Đánh giá hiệu quả huyết thanh kháng nọc rắn đặc hiệu tiêm dưới da kết hợp truyền tĩnh mạch trong điều trị bệnh nhân bị rắn hổ mang (naja astra và naja kaouthia) cắn theo phác đồ cải tiến

Biểu hiện trên lâm sàng gồm các biểu hiện về thầnkinh cơ, tình trạng đau, phù nề, hoại tử tại vết cắn và lan rộng, làm cản trởtuần hoàn trong đó có tuần hoàn bạch mạch làm nọc rắn vẫn tồ

ĐẶT VẤN ĐỀ

Rắn cắn là một tai nạn thường gặp ở nhiều nơi nhiều khu vực khác nhau,

là mối nguy hiểm có tính chất nghề nghiệp cho người lao động [1], [2], [3] Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới mỗi năm trên thế giới cókhoảng 3 triệu người bị rắn độc cắn Ở Ấn Độ mỗi năm có 15.000 người chết

vì rắn, Thái Lan hơn10.000 ca/năm, tử vong khoảng 600 ca Ở Mỹ mỗi năm

có khoảng 6 nghìn đến 8 nghìn người bị rắn độc cắn [4],[5]

Ở Việt Nam số liệu về bệnh không đầy đủ, số lượng bệnh nhân thực tếcao hơn số ca bệnh được báo cáo Ước tính có khoảng 30000 nạn nhân bị rắnđộc cắn mỗi năm, Miền Bắc chủ yếu do rắn hổ cắn khoảng 93%, Miền Namchủ yếu do rắn lục cắn khoảng 74%, chưa có sổ liệu chính thức chung cảnước về rắn cắn, cũng như tỷ lệ tử vong do rắn cắn [6], [7]

Tổng kết của Trung tâm Chống độc bệnh viện Bạch Mai, năm 2009 sốbệnh nhân bị động vật cắn nhập viện chiếm 20%, trong đó rắn độc cắn lànguyên nhân thường gặp nhất chiếm khoảng 17% trong các trường hợp ngộđộc tới cấp cứu tại trung tâm Tổng số 400 ca rắn độc cắn trong năm 2013 thìrắn Hổ mang bành chiếm khoảng 70%, trong tổng số 546 ca tai nạn do rắn cắntrong 10 tháng đầu năm 2016 cũng có tới trên 65% do rắn Hổ mang bành cắn.Trên thế giới, nói chung chẩn đoán rắn độc cắn chủ yếu dựa trên hộichứng nhiễm độc Việc mang rắn tới bệnh viện để nhận dạng giúp chẩn đoánkhông thể thực hiện được trong tất cả các trường hợp do rắn chạy mất hoặckhông thể tìm lại rắn

Chẩn đoán và điều trị bệnh nhân (BN) bị rắn hổ cắn đạt được nhiều tiến

bộ, ngoài các biện pháp sơ cứu ban đầu, thông khí nhân tạo, việc sử dụnghuyết thanh kháng nọc rắn theo đường tĩnh mạch ngày càng được sử dụngrộng rãi, cải thiện kết quả điều trị

Khi bị rắn hổ mang bành cắn nọc rắn sẽ được tiêm vào dưới da, trong

cơ và có thể vào tĩnh mạch bằng móc độc [12] và lan ra toàn thân theo đườngbạch mạch là chủ yếu Biểu hiện trên lâm sàng gồm các biểu hiện về thầnkinh cơ, tình trạng đau, phù nề, hoại tử tại vết cắn và lan rộng, làm cản trởtuần hoàn trong đó có tuần hoàn bạch mạch làm nọc rắn vẫn tồn tại chỗ cắn,giảm khả năng trung hòa nọc độc của huyết thanh kháng nọc rắn (HTKNR).Khi bị rắn cắn khoảng hai phần ba nọc rắn vẫn tồn tại ở vị trí vết cắn do liênkết giữa mô và nọc rắn, giải phóng vào máu những giờ sau đó thậm chí sau 24h[13] HTKNR được dùng chủ yếu theo đường tĩnh mạch do vậy khi dùngHTKNR ngoài liều ban đầu cũng cần phải tiêm nhắc lại để trung hòa lượng nọcrắn còn lại giải phóng từ vết cắn vào máu sau vài giờ đến vài ngày do cản trởtuần hoàn tại nơi rắn cắn [14], có thể làm chậm cải thiện lâm sàng của bệnhnhân và gia tăng các phản ứng có hại của HTKNR như sốc phản vệ,bệnh lýhuyết thanh[15], và hậu quả có khoảng 7% bệnh nhân bị di chứng như cắt cụtchi, biến dạng chi, mất chức năng của chi bị tổn thương [15] Trong khi nhiềutác giả nhắc đến việc tiêm HTKNR dưới da tại vết rắn cắn [35], [44] thì thực tếlâm sàng, HTKNR vẫn được tiêm truyền tĩnh mạch là chủ yếu Tại Việt Nam,chúng tôi không đọc được tài liệu nào hướng dẫn sử dụng HTKNR tiêm dưới

