ngày, hoặc

truyền tĩnh mạch 1-2g/1lần/ngày pha trong dung dịch natriclorid 0,9% truyềnchậm trên 30 phút Dạng uống: 1-2g, 1 lần/ngày Trẻ em: dạng tiêm: 20-40mg/kg, 1 lần /ngày Dạng uống: 40-80mg/kg, 1 lần/ ngày [54], [55]

Có thể dùng lặp lại nếu thấy cần thiết

Theo thuốc biệt dược và cách sử dụng (2001): Tiêm tĩnh mạch (cấp cứu)

thật chậm (1ml/phút) hoặc truyền tĩnh mạch sau khi pha loãng với dung dịchđẳng trương natriclorid hay glucose, tiêm dưới da, tiêm bắp hoặc uống nếukhông phải cấp cứu Lần đầu 200- 400mg; 30 phút sau tiêm 200mg Sau đó

cứ 4-6 giờ tiêm 200 mg Thường dùng phối hợp với atropin sulfat 1mg Thuốcviên 1-2g, 1 lần /ngày Trẻ em: thuốc tiêm 20-40mg, 1 lần/ngày Thuốc viên:40-80mg, 1 lần/ ngày Có thể dùng nhắc lại nếu cần [54]

Các tác giả nước ngoài cũng có những ý kiến khác nhau về sử dụng

pralidoxim Theo Ellenhorn liều pralidoxim cho người lớn thông thường 1-2gcho 1 người 70kg pha trong 100-150ml dung dịch muối đẳng trươngtruyền tĩnh mạch chậm trong 15-30phút Liều trẻ em: pralidoxim bắt đầubằng 25mg/kg truyền tĩnh mạch trong 15-30 phút sau đó truyền tĩnh mạch10-20mg/kg/giờ Điều trị PAM nên duy trì tiếp tục ít nhất 18 giờ hoặc lâu hơntuỳ theo tình trạng lâm sàng của BN, tính chất của loại PHC BN bị nhiễm[49] Với BN người lớn, nhiễm độc nặng Ellenhorn khuyến cáo nên truyền500mg/h và duy trì cho đến khi hết các dấu hiệu lâm sàng và không có triệuchứng tái phát sau ngừng PAM

Theo khuyến cáo của nhà sản xuất CHOONG WAE Pharma

Corporation - liều của pralidoxim (PAM-A) như sau:

Người lớn: 1g (2 ống) pralidoxim chlorid pha với 2 ống nước cất chuyêndùng tiêm tĩnh mạch chậm 1lần mỗi ngày hoặc pralidoxim chlorid 1-2g (2- 4ống) pha trong 100ml dung dịch natri chlorua 0,9% truyền tĩnh mạch chậmtrong vòng 30phút Có thể nhắc lại nếu thấy cần thiết [15]

Trẻ em: pralidoxim 20-40 mg/kg tĩnh mạch chậm 1lần mỗi ngày

Theo Palmer Taylor thì PAM được chỉ định cho những trường hợp ngộđộc phospho hữu cơ nặng và trung bình như sau: tiêm tĩnh mạch 1-2g trong

thời gian ít nhất 5 phút Nhắc lại sau 20-60 phút nếu vẫn còn yếu cơ Thờigian điều trị PAM và atropin có thể kéo dài vài tuần.

Theo Mary Ann Howland và Cynthia K Aaron: liều pralidoxim chongười lớn là 1-2g trong 100 đến 150 ml dung dịch natriclorua 0,9% truyềntĩnh mạch trong 30 phút Liều trẻ em là 20-40 mg/kg cho tới tối đa là 1g/1liều.Liều này có thể được nhắc lại sau 1 giờ nếu như máy cơ và yếu cơ (các triệuchứng của hội chứng nicotinic trong ngộ độc PHC) không mất đi Sau đó liềunày nên được nhắc lại mỗi 6-12 giờ trong thời gian 24-48 giờ để bảo đảmpralidoxim được phân bố tới tất cả các vị trí cần thiết Với liều này thì giữacác lần tiêm vẫn có thể tái xuất hiện các triệu chứng nhiễm độc PHC vì nồng

độ pralidoxim huyết tương có thể giảm xuống dưới nồng độ điều trị trongvòng vài giờ [52]

