Đánh giá kết quả điều trị bệnh UTTQ giai đoạn không mổ được bằng phác đồ hóa chất PC kết hợp xạ trị sử dụng PETCT mô phỏng

Hiện nay chụp mô phỏng để lập kế hoạch xạ trị cho bệnh nhânung thư thực quản tại các cơ sở điều trị ung thư trong cả nước là sử dụng hìnhảnh của CT CT mô phỏng.. giai đoạn chính xác, ứng

ĐẶT VẤN ĐỀ

Thực quản là đoạn đầu của ống tiêu hóa - đường dẫn của thức ăn, nước

và dịch tuyến nước bọt… để nuôi sống cơ thể Ung thư thực quản (UTTQ)đứng thứ 9 trong các bệnh ác tính phổ biến nhất trên thế giới và đứng thứ batrong các ung thư đường tiêu hoá sau đại tràng và dạ dày [3]

Bệnh phân bố không đồng đều phụ thuộc vào một số yếu tố như địa lý,tuổi, giới và chủng tộc Tỷ lệ mắc bệnh rất cao ở Trung Quốc, Nga, Iran, châuPhi với hơn 100/100.000 dân Nam giới bị mắc nhiều hơn nữ giới, tuổi haygặp từ 50-65 tuổi Tại Việt nam đây là bệnh xếp thứ tám trong mười ung thưphổ biến ở nam giới và thứ hai mươi lăm ở nữ giới [3]

Hiện nay có 3 phương pháp cơ bản để điều trị UTTQ, đó là: Phẫu thuật,hóa chất và xạ trị Việc nâng cao chất lượng điều trị và chăm sóc bệnh nhân làvấn đề luôn chăn trở đối với nhiều thể hệ thầy thuốc Vì vậy nhiều phươngpháp mới đã được triển khai và cải tiến không ngừng

Xạ trị là một trong những phương pháp chính điều trị bệnh UTTQ Xạ trị3D-CRT (3D conformal radiation therapy) trên máy gia tốc là phương pháp xạtheo thể tích 3 chiều của khối u Đây là phương pháp phổ biến trên thế giới và

ở nước ta Gần đây xạ trị điều biến liều (IMRT - Intensity ModulatedRadiation Therapy) đã được áp dụng, đây là một trong những kỹ thuật xạ trịhiện đại điều trị ung thư thực quản Mục đích của xạ trị là liều xạ được tậptrung tối đa vào khối u và được phân bố theo hình dạng khối u, đồng thời hạnchế tối thiểu liều ở tổ chức lành xung quanh, nhờ đó nâng cao hiệu quả điềutrị và hạn chế các biến chứng do tia xạ gây ra

Trong lập kế hoạch xạ trị người ta phải tiến hành một công việc quantrọng mang tính chính xác cao, đó là mô phỏng lại tổn thương và các cơ quanlân cận trên máy tính Mô phỏng càng đúng với thực tế thì chất lượng điều trịcàng tốt Công việc này cần sử dụng hình ảnh XQ, CT, MRI đặc biệt gầnđây mô phỏng với hình ảnh của PET/CT đã được áp dụng tại một số nướcphát triển Tháng 8 năm 2009 lần đầu tiên ở Viêt Nam, PET/CT mô phỏngđược triển khai tại trung tâm Y học hạt nhân và Ung buớu Bệnh viện BạchMai Nhiều bệnh nhân ung thư trong đó có UTTQ đã được áp dụng kỹ thuậtnày và đạt được kết quả điều trị tốt

Xác định thể tích khối u (GTV - Gross tumor volum) và việc xác địnhchiều dài và mức độ xâm lấn tổn thương trong ung thư thực quản là một việcquan trọng Hiện nay chụp mô phỏng để lập kế hoạch xạ trị cho bệnh nhânung thư thực quản tại các cơ sở điều trị ung thư trong cả nước là sử dụng hìnhảnh của CT (CT mô phỏng) Trong một số trường hợp việc xác định tổnthương còn gặp nhiều khó khăn, áp dụng mô phỏng xạ trị bằng PET/CT cóthể đưa ra một lựa chọn khác với những đặc điểm và thuận lợi riêng

Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu chứng minh tính ưu việtcủa xạ trị có sử dụng PET/CT mô phỏng Tại Việt Nam chưa có công trìnhnghiên cứu nào đề cập tới vấn đề trên, vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứunày với mục tiêu sau:

1 Đánh giá kết quả điều trị bệnh UTTQ giai đoạn không mổ được bằng phác đồ hóa chất PC kết hợp xạ trị sử dụng PET/CT mô phỏng

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Dịch tễ học ung thư thực quản

1.1.1 Tình hình mắc ung thư thực quản trên thế giới

Ung thư thực quản chiếm 2% trong tổng số các khối u ác tính và 13%các ung thư đường tiêu hoá Tỷ lệ mắc bệnh thay đổi theo vùng trên thế giới

Tỷ lệ mắc cao ở Iran, Liên xô cũ, vùng biển Caspia, miền Bắc Trung Quốc,miền nam Châu Phi hơn 100/100.000 Tỷ lệ mắc vừa ở Pháp, Thuỵ Sĩ, Phần lan10-50/100.000 Tỷ lệ mắc thấp ở Anh, Mỹ, Nhật, Châu Âu <10/100.000 [16]

1.1.2 Tình hình mắc ung thư thực quản ở Việt Nam

Năm 1999 theo Phạm Hoàng Anh và cộng sự: Ở nam giới bệnh đứngthứ 8 tỷ lệ mắc chuẩn 4,2/100.000 và đứng thứ 25 trong các ung thư ở nữ giới,

tỷ lệ mắc chuẩn 0,7/100.000

Tỷ lệ nam: nữ là 5: 1

Tuổi thường gặp nhất cho cả 2 giới : 60 - 70 tuổi [4]

1.2 Triệu chứng.

1.2.1 Triệu chứng lâm sàng ung thư thực quản

- Triệu chứng hay gặp nhất trong ung thư thực quản là nuốt nghẹn tăngdần, gặp trong 90% trường hợp

- Đau khi nuốt gặp ở một nửa số bệnh nhân, thường đau sau xương ức

- Các triệu chứng phối hợp khác như ợ, nôn mửa, tăng tiết nước bọt, sặccũng có khi là triệu chứng hoặc biến chứng của dò thực - khí phế quản

- Các dấu hiệu tiến triển, xâm lấn.