da Năm 2013 -2014 tác giả Ngô mạnh Hà trong luận văn nghiên cứu thạc sỹ ykhoa kết hợp truyền HTKNR và tiêm tại chố (dưới da) 10-15% tổng liều đã kếtluận nhóm nghiên cứu (có tiêm dưới da tại chỗ) có kết quả tốt hơn so với nhómchứng ở hiệu quả thu hẹp diện tích hoại tử, Ngô Mạnh Hà cũng thấy rằng cáctác dụng phụ làm bệnh nhân tăng đau và tăng áp lực khoang của HTKNR tiêmdưới da chỉ là tạm thời và nhanh chóng phục hồi khi kết thúc liệu trị HTKNR

mà không làm tăng tình trạng tiêu cơ vân hoặc đưa đến những biến chứng tiêucực sau tiêm

Dựa trên cơ sở động học của nọc rắn và của HTKNR cũng như kết quảnghiên cứu của Ngô Mạnh Hà, với mục đích tìm ra phác đồ điều trị hiệu quả và

dễ áp dụng để có thể phổ biến cho cộng đồng hoặc các cơ sở y tế xã với hy vọngtiêm dưới da sẽ ngăn chặn và trung hòa nọc độc tốt hơn,chúng tôi tiến hành thực

hiện đề tài: “Đánh giá hiệu quả huyết thanh kháng nọc rắn đặc hiệu tiêm dưới da kết hợp truyền tĩnh mạch trong điều trị bệnh nhân bị rắn hổ mang (Naja astra và Naja kaouthia) cắn theo phác đồ cải tiến” với 2 mục tiêu:

1 Đánh giá hiệu quả của huyết thanh kháng nọc rắn hổ mang (Naja atrs

và Naja kaouthia) tiêm dưới da kết hợp tiêm tĩnh mạch trong điều trị bệnh nhân bị rắn hổ mang cắn.

2 Nhận xét tác dụng không mong muốn của huyết thanh kháng nọc rắn tiêm dưới da

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Tình hình rắn độc cắn trên thế giới và Việt Nam

Trên thế giới: có khoảng 3.000 loài rắn, rắn độc chiếm khoảng 15% Trong

đó có khoảng 200 loài là thực sự nguy hiểm [17],[18 ] Rắn độc cắn gây tử vongkhoảng 50.000 - 100.000 người mỗi năm [17]

Ở Mỹ có khoảng 120 loài rắn, trong đó rắn độc có khoảng 20 loài Hàngnăm có khoảng 7.000 - 8.000 người bị rắn độc cắn, có 10 - 15 người chết do rắnđộc cắn [19]

Châu Á có khoảng 150 loài rắn độc gây ra khoảng 30.000 BN tử vongmỗi năm [20] Tại Pakistan, có khoảng 40.000 người bị rắn độc cắn/ năm (15

- 18/ 100.000 dân), trong đó có khoảng 20.000 trường hợp bị chết Năm 1998theo thống kê của Chippaux tổng số ca bị rắn cắn trên thế giới là 5 triệu ca/năm,

tỷ lệ tử vong ước tính là 125.000 ca/năm Riêng châu Á tỷ lệ tử vong khoảng100.000 ca/năm Theo thống kê của Hiệp hội Chống độc Mỹ, mỗi năm cókhoảng 8.000 người bị rắn độc cắn, trong đó có từ 9 - 15 người chết, tỷ lệ tửvong do rắn hổ cắn là 9% và rắn lục là 0,2% Như vậy số người chết do rắn độccắn ở các nước châu Á hàng năm cao hơn các châu lục khác, khoảng100.000 người Hơn 90% các trường hợp tử vong xảy ra ở hai châu lục làchâu Á và châu Phi