Một cách khác là tiêm một liều đầu (loading dose) sau đó truyền duy trìbằng dung dịch pralidoxim (2-PAM) 2,5% Các trường hợp ngộ độc nặng cóthể cần tới truyền liên tục 500mg/giờ ở người lớn và 9-19mg/giờ ở trẻ em.Truyền liên tục có thể hiệu quả hơn tiêm nhiều lần cách quãng Đôi khi có thểcần điều trị dài ngày, tùy theo tình trạng lâm sàng của bệnh nhân [52]

Đối với nhiễm độc khí độc thần kinh: 2-PAM được khuyến cáo cho tất

cả các BN ngộ độc khí độc thần kinh trung bình và nặng Liều tối ưu (optimaldosage) phụ thuộc vào loại độc chất, thời gian từ khi nhiễm đến khi được cứuchữa, hoạt tính cholinesterase của nạn nhân và đường nhiễm và độ nặng củangộ độc: từ 30mg/kg hay 2g đến liều cao nhất là 4g cho một liều đơn độc ởnhững BN nặng Sidell gợi ý rằng 2-PAM có thể đưa một liều tối đa tới 2,5gtrong 1-1giờ rưỡi, sau đó nhắc lại 1-2 lần mỗi 60-90 phút Đối với trẻ em, liềukhuyến cáo là 15-20mg/kg truyền tĩnh mạch chậm Một nghiên cứu trênngười về sự hồi phục hoạt tính của cholinesterase khi được tiêm tĩnh mạch 2-PAM một giờ sau nhiễm khí độc cho thấy một liều 10mg/kg PAM tái hoạt

hóa được 28% hoạt độ của cholinesterase hồng cầu, một liều 20mg/kg tái hoạthóa được 58% hoạt độ cholinesterase hồng cầu Nếu điều trị muộn sau 3 giờ

và liều giảm xuống 5mg/kg chỉ có 10% enzym được tái hoạt hóa Nhưng nếuliều tăng lên 10mg/kg, tái hoạt hóa > 50% Sau khi nhiễm VX, 2-PAM đượctruyền với liều 2,5-5mg/kg trong thời gian từ 0,5-24 giờ tái hoạt hóa > 50%enzyme bị ức chế [49], [56], [57]

1.5 Tình hình nghiên cứu điều trị NĐC PHC trên thế giới và trong nước

1.5.1 Tình hình sử dụng và nhiễm độc hoá chất trừ sâu PHC

Do được sử dụng rộng rãi nên hoá chất trừ sâu PHC cũng trở thành nguyênnhân gây ngộ độc phổ biến trên khắp thế giới đặc biệt là ở các nước nông nghiệpđang phát triển Cơ quan bảo vệ môi trường Washington báo cáo rằng 80% BNnhập viện do ngộ độc hoá chất trừ sâu là do nhiễm độc nhóm PHC Tổ chức Y

Tế thế giới đánh giá rằng hàng năm có hơn 3 triệu người trên thế giới nhiễm độchoá chất trừ sâu, phần lớn là do PHC, gây chết 220 nghìn người Ở Trung quốctrong thập kỷ 90, mỗi năm có tới 50 - 70 nghìn BN ngộ độc hoá chất trừ sâu ở 27tỉnh, trong đó phần lớn (78%) là ngộ độc PHC [2], [3], [58]

Ở Việt Nam trong một thống kê của Trần Thu Thủy [6] từ số liệu của 39bệnh viện tỉnh trong cả nước, tình hình nhiễm độc thuốc trừ sâu PPHC:

Bảng 1.5 Tỉ lệ nhiễm độc hoá chất trừ sâu theo báo cáo từ 39 bệnh viện

Tại khoa Hồi sức cấp cứu A9 bệnh viện Bạch Mai số BN vào điều trị vìNĐC PHC như sau:

- 1979 -1982: 91 BN, tử vong 38,16% [7]

- 1993 -1994: 60 BN, tử vong 13% [4]

- 1996 + 1997 : 73 BN NĐC PHC tử vong 5,5% [8]

Tại khoa Chống độc bệnh viện Bạch Mai (đã áp dụng phác đồ nghiên cứu)

- 1999: 19 BN, không có tử vong (số liệu thống kê của khoa)

- 2000: 45 BN, 1 tử vong (2,2%) (số liệu thống kê của khoa)

1.5.2 Tình hình nghiên cứu điều trị atropin và pralidoxim cho NĐC PHC

* Tình hình nghiên cứu điều trị atropin cho bệnh nhân NĐC PHC

Vào cuối những năm 40, cơ chế gây độc cho động vật có vú của parathion

đã được Dubois và cộng sự làm sáng tỏ và atropin được sử dụng để điều trị cáchiệu quả độc hại trên người và động vật Trong thời kỳ dài và cho đến tận ngàynay atropin vẫn là thuốc giải độc chính trong điều trị NĐC PHC [2]