- Các dấu hiệu di căn: tràn dịch màng phổi ác tính, gan to, hạch cổ, đauxương, đái máu

- Triệu chứng toàn thân có thể gặp: gầy sút trên 90% bệnh nhân, daxạm, khô do thiếu dinh dưỡng lâu ngày, thiếu máu, mệt mỏi

1.2.2 Các thăm dò cận lâm sàng

1.2.2.1 Chụp X quang thực quản có thuốc cản quang

Chụp X quang thực quản có thuốc cản quang là phương pháp không thểthiếu trong đánh giá tổn thương ung thư thực quản Phương pháp này được sửdụng rộng rãi vì kỹ thuật đơn giản, giá thành rẻ và an toàn [3]

Ngoài giá trị về chẩn đoán X quang thực quản có cản quang còn giúpxác định chính xác vị trí, chiều dài tổn thương u, trục và mức độ hẹp lòngthực quản

1.2.2.2 Nội soi thực quản ống mềm

Là phương pháp quan sát trực tiếp khối u bằng mắt thường, giúp đánhgiá chính xác tổn thương, xác định vị trí u so với cung răng trên Qua nội soikết hợp chải rửa làm tế bào, nhuộm màu và sinh thiết tổn thương

Hình ảnh tổn thương qua nội soi có các dạng loét, sùi, xâm nhiễm cứnghoặc phối hợp

Hạn chế của phương pháp này là không đưa ống nội soi qua được khikhối u gây bít tắc lòng thực quản và không đánh giá được giai đoạn bệnh [4]

1.2.2.3 Siêu âm nội soi:

Là phương pháp có giá trị chẩn đoán và xác định giai đoạn bệnh hơnhẳn chụp cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ trong ung thư thực quản Độ nhạy70% -80%, độ đặc hiệu 88% -98%

Siêu âm nội soi giúp đánh giá tổn thương xâm lấn các lớp thành thựcquản, cấu trúc xung quanh và hạch di căn

Hạn chế giống như nội soi thực quản khi khối u kích thước lớn gây bíttắc thực quản thì ống soi không qua được do đó không đánh giá được chínhxác tổn thương [16]

1.2.2.4 Chụp cắt lớp vi tính (CT):

Chụp cắt lớp vi tính là phương pháp chẩn đoán giai đoạn ung thư thựcquản, giúp xác định sự lan tràn của khối u vào các tổ chức trung thất, phổi, gan,phúc mạc ngoài ra còn đánh giá di căn hạch Giá trị chẩn đoán đạt 87% [4]

1.2.2.5 Một số phương pháp thăm dò khác:

- Chụp cộng hưởng từ hạt nhân (MRI)

- Chẩn đoán tế bào và mô bệnh học qua nội soi

- Nội soi hạ họng - thanh khí phế quả

1.2.2.6 Các xét ngiệm đánh giá toàn thân và di căn xa:

Công thức máu, sinh hoá máu, chụp X quang phổi, siêu âm ổ bụng,chụp xạ hình xương bằng đồng vị phóng xạ, tế bào, mô bệnh học hạchngoại vi

1.2.2.7 Chụp PET/CT.

PET/CT cung cấp thông tin về chuyển hoá và giải phẫu của khối u Cókhả năng phát hiện sớm tổn thương hơn so với phương pháp khác, đánh giá

giai đoạn chính xác, ứng dụng trong việc lập kế hoạch xạ trị, có khả năng tiênlượng bệnh.

Nghiên cứu năm 2010 của Jeganathan R và cộng sự tại Bệnh việnRoyal Victoria của Anh cho thấy: đối chiếu chiều dài và mức độ xâm lấn hạchgiữa PET/CT trước mổ và bệnh phẩm sau mổ ung thư thực quản, tác giả nhậnthấy hầu như không có sự khác biệt đáng kể Điều này chứng tỏ PET/ CT cógiá trị chẩn đoán giai đoạn và xác định kích thước tổn thương rất chính xác.Nhiều nghiên cứu chỉ ra độ chính xác của PET/CT mô phỏng này khi đánh giáchiều dài và di căn hạch vùng đạt vào khoảng 90 - 96% [7]

Tuy PET/CT không đánh giá mức độ xâm lấn của u tới các lớp củathành thực quản (T) chính xác như siêu âm nội soi nhưng lại có khả năng xácđịnh chiều dài tổn thương (GTV) và di căn hạch (N) tốt hơn Chính vì vậythường phải kết hợp cả hai phương pháp trên trong đánh giá giai đoạn và quyếtđịnh phương pháp điều trị Trong xạ trị ung thư thực quản việc xác định thểtích khối u- GTV tức là xác định chiều dài tổn thương và hạch di căn (N) làviệc hết sức quan trọng quyết định kết quả điều trị PET/ CT có giá trị cao nhấttrong việc này vì thế nếu áp dụng PET/ CT vào mô phỏng xạ trị có thể đưa lạikết quả điều trị tốt nhất Vì vậy đây chính là nội dung của nghiên cứu này

1.3 Mô bệnh học

Theo phân loại của Tổ chức Y tế thế giới 1982 chia ung thư thực quản làmhai nhóm chính ung thư tế bào biểu mô và ung thư tế bào không phải biểu mô

- Ung thư biểu mô:

+ Ung thư biểu mô tế bào vẩy: chiếm 90%, chia 3 độ biệt hoá.