- Ở Việt Nam theo một tổng kết về gánh nặng của rắn cắn trên toàn cầu,

trong số 21 khu vực được phân chia, Việt Nam thuộc khu vực có số người bịrắn độc cắn cao nhất và thuộc 1 trong 4 khu vực có tỷ lệ tử vong do rắn cắncao nhất [35], là nước khí hậu nhiệt đới nóng ẩm mưa nhiều, điều kiện cư trú

và thức ăn dồi dào thuận lợi cho các loài rắn phát triển trong đó rắn độc chiếm

tỉ lệ khá cao 35/ 135 loài rắn (25%) [36] Rắn độc phân bố rải rác mọi nơi, tuy

vậy mỗi vùng thường có một số loại rắn độc đặc trưng Bên cạnh đó, nền kinh

tế nước ta chủ yếu là nông nghiệp, các thành phần nghề nghiệp như làmruộng, nuôi rắn độc còn tồn tại ở nhiều địa phương vì vậy rắn độc cắn là tainạn thường gặp xảy ra trong cả năm và mọi nơi Tuy chưa có thống kê đầy đủ

về tình hình rắn độc cắn ở Việt Nam nhưng theo báo cáo tại hội nghị quốc tế

về rắn độc và điều trị nạn nhân rắn độc cắn tại BV Chợ Rẫy năm 1998 thì tạiViệt Nam ước tính mỗi năm có khoảng 30.000 người bị rắn cắn Theo tác giảTrịnh Xuân Kiếm [1], tại BV Chợ Rẫy từ năm 1994 đến tháng 8/1998 có1.476 trường hợp bị rắn độc cắn tới bệnh viện Trong đó, tử vong 36 BN(2,5%); 6 tháng đầu năm 2001, số BN bị rắn cắn là 317 chiếm 41% số BN bịngộ độc cấp tới viện; 6 tháng đầu năm 2002, số BN bị rắn cắn là 274 chiếm37% số BN bị ngộ độc cấp tới viện [1] Tại Trung tâm chống độc bệnh việnBạch Mai, năm 2009, trong tổng số 1705 bệnh nhân ngộ độc phải nhập viện

có 295 (17,30%) bệnh nhân bị động vật cắn, trong đó có 253 bệnh nhân bị rắncắn (chiếm 85,76% so với tổng số bệnh nhân bị động vật cắn và chiếm14,84% so với tổng số bệnh nhân ngộ độc nói chung), trong đó phần lớn làcác bệnh nhân bị rắn hổ mang cắn, trong tổng số 546 ca tai nạn do rắn trong

10 tháng đầu năm 2016 cũng có tới trên 65% do rắn Hổ mang bành cắn

- Các số liệu trên đây chỉ là những thống kê tại bệnh viện, rất nhiều

trường hợp tử rắn cắn không được thống kê Một nguyên nhân quan trọng làphần lớn người bị rắn cắn ở các vùng nông thôn, họ thường lựa chọn điều trịtheo phương pháp cổ truyền, nên có thể tử vong tại nhà mà không đưa đếnbệnh viện [9]

1.2 Phân loại rắn

1.2.1 Phân loại rắn trên thế giới

Rắn độc được chia ra làm 4 họ khác nhau [20]

- Actractaspidiae (Họ Rắn lục chuột chũi)

- Colubridae (Họ rắn nước).