Cho đến nay hầu hết các tác giả đều thống nhất ở cách điều trị atropincho BN: thăm dò liều ban đầu bằng test atropin, sau đó duy trì atropin để đạt

và duy trì dấu ngấm atropin [18],[25],[59],[60],[61] Mục đích điều trị atropin

là xóa HC muscarinic, quan trọng nhất là hết co thắt và tăng tiết phế quản[14], [15], [40], [48],[62] Các dấu hiệu được sử dụng để đánh giá tình trạngngấm atropin bao gồm: mạch, đồng tử, da, mồ hôi, đờm dãi, tình trạng tinhthần, bụng, cầu bàng quang Tuy nhiên có những vấn đề chưa thống nhấttrong tiêu chuẩn ngấm atropin ví dụ như: tiêu chuẩn tần số mạch, kích thướcđồng tử là bao nhiêu, trạng thái tinh thần kích thích, và nhất là điều chỉnhatropin trong điều kiện có phối hợp với PAM Một trong những điểm quantrọng nhất của việc sử dụng atropin là xác định tình trạng ngấm Nhiều tác giảthống nhất mục đích của điều trị atropin là hết tăng tiết dịch phế quản và cácdịch tiết khác [9], [48] Cũng có tác giả chọn các dấu hiệu khác như mạchnhanh, da hồng ấm, đồng tử giãn, kích thích nhẹ làm dấu ngấm atropin [7],[63], tuy nhiên đều không có tiêu chuẩn cụ thể như mạch bao nhiêu là đủ.Ngộ độc atropin trong khi điều trị NĐC PHC có thể xảy ra khi liều atropinquá cao dẫn tới nồng độ atropin cao quá mức so với acetylcholin Ngộ độcatropin dẫn đến nhiều biến chứng nguy hiểm và có thể tăng nguy cơ tử vongcho người bệnh [10],[44],[64] Năm 1991 Bardin và cộng sự có nghiên cứu sosánh tác dụng của glycopyrrolate với atropin với mong muốn tìm được mộtchế phẩm ít độc tính hơn Kết quả các ông nhận thấy không có sự khác nhaugiữa atropin và glycopyrrolate Cũng với mục đích hạn chế độc tính củaatropin tác giả Phạm Duệ ở khoa Hồi sức Cấp cứu bệnh viện Bạch Mai đã đi

theo một hướng khác: áp dụng một bảng điểm atropin nhằm lượng hoá tình trạng ngấm atropin và tình trạng quá liều atropin Nhờ có bảng điểm atropin,

liều atropin cho bệnh nhân NĐC hoá chất trừ sâu PHC điều trị tại giảm 3 - 5 lần,

tỉ lệ tử vong cũng giảm từ 25,8% xuống còn 10,34% Như vậy với phác đồ xácđịnh liều atropin bằng test dò liều, điều chỉnh atropin theo dấu ngấm atropin

(atropinization) và xác định dấu thấm bằng bảng điểm atropin, vấn đề điều trịatropin cho bệnh nhân NĐC PHC đã được nghiên cứu giải quyết [10], [65].

1.5.3 Tình hình nghiên cứu và điều trị NĐC PHC tại Việt Nam

Tại Việt nam, cũng đã có nhiều nghiên cứu trong chẩn đoán và điều trịNĐC PHC Nguyễn Ngọc Luyện [28] nghiên cứu về cholinesterase trongchẩn đoán và điều trị NĐC PHC, Nguyễn Thị Tường Vân [7] trong luận văntốt nghiệp nội trú (1983) đã nghiên cứu và đề xuất một phác đồ chi tiết phục

vụ cho chẩn đoán và điều trị NĐC PHC góp phần giảm tỉ lệ tử vong từ 38,6%xuống 20,4% Nguyễn Đạt Anh [68] nghiên cứu ứng dụng giấy thửcholinesterse trong chẩn đoán nhanh nhiễm độc PHC (1985) Nguyễn ĐìnhChắt [31] trong luận án tiến sĩ của mình đưa ra được giá trị nồng độparanitrophenol niệu trong nhiễm độc cấp PHC là > 4mg% Nguyễn văn Tháinghiên cứu [60] ứng dụng PAM trong điều trị PHC thấy tỉ lệ tử vong giảm.Nguyễn Đức Lư [67] nghiên cứu các yếu tố tiên lượng trong NĐC PHC

