Khảo sát chỉ số fibroscan trong theo dõi điều trị viêm gan c mạn tính

Cho đến nay trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu sử dụng các phươngpháp đơn giản để chẩn đoán giai đoạn xơ hóa và xơ gan với độ chính xác caonhư: siêu âm Fibroscan, chỉ số

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm gan vi rút C (VGVR C) do vi rút viêm gan C (HCV) gây nên, đượcphát hiện lần đầu tiên vào năm 1989 bởi Choo và cộng sự Hiện nay bệnh viêmgan C là một vấn đề y tế toàn cầu vì bệnh có xu hướng ngày càng tăng và đượcxem như là một trong các nguyên nhân chính gây ra viêm gan mạn, xơ gan vàung thư gan Mặc dù điều trị viêm gan C đã có nhiều thành công và đạt đượcnhững bước tiến quan trọng song còn gặp phải nhiều khó khăn như: chi phí điềutrị cao, nhiều tác dụng không mong muốn (hội chứng giả cúm, mất ngủ, giảmhồng cầu, giảm bạch cầu…) Trên thế giới có trên 170 triệu người nhiễm HCV,chiếm khoảng 3% dân số và 500.000 người tử vong mỗi năm do HCV gây ra , Tại Việt Nam hiện chưa có số liệu chính xác về số người mắc VRVG C trong cảnước và cũng chưa có vac xin phòng bệnh này

Chẩn đoán các giai đoạn xơ hóa và xơ gan do HCV gây ra là vấn đề cầnthiết trong việc tiên lượng và quyết định điều trị thuốc kháng vi rút cho bệnhnhân Hiện nay sinh thiết gan vẫn được coi là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoáncác giai đoạn xơ hóa và xơ gan Tuy nhiên sinh thiết gan có giá thành cao, làmột thủ thuật xâm lấn với nguy cơ có nhiều biến chứng, chiếm khoảng 0,57%các trường hợp được sinh thiết gan Sau sinh thiết bệnh nhân phải nằm viện ítnhất 6-8h Hơn nữa khi sinh thiết chỉ lấy được khoảng 1/50.000 cấu trúc củagan và nếu không lấy đúng vị trí xơ chúng ta sẽ bỏ sót tổn thương và đánh giásai giai đoạn xơ hóa ,

Cho đến nay trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu sử dụng các phươngpháp đơn giản để chẩn đoán giai đoạn xơ hóa và xơ gan với độ chính xác caonhư: siêu âm Fibroscan, chỉ số FibroTest, chỉ số APRI, chỉ số Forns Trongcác phương pháp đó có chỉ số Fibroscan và APRI được áp dụng rộng rãi với

nhiều ưu điểm như: là phương pháp không xâm lấn, đơn giản, rẻ tiền và dễ ápdụng trong thực hành lâm sàng.

Bên cạnh việc sử dụng chỉ số Fibroscan và APRI để đánh giá các giaiđoạn xơ hóa và xơ gan thì trên thế giới đã có những công trình nghiên cứu sửdụng chỉ số Fibroscan để theo dõi điều trị viêm gan B, C mạn tính Các nhàkhoa học sử dụng chỉ số này để đánh giá sự tiến triển xơ hóa của gan trongquá trình điều trị thuốc kháng vi rút mà không cần sinh thiết gan- một thămdò rất khó thuyết phục làm lại lần 2 ở bệnh nhân viêm gan mạn Ở Việt Namcó rất ít nghiên cứu về các chỉ số này trong theo dõi điều trị viêm gan, thayđổi mức độ xơ hóa

Vì vậy để tìm hiểu sâu hơn về vấn đề này, chúng tôi tiến hành nghiên

cứu với đề tài: “Khảo sát chỉ số Fibroscan trong theo dõi điều trị viêm gan

C mạn tính” với hai mục tiêu:

1 Nghiên cứu sự thay đổi chỉ số Fibroscan, APRI ở bệnh nhân viêm gan C mạn tính điều trị phác đồ chuẩn (INF + RBV).

2 So sánh chỉ số Fibroscan và APRI trong theo dõi điều trị bệnh nhân viêm gan C mạn tính trước và sau điều trị 6 tháng

Chương 1

TỔNG QUAN

1.1 Đại cương về vi rút viêm gan C:

1.1.1 Dịch tễ học viêm gan C:

Tình hình nhiễm HCV trên thế giới:

Trên thế giới ước tính có khoảng 3 - 4 triệu người mắc VGVR C mộtnăm, hơn 10% số bệnh nhân tiến triển thành xơ gan và ung thư gan sau mộtthời gian và khoảng 500.000 người chết mỗi năm bởi các bệnh do VRVG Cgây ra Các nước có tỉ lệ nhiễm VRVG C cao là: Trung Quốc (3,2%),Faisalabad-Pakistan (21,99%), Hi lạp (22%) Ở Mỹ, có khoảng 3,9 triệungười mắc VGVR C, khoảng 12.000 người mới mắc và tử vong hàng năm ,.Trong một nghiên cứu thực hiện tại 22 nước châu Âu thì có khoảng 7,3- 8,8triệu người mắc VGVR C, tăng gấp 2 lần so với nghiên cứu năm 1997 và hơn86.000 người tử vong bởi các bệnh do VRVG C gây ra , Một nghiên cứukhác thực hiện tại 15 quốc gia thì tỉ lệ nhiễm HCV ở Hà Lan là 0,13%, Nga(2,91%), lớn nhất là ở Ấn Độ (8.666.000 ca) Nhìn chung, tỷ lệ nhiễm HCV ởchâu Âu dao động từ 0,4- 3,5%, cao hơn ở Bắc Âu và Đông Âu ,

Hình 1.1: Phân bố tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan C trên thế giới (CDC 2011)

Tình hình nhiễm HCV tại Việt Nam:

Ở Việt Nam, đã có một số công trình nghiên cứu về tỉ lệ nhiễm VRVG Ctrên một số đối tượng Nghiên cứu của Trịnh Thị Ngọc năm 2001 cho thấyVRVG C chiếm 3,1% trong các bệnh nhân viêm gan cấp, 4,4% trong số cácbệnh nhân viêm gan mạn và 4,3% trong các bệnh nhân bị xơ gan TheoNguyễn Đăng Mạnh năm 2011, nghiên cứu trên 672 bệnh nhân viêm gan, 144bệnh nhân xơ gan và 196 bệnh nhân ung thư gan tại Bệnh viện Trung ươngQuân đội 108 thì tỷ lệ bệnh nhân nhiễm HCV là 10,26% trong viêm gan,13,19% trong xơ gan và 8,16% trong ung thư gan Theo Tổ chức y tế thếgiới, dựa vào nhiều nguồn tài liệu thì tỷ lệ nhiễm HCV ở Việt Nam < 6,1% ,

1.1.2 Các con đường lây truyền HCV:

Tiêm truyền, trong đó con đường chính là qua truyền máu và chế phẩmmáu bị nhiễm VRVG C, qua dụng cụ và kim tiêm nhiễm VRVG C Trước khi

áp dụng các biện pháp sàng lọc máu, truyền máu là đường lây nhiễm VRVG

C chủ yếu ở các nước Đông và Tây bán cầu Nhóm bệnh nhân dùng các chếphẩm máu có tỷ lệ nhiễm VRVG C cao nhất Lây truyền trong bệnh viện baogồm từ bệnh nhân sang bệnh nhân như bệnh nhân lọc máu nhiều lần, từ bệnhnhân sang nhân viên y tế do tai nạn nghề nghiệp như bị các vật sắc nhọn đâmvào trong quá trình khám, điều trị và chăm sóc bệnh nhân, từ nhân viên y tếsang bệnh nhân (sau phẫu thuật) Do dùng chung các dụng cụ sắc nhọn từ cáchoạt động ngoài y tế (xăm hình, cạo râu, cắt bao qui đầu, …)

Một con đường lây truyền nữa của VRVG C là quan hệ tình dục không

an toàn với người nhiễm VRVG C (quan hệ tình dục với nhiều người, với gáimại dâm, quan hệ tình dục đồng tính… các hoạt động tình dục gây tổn thươngchảy máu)

Lây truyền dọc từ mẹ sang con trong quá trình mang thai và trong khisinh Đường lây chính của VRVG C có sự thay đổi theo thời gian và khácnhau giữa các nước