- Viperidae (Họ rắn lục)

- Elapidae (gia đình rắn hổ) bao gồm:

Bảng 1.1 Bảng phân loại rắn hổ thường gặp ở Châu Á

Cạp nia miền Nam (Việt Nam)

Common krait (Myanmar)

Cạp nia miền Bắc (Việt Nam), Bandedkrait (Malaixia, Trung Quốc)

1.2.2 Phân loại rắn ở Việt Nam

Cho tới nay, qua các tài liệu đã được công bố, Việt Nam có tổng cộng 193loài rắn đã được phát hiện, trong đó có 61 loài rắn có nọc độc Thông tin về sinhhọc, độc học của từng loài rắn được biết đến với mức độ rất khác nhau

Các loài rắn ở Việt Nam phân bố hầu khắp các vùng và địa hình khácnhau: đồng bằng, trung du, vùng núi và vùng biển; có loài phân bố rộng, cóloài phân bố hẹp chỉ có ở một vùng nhất định Song do vị trí vật lý và điềukiện tự nhiên khác nhau nên phân bố của các loài rắn có sự khác nhau rõ rệt.Theo tác giả Trần Kiên và Nguyễn Quốc Thắng [22]: Các loài rắn độc trêncạn ở Việt Nam được chia làm 2 họ lớn: họ rắn hổ (Elapidae) và họ rắn lục(Viperidae)

Các loài rắn hổ mang đã được phát hiện ở Việt Nam

- Rắn hổ mang gồm:

 Rắn hổ mang (Naja atra): gặp chủ yếu ở miền Bắc.

Tên Việt Nam: rắn hổ mang, rắn hổ mang Trung Quốc, rắn hổ mangbành, hổ phì

Tên tiếng Anh: Chinese cobra

Phân bố: Việt Nam (miền Bắc), nước khác: (Trung Quốc, Đài Loan, Lào).Rắn phân bố rất rộng ở các vùng miền Bắc, nhất là ở vùng đồng bằng vàtrung du với số lượng nhiều

Độc tính: đau, sưng nề, hoại tử, tiêu cơ vân, một số ít bệnh nhân có liệt cơ

Hình 1.1 Hổ mang bành (Naja atra) phân bố của N.atra

 Rắn hổ đất (Naja kaouthia):

Tên Việt Nam: rắn hổ đất

Tên tiếng Anh: Monocellate cobra, Thailand cobra, monacled cobra,Bengal cobra, monocled cobra

Đặc điểm: dài từ 1,5 đến 3m Có khả năng bạnh cổ khi bị đe dọa, khi tứcgiận, hoa văn ở cổ dạng 1 mắt kính nhưng không có gọng kính

Hình 1.2 Hình ảnh rắn hổ đất (Naja kaouthia)

 Ở miền Bắc, bên cạnh rắn hổ mang N kaouthia trong tự nhiên, còn córắn hổ mang N kaouthia còn được nuôi và đều có nguy cơ gây nguy hiểm.Loài rắn hổ mang N kaouthia ở miền Bắc cắn có thể gây bệnh cảnh nhiễmđộc giống hoàn toàn hoặc chỉ giống một phần và có điểm khác với loài rắn

N kaouthia ở miền Nam

 Rắn hổ mèo (Naja siamensis): gặp chủ yếu ở miền Nam.

Tên Việt Nam: rắn hổ mèo

Tên tiếng Anh: Thai Spitting Cobra, Isan Spitting Cobra, Indo-ChineseSpitting

Phân bố:

+ Việt Nam, Campuchia; Lào, Myanmar, Thái Lan

+ Ở Việt Nam: Nam Trung Bộ và miền Nam

Độc tính: gây tổn thương tại chỗ nhiều với đau, sưng nề, hoại tử Rắngây liệt với độc tố thần kinh hậu synape Đặc tính phun nọc của rắn có thể gâytổn thương mắt cho con mồi/kẻ thù

Hình 1.3 Hình ảnh rắn hổ mèo (Naja siamensis)và bản đồ phân bố

 Rắn Ophiophagus hannah

Tên Việt Nam: Rắn hổ chúa, rắn hổ mang chúa

Tên tiếng Anh: King cobra

Phân bố: trên cả nước

Độc tính: rắn gây sưng nề nhiều, đau, nhưng ít hoặc không có hoại tử,thường gây liệt cơ

Hình 1.4: Ophiophagus hannah

(WHO)