Theo nhóm tác giả Lại Phú Thưởng, Nguyễn Thúy Tình [59] một sốbáo cáo từ địa phương cho thấy điều trị NĐC PHC chủ yếu là atropin liềucao, không có hoặc có phối hợp với PAM thì liều cũng rất thấp 1-2g chomột bệnh nhân

Tại bệnh viện Bạch Mai các nghiên cứu trong những năm cuối thập kỷ

80 đầu thập kỷ 90 đều tập trung vào vấn đề sử dụng atropin, các hội chứngliệt cơ và hội chứng trung gian, suy hô hấp trong NĐC PHC Phạm Duệ cómột loạt nghiên cứu về NĐC PHC (1988-1989): tìm hiểu nguyên nhân tửvong của BN NĐC PHC, phát hiện có tình trạng nhiễm độc atropin ở các BNđang điều trị NĐC PHC và đề xuất bảng điểm atropin phân biệt tình trạngngấm và tình trạng ngộ độc atropin; 1989-1991 nghiên cứu ứng dụng bảngđiểm atropin góp phần sử dụng atropin hợp lí trong điều trị NĐC PHC, giảm

tỉ lệ tử vong xuống còn 10,34% [10]; 1993 -1994 nghiên cứu về suy hô hấp(SHH) trong ngộ độc PHC, chỉ ra và phân loại được các SHH trong NĐCPHC, xác định tỉ lệ SHH trong NĐC PHC là 53%, SHH là nguyên nhân của42,86% trường hợp tử vong do NĐC PHC [4] Cũng trong thời gian 1993-

1994 Phạm Duệ và Vũ văn Đính còn có đề tài nghiên cứu về “Biểu hiện liệt

cơ trong NĐC PHC” [11] mà một phần kết quả đã được báo cáo tại hội nghịquốc tế “The first Asia- Pacific Regional Conference on Antidote Use andAdministration” tại Đài loan năm 2000 Nguyễn Đạt Anh, Vũ văn Đính,Phạm Duệ có nghiên cứu về “Liệt cơ hô hấp do hội chứng trung gian trongNĐC PHC” [27] Các nghiên cứu trên đã góp phần vào việc làm rõ thêm cácđặc điểm của NĐC PHC, phục vụ cho việc chẩn đoán và điều trị các biếnchứng nặng của NĐC PHC Tuy nhiên tỉ lệ tử vong của BN NĐC PHC vẫngiao động ở mức hơn 10% 1993-1994 trong khi nghiên cứu về tình trạng suy

hô hấp cấp ở BN NĐC PHC chúng tôi thấy rằng tỉ lệ tử vong vẫn là 13%, đặcbiệt tỉ lệ tử vong cao ở BN có suy hô hấp cấp (25%) [4] Cũng trong nghiêncứu này chúng tôi nhận thấy rằng nguyên nhân chính của suy hô hấp là co thắt

và tăng tiết phế quản của hội chứng muscarinic phối hợp với liệt cơ của hộichứng nicotinic Có một số BN (15,63%) có liệt cơ do hội chứng trung gian

mà chúng tôi cho rằng vẫn là hậu quả của hội chứng nicotinic kéo dài Tronggiai đoạn này tuy có sử dụng PAM nhưng thường muộn và liều thấp, thậm chí

có những BN không được sử dụng PAM (do thiếu thuốc) Hội chứngnicotinic, đặc biệt là liệt cơ không có thuốc điều trị đặc hiệu sẽ tiến triển tựnhiên gây suy hô hấp góp phần làm bệnh cảnh NĐC PHC nặng thêm và dẫnđến tỉ lệ tử vong không giảm được [4], [11]

PAM được đưa vào sử dụng tại bệnh viện Bạch Mai từ những năm đầuthập kỷ 80 thế kỷ XX Bác sĩ Nguyễn Tường Vân [7] trong luận văn tốt

nghiệp nội trú đã đề nghị một phác đồ sử dụng PAM theo mức độ ngộ độc phác đồ A9-83

-Bảng 1.6 Điều trị PAM theo phác đồ A9-83

8 giờgiữa

12 giờsau ngày 2 ngày 3 ngày 4

Nghiên cứu của Phạm Duệ năm 2004 [69].