Ngày nay lây nhiễm VRVG C do tiêm chích ma túy là đường lây chủyếu Một số bệnh nhân không xác định được đường lây truyền VRVG Ckhông lây qua đường hô hấp, đường ăn uống, ho, hắt hơi, ôm hôn, bắt tay,qua dụng cụ sinh hoạt, qua các sinh hoạt thông thường

Đường tình dục 15%

Hình 1.2: Phân bố tỉ lệ các con đường lây nhiễm vi rút viêm gan C

(Theo CDC 2009)

1.1.3 Chu trình nhân lên của vi rút viêm gan C:

Hiện nay các nhà khoa học chưa thiết lập được hệ thống nhân đôi vànuôi cấy được VRVG C trên thực nghiệm nên chưa hiểu rõ được cơ chế nhânđôi của HCV – RNA Người ta cho rằng sự nhân đôi của HCV – RNA cũngtuân theo cơ chế của vi rút có cấu trúc RNA (+)

Hình 1.3: Sơ đồ đơn giản hóa chu trình nhân lên của virút

Sau khi xâm nhập vào trong tế bào gan nhờ cơ chế nhập bào (endocytosis)

và cởi bỏ phần nucleocapsid bên ngoài, bộ gen của vi rút như một khuôn mẫu đểsao chép ra phân tử ARN bổ xung (cRNA) sợi âm Tiếp đó thì chuỗi ARN sợi

âm này sẽ làm khuôn mẫu để tổng hợp bộ gen ARN (+) của vi rút mới Cả 2giai đoạn này được thực hiện dưới tác dụng của RNA polymerase của vi rút.Quá trình này không qua trung gian của ADN nên không có sự hòa nhập của

bộ gen vi rút vào vật liệu di truyền của vật chủ Quá trình nhân đôi này chịu

sự kiểm soát của đầu 5’ không mã hóa vì vùng này có vị trí kết hợp củaribosome để giải mã Đầu 3’ không mã hóa là nơi khởi đầu của quá trình tổng

Kết hợp vi rút - Receptor

Tháo lớp áo ngoài

Giải mã, tổng hợp protien

Sự nhân lên của ARN Lắp ráp virus

Phóng thích khỏi tế bào

hợp chuỗi ARN (-) dưới tác dụng của enzym ARN Polymerase , Do có sựtương đồng với các vi rút khác trong cùng họ Flaviviridae nên người ta chorằng việc nhân đôi và lắp ráp của VRVG C được thực hiện ở lưới nội bàotương Chính vì vậy mà vi rút được bảo vệ và trốn tránh được đáp ứng miễndịch của vật chủ Mặt khác trong quá trình lắp ráp bên trong tế bào, vi rút đãkết hợp với betalipoprotein tạo nên một lớp “ngụy trang’’ bên ngoài làm cho

hệ thống miễn dịch của cơ thể khó phát hiện được vi rút ,

1.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, diễn biến và hậu quả của VGVR C:

1.2.1 Triệu chứng lâm sàng VGVR C:

Bệnh cảnh lâm sàng của VGVR C rất đa dạng, từ không có triệu chứngđến thể cấp tính và mạn tính

1.2.1.1 Viêm gan vi rút C cấp:

VGVR C cấp thường có biểu hiện triệu chứng lâm sàng thầm lặng vàtriệu chứng ít rầm rộ như viêm gan vi rút A, viêm gan vi rút B Thời gian ủbệnh từ 4- 6 tuần Chỉ có khoảng 20% bệnh nhân biểu hiện triệu chứng lâmsàng vàng da, 80% có triệu chứng không đặc hiệu như: khó chịu, buồn nôn,đau hạ sườn phải, sau đó tiểu vàng rồi vàng da xuất hiện ,,

Lâm sàng VGVR C cấp điển hình chia làm 3 giai đoạn :

Thời kỳ trước vàng da:

Biểu hiện như một tình trạng nhiễm vi rút chung Biểu hiện như một tìnhtrạng cúm hoặc hội chứng viêm long đường hô hấp trên Bệnh nhân mệt mỏi,chán ăn, buồn nôn, chóng mặt, đau cơ, đau khớp Triệu chứng rối loạn tiêuhóa với chán ăn, buồn nôn, nôn, tiêu chảy hoặc táo bón kéo dài 5-7 ngàytrước khi xuất hiện vàng da, sốt nhẹ 3705- 380C Cảm giác tức, khó chịu hạsườn phải, nổi mày đay và đau khớp

Thời kỳ vàng da:

Biểu hiện sớm nhất là sự tăng bilirubin máu trực tiếp sau đó gia tăng cảtrực tiếp và gián tiếp Sau đó là phân nhạt màu, nước tiểu đậm màu, vàng da

và niêm mạc Các triệu chứng của thời kỳ đầu giảm dần nhưng bệnh nhân vẫntiếp tục sút cân, gan vẫn còn to và ấn tức Thời kỳ này kéo dài từ 2- 4 tuần

Thời kỳ sau vàng da:

Là thời kỳ lui bệnh, các triệu chứng lâm sàng dần dần biến mất, bệnh nhânbắt đầu khỏe dần, ăn ngon miệng, da và niêm mạc dần dần hết vàng, phân vànước tiểu trở lại bình thường Gan vẫn còn to, chức năng gan vẫn còn bất thường,các triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm sẽ biến mất sau 2- 3 tháng

1.2.1.2 Viêm gan vi rút C mạn:

Là viêm gan mạn có tiến triển thầm lặng qua 10- 30 năm vì thế ngườibệnh không được chẩn đoán và điều trị kịp thời Nhiều trường hợp không cótriệu chứng và ngay cả men transamine cũng bình thường vì thế khi được pháthiện đã có những biến chứng nghiêm trọng

Biểu hiện lâm sàng của viêm gan C mạn cũng giống như viêm gan Bnhưng triệu chứng mờ nhạt hơn, thường gặp là mệt mỏi, hiếm gặp vàng da,tổn thương ngoài gan ít gặp hơn

Triệu chứng tại gan :

- Mệt mỏi, đầy bụng, chán ăn

- Gan to, lách to, sao mạch

- Bệnh nhân có thể trong bệnh cảnh xơ gan mất bù: phù, cổ trướng, xuấthuyết tiêu hóa do giãn vỡ tĩnh mạch thực quản, bệnh não gan

Triệu chứng ngoài gan ,:

- Mắt: loét củng mạc, viêm màng bồ đào

- Tuyến nước bọt: viêm tuyến nước bọt

- Huyết học: thiếu máu bất sản, giảm tiểu cầu, u lympho.

- Da: lichen, viêm mạch hoại tử trên da

- Mạch: viêm mạch hoại tử, viêm đa động mạch

- Thận: viêm thận cầu thận, hội chứng thận hư

- Thần kinh cơ: yếu cơ, bệnh thần kinh ngoại vi, viêm khớp, đau khớp

- Nội tiết: kháng thể kháng giáp trạng, đái tháo đường

- Bệnh tự miễn: hội chứng CREST

1.2.2 Triệu chứng cận lâm sàng:

Viêm gan vi rút C cấp:

- Dấu ấn đầu tiên của tình trạng nhiễm HCV là HCV- RNA (+) tronghuyết thanh được phát hiện bằng phương pháp PCR HCV- RNA xuất hiện rấtsớm, 1 tuần sau khi phơi nhiễm và gia tăng nồng độ 106- 108 bản sao/ml ,.Trong hầu hết các trường hợp, anti HCV được phát hiện ở giai đoạn cấp củaVGVR C nhưng trong một số trường hợp sự chuyển đảo huyết thanh có thểxảy ra muộn hơn đến vài tuần Có khoảng 20% bệnh nhân nhiễm HCV khôngtạo kháng thể với HCV

- Sinh hóa:

+ Enzym ALT: dao động lúc tăng, lúc giảm thậm chí có thể trong giớihạn bình thường ALT bắt đầu tăng trong thời gian rất ngắn trước khi có biểuhiện lâm sàng ALT có thể tăng đến đỉnh gấp 10 lần giá trị bình thường nhưngthông thường chỉ tăng nhẹ hoặc tăng vừa

+ HCV- RNA(-), anti HCV(+) kéo dài trong nhiều năm Có khoảng 15%bệnh nhân VGVR C cấp có thể khỏi hoàn toàn ,,,

+ Bilirubin: khi vàng da rõ có thể lên đến 20 mg%

+ Phosphatase kiềm: tăng ít, 1- 2 lần bình thường hoặc không tăng

+ Tỉ lệ prothrombin: giảm nhẹ, ít khi < 60%.