Hình 1.5: Phân bố của Ophiophagus

hannah

1.3 Các độc tố của nọc rắn hổ mang: [4]

1.3.1 Độc tố

 Nọc rắn [26], [45] mới được tiết ra: Là chất lỏng, trong, hơi vàng, độ

dính cao, 50 - 70% là nước, tỷ trọng từ 1,01 - 1,03 Sau 24 giờ nọc biến chất

 Do có kích thước nhỏ nên khởi đầu tác dụng nhanh Với nọc rắn hổmang, các độc tố này thuộc loại các peptide ngắn (< 62 axit amin) Các độc tốhậu synape là thành phần chính của nọc rắn hổ mang và hổ chúa

 Các độc tố thần kinh loại , tiền synape Có trong nọc rắn hổ mang

N atra, N kaouthia, N atra và N sumatrana Độc tố này còn có trong nọc

rắn cạp nong, cạp nia Độc tố này là phospholipase A2 loại 1 rất tương đồngvới phospholipase A2 ở tụy của động vật có vú Nó phá hủy màng phospholipid và các túi chứa hạt trong synape hệ cholinergic tại điểm nối thần kinh

cơ, ngăn cản việc giải phóng tiếp các chất dẫn truyền thần kinh Khi màng củađầu mút sợi trục bị phá hủy, huyết thanh kháng nọc rắn và các thuốcanticholinesterase có rất ít tác dụng Liệt do độc tố thần kinh tiền synape cóthể kéo dài vì việc hồi phục cần có sự tái tạo của màng ở đầu mút thần kinh.Với rắn cạp nia cắn thì thời gian liệt có thể kéo dài nhiều tuần có thể do cácđộc tố loại này là thành phần chính Với rắn hổ mang cắn, liệt dễ đáp ứng vớihuyết thanh kháng nọc và hồi phục nhanh hơn, có lẽ do loại độc tố này chiếmthành phần thứ yếu Độc tố loại này tác dụng trên thần kinh ngoại biên và gâyrối loạn, ức chế thần kinh phó giao cảm.

Bảng 1.2 Vị trí tác dụng độc tố thần kinh của các loại rắn

Loại rắn Vị trí tác dụng của độc tố thần kinhCạp nong, cạp nia Cả trước và sau synap

 Độc tố với tim (Cardiotoxine): Nọc chứa các độc tố với tim (Cheng

& Molnar, 1996) Ở nồng độ thấp, các độc tố tim của rắn hổ mang làmtăng co bóp cơ tim Nồng độ cao hơn làm giảm đổ đầy thì tâm trương dẫn tớithiếu máu cơ tim, loạn nhịp tim (block nhĩ - thất, ngoại tâm thu)

 Độc tố phong tỏa dẫn truyền thần kinh ở hạch

 Độc tố với máu: một số loài hổ mang có chứa độc tố với tim có thểlàm tăng ngưng kết tiểu cầu thông qua adenosine diphosphate và hoạt hóathrombin Các enzyme: nọc giàu các enzyme, gồm có hyaluronidase,phospholipase A(2), L-amino acid oxidase, alkaline phosphomonoesteraseand 5'-nucleotidase

 Các độc tố với tổ chức tại chỗ: Nọc các rắn hổ mang châu Á (trừ hổ

mang N philippinensis ở Philippine) có các polypeptide có tác dụng hủy hoại

tổ chức và gây hoại tử Tình trạng bệnh nhân khởi đầu với đau và sưng nề nhẹ

hoặc vừa Với rắn hổ mang N phillippinensis, các rắn cạp nong, cạp nia và

các loài rắn lá khô thường gây triệu chứng tại chỗ rất ít và có thể không thấy

gì đặc biệt Nọc các rắn hổ mang còn có yếu tố tăng trưởng thần kinh (nervegrowth factor) có nghĩa là kích thích sự tăng trưởng của tổ chức thần kinh củađộng vật có vú, nhưng chất này cũng gây vỡ các hạt trong tế bào mast, giảiphóng histamine và các chemokine tiền viêm dẫn tới giãn mạch

 Mặc dù có các đặc điểm chung nhưng thành phần của nọc có sự khácnhau giữa các loài rắn hổ mang (Feofanov, 2004; Yap, 2011; Yap, 2014) vàthậm chí với cùng một loài rắn hổ mang nhưng ở các vùng địa lý khác nhaucũng có thành phần nọc khác nhau và độc tính khác nhau (Mukherjee, 1998;Shashidharamurthy, 2002; Das, 2013) Sự khác nhau này cho thấy cần cónghiên cứu về triệu chứng nhiễm độc của từng loài rắn ở từng vùng khác nhau