+ Các biến thể của UTBM tế bào vẩy:

+ Ung thư biểu mô tuyến: Chiếm 9%

- Ung thư không phải biểu mô: Chiếm khoảng 1 %

1.4 Xếp giai đoạn ung thư thực quản

Xếp giai đoạn theo UICC 1997:

T: Khối u tiên phát

Tx: U nguyên phát không thể xác định được

To: Không thấy u tiên phát

Tis: UTBM tại chỗ

T1: U xâm lấn bề mặt niêm mạc hoặc dưới niêm

Mx: Không xác định đựơc di căn xa

Mo: Không di căn xa

M1: Có di căn xa

- Ung thư thực quản ngực dưới:

M1a: Di căn hạch thân tạngM1b: Di căn xa khác

- Ung thư thực quản ngực giữa:

M1a: Không áp dụngM1b: Không phải hạch vùng hoặc di căn xa khác

- Ung thư thực quản ngực trên:

M1a: Di căn hạch cổM1b: Di căn xa khác

Giai đoạn bệnh: Được chi làm 4 giai đoạn.

Giai đoạn 0: Tis No MoGiai đoạn I: Khối u trong lòng thực quản (T1 No Mo)Giai đoạn II: Khối u to và dày thành thực quản

IIa: Chưa di căn hạch vùng (T2,3 No Mo)IIb: Di căn hạch vùng (T1,2 N1 Mo)Giai đoạn III: U xâm lấn cấu trúc lân cận (T4 No Mo hoặc T3 N1 Mo)Giai đoạn IV: Có di căn xa (T, N bất kỳ, M1)

IVa: Mọi T, moi N, M1aIVb: Mọi T, mọi N, M1b

1.5 Đại cương về điều trị ung thư thực quản

Dựa vào hai yếu tố chính là giai đoạn bệnh và tình trạng toàn thân củabệnh nhân Có ba nhóm điều trị chính sau:

a, Nhóm bệnh có thể điều trị bằng phẫu thuật

Là những bệnh nhân ung thư thực quản có tổn thương tại chỗ không lan

ra tổ chức xung quanh và chưa di căn xa (T1,2, No,x, Mo)

b, Nhóm bệnh điều trị không bằng phẫu thuật

Chỉ định cho những bệnh nhân : Ở giai đoạn sớm nhưng chống chỉ địnhphẫu thuật vì lý do thể trạng; những bệnh nhân ung thư thực quản cổ đã cân

nhắc di chứng sau mổ; bệnh nhân từ chối mổ; những trường hợp u tiến triểntại chỗ: Giai đoạn T3/N1.

Bao gồm các phương pháp sau :

- Xạ trị triệt căn: Liều xạ triệt căn 50 - 65 Gy, chia liều 2 Gy/ngày, phân

25 - 35 lần tia Trường chiếu được lấy rộng ra trên và dưới u 5 cm, hai bên 2-3

cm Tia 2 hoặc 3 trường

- Hoá xạ trị đồng thời: Đây là xu thế chung, người ta đã chứng minh phối

hợp xạ hoá trị đồng thời sẽ cho kết quả sống thêm cao hơn hẳn xạ trị đơn thuần.Theo Coia và cộng sự điều trị phối hợp 5FU- Mytomycin đồng thời với tia xạ 64

Gy cho tỷ lệ sống thêm 5 năm ở các bệnh nhân giai đoạn I, II là 30% [10]

- Hoá xạ trị tiền phẫu, xạ trị tiền phẫu, hoá trị tiên phẫu, sau đó bệnhnhân được phẫu thuật cắt thực quản Phương pháp này áp dụng cho nhữngtrường hợp tiến triển tại chỗ

c, Nhóm bệnh điều trị triệu chứng

Chỉ địnhcho những bệnh nhân :

- Khối u tiến triển lan rộng tại vùng T4, di căn hạch N1

- Di căn xa M1

Bao gồm các phương pháp điều trị :

- Xạ trị triệu chứng đơn thuần tại u (liều 45- 65 Gy) và hạch (liều 20-34 Gy)

- Hoá xạ trị triệu chứng

- Các phương pháp điều trị tạm thời khác: xạ trị áp sát, phẫu thuật bắccầu thực quản, mở thông dạ dày hỗng tràng, đặt ống thông, hoặc laser đốt u

1.6 Xạ trị trong ung thư thực quản

Xạ trị là một trong các phương pháp chính điều trị UTTQ, có thể ápdụng cho hầu hết các giai đoạn

Bao gồm các bước :

- Chuẩn bị bệnh nhân : Có chẩn đoán xác định UTTQ, có chỉ định xạtrị, được giải thích cặn kẽ tác dụng và biến chứng

- Lập kế hoạch xạ trị : Bệnh nhân sau khi dược cố định sẽ được chụp

mô phỏng bằng CT hoặc PET/CT…;Tái tạo hình ảnh bằng phần mềm chuyêndụng; Xác định thể tích cần xạ trị (u) và thể tích cần bảo vệ; Phân bố liềuchiếu một cách tối ưu nhất (tập chung liều tại u, giảm tối đa tại cơ quan lànhcần bảo vệ)

- Kiểm tra liều chiếu trên phantom (vật liệu có mức độ hấp thụ tiagiống với mô của cơ thể)

- Tiến hành xạ trị

Liều lượng và nhịp chiếu [8]:

Điều trị triệt căn:

- Liều xạ tại u 50-70 Gy

Điều trị triệu chứng:

- Tại u: 20 - 70 Gy Chia liều 200 cGy/ngày

- Tại hạch cổ: Tia flash 4,25 Gy/ngày trong 4 ngày một hoặc hai đợt

1.7 Xạ trị điều biến liều trong ung thư thực quản (nội dung nghiên cứu)

Hiện nay ở hầu hết các trung tâm xạ trị của Việt Nam đang sử dụngphương pháp xạ trị 3D-CRT (Three demention conformal radiation therapy -

xạ trị theo không gian 3 chiều) Xạ trị điều biến liều (Intensity modulatedradiation therapy: IMRT) là một kỹ thuật xạ trị hiện đại trong điều trị ung thư,liều xạ được phân bố tối ưu theo hình dạng khối u, đồng thời liều được hạnchế tối thiểu ở tổ chức lành xung quanh Điều biến liều lượng là cách chia nhỏ

trường chiếu thành những miền nhỏ có cường độ khác nhau phụ thuộc vào thểtích tổn thương Ở các nước phát triển, đối với các khối u gần các cơ quannhạy cảm, IMRT đã trở thành kỹ thuật thường quy với các máy Linac cócollimator đa lá (MLC)[ 11].

Tuy nhiên với phần mềm Prowess Panther của Mỹ, kỹ thuật IMRT vẫn cóthể thực hiện được với máy Linac không có MLC qua hệ thống collimator vớicác ngàm chuyển động độc lập gọi là kỹ thuật Jaws-only IMRT (JO-IMRT)

Kỹ thuật này được thực hiện qua việc đồng thời chia các trường chiếu(Beams) ở nhiều góc độ khác nhau thành nhiều phân đoạn hình chữ nhật(segments) với các trọng số khác nhau (weights) nhằm tối ưu hoá liều caonhất theo hình dạng khối u và giới hạn liều cho phép ở tổ chức lành xungquanh [12] Hiện nay phương pháp này phổ biến tại Trung Quốc, Ấn Độ vàmột số nước châu Á…Xạ trị Jo-IMRT cũng đã được hiệp hội xạ trị ung thư

Mỹ (ASTRO) chứng nhận Tại Việt Nam bệnh viện K, bệnh viện Bạch Maicũng đã triển khai điều trị một số bệnh ung thư: đầu cổ, cổ tử cung, phổi, tiềnliệt tuyến…Bước đầu cũng cho một số kết quả khả quan

Trong xạ trị nói chung hay xạ trị điều biến liều nói riêng việc cố địnhbệnh nhân là hết sức quan trọng vì công việc này đảm bảo tính chính xáctrong tất cả các công đoạn khác [19] Thực quản là một tạng tương đối cốđịnh vì vậy nếu cố định tốt bệnh nhân thì thực quản rất thích hợp cho xạ trịđiều biến liều(đòi hỏi tính chính xác cao) [11] Chúng tôi sử dụng khuôn cốđịnh phần ngực bằng vật liệu chất dẻo kết hợp đánh dấu các tọa độ bằng hệthống laser định vị 3 chiều Công việc này đảm bảo tính cố định tốt nhất khitiến hành xạ trị Sau khi cố định, bệnh nhân được chụp PET/CT, hình ảnh này

sẽ được chuyển tới phần mềm lập kế hoạch xạ trị điều biến liều để tính toánliều lượng cụ thể cho từng thể tích xạ trị Kế hoạch xạ trị được lập một cáchtối ưu sẽ được kiểm tra trên hệ thống phantom đảm bảo tính chính xác giữa kế

hoạch và thực tế Các thông số được khảo sát chính xác, bệnh nhân sẽ bắt đầu

xạ trị Trong nghiên cứu này chúng tôi muốn so sánh sự phân bố liều giữa xạtrị 3D (trường chiếu thông thường theo không gian 3 chiều) và xạ trị IMRT(điều biến liều - chia nhỏ trường chiếu để tối ưu hóa phân bố liều) Sự so sánhdựa vào biểu đồ phân bố liều của 2 phương pháp trên cùng 1 hình ảnh môphỏng (so sánh cặp) Việc so sánh sẽ cho ta thấy tính hợp lý của sự phân bốliều giữa 2 kế hoạch [13]

1.8 Vai trò của PET và PET/CT trong chẩn đoán và điều trị ung thư thực quản.

Ngày nay với sự phát triển của kỹ thuật y học và sự ra đời của nhiều thiết

bị hiện đại, PET/CT là một kỹ thuật y học rất hiện đại, mang lại bước đột phálớn trong chẩn đoán bệnh và điều trị bệnh nói chung và ung thư nói riêng.PET/CT giúp cho việc chẩn đoán giai đoạn bệnh chính xác; phát hiện sớmung thư; tiên lượng đánh giá đáp ứng với điều trị, theo dõi phát hiện tái phát,

di căn [14]

Ý tưởng về PET (positron emission tomography - Chụp cắt lớp bằng bức xạpositron) được David E Kuhl và Roy Edwards (trường đại học Pennsylvania)đưa ra vào cuối những năm 50 của thế ký XX