+ Đường máu: giảm nhẹ trong 50% trường hợp

Viêm gan vi rút C mạn ,,:

- Anti HCV (+)

- Sinh hóa và huyết học:

+ Enzym ALT từ bình thường đến cao hơn 20 lần, thường cao hơnkhoảng 5 lần có khi ALT bình thường

+ Phosphatase kiềm và gama glutamyl tranpeptidase bình thường, nếucao có thể nghĩ tới xơ gan

+ Tiểu cầu và bạch cầu thấp

+ Sắt, Feritin tăng nhẹ

- Xét nghiệm HCV- RNA: xét nghiệm này vừa có giá trị chẩn đoán xácđịnh, vừa có giá trị tiên lượng và theo dõi đáp ứng điều trị

- Định genotype: định genotype vi rút cho nghiên cứu về vi rút, dịch tễhọc, dự đoán kết quả và thời gian điều trị trên lâm sàng

- Các thăm dò đánh giá mức độ xơ hóa gan: sinh thiết gan, Fibroscan,APRI

1.2.3 Diễn biến và hậu quả của VGVR C:

Đặc điểm quan trọng nhất của VGVR C là tỷ lệ chuyển sang mạn tínhtương đối cao, 80- 85% trường hợp nhiễm HCV chuyển thành mạn tính trongđó 10- 25% tiến triển thành xơ gan và ung thư gan trong 20- 30 năm, 15%nhiễm VGVR C có thể tự khỏi Khi đã được chẩn đoán xơ gan thì nguy cơchuyển thành ung thư gan nguyên phát từ 1- 5% mỗi năm và có khoảng 33%bệnh nhân được chẩn đoán ung thư gan nguyên phát có nguy cơ tử vong trongnăm đầu tiên

Hình 1.4: Diễn biến tự nhiên và hậu quả của VGVR C.

1.3 Xơ hóa gan và sử dụng các test đánh giá xơ hóa gan:

1.3.1 Xơ hóa gan (fibrosis):

Xơ hóa là quá trình hình thành tổ chức xơ từ mô liên kết, tổ chức này sẽđược hình thành và phát triển khi tế bào gan bị tổn thương do phản ứng viêmmạn tính xảy ra dưới tác động của một loạt các tác nhân như rượu, vi rút, …Tổ chức xơ này theo thời gian sẽ thay thế dần mô gan bị tổn thương ban đầu

Xơ hóa gan có thể xảy ra ở bệnh nhân suy tim, ứ mật,…nhưng nếu không có cácnốt tái tạo làm rối loạn cấu trúc của tiểu thùy gan thì không phải xơ gan Trái lại

sự thành lập các nốt như trong bệnh biến đổi nốt từng phần (partial nodulartransformation) mà không có xơ hóa thì cũng không phải xơ gan ,

1.3.2 Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan:

1.3.2.1 Phương pháp xâm nhập: Sinh thiết gan ,.

 Mục đích: Lấy bệnh phẩm để xét nghiệm mô bệnh học và tế bào họctại vùng tổn thương

 Ưu và nhược điểm:

- Ưu điểm: là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán giai đoạn xơ hóa gan và mức

độ hoạt động ở bệnh nhân viêm gan mạn tính

- Nhược điểm:

Là phương pháp xâm nhập: có chảy máu, có tai biến

Đọc kết quả phụ thuộc vào kinh nghiệm của nhà giải phẫu bệnh.Trongmột số trường hợp khó phân biệt giữa hai nhóm xơ hóa liền nhau, giữa haimức độ hoạt động liền nhau

Kết quả không đáng tin cậy trong trường hợp lấy bệnh phẩm sinh thiếtkhông đúng, không đạt

 Chỉ định:

- Bệnh viêm gan mạn như: viêm gan vi rút, viêm gan rượu, viêm gan tựmiễn, xơ gan …

- Gan có tổn thương khu trú

- Bệnh xơ gan đồng, bệnh nhiễm sắc tố sắt

 Chống chỉ định:

- Rối loạn đông máu và chảy máu: tỷ lệ prothrombin dưới 60%, hoặctiểu cầu dưới 60 G/L

- Khí phế thũng phổi nặng

- Bệnh bột gan, bệnh nang gan, gan có ổ nhiễm trùng có thể gây lan toả

vi khuẩn khi sinh thiết

- Tắc mật gây giãn đường mật và bệnh nhân không hợp tác

- Bệnh gan tim, u máu ở gan

1.3.2.2 Các phương pháp không xâm nhập:

Bên cạnh sinh thiết gan, có nhiều phương pháp không xâm nhập để đánhgiá các giai đoạn xơ hoá và xơ gan như: Fibroscan, Fibrotest, FibroMetre,Fibrospect, Enhanced Liver Fibrosis, chỉ số APRI, chỉ số Forn, chỉ sốHepaScore,…Trong đó phương pháp đo độ đàn hồi của gan bằng máyFibroscan được coi là phương pháp có triển vọng nhất và chỉ số APRI có cáchtính đơn giản và dễ đánh giá nhất so với các chỉ số khác.

* Siêu âm Fibroscan ,,,:

Lịch sử phát triển:

Nghiên cứu về máy Fibroscan được thực hiện ở Pháp bắt đầu từ năm

1998, đến năm 2001 công ty Echosens chính thức hoàn thiện sáng chế máyFibroscan ứng dụng trong y học để đánh giá mức độ xơ hoá của gan Máy nàyđược nghiên cứu thí nghiệm ở Pháp trước khi tiến hành ở qui mô lớn trongkhoảng thời gian năm 2001 - 2002 Năm 2002, máy được đưa vào thử nghiệmtại các viện nghiên cứu đa trung tâm ở Pháp Đến năm 2003, máy chính thứcđược được cấp giấy chứng nhận CE (Conformity European) của 25 nướcthuộc khối liên minh châu Âu

Nguyên lý hoạt động:

- Siêu âm Fibroscan dựa trên nguyên lý đàn hồi thoáng qua một chiều.Một kỹ thuật sử dụng cả sóng siêu âm (5MHz) và sóng đàn hồi tần số thấp(50Hz), sự truyền vận tốc của các sóng này liên quan trực tiếp tới tính đàn hồi

- Đầu dò sẽ phát ra sóng âm truyền qua mô, tùy vào cường độ và tần số sóng

âm mà âm được dẫn truyền và được chuyển đổi khi qua mô, cùng lúc bộ phậncảm nhận ghi nhận tốc độ dẫn truyền mà từ đó đánh giá mật độ mô Như vậy, môcàng cứng (xơ hóa) vận tốc dẫn truyền càng nhanh Với đơn vị đo là kiloPascal(kPa) Fibroscan đánh giá mật độ của gan dựa trên 5 mức độ từ F0 đến F4.

- Đánh giá độ đàn hồi đạt được nhờ vận tốc sóng đàn hồi tần số thấp ởvùng quan tâm được xác định từ 2,5- 4,5 cm dưới bề mặt da, tránh được mô

dưới da và bao gan tương đương thể tích gần giống một hình trụ rộng 1 cm vàdài 4 cm Thể tích này lớn hơn ít nhất 100 lần so với mẫu bệnh phẩm sinh thiết.

Hình 1.5: Hình ảnh siêu âm và nguyên lý hoạt động của máy Fibroscan.

Phân tích kết quả:

Hình 1.6: Kết quả Fibroscan.