1.3.2 Phương thức gây độc

Khi cắn, rắn truyền nọc độc vào nạn nhân qua vết thương do móc độcgây nên Nọc độc được chứa trong hai tuyến nước bọt có ống thông với mócđộc nằm ở trước hai bên hàm, móc độc của loài rắn hổ di động và có một ốngrỗng ở giữa để dẫn nọc độc vào cơ thể nạn nhân Khi rắn cắn, các bắp thịt ởđầu (cơ thái dương) co ép lại, ép tuyến nọc nằm ở phía sau mắt, nọc độc theoống dẫn vào cơ thể nạn nhân, trong mỗi lần cắn chúng không phóng tất cả sốlượng nọc độc chúng có mà chỉ phóng khoảng 45% [26] Nọc rắn đượckhuyếch tán theo hệ bạch mạch là chủ yếu, một phần nhỏ theo tĩnh mạch rồi

từ đó lan toả ra khắp cơ thể nạn nhân và gây độc [26],[27]

1.3.3 Động học của nọc rắn trong cơ thể

Độc động học nọc rắn N.atra khi nghiên cứu trên thỏ người ta nhận thấy:

Khi tiêm nọc rắn theo đường tĩnh mạch thì thời gian nửa đời phân bố(t•Ž) là 5,8 ± 0,6 phút, thời gian bán thải (t•β) là 3,5 ± 0,2 giờ, thể tích) là 3,5 ± 0,2 giờ, thể tíchphân bố là 1,7 x 0,3l/kg.

Khi tiêm nọc rắn theo đường tiêm bắp thì nửa đời phân bố (t •Ž) là

22 ± 7 phút, thời gian bán thải (t•β) là 3,5 ± 0,2 giờ, thể tích) là 5,9 ± 0,9 giờ, thời gian để đạt nồng

độ đỉnh nọc độc trong máu sau tiêm là 13,6 ± 2,4 phút

1.4 Xác định loại rắn độc

Việc xác định có phải rắn độc hay không, BN có bị nhiễm độc haykhông và do loại rắn gì cắn là vấn đề quan trọng để quyết định thái độ xử trí,điều trị, theo dõi và đặc biệt là dùng HTKNR đặc hiệu sớm

1.4.1 Dựa vào đặc điểm nhận dạng con rắn

Dựa vào đặc điểm hinh thái của con rắn như: đầu, đồng tử, răng, mócđộc, đuôi, ta có thể phân biệt được rắn độc hay không độc, giữa nhóm rắn lục

và nhóm rắn hổ cũng như giữa các loại rắn hổ với nhau [22],[23],[24]

Với những bệnh nhân sau khi bị rắn cắn có bắt được hoặc đánh chết rắn

có thể được yêu cầu mang rắn tới bệnh viện để nhận dạng Việc nhận dạnggiúp chẩn đoán chính xác loài rắn hoặc ít nhất định hướng loài rắn

- Ưu điểm: Có tính chất thực tế, việc nhận dạng không đòi hỏi nhiềucông sức và thiết bị phức tạp, có thể chẩn đoán chính xác loài

Có thể có sự trợ giúp của chuyên gia về sinh học Với những trường hợp

dễ nhận dạng như rắn hổ mang, rắn cạp nong, cạp nia, bác sỹ lâm sàng có thểnhận dạng Mẫu rắn có thể được gửi đi trực tiếp tới chuyên gia hoặc chụp ảnh,gửi qua internet và cho kết quả trả lời nhanh

- Nhược điểm: Không phải các trường hợp bệnh nhân đều bắt hoặc đánhchết được rắn

V ả y

Hình 1.6: Cấu trúc của rắn độc Bảng 1.3 Bảng phân biệt rắn độc và rắn không độc

thường

Đầu Hình tam giác, có ranh

giới giữa đầu và thân

Hình Ô van, không córanh giới giữa đầu và thân

Giốngrắn hổ

Móc độc Dài 6-8 mm, di động Dài 3-4mm,cố định Không

1.4.2 Xác định loại rắn dựa vào triệu chứng Rắn cắn

WHO đưa ra 5 hội chứng định hướng chẩn đoán rắn độc cắn [4]