PET có ứng dụng trong nhiều lĩnh vực như thần kinh, tim mạch và gầnđây phát triển mạnh trong lĩnh vực ung thư để ghi hình các khối u Nguyên lý

cơ bản trong ghi hình khối u bằng PET là cần phải có sự tập trung đặc hiệudược chất phóng xạ đã lựa chọn Dược chất phóng xạ được lựa chọn dựa trên

cơ sở những khác biệt về sinh lý học hoặc chuyển hóa giữa khối u và tổ chứcbình thường Một số biến đổi về sinh lý trong các khối u đã được sử dụng đềghi hình PET, đó là trong đa số các trường hợp, khối u thường phát triển rấtnhanh so với các tổ chức bình thường Vì khối u tăng tốc độ tổng hợp protein

so với tổ chức lành, do đó việc vận chuyển và kết hợp nhiều typ acid amin

trong tổ chức ung thư sẽ tăng so với tổ chức lành Một điểm đặc biệt nữa làcác khối u thường có hiện tượng tăng phân hủy glucose kị khí và ưa khí hơn

so với các tổ chức bình thường, có nghĩa là rất nhiều khối u có nhu cầu sửdụng glucose cao hơn tổ chức bình thường Như vậy nếu ta đánh dấu một sốchất là tiền thân của ADN, hoặc glucose với các đồng vị phóng xạ thích hợp(11C, 18F, 15O, ) thì các dược chất phóng xạ này sẽ thâm nhập vào trong tế bàokhối u theo cơ chế chuyển hóa Vì thế ta ghi hình được khối u một cách kháđặc hiệu với cả thông tin về chuyển hóa và hình ảnh giải phẫu của khối u(trong đó thông tin về hình ảnh chuyển hóa chiếm ưu thể nổi trội hơn) Với sựphát triển của kỹ thuật ghi hình, đã có sự kết hợp 2 phương pháp ghi hìnhPET với CT trên cùng một máy, nghĩa là bệnh nhân đồng thời vừa được chụp

CT vừa được chụp PET Hình ảnh thu được là hình ảnh CT (hình ảnh cấutrúc) và hình ảnh của PET (hình ảnh chức năng và chuyển hóa) Hai hình ảnhđược chồng ghép lại làm một tạo ra hình ảnh PET/CT (fused PET/CT) Trênmột lát cắt chúng ta sẽ có đồng thời hình ảnh cấu trúc và hình ảnh chức năng,cung cấp những thông tin chẩn đoán sớm, chính xác với độ nhạy, độ đặc hiệu

Trên CT không thể phát hiện được tổn thương Trên PET: phát hiện tổn thương tăng hấp thu FDG với max

SUV = 5,7. Lập kế hoạch xạ trị trên PET/CT.

?

Hình 1.1.

2 Đánh giá và chẩn đoán chính xác giai đoạn (đánh giá mức độ xâm

lấn u, xác định di căn hạch vùng và các di căn xa

3 Theo dõi, đánh giá kết quả điều trị

Hình 1.2 Hình ảnh khối U trước và sau điều trị.

4 Theo dõi đánh giá tổn thương tái phát

5 Ứng dụng trong lập kế hoạch xạ trị Ung thư thực quản

Trên thế giới đã có một số công trình nghiên cứu về vấn đề trên Năm

2004 tại Mayo clinic, Vrieze O và cộng sự đã chứng minh vai trò quan trọng

của FDG-PET trong lập kế hoạch xạ trị bệnh ung thư thực quản, công trình

được đăng tải trên tạp chí Radiother Oncol [15] Các công trình nghiên cứu tại

Hàn Quốc và Nhật còn khẳng định tính ưu việt của kỹ thuật mô phỏng

PET/CT trong lập kế hoạch xạ trị điều biến liều [21] Trong ung thư thực quản,

PET/CT cung cấp hình ảnh rõ nét, độ nhạy, độ chính xác cao, rất phù hợp chocông việc mô phỏng xạ trị nói chung và xạ trị điều biến liều nói riêng [18]

Từ tháng 8 năm 2009 Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu Bệnh việnBạch Mai bắt đầu áp dụng chụp PET/CT mô phỏng lập kế hoạch xạ trị chobệnh nhân ung thư trong đó có các bệnh nhân ung thư thực quản Bước đầucho kết quả khả quan, nhiều bệnh nhân có kết quả điều trị tốt, an toàn, ít biếnchứng [6]

Trong xạ trị việc xác định thể tích đích điều trị và các cơ quan (môphỏng) là công việc rất quan trọng, đòi hỏi hệ thống cung cấp hình ảnh phảithật chuẩn xác và sự hiểu biết về sự lan tràn bệnh của các nhà chuyên mônphải đầy đủ

Hiện nay trong xạ trị bệnh ung thư thực quản, mô phỏng bằng CT làphổ biến tại các trung tâm xạ trị trong cả nước, việc xác định chính xác thểtích của khối u qua CT là việc hết sức khó khăn Để khắc phục tình trạng nàycác nhà xạ trị thường phải cộng thêm một khoảng cách vào trên, dưới và xungquanh của tổn thương, như vậy sẽ làm giảm bớt sự rủi ro bỏ sót tổn thươngkhông được xạ trị Nhưng việc này cũng có nhược điểm là làm cho thể tích xạtrị lớn hoặc không đúng với thực tế của tổn thương Sự cải tiến của cácphương pháp mô phỏng mới luôn được tìm tòi và phát hiện nhằm thỏa mãnmong muốn mô phỏng tổn thương gần đúng với thực tế nhất

Mô phỏng xạ trị bằng PET/CT cung cấp hình ảnh tổn thương trung thựcnhất vì nó vừa ghi nhận sự chuyển hóa, vừa ghi nhận hình ảnh giải phẫu củakhối u [20] Xạ trị dựa vào mô phỏng bằng PET/ CT sẽ đưa lại hiệu quả caonhất và thiết lập một tiêu chẩn mới trong xạ trị [15]

Trong PET/CT mô phỏng cần xác định BTV (GTVPET), CTV- thể tíchđích lâm sàng, PTV-thể tích đích điều trị, các cơ quan lành xung quanh