* Phác đồ điều trị atropin

- Thực hiện test dò liều: tiêm TM 2-5 mg mỗi 5 - 10 phút một lần chođến khi ngấm, tạm ngừng đến khi hết dấu ngấm, dựa vào liều đã dùng và thờigian từ khi dùng atropin đến khi hết dấu ngấm để tính toán liều lượng atropincần thiết

- Duy trì liều ngấm atropin bằng truyền tĩnh mạch liên tục qua bơm tiêmđiện (hoặc tiêm dưới da) theo liều đã tính được

- Sử dụng bảng điểm atropin để theo dõi tình trạng ngấm

- Giảm liều ngay khi có thể và ngừng atropin khi liều  2mg/24giờ

Bảng 1.7 Điểm atropin [26]

Triệu chứng Ngấm atropin Điểm Quá liều atropin §iÓm

Cộng điểm: ngấm khi đạt 4- 6 điểm Quá liều atropin khi đạt trên 6 điểm.

* Điều trị PAM kết hợp với điều trị atropin.

Nguyên tắc điều trị PAM

- Dùng càng sớm càng tốt, song song với dùng atropin

- Duy trì bằng truyền TM liên tục với bơm tiêm điện, lấy liều 0,5 g/giờlàm liều cơ bản

- Điều chỉnh theo đáp ứng lâm sàng và ChE ht của BN 12 giờ một lầnhoặc khi có diễn biến đặc biệt

Phác đồ sử dụng PAM

Điều trị ban đầu: cùng với test dò liều atropin, cho PAM như sau:

- Độ 1 (nhẹ): Tiêm TM 0,5g /5 phút rồi truyền TM hoặc tiêm TM 0,5gPAM mỗi 2 giờ

- Độ 2 (trung bình): Tiêm TM 1g/10 phút rồi truyền tĩnh mạch 0,5g PAMmỗi giờ

- Độ 3 (nặng): Tiêm TM 1g /10 phút rồi truyền TM 0,5-1g PAM /giờ Khi bệnh nhân đã ngấm atropin hoặc có kết quả xét nghiệm ChE thì điềuchỉnh liều PAM truyền TM như sau:

- Nếu atropin > 5 mg/giờ và/hoặc ChE < 10%: PAM 0,5g/giờ

- Nếu atropin 2-5 mg/giờ và/hoặc ChE=10-20%: PAM 0,25g/giờ

- Nếu atropin 0,16-2mg/giờ và/hoặc ChE = 20-50%: PAM 0,125g/giờ

- Nếu atropin < 4 mg/ngày và ChE > 50%: ngừng PAM

(Ghi chú: ChE (%) = ChE ht (BN): giá trị bình thường tối thiểu của bộ kit xét nghiệm)

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu:

Nghiên cứu tiến hành trên nhóm bệnh nhân được chẩn đoán ngộ độc cấpphospho hữu cơ Chlorpyrifos điều trị nội trú tại Trung tâm chống độc Bệnhviện Bạch Mai từ tháng 01/2011 đến tháng 08/2015

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn:

1- Có bằng chứng bệnh nhân uống Chlorpyrifos:

Hỏi bệnh trực tiếp (nếu bệnh nhân tỉnh) hoặc hỏi người nhà về loạihóa chất bệnh nhân đã uống để có thể khẳng định bệnh nhân ngộ độcChlorpyrifos

Có bằng chứng rõ như: vỏ lọ thuốc bệnh nhân đã uống, nhãn thuốcbệnh nhân đã uông được mang đến

- Có biểu hiện lâm sàng của hội chứng Cholinergic

2- Xét nghiệm độc chất: Xét nghiệm trong nước tiểu, dịch dạ dày

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ:

- Bệnh nhân ngộ độc cấp các loại phospho hữu cơ khác và ngộ độchỗn hợp với một loại độc chất khác

2.2 Phương pháp nghiên cứu:

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu:

Nghiên cứu hồi cứu và tiến cứu mô tả thống kê

Các thông số nghiên cứu:

1-4: Hội chứng trung gian

2 Các biến chứng của ngộ độc cấp Phospho hữu cơ:

2-1 Liệt cơ: Tỉ lệ, mức độ:

- Tỉ lệ hội chứng trung gian

- Thời gian liệt cơ

2-2 Suy hô hấp:

- Tỉ lệ % suy hô hấp

- Thời gian đặt nội khí quản

- Tỉ lệ % cần thở máy

- Thời gian thở máy và rút ống nội khí quản

2-3: Hôn mê: Thang điểm Glasgow:

2-4 Tỉ lệ tử vong, nguyên nhân tử vong

B Cận lâm sàng (Trong quá trình điều trị)

- Thay đổi của ChE

C Điều trị:

+ Liều Atropin 24 giờ đầu