Trên phiếu kết quả có một số thông tin, trong đó quan trọng nhất là độ cứngcủa gan Độ cứng của gan nằm trong ô Stiffness, đơn vị là kPa (kilopascal) Tuỳtheo giai đoạn xơ hoá và nguyên nhân mà độ cứng của gan có các giá trị khácnhau Một số thông tin khác như:

- Tỉ lệ thành công: Nằm trong ô Success rate, tỉ lệ thành công từ > 60 %

thì kết quả độ cứng của gan mới được chấp nhận

- IQR (kPa) (Inter Quartile Range): Khoảng tứ phân vị, khoảng này ≤ 20%

so với độ cứng của gan thì kết quả độ cứng của gan mới được chấp nhận

- CS (kPa) (Current Stiffness): Độ cứng hiện tại (kết quả Fibroscan của 1

trong 10 lần đo)

- 10 con số tương ứng với 10 lần đo Từ 10 con số này máy sẽ tính ra độ

cứng của gan

Ở bệnh nhân xơ gan, kết quả thường thay đổi từ 14,5 đến 75 kPa.Phương pháp này có độ nhạy 82 - 88% theo Foucher [32] Hạn chế đọc kếtquả nếu bệnh nhân béo phì nặng hoặc có dịch cổ chướng

* APRI (Aspartat Transferase to PlateletyRatio Index) :

Năm 2003, Wai và cộng sự đã tiến hành 1 nghiên cứu đánh giá các chỉ sốsinh hóa đơn giản như enzym AST, ALT, số lượng tiểu cầu máu, bạch cầumáu, billirubin, albumin huyết thanh để đánh giá mức độ xơ hóa của gan và

xơ gan Qua nghiên cứu, các tác giả nhận thấy rằng mức độ nặng của xơ hoáliên quan rất chặt chẽ đến sự tăng liên tục lượng enzym AST và sự giảm sốlượng tiểu cầu trong máu ngoại vi Tuy nhiên, tác giả nhận thấy cũng có sựgối nhau về giá trị giữa mức tăng enzym AST với sự giảm số lượng tiểu cầumáu ngoại vi ở các bệnh nhân với mức độ xơ hóa khác nhau Để biết rõ hơnvề mối tương quan của hai chỉ số này với mức độ nặng của xơ hoá, Wai vàcộng sự đã đưa ra một chỉ số mới gọi là chỉ số APRI (Aspartat Transferase toPlateletyRatio Index) Chỉ số này được tính như sau:

APRI = AST / TC ULN x 100

AST: Asparat transferase của bệnh nhân (UI/L)

ULN (upper limit of normal): giới hạn cao so với bình thường của AST.TC: Số lượng tiểu cầu của bệnh nhân (G/l)

Theo nghiên cứu của Wai và cộng sự được thực hiện trên 270 bệnh nhânthì chỉ số APRI được đánh giá như sau:

APRI ≤ 0,5  không có xơ hóa, độ nhạy: 91% và độ đặc hiệu: 47%.APRI > 1,5  có xơ hóa (F2 – F3), độ nhạy: 88% và độ đặc hiệu: 86%.APRI > 2  Xơ gan, với độ nhạy: 57%, độ đặc hiệu: 98%

* Các phương pháp khác:

 FORNS: Là xét nghiệm đánh giá gián tiếp mức độ xơ hóa gan một cáchđơn giản, dễ thực hiện thông qua 4 thông số:

- Tuổi.

- Gama Glutamyl Transpeptidase(GGT).

- Cholesterol.

- Số lượng tiểu cầu.

- Công thức: được tính theo công thức toán học Logarit tự nhiên.

FORNS = 7,811- 3,131 x Ln (số lượng tiểu cầu) + 0,781 x Ln (GGT) +3,467x Ln (tuổi) - 0,014 x Cholesterol (mg/dl)

 Fibro Test: Cho phép chẩn đoán xơ hóa gan ở BN có men gan bình thường

- Là phương pháp chẩn đoán dựa vào tuổi, giới và 5 dấu ấn sinh hóa:

 Gama Glutamyl Transpeptidase(GGT)

 Bilirubin toàn phần

 Alpha2- Macroglobulin(A2M)

 Apolipoprotein A1

 Haptoglobin

- Kỹ thuật thực hiện đơn giản: lấy khoảng 1ml huyết thanh, đánh giá kết quả

trong 48- 72 giờ Dương tính giả và âm tính giả thấp hơn 20%

1.4 Các nghiên cứu sử dụng các test xơ hóa trong theo dõi điều trị viêm gan và xơ gan:

1.4.1 Các nghiên cứu về chỉ số Fibroscan:

Theo nguồn tài liệu trên trang thư viện Mỹ ( Pubmed ), hiện nay trên thếgiới đã có 318 nghiên cứu về Fibroscan trên các đối tượng BN viêm gan khácnhau Năm 2006, Foucher và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu trên 2114bệnh nhân để đánh giá mức độ xơ hóa của gan bằng Fibroscan so với sinhthiết gan, kết quả của nghiên cứu cho thấy độ chính xác để chẩn đoán các giaiđoạn xơ hoá của gan lên đến 95% Năm 2007, de Ledinghen V và cộng sự đã

tiến hành nghiên cứu đánh giá chỉ số APRI, Fibrotest và Fibroscan trong chẩnđoán các giai đoạn xơ hoá và xơ gan ở trẻ em Nghiên cứu được thực hiệntrên 116 trẻ, kết quả cho thấy cả 3 chỉ số này đều có giá trị để chẩn đoán cácgiai đoạn xơ hoá và xơ gan với độ nhạy tương ứng là 73%, 73% và 88% Năm 2010, Bae R.C và cộng sự cũng tiến hành một nghiên cứu ảnh hưởngcủa các biểu hiện lâm sàng lên độ đàn hồi của gan đo bằng Fibroscan, kết quảnghiên cứu cho thấy 85% bệnh nhân có xơ gan và không có biểu hiện trênlâm sàng Năm 2012, một nghiên cứu của Alvarez và cộng sự được thực hiệntrên 68 BN viêm gan mạn tính cũng đưa ra một kết luận rằng mức độ xơ hoátrên Fibroscan có tương quan chặt chẽ với mức độ xơ hoá trên sinh thiết gan Còn lại các nghiên cứu khác thực hiện trên các đối tượng có bệnh gan khácnhau đều cho ra một kết luận rằng Fibroscan là 1 lựa chọn thay thế tốt chosinh thiết gan trong chẩn đoán các giai đoạn xơ hoá và xơ gan.

Về các nghiên cứu sử dụng Fibroscan đánh giá xơ hóa gan trong theo dõiđiều trị viêm gan mạn thì theo Kim JH và cộng sự đã có 8 nghiên cứu thựchiện trên BN viêm gan B điều trị thuốc kháng vi rút sau một thời gian tùytừng nghiên cứu Cũng ở nghiên cứu này, đã có 8 nghiên cứu khác thực hiệntrên BN viêm gan C mạn sau điều trị theo phác đồ theo dõi sự biến đổi chỉ độ

xơ hóa gan bằng Fibroscan Năm 2009,Verginol và cộng sự nghiên cứu tiếncứu trên 416 BN viêm gan C mạn được chia thành 2 nhóm, trong đó có 112 BNđược điều trị bằng Peg-IFN và Ribavirin và 304 BN không được điều trị Theodõi chỉ số Fibroscan khi kết thúc điều trị và 6 tháng sau kết thúc điều trị thì có

sự giảm đáng kể chỉ số Fibroscan ở nhóm BN được điều trị và không có sự thayđổi chỉ số Fibroscan ở nhóm BN không được điều trị Đối với nhóm BN có đápứng bền vững, chỉ số Fibroscan giảm từ 8,25 (5,22- 12,02)- 7,75 (5,15- 9,6) saukhi kết thúc điều trị và từ 8,25 (5,22- 12,02)- 5,6 (4,37- 7,82) sau kết thúc điềutrị 6 tháng Đối với nhóm BN tái phát sau điều trị, chỉ số Fibroscan giảm từ

9,3 (6,8- 17,4)- 7,9 (6,48- 18,72) sau kết thúc điều trị và từ 9,3 (6,8- 17,4)-7,2(4,6- 11,8) sau kết thúc điều trị 6 tháng Đối với nhóm BN không đáp ứng, chỉsố Fibroscan thay đổi từ 6,9 (5,4- 11,2)- 7,4 (4,55- 8,35) sau kết thúc điều trị

và từ 6,9 (5,4- 11,2)- 5,9 (4,3- 11,1) sau kết thúc điều trị 6 tháng Năm 2012,Martinez và cộng sự nghiên cứu trên 515 BN viêm gan C mạn trong đó có