(OAR) BTV là khái niệm mới trong mô phỏng PET/CT BTV (biologicaltarget volume - GTVPET) - thể tích đích sinh học là hình ảnh khối u ở mức độchuyển hóa (xác định trên PET) vùng tăng chuyển hóa FDG, cho độ chính xáccao hơn so với GTVCT hay GTVMRI; do hoạt động chuyển hóa trong các tổchức ung thư thường xuất hiện trước những thay đổi về cấu trúc Nhờ hìnhảnh của PET tách được rõ ràng các mô lành xung quanh khối u, giúp lập kếhoạch xạ trị bảo vệ các mô lành xung quanh tốt hơn Như vậy PET/CT giúplập kế hoạch xạ trị gia tốc chính xác hơn, hiệu quả hơn và an toàn hơn [17].Trong nghiên cứu này chúng tôi cũng so sánh các chỉ số GTV, CTV, PTV giữa

CT mô phỏng và PET/CT mô phỏng trên cùng một đối tượng (so sánh cặp) đểthấy sự khác biệt giữa 2 phương pháp mô phỏng

1.9 Kết quả điều trị và tiên lượng.

Nhìn chung tiên lượng ung thư thực quản là xấu, điều trị khó khăn vàkết quả không cao Thời gian sống thêm trung bình là 18 tháng Tỷ lệ sốngthêm sau 5 năm đạt khoảng 10% Điều trị bổ trợ (hóa xạ trị) cho kết quả sốngthêm 5 năm tăng thêm 5% - 10% Theo De ren hóa xạ trị cho tỷ lệ sống thêm

5 năm giai đoạn II, III là 22% và 28 % [16]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán xác định ung thư thực quản ngực

T3N0-1M0 Chẩn đoán và điều trị tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướuBệnh viện Bạch Mai từ tháng 9/2011 - tháng 9/2016

- Bệnh nhân có giải phẫu bệnh là ung thư biểu mô vảy hoặc tuyến

- Bệnh nhân được chụp PET/CT mô phỏng để lập kế hoạch xạ trị Saukhi đã lập kế hoạch xạ trị các bệnh nhân đều được tiến hành hóa xạ trị đồngthời với phác đồ hóa chất PC (paclitaxel và Carboplatin)

- Bệnh nhân có hồ sơ ghi chép đầy đủ các thông tin liên quan đến nghiêncứu và tình nguyện tham gia nghiên cứu

- Bệnh nhân theo hết quá trình điều trị, tái khám đầy đủ theo hẹn

- Đánh giá đáp ứng điều trị dựa trên lâm sàng và các xét nghiệm thườngquy hoặc PET/CT

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Các bệnh nhân không có giải phẫu bệnh

- Các bệnh nhân không tuân thủ đầy đủ quá trình nghiên cứu

2.2 Phương pháp nhiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Can thiệp lâm sàng có đối chứng, áp dụng kỹ thuật điều trị mới Sử dụngthông tin tiến cứu

Sơ đồ nghiên cứu

Mục tiêu số 1:

Đánh giá kết quả điều trị bệnh UTTQ giai đoạn không mổ được bằng phác đồ PC kết hợp xạ trị điều biến liều sử dụng PET/CT mô phỏng

Chứng minh tính an toàn và hiệu quả của quy trình trên:

Khai thác thông tin dựa vào khám lâm sàng và cận lâm sàng trước và sauđiều trị: Nội soi, xét nghiệm máu, XQ, Siêu âm, CT, MRI, Xạ hình hoặc làmPET/CT sau điều trị (nếu có điều kiện) Tập trung vào các thông tin sau:

BN UTTQ

Khảo sát các thông số: GTV(cm 3 ) và hạch di căn được phát hiện trên PET/CT

Mô phỏng bằng PET/CT

Khảo sát về liều xạ đạt được ở PTV, GTV, tim, phổi, tủy sống

Lập kế hoạch xạ trị

Theo dõi và đánh giá: Đáp ứng điều trị; Biến chứng gần, xa; Thời gian sống thêm của 2 nhóm BN

Xạ tr kết hợp Hóa chất

(PC)

1 Đáp ứng ban đầu sau điều trị: Dựa theo tiêu chuẩn của tổ chức y tếthế giới:

+ Đáp ứng hoàn toàn: u và hạch tan hoàn toàn, kéo dài trong 4 tuần vàkhông xuất hiện tổn thương mới

+ Đáp ứng một phần: Giảm ≥ 50% tổn thương, không xuất hiện tổnthương mới trong 4 tuần

+ Bệnh giữ nguyên: giàm < 50%, tăng < 25% tổn thương, không xuấthiện tổn thương mới

+ Bệnh tiến triển: tăng hơn ≥ 25%; xuất hiện tổn thương mới

2 Tỷ lệ tái phát tại chỗ, tại vùng, di căn xa tại các thời điểm 1, 2, 3 năm

3 Thời gian sống thêm trung bình, tỷ lệ sống thêm không bệnh và toàn

bộ tại thời điểm 1, 2, 3 năm theo phương pháp Kapplan Meier

4 Đánh giá độc tính sớm và muộn của phác đồ phối hợp này trên các

cơ quan: hệ tạo huyết, phổi, tim, tuỷ sống, thực quản, da

5 Đánh giá khả năng tiên lượng bệnh của PET/CT bằng phương pháptìm mối liên quan giữa SUV(hệ số hấp thụ) của PET/CT với đáp ứng sau điềutrị: Giữa SUV với thời gian sống thêm không bệnh và thời gian sống thêmtoàn bộ

Quy trình điều trị:

Quy trình xạ trị có sử dụng PET/CT mô phỏng trong UTTQ.

Tiến hành khảo sát các thông số trong mỗi bước đều phải đảm bảo tính chính xác.

Quy trình gồm các bước sau:

2 CHỤP MÔ PHỎNG BẰNG PET/CT VÀ CT

6 THEO DÕI VÀ

ĐÁNH GIÁ

1 Chuẩn bị bệnh nhân: Bệnh nhân nhịn ăn sáng, kiểm tra đường huyếttrước khi tiêm FDG-18, Tiêm tĩnh mạch DCPX (liều 0,15mCi/kg cân nặng)

2 Tiến hành chụp PET/CT với phương tiện cố định và hệ thống laserđịnh vị không gian 3 chiều Bệnh nhân được nằm trên bàn với đai bụng hạnchế bớt sự di động bở cơ hoành trong quá trình hô hấp

3 Lập kế hoạch xạ trị gia tốc với phần mềm Prowess Panther 4.6 Sau khighi hình, hình ảnh PET/CT sẽ được chuyển sang phòng lập kế hoạch xạ trị giatốc bằng kế hoạch 3D và IMRT Các bước lập kế hoạch xạ gia tốc bao gồm:

- Xác định các thể tích cần tia xạ: GTV, CTV, PTV trên hình ảnh CT vàtrên hình ảnh PET/CT Đây là bước quan trọng và có ý nghĩa nhất khi ứngdụng kỹ thuật PET/CT

- Xác định GTV-PET hay BTV với ngưỡng SUV = 2,5 trên hình ảnhPET/CT mô phỏng

Xác định GTV-CT: Vẽ u trên cửa sổ nhu mô của CT, vẽ hạch trên cửa

không quá 20 Gy, tốt nhất không quá 15 Gy, không quá 37% thể tích phổichịu liều quá 20Gy Toàn bộ tim chịu liều không quá 40 Gy, 2/3 tim khôngquá 45 Gy, 1/3 tim không quá 60 Gy[12]

Lập các trường chiếu, góc chiếu, mức năng lượng: Tuỷ vào vị trí khối u

so các cơ quan lành xung quanh, độ sâu của u mà sử dụng các trường chiếu vàmức năng lượng khác nhau sao cho đưa được liều cần thiết vào tổ chức u vàtránh được cơ quan lành

Tính liều, kiểm tra phân liều trên thể tích cần tia và cơ quan lành xungquanh: trên bản đồ đường đồng liều, hình ảnh 3 D, và biểu đồ liều - thể tích(DVH)

Tiến hành kiểm tra liều lượng trước khi điều trị (QA): Sai số cho phépgiữa liều kế hoạch và liều thực tế không quá 5%

Tiến hành xạ trị trên máy gia tốc trên kế hoạch đã lập: Tổng liều xạ50,4 Gy phân liều 1,8 Gy/ngày

Khảo sát giá trị của kỹ thuật xạ trị:

Dựa vào DVH (Biểu đồ phân bố liều), tính liều xạ trung bình đạt đượctại u (PTV, GTV) và tại các cơ quan xung quanh ( phổi, tim, tủy sống)

Khảo sát sai số trên phantom:

Nếu tất cả các trường hợp xạ trị bằng phương pháp điều biến liều đượcchiếu trên phantom có sai số dưới 5% so với thực tế thì quy trình xạ trị đượcchấp nhận và triển khai điều trị cho bệnh nhân

2.2.2 Quy trình phối hợp hoá chất và xạ trị: Hoá xạ trị đồng thời [23].

- Hoá chất phác đồ PC, chu kỳ 21 ngày được tiến hành

Paclitaxel 175/m2 TM ngày 1

Cispatin 50mg/m2 TM ngày 1

Sau đó có thể thêm 4 chu kỳ tiếp theo sau xạ trị

- Xạ trị tiến hành từ ngày 1, tổng liều 50,4 Gy cho u và hạch di căn,phân liều 1,8 Gy/ngày, tuần xạ 5 ngày

2.2.3 Thiết bị kỹ thuật:

- Hệ thống máy PET/CT Biographe 6 của Siemens 6 lát cắt, thiết bịlaser định vị và phần mềm TRUE D phân tích kết quả

- Phần mềm lập kế hoạch xạ trị Prowess Panther

- Máy gia tốc tuyến tính LINAC Primus Siemens

2.2.4 Thời gian và địa điểm nghiên cứu:

- Thời gian nghiên cứu: từ 9/2011 đến 12/2016

- Địa điểm nghiên cứu: Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Bệnhviện Bạch Mai

2.2.5 Phương pháp chọn mẫu:

Cỡ mẫu nghiên cứu:

n là cỡ mẫu nhỏ nhất hợp lýα: mức ý nghĩa thống kêZ: giá trị thu được từ bảng Z, với α = 0,05 thì Z = 1,96p: tỷ lệ đáp ứng sau điều trị, (lấy từ nghiên cứu trước) p = 0.65.d: độ sai lệch

Từ công thức trên n = 100

Số lượng bệnh nhân dự kiến khoảng hơn 100

2.2.6 Phương pháp thu thập số liệu

Thu thập số liệu bằng bộ câu hỏi có sẵn thông qua khám lâm sàng, cậnlâm sàng, kết quả PET/CT, kế hoạch xạ trị, và theo dõi bệnh nhân, liên lạc vớibệnh nhân qua điện thoại, gửi thư

2.2.7 Phương pháp xử lý số liệu

Các mẫu phiếu thu thập dữ liệu được mã hóa, số liệu được kiểm tra tínhhợp lý của thông tin trước khi nhập vào máy tính, được nhập và xử lý bằngphần mềm SPSS 16.0