323 BN được điều trị bằng Peg-IFN và Ribavirin , 192 BN không được điềutrị Theo dõi chỉ số Fibroscan khi kết thúc điều trị, sau kết thúc điều trị 24tuần- 48 tuần và 72 tuần cũng không có sự thay đổi chỉ số Fibroscan ở nhóm

BN không được điều trị Đối với nhóm BN được điều trị có đáp ứng bềnvững, chỉ số Fibroscan từ 9,3 ± 5,9 sau kết thúc điều trị là 7,7 ± 4,7 và sau kếtthúc điều trị 24 tuần từ 9,3 ± 5,9 xuống còn 7,4 ± 4,4, giảm 16% Đối vớinhóm tái phát sau điều trị, chỉ số Fibroscan từ 12,9 ± 12,9 sau kết thúc điều trị

là 10,9 ± 9,5 và sau kết thúc điều trị 24 tuần từ 12,9 ± 12,9 xuống còn 10,1 ±8,7, giảm 10% Đối với nhóm không đáp ứng, chỉ số Fibroscan từ 12,4 ± 11,3sau kết thúc điều trị là 10,6 ± 10,2 và sau kết thúc điều trị 24 tuần từ 12,4 ±11,3 xuống còn 11,3 ± 9,1, giảm 2% Theo nghiên cứu của Hezode và cộng

sự năm 2011 trên 91 BN được điều trị bằng Peg-IFN và Ribavirin, theo dõichỉ số Fibroscan ở hai nhóm BN có đáp ứng bền vững và không có đáp ứngbền vững tại thời điểm kết thúc điều trị và sau kết thúc điều trị 24 tuần Độ xơhóa của gan ở cả 2 nhóm sau kết thúc điều trị đều có xu hướng giảm trungbình –2,0 kPa và –2,9 kPa tương ứng từng nhóm với p < 0,001 và p = 0,02.Tuy nhiên, sau 24 tuần kết thúc điều trị thì độ cứng của gan ở 2 nhóm đáp ứngbền vững và không có đáp ứng bền vững giảm tương ứng là –3,4 kPa và –1,8kPa với p < 0,001 và p = 0,03 Theo nghiên cứu của Ogawa và cộng sự năm

2009 trên 126 BN viêm gan C mạn điều trị bằng Peg-IFN α-2b và Ribavirin,theo dõi chỉ số Fibroscan ở 2 nhóm BN đáp ứng bền vững và không có đápứng bền vững ở thời điểm kết thúc điều trị, sau 48 tuần và 96 tuần sau kết

thúc điều trị Sau kết thúc điều trị, chỉ số Fibroscan ở 2 nhóm giảm tương ứng

là –16,2% và –7,2% với p = 0,0127 Sau 48 tuần kết thúc điều trị, chỉ sốFibroscan ở 2 nhóm giảm tương ứng là – 32,2% và –2,1% với p < 0,001 Và

96 tuần sau kết thúc điều trị thì chỉ số Fibroscan ở 2 nhóm giảm là -43,5% và+17,3% với p < 0,001 Tương tự như nghiên cứu của Ogawa, một nghiên cứukhác được công bố của Wang và cộng sự năm 2010 trên 144 BN được điều trịtheo phác đồ cơ bản, chỉ số Fibroscan giảm – 0,6 kPa (p < 0,001) đối vớinhóm BN có đáp ứng bền vững trong suốt 52 tuần điều trị Tuy nhiên, vớinhóm BN không có đáp ứng bền vững thì chỉ số Fibroscan lại tăng + 0,8 kPatrong 52 tuần điều trị với p = 0,557 Một nghiên cứu khác của Arima và cộng

sự năm 2010 trên 145 BN viêm gan C mạn được điều trị theo phác đồ cơ bản,theo dõi chỉ số Fibroscan của 3 nhóm BN sau kết thúc điều trị và 48 tuần saukết thúc điều trị Kết quả chỉ số Fibroscan của nhóm BN đáp ứng bền vững từ8,0 (5,0-11,9) giảm xuống tương ứng sau kết thúc điều trị và 48 tuần sau kếtthúc điều trị là 5,4(4,0-8,6) và 5,3(4,2-7,0) với p < 0,001; nhóm BN tái phátsau điều trị từ 10,6(7,0-16,6) giảm xuống tương ứng là 6,8 (4,5-8,9) với p=0,0023 và 6,8 (4,5-9,3) với p= 0,0204; nhóm BN không đáp ứng từ 9,9 (5,7-15,7) thay đổi tương ứng là 6,5 (4,5-12,4) và 10,1 (4,8-14,7) với p > 0,05 Các tác giả chỉ ra rằng, siêu âm Fibroscan là một công cụ hữu ích để theo dõi

sự thay đổi độ xơ hóa của gan trong quá trình điều trị từ những giá trị rất nhỏ

ở trên cả những BN mắc bệnh gan mạn tính khác như là gan nhiễm mỡ không

do rượu Và Fibroscan là 1 lựa chọn thay thế tốt cho sinh thiết gan trong chẩnđoán giai đoạn xơ hóa và xơ gan

Tại Việt Nam có rất ít nghiên cứu về Fibroscan, hiện nay mới chỉ có mộtvài nghiên cứu về phương pháp này Tại Thành phố Hồ Chí Minh, tác giảPhan Thanh Hải và Lê Đình Vĩnh Phúc - Trung tâm y khoa Medic đã tiếnhành một đề tài “Đánh giá giá trị Fibroscan trong bệnh lý HCC” Trong

nghiên cứu của tác giả Đào Nguyên Khải với đề tài “Nghiên cứu chỉ sốFibroscan trong fibrosis và xơ gan” được tiến hành vào năm 2008 đã kết luậnrằng: Chỉ số Fibroscan ở bệnh nhân fibrosis và xơ gan (35,35 kPa) cao hơn cóý nghĩa thống kê so với người khoẻ mạnh bình thường (5,29 kPa) Chỉ sốFibroscan có khả năng đưa ra giá trị ngưỡng chẩn đoán xơ gan là > 18,5 kPa vàFibroscan thay đổi giữa các mức độ mô bệnh học theo hệ thống điểm Metavir

và sự thay đổi này có nghĩa thống kê Năm 2008, tác giả Nguyễn Đức Toàncũng tiến hành một đề tài nghiên cứu về chỉ số Fibroscan trên bệnh nhân viêmgan mạn tính, theo nghiên cứu này thì chỉ số Fibroscan ở bệnh nhân viêm ganmạn tính là 14,81 kPa, cao hơn ở người bình thường là 4,47 KPa và chỉ số nàytăng dần theo mức độ xơ hoá của gan Ở Việt Nam, chúng tôi nhận thấy cònrất ít nghiên cứu được công bố về chỉ số Fibroscan trong theo dõi điều trị viêmgan

1.4.2 Các nghiên cứu về chỉ số APRI:

Theo nguồn tài liệu trên trang thư viện Mỹ ( Pubmed ), hiện nay trên thếgiới đã có 388 nghiên cứu về chỉ số APRI liên quan đến bệnh viêm gan mạn,trong đó có đến 294 nghiên cứu về chỉ số APRI và bệnh viêm gan C Vàonăm 2003, Wai và cộng sự đã đề xuất việc dùng chỉ số APRI ((AST/ULN)/Tiểu cầu x 100) để đánh giá mức độ xơ hóa của gan Theo nghiên cứu này,khi chỉ số APRI > 1,5 có giá trị chẩn đoán xơ hóa giai đoạn F2 – F3 với độnhạy là 88% và độ đặc hiệu là 86%, bệnh nhân đã xơ gan với độ nhạy là 57%,

độ đặc hiệu là 98% khi APRI > 2 Một nghiên cứu khác được thực hiện bởiSamiullah Shaikh và cộng sự năm 2009 trên 158 BN viêm gan C mạn chưađược điều trị Nghiên cứu chỉ ra rằng, chỉ số APRI < 1 có giá trị dự đoán âmtính xơ hóa tiến triển là 70% và chỉ số APRI > 1 có giá trị dự đoán dương tính

xơ hóa tiến triển là 87% Cũng trong năm 2009, có thêm một nghiên cứu của

Borsoi Viana M.S và cộng sự tiến hành trên 200 bệnh nhân VGVR C đã cho kếtquả với độ nhạy và độ đặc hiệu là 87% và 83%

Trong hầu hết các nghiên cứu, chỉ số APRI được xem như một yếu tố dựbáo giai đoạn xơ hóa gan, bên cạnh đó cũng có 1 vài nghiên cứu chỉ ra rằngchỉ số APRI có vai trò trong theo dõi đáp ứng sau điều trị viêm gan C mạn.Năm 2011, Martinez S.M và cộng sự đã nghiên cứu trên 340 BN VGC mạntrong đó có 161 BN được đánh giá chỉ số APRI sau 24 tuần điều trị Interferon

và Ribavirin Nghiên cứu này chỉ ra rằng, chỉ số APRI < 1 dự đoán xơ hóanhẹ ở 88% BN, APRI > 2 dự đoán xơ hóa tiến triển ở 75% BN và bằngphương pháp dự đoán này đã tránh được 77% các trường hợp phải sinh thiếtgan Cũng trong nghiên cứu này, các tác giả đã nhận thấy chỉ số APRI giảmtừ 1,7 ± 1,6 xuống còn 0,49 ± 0,36 ở nhóm bệnh nhân có đáp ứng vi rút saukhi kết thúc điều trị và chỉ số APRI từ 1,7 ± 1,6 xuống 1,5 ± 1,8 ở nhóm bệnhnhân không có đáp ứng vi rút sau khi kết thúc điều trị Trong một nghiên cứukhác của Shaikh Samiullah và cộng sự năm 2012 được thực trên 158 BNVGC mạn điều trị Interferon và Ribavirin, trong đó có 90 BN đủ tiêu chuẩnlựa chọn nghiên cứu Theo dõi sự thay đổi chỉ số APRI sau 12 tuần điều trịtheo phác đồ thấy: chỉ số APRI trước điều trị là 1,61 ± 1,00 và sau điều trị là0,848 ± 0,47 với p = 0,001 Trong nghiên cứu của Halfon P và cộng sự năm

2009 được thực hiện trên 114 BN viêm gan C đồng nhiễm HIV cũng chỉ rarằng chỉ số APRI giảm đáng kể ở nhóm BN có đáp ứng bền vững sau 6 thángkết thúc điều trị

Tại Việt Nam, cho đến nay có rất ít nghiên cứu về chỉ số APRI được côngbố Năm 2012, tác giả Phạm Trung Dũng đã tiến hành nghiên cứu 4 chỉ số liênquan đến xơ hóa gan với tên đề tài “ Nghiên cứu ứng dụng của số lượng tiểucầu, tỷ lệ AST/ALT, APRI, FORNS trong đánh giá tình trạng xơ hóa gan” Trong nghiên cứu của tác giả này chỉ ra rằng chỉ số APRI có mối tương quan

đồng biến với độ xơ hóa gan (r = 0,76) Cũng trong năm 2012, tác giả NguyễnThùy Dung cũng tiến hành nghiên cứu về chỉ số Fibroscan và APRI đánh giá

độ xơ hóa gan ở BN VGC mạn Nghiên cứu chỉ ra rằng chỉ số APRI từ 0,48 –0,94 (F0) có độ nhạy 87% và độ đặc hiệu 92%, từ 0,94 – 1,53 (F1- F3) có độnhạy 85% và độ đặc hiệu 79%, chỉ số APRI ≥ 1,53 (F4) có độ nhạy 80% và độđặc hiệu 82% Các nghiên cứu về chỉ số APRI trong theo dõi điều trị viêm gan

ở Việt Nam chúng tôi nhận thấy còn rất ít

Chương 2

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu:

 Tiêu chuẩn lựa chọn: Trong thời gian từ 7/2013 đến 7/2015, 73 BNđược chẩn đoán viêm gan C mạn tính, điều trị theo phác đồ Interferon

và Ribavirin theo hướng dẫn của Bộ y tế 2013 tại Khoa Khám bệnhtheo yêu cầu- Bệnh viện Bạch Mai và Khoa Khám bệnh- Bệnh việnbệnh Nhiệt Đới Trung Ương

- Chẩn đoán xác định viêm gan C mạn tính:

+ Anti HCV dương tính, HCV RNA dương tính;

+ Thời gian mắc bệnh > 6 tháng, hoặc có biểu hiện xơ hóa có ý nghĩa(xác định bằng chỉ số APRI hoặc sinh thiết gan có hình ảnh viêm ganmạn và xơ hóa có ý nghĩa, hoặc FibroScan, Fibrotest có xơ hóa > F2)

mà không do căn nguyên khác

+ Xác định genotype virus viêm gan C nếu HCV RNA ≥ 1000 bản sao/ ml

- Điều trị viêm gan vi rút C:

+ Phác đồ:

 Phác đồ chuẩn: Interferon (IFN) + Ribavirin

 Thời gian điều trị: phụ thuộc vào typ và đáp ứng vi rút

 Typ 1,4,6: 48 tuần

 Typ 2,3: 24 tuần

 Trường hợp không xác định được typ thì điều trị như typ

1 hoặc 6, do phần lớn vi rút viêm gan C ở Việt Namthuộc typ 1 và 6

3 triệu đơn vị x 3 lần/tuần

IFN α-2b 3 triệu đơn vị x 3 lần/tuầnPegylated IFN α-2a 180 mcg x 1 lần/tuầnPegylated IFN α-2b 1,5 mcg/kg x 1 lần/tuần

 Tiêu chuẩn loại trừ:

- Bệnh nhân béo: BMI ≥ 25.

BMI = cân nặng (kg)/ bình phương chiều cao (m)

- Đồng nhiễm HIV, HBV.

- Đã được điều trị INF + Ribavirin trước đó hoặc đã được điều trị các

phác đồ khác

- Xơ gan.

- Viêm gan do các nguyên nhân khác.

- BN không đồng ý tham gia nghiên cứu.

2.2 Phương pháp nghiên cứu:

 Phương pháp nghiên cứu mô tả cắt ngang, theo dõi dọc kết hợp hồi cứu

và tiến cứu

 Cách thức tiến hành:

Bệnh nhân hồi cứu: Các thông tin thu thập được ghi chép theo mẫu bệnh

án thống nhất

Bệnh nhân tiến cứu:

- Các thông tin thu thập được ghi chép theo mẫu bệnh án thống nhất

- Tất cả BN đủ tiêu chuẩn đưa vào nghiên cứu sẽ được:

+ Giải thích về bệnh và tư vấn điều trị

+ Lập hồ sơ bệnh án: các thông tin ghi rõ theo mẫu nghiên cứu

+ Khai thác tiền sử: các bệnh đang điều trị, đường lây truyền HCV(truyền máu, tiêm chích ma túy, QHTD không an toàn )

+ Hỏi lý do khám bệnh: mệt mỏi, chán ăn, vàng da, tình cờ phát hiện + Bệnh nhân được khám bệnh để phát hiện các triệu chứng và hội chứng.+ Làm các xét nghiệm theo yêu cầu nghiên cứu:

 Công thức máu: đánh giá số lượng HC, Hb, TC, BC

 Đông máu cơ bản

 Sinh hóa máu: Glucose, AST, ALT, GGT, Bilirubin toàn phần,Protein toàn phần, Albumin

 HCV- RNA định lượng

 Xác định genotyp

 Siêu âm gan mật

 Siêu âm Fibroscan

2.3 Các chỉ số nghiên cứu:

2.3.1 Các chỉ số đánh giá về đặc điểm lâm sàng của bệnh viêm gan vi rút C mạn tính

- Nhóm tuổi, giới

- Đường lây truyền

- Lý do đến khám: Mệt mỏi, chán ăn, vàng da, xuất huyết, rối loạn tiêu hóa,tình cờ phát hiện

2.3.2 Các chỉ số về cận lâm sàng của bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính

- Xét nghiệm huyết học: Tiểu cầu, hemoglobin, bạch cầu, PT(%) đượclàm tại khoa Huyết học của Bệnh viện Bạch Mai và Bệnh viện bệnhNhiệt Đới Trung Ương

- Hoá sinh máu: AST, ALT, GGT, bilirubin toàn phần, protein toànphần, albumin được làm tại khoa Sinh hóa của Bệnh viện Bạch Mai vàBệnh viện bệnh Nhiệt Đới Trung Ương

- Tải lượng vi rút được làm tại khoa Vi sinh của Bệnh viện Bạch Mai vàBệnh viện bệnh Nhiệt Đới Trung Ương