2.2.8 Cách hạn chế sai số

- Tăng tính tuân thủ trong nghiên cứu

- Xây dựng các tiêu chuẩn rõ ràng và tin cậy

- Số liệu thu thập phải chính xác, nhập dữ liệu phải có đối chiếu

2.2.9 Đạo đức nghiên cứu

- Nghiên cứu được Ban giám đốc bệnh viện Bạch Mai vàTrung tâm Yhọc hạt nhân và Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai đồng ý

- Các đối tượng tham gia nghiên cứu tự nguyện tham gia

- Các thông tin thu thập chỉ dùng vào mục đích nghiên cứu, không tiết lộthông tin cá nhân, bệnh tình của đối tượng tham gia nghiên cứu

- Các kết quả nghiên cứu nhằm giúp ích cho việc chẩn đoán sớm, chínhxác và điều trị ung thư thực quản có hiệu quả hơn

- Đối tượng nghiên cứu có thể từ chối tham gia nghiên cứu ở bất cứ giaiđoạn nào trong quá trình nghiên cứu.

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng

Nhận xét:

3.1.2 Thời gian khởi phát

Bảng 3.2 Thời gian khởi phát

Nhận xét: Thời gian bệnh nhân đi khám cao nhất là từ 1 - 3 tháng.

3.1.3 Tiền sử bản thân và gia đình

Bảng 3.3 Liên quan các yếu tố nguy cơ

Nghiện rượu và thuốc lá Số bệnh nhân Tỉ lệ %

Tỷ lệ nghiện rượu cao nhất 75%

Bảng 3.4 Thời gian liên quan đến yếu tố nguy cơ

Bảng 3.8 Khả năng ăn uống

3.118.576.91.5

Nhận xét:

Gặp đa số tổn thương ở vị trí 1/3 giữa với tỷ lệ 60% và đặc điểm chíthẹp là chủ yếu

Bảng 3.11 Đặc điểm u thực quản trên chụp cắt lớp vi tính và PET/CT

163811

23.255.321.5

24.658.516.9

243326

3.17.753.835.4

3.16.150.740.0

Cơ quan xâm lấn

Lớp mỡ quanh thực quản

Xâm lấn khí quản

Xâm lấn ĐMC

1328

1529

20.03.112.3

23.13.113.8

Gan

Phổi

Xương

243

235

3.16.14.3

3.14.67.7

Bảng 3 12 Mức độ thay đổi thể tích xạ trị (GTV) giữa PET/CT mô phỏng

và CT mô phỏng (Ngưỡng thay đổi ≥ 25% thể tích)

Tổng Thay đổi Không thay đổi

Nhận xét: PET/CT mô phỏng đã làm thay đổi thể tích GTV trong mô phỏng u

thực quản khoảng 46% các trường hợp

Bảng 3.13 Đặc điểm hạch trên chụp cắt lớp và PET/CT

59277

3.112.332.34.6

7.713.841.510.7Kích thước hạch (max) 4cm 4cm

Bảng 3 14 Khả năng phát hiện thêm tổn thương hạch của PET/CT so với CT

Nhận xét: Khả năng phát hiện thêm tổn thương hạch của PET/CT mô phỏng

là 30% các trường hợp

Bảng 3.15 Đặc điểm của bệnh trên nội soi

Số bệnh nhân (55Bn)

21.861.816.4Hình thái

Loét

Loét sùi

649

10.989.1Mức độ hẹp

Ống soi đi qua được

Ống soi không qua được

946

13.883.6Tình trạng u

Viêm xung huyết

Chảy máu

Không xung huyết hay chảy máu

19415

29.263.17.7Tình trạng dạ dày TQ

Bình thường

Viêm

Trào ngược

72325

10.735.453.9

Nhận xét: Ung thư thực quản 1/3 giữa là hay gặp nhất, đa số ống soi không

thể đi qua, thể sùi loét chiếm tỷ lệ cao, tình trạng u hay gặp là dễ chảy máu

Tình trạng của dạ dày hay gặp là viêm trào ngược

Bảng 3.16 Đặc điểm của bệnh trên Siêu âm nội soi

23.158.418.5

Hình thái

Loét sùi

461

6.193.9

Mức độ hẹp

Ống soi qua được

Ống soi không qua được

1253

18.581.5

3.17.755.333.9

26.135.46.1

Nhận xét:

Mức độ xâm lấn qua lớp vỏ được phát hiện với tỷ lệ cao, Tỷ lệ pháthiện hạch rất cao, Số lượng hạch được phát hiện đa số thường < 3

Bảng 3.17 Đặc điểm của bệnh trên siêu âm cổ và siêu âm bụng

52.310.74.632.4

Bình thường

Di căn hạch cổ

5213

8020

Nhận xét: Tỷ lệ phát hiện di căn hạch cổ chiếm (20%), hạch ổ bụng (10%, di

06.175.418.5

Nhận xét:

Tỉ lệ bệnh ở giai đoạn III chiếm cao nhất (75.4%)

Bảng 3.20 Đáp ứng bệnh sau hóa sau hóa xạ trị dồng thời

Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng toàn bộ và một phần khá cao (85%) Các

tỷ lệ đáp ứng bệnh trên lâm sàng, chụp cắt lớp vi tính và nội soi là tươngđương như nhau

Bảng 3.21 Đáp ứng bệnh với kích thước khối u

Một phần Hoàn toàn Không dáp ứng Tổng

Bảng 3.22 Mối liên quan giữa SUVmax trung bình và đáp ứng lâm sàng

SUV max trung bình 7,6 ± 1,2

Bảng 3.23 Mối liên quan giữa SUVmax trung bình và đáp ứng khối u

Đáp ứng SUVmax ≤ 7.6 SUVmax > 7,6 p, OR

Bảng 3.24 Đáp ứng bệnh với giai đoạn

Một phần Hoàn toàn Không dáp