- Định genotýp được làm tại khoa Vi sinh của Bệnh viện Bạch Mai vàBệnh viện bệnh Nhiệt Đới Trung Ương

- Kết quả Fibroscan được làm tại khoa Khám bệnh theo yêu cầu- Bệnhviện Bạch Mai và khoa Chẩn đoán hình ảnh- Bệnh viện bệnh Nhiệt ĐớiTrung Ương

- Tính chỉ số APRI: theo công thức trong nghiên cứu của Wai và cộng sự

APRI =

TC

ULN AST /

x 100

Trong đó:

+ AST: Giá trị AST của bệnh nhân, đơn vị: U/L

+ ULN: Giá trị cao trong giới hạn bình thường của AST ở ngườiViệt Nam, lấy giá trị 37 UI/l, ở 37oC

+ TC: Số lượng tiểu cầu của bệnh nhân, đơn vị: G/l

2.4 Các tiêu chuẩn đánh giá trong nghiên cứu:

2.4.1 Đánh giá độ xơ hóa gan bằng siêu âm Fibroscan:

- Đánh giá độ xơ hóa gan dựa vào kết quả siêu âm Fibroscan ở 2 thờiđiểm: bắt đầu điều trị (T0) và sau 6 tháng điều trị (T6) theo phác đồ (MáyFIBROSCAN 502, ECHOSENS, Pháp) Chúng tôi đánh giá mức độ xơ hóagan theo hướng dẫn của Bộ y tế năm 2013 :

- Đánh giá sự thay đổi của chỉ số FibroScan trong quá trình điều trị: Chia

ra thành 3 loại thay đổi chỉ số FibroScan theo Wong GL 2011

 Giảm chỉ số Fibroscan ≥ 30% so với trước điều trị

 Giảm chỉ số Fibroscan < 30% so với trước điều trị

 Tăng chỉ số Fibroscan

- Đánh giá sự thay đổi chỉ số Fibroscan ở nhóm có đáp ứng sinh hóa:bệnh nhân có đáp ứng sinh hóa khi enzyme ALT, AST, GGT, Bilirubinvề giá trị bình thường sau điều trị

- Đánh giá sự thay đổi chỉ số Fibroscan ở nhóm có đáp ứng vi rút: theodõi nồng độ HCV- RNA trong suốt quá trình điều trị và khi kết thúcđiều trị là tiêu chuẩn vàng để đánh giá điều trị viêm gan C mạn

 Định lượng nồng độ HCV- RNA vào tuần thứ 4, 12, 24 trong quátrình điều trị

 Bệnh nhân có đáp ứng về mặt vi rút khi: nồng độ HCV- RNA âmtính ở tuần thứ 24 trong quá trình điều trị

2.4.2 Đánh giá độ xơ hóa gan bằng chỉ số APRI:

- Chỉ số APRI: Được tính toán theo công thức trong nghiên cứu của Wai

và cộng sự

APRI = AST / TC ULN x 100

Trong đó:

+ AST: Giá trị AST của bệnh nhân, đơn vị: U/L

+ ULN: Giá trị cao trong giới hạn bình thường của AST ở ngườiViệt Nam, lấy giá trị 37 UI/l, ở 37oC

+ TC: Số lượng tiểu cầu của bệnh nhân, đơn vị: G/l

- Chỉ số APRI được tính tại 2 thời điểm: lúc bắt đầu điều trị (T0) và sau

6 tháng điều trị (T6) theo phác đồ

- Đánh giá mức độ xơ hóa gan theo hướng dẫn của Bộ y tế năm 2013 :

 F0- F2: APRI < 1,45

 F3: 1,45 ≤ APRI ≤ 2

 F4: APRI > 2

- Đánh giá sự thay đổi của chỉ số APRI trong quá trình điều trị: Chia làm

3 loại thay đổi

 Giảm chỉ số APRI ≥ 30% so với trước điều trị

 Giảm chỉ số APRI < 30% so với trước điều trị

 Tăng chỉ số APRI

- Đánh giá sự thay đổi chỉ số APRI ở nhóm có đáp ứng sinh hóa: bệnhnhân có đáp ứng sinh hóa khi enzyme ALT, AST, GGT, Bilirubin vềgiá trị bình thường sau điều trị

- Đánh giá sự thay đổi chỉ số APRI ở nhóm có đáp ứng vi rút: theo dõinồng độ HCV- RNA trong suốt quá trình điều trị và khi kết thúc điều trị

là tiêu chuẩn vàng để đánh giá điều trị viêm gan C mạn

 Định lượng nồng độ HCV- RNA vào tuần thứ 4, 12, 24 trong quátrình điều trị

 Bệnh nhân có đáp ứng về mặt vi rút khi: nồng độ HCV- RNA âmtính ở tuần thứ 24 trong quá trình điều trị

2.4.3 Đánh giá mối tương quan giữa chỉ số Fibroscan và APRI.

2.5 Các kỹ thuật sử dụng trong nghiên cứu:

 Kỹ thuật ELISA chẩn đoán anti HCV: Kỹ thuật miễn dịch enzym thế hệ

3, kít UBI - HCV - EIA - USA và dựa trên nguyên lý “bánh kẹp”.Phiến nhựa được gắn các KN VRVG C tái tổ hợp là các thành phầnprotein cấu trúc (lõi, vỏ) và không cấu trúc (SN3, SN4, SN5) Khi ủ vớihuyết thanh, nếu có anti - HCV thì sẽ tạo thành phức hợp KN - KT.Phức hợp KN - KT sẽ kết hợp với KT kháng IgG người gắn enzymperoxydase (KT*) tạo thành phức hợp Khi cho cơ chất vào KN - KT -

KT * nếu có phức hợp KN - KT - KT* thì chúng sẽ chuyển màu

 Kỹ thuật xác định HCV- RNA và genotype HCV: được làm tại labosinh học phân tử bằng kỹ thuật RT- PCR

 Siêu âm Fibroscan:

- Địa điểm thực hiện:

+ Khoa Khám bệnh theo yêu cầu – Bệnh viện Bạch Mai

+ Khoa Chẩn đoán hình ảnh – Bệnh viện bệnh Nhiệt Đới Trung Ương

- Loại máy: Máy FIBROSCAN 502, ECHOSENS, Pháp.

 Các xét nghiệm công thức máu, sinh hóa máu, đông máu cơ bản đượcthực hiện tại các labo xét nghiệm của Bệnh viện Bạch Mai và Bệnhviện bệnh Nhiệt Đới Trung Ương.

2.6 Phương pháp phân tích và xử lý số liệu

- Số liệu thu được được đưa vào phân tích bằng phần mềm thống kê y

học SPSS 16.0

- Các thuật toán sử dụng trong nghiên cứu: Tính tỉ lệ %, giá trị trung

bình, so sánh các tỉ lệ bằng test thống kê Fisher’s chính xác hoặc χ2,phân tích mối tương quan giữa các chỉ số bằng thuật toán phân tích hồiqui tuyến tính, so sánh nghiên cứu của mình với các nghiên cứu khácbằng kiểm định T - test cho một biến đơn, so sánh ghép cặp trước vàsau điều trị bằng thuật toán McNemar test

2.7 Đạo đức nghiên cứu:

- Chỉ tiến hành nghiên cứu đối với những bệnh nhân đồng ý tham gianghiên cứu

- Tôn trọng các quyền lợi của bệnh nhân

- Đảm bảo giữ bí mật riêng tư cho bệnh nhân

Chương 3

KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu trên 73 bệnh nhân viêm gan vi rút C mạn tính được điều trịbằng phác đồ Interferon và Ribavirin tại Bệnh viện Bạch Mai và Bệnh việnbệnh Nhiệt Đới Trung Ương giai đoạn từ 07/2013 đến 07/2015 chúng tôi thuđược kết quả sau:

3.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu:

3.1.1 Đặc điểm tuổi, giới:

- Sự phân bố nhóm tuổi: trong nghiên cứu này, ở nữ nhóm tuổi từ 51- 60chiếm tỷ lệ cao nhất là 46,9%, không có BN nữ nào có nhóm tuổi dưới 30 Ởbệnh nhân nam, nhóm tuổi từ 31- 40 có tỷ lệ cao nhất là 31,7%

- Giới:

Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh nhân theo giới Nhận xét: Trong nghiên cứu này, tỷ lệ bệnh nhân VGVR C mạn tính ở nam

giới (56,2%) cao hơn nữ giới (43,8%) với p = 0,349

3.1.2 Yếu tố nguy cơ lây nhiễm:

Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo yếu tố nguy cơ lây nhiễm.

Nhận xét:

Trong 73 bệnh nhân VGVR C mạn tính được nghiên cứu, tỷ lệ các yếutố nguy cơ lây nhiễm là: phẫu thuật (6,8%), tiêm chích ma túy (9,6%), quan

hệ tình dục không an toàn (9,6%), truyền máu (17,8%) và 56,2% không xácđịnh được yếu tố nguy cơ

3.1.3 Lý do đến khám

Bảng 3.2: Lý do đến khám

3.1.4 Xét nghiệm huyết học:

Bảng 3.3: Thay đổi tế bào máu ngoại vi ở nhóm nghiên cứu.

Nhận xét:

- Trong 73 bệnh nhân nghiên cứu, nồng độ hemoglobin trung bình củabệnh nhân ở thời điểm bắt đầu điều trị là 137,14 ± 18,34 và sau 6 tháng điềutrị là 119,86 ± 18,20 với p < 0,001( Ttest )

- Số lượng tiểu cầu trung bình của 73 bệnh nhân nghiên cứu ở thời điểmbắt đầu điều trị là 188,27 ± 63,16 và sau 6 tháng điều trị là 166,16 – 62,51 với

Bảng 3.4: Thay đổi chức năng gan ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu

- Giá trị trung bình của ALT ở thời điểm bắt đầu điều trị là 97,32 ± 141,93,giá trị nhỏ nhất là 12 và lớn nhất là 883 (trung vị là 46) và sau 6 tháng điều trị là28,82 ± 42,74, giá trị nhỏ nhất là 7 và lớn nhất là 288 (trung vị là 19) với p =0,001(Ttest) Trong 73 bệnh nhân nghiên cứu thì có 38,4% trường hợp có ALTtrong giới hạn bình thường ở thời điểm bắt đầu điều trị và 86,3 % trường hợp cóALT bình thường sau 6 tháng điều trị với p < 0,001(McNemar- test).

- Giá trị trung bình của GGT ở thời điểm bắt đầu điều trị là 83,16 ± 76,60 vàsau 6 tháng điều trị là 42,50 ± 58,21 với p < 0,001(Ttest)

- Trong 73 bệnh nhân nghiên cứu có 78,1% trường hợp có bilirubin toànphần trong giới hạn bình thường và 21,9% có bilirubin toàn phần tăng ở thờiđiểm trước điều trị Và sau 6 tháng điều trị có 93,2% trường hợp có bilirubintrong giới hạn bình thường, 6,8% trường hợp Bilirubin toàn phần tăng với p <0,001 (Chi2)

- Trong nghiên cứu của chúng tôi, không có bệnh nhân nào có chỉ sốprotein và albumin dưới ngưỡng bình thường

Nhận xét: Trong 73 bệnh nhân VGVR C mạn tính được nghiên cứu, có

67,1% trường hợp có tải lượng vi rút ≥ 2 triệu bản sao/ ml và 32,9 % trườnghợp có tải lượng vi rút < 2 triệu bản sao/ ml ở thời điểm bắt đầu điều trị Vàsau 6 tháng điều trị, không có bệnh nhân nào có tải lượng vi rút ≥ 2 triệu bảnsao/ ml, 2 bệnh nhân có tải lượng vi rút < 2 triệu bản sao/ ml, 71 trường hợpcó tải lượng vi rút dưới ngưỡng phát hiện sau 6 tháng điều trị

3.1.7 Genotyp:

Biểu đồ 3.3: Đặc điểm genotyp viêm gan C ở nhóm nghiên cứu.

Nhận xét: Trong 73 bệnh nhân VGVR C mạn tính nghiên cứu, genotype 1

chiếm 23,3%, genotype 6 chiếm 34,2%, genotype 2-3-4 chiếm 4,2% và 38,3%

không xác định genotype.

3.2 Sự thay đổi chỉ số Fibroscan và APRI ở nhóm bệnh nhân viêm gan C mạn

3.2.1 Sự thay đổi chỉ số Fibroscan ở nhóm nghiên cứu:

Bảng 3.6: Giá trị trung bình chỉ số Fibroscan ở nhóm nghiên cứu.

Nhận xét: Trong 73 bệnh nhân VGVR C mạn tính của nhóm nghiên cứu thì

chỉ số Fibroscan trung bình là 10,61 ± 6,71 kPa, giá trị nhỏ nhất và lớn nhất

là 5,0 và 46,4 Trong nhóm nghiên cứu thì có 15,1% có mức xơ hóa F1, 37%có mức xơ hóa F2, 34,2% có mức xơ hóa F3 và 13,7% có mức xơ hóa F4,không có bệnh nhân nào có mức F0

Bảng 3.7: Chỉ số Fibroscan trung bình theo nồng đ vi rút ở nhóm nghiên cứu ộ vi rút ở nhóm nghiên cứu

Fibroscan Mức xơ

- Trong 73 bệnh nhân của nhóm nghiên cứu thì có 49 bệnh nhân có tảilượng vi rút cao ≥ 2 triệu bản sao/ml và có 24 bệnh nhân có tải lượng vi rútthấp < 2 triệu bản sao/ml.

- Trong nhóm có tải lượng vi rút cao, chỉ số Fibroscan trung bình là10,71 ± 5,75 kPa trong đó có 12,2% trường hợp bệnh nhân có mức xơ hóa F1,36,7% trường hợp có mức xơ hóa F2, 34,7% trường hợp có mức xơ hóa F3 và16,3% trường hợp có mức xơ hóa F4

- Trong nhóm có tải lượng vi rút thấp, chỉ số Fibroscan trung bình là10,42 ± 8,48 kPa trong đó có 20,8% trường hợp có mức xơ hóa F1, 37,5%trường hợp xơ hóa F2, 33,3% trường hợp xơ hóa F3 và 8,3% trường hợp cómức xơ hóa F4

- Sự khác nhau giữa giá trị trung bình của 2 nhóm tải lượng vi rút khôngcó ý nghĩa thống kê với p = 0,86

Bảng 3.8: Chỉ số Fibroscan trung bình theo genotyp ở nhóm nghiên cứu:

genotyp

Không xác định genotyp

FS Mức xơ

7,1-8,6 F2 9 52,9 0 0 0 0 0 0 11 44,0 6 21,4 8,7-14,5 F3 2 11,8 0 0 0 0 0 0 6 24,0 16 57,1

>14,6 F4 3 17,6 0 0 1 100 1 100 3 12,0 3 10,7 ± SD 10,1±7,02 5,8 17,3 26,3 9,24±4,31 11,56±7,71 Min – max 5,3 – 34,3 5,0 – 19,1 5,6 – 46,4

Nhận xét:

Trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi, chỉ số trung bình Fibroscan theogenotyp 1 là 10,1 ± 7,02 kPa, theo genotype 6 là 9,24 ± 4,31kPa và nhóm khôngxác định được genotyp là 11,56 ± 7,71 Sự khác biệt về giá trị trung bình chỉ sốFibroscan giữa các genotype không có ý nghĩa thống kê với p = 0,107

3.2.2 Sự thay đổi chỉ số APRI ở nhóm nghiên cứu:

Bảng 3.9: Giá trị trung bình chỉ số APRI ở nhóm nghiên cứu:

Min – max 0,17 – 4,44; median= 0,79

Nhận xét: Trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi, chỉ số APRI của bệnh nhân

là 1,19 ± 1,10 Giá trị nhỏ nhất và lớn nhất của chỉ số APRI là 0,17 và 4,44(trung vị là 0,79) Trong đó nhóm bệnh nhân có chỉ số APRI < 1,45 chiếm53,5% (F0- F2), 30,1% trường hợp bệnh nhân có chỉ số APRI từ 1,45 đến 2(F3) và 16,4% bệnh nhân có chỉ số APRI > 2 (F4)

Bảng 3.10: Chỉ số APRI trung bình theo nồng độ vi rút ở nhóm nghiên cứu