 Sưng nề, hoại tử, viêm tấy, tiêu cơ vân, đặc điểm rắn  rắn hổ mang bành

 Sưng nề nhiều, không hoại tử, liệt cơ/ loạn nhịp tim, đặc điểm rắn cắn

 Rắn biển: ít thông tin, cắn trên biển  rắn biển

1.4.3 Xác định rắn dựa vào phản ứng miễn dịch

Nhiều kỹ thuật miễn dịch đã được nghiên cứu ứng dụng để phát hiện nọc rắn

 Khuyếch tán miễn dịch: Phương pháp này được áp dụng phổ biến ở

các nghiên cứu miễn dịch bởi tính đơn giản của kỹ thuật Kết quả phụ thuộcvào sự kết hợp giữa kháng nguyên và kháng thể tạo thành dải kết tủa có thểquan sát bằng mắt thường Kỹ thụât này lần đầu tiên được Muelling và CS sửdụng để phát hiện nọc rắn [64] Năm 2001, Tu và CS đã sử dụng phương phápkhuyếch tán miễn dịch kết hợp với một phương pháp khác để xác định nguyênnhân cái chết của hai nạn nhân trong một nghiên cứu pháp y Ưu điểm củaphương pháp này là đơn giản, kết quả tin cậy, nhưng nhược điểm là đòi hỏinồng độ kháng nguyên cao Vì vậy hiện nay phương pháp này ít được sử dụng

 Điện di miễn dịch: Năm 1974, Greenwood và CS [64],[65] đã sử dụngthành công kỹ thuật này phát hiện nọc độc của 4 loại rắn phổ biến ở Nigerriatrong các bệnh phẩm là dịch vết thương, huyết thanh và nước tiểu của 101bệnh nhân rắn cắn Kỹ thuật nàycó ưu điểm là nhanh hơn so với khuyếch tánmiễn dịch Tuy nhiên, cũng giống như phương pháp khuyếch tán miễn dịch,

nhược điểm của phương pháp này là đòi hỏi nồng độ kháng nguyên cao nêncũng ít được sử dụng.

 Ngưng kết hồng cầu [64]: Kháng thể kháng nọc độc được gắn lên bề

mặt hồng cầu cừu Khi có mặt của nọc độc, các phân tử nọc độc sẽ đóng vaitrò là cầu nối gắn các tế bào hồng cầu phủ kháng thể vào với nhau tạo ra hìnhảnh ngưng kết hồng cầu có thể quan sát thấy bằng mắt thường Phương phápnày đã được Boche và Russel sử dụng lần đầu tiên năm 1968 để phát hiện nọcrắn Sau đó năm 1993 Kittigul và Ratanabanagkoon sử dụng để phân biệt 6loại rắn phổ biến ở Thái Lan Ưu điểm của phương pháp này là nhanh, đơngiản, rẻ tiền, thích hợp với các cơ sở y tế địa phương ở các nước đang pháttriển Nhược điểm lớn nhất của phương pháp này là tính bất ổn định của tếbào hồng cầu cừu, làm cho xét nghiệm không thể bảo quản được lâu và đôikhi cho kết quả không đồng nhất nên hiện nay cũng ít được sử dụng

 Ngưng kết miễn dịch [66]: Để khắc phục tính bất ổn định của tế bào

hồng cầu, người ta đã dùng những hạt latex để thay thế cho hồng cầu cừu Kỹthuật dùng các hạt latex này được gọi là kỹ thuật ngưng kết Kỹ thuật ngưng kết

đã được Chinonavanig và CS (1991) sử dụng để phát hiện nọc độc của 6 loại rắnthường gặp ở Thái Lan Các hạt latex được gắn với các phân tử kháng thể có thểbảo quản ở nhiệt độ40C hơn một năm Nếu bảo quản dưới dạng đông khô thìngay cả khi để ở nhiệt độ phòng cũng có thời gian ổn định dài hơn

 Miễn dịch phóng xạ: Phương pháp này có ưu điểm là độ nhậy cao,

đáng tin cậy, có thể phát hiện nọc độc ở nồng độ 0,4 ng/ml (Sutherland và CS1975) [64] Nhược điểm của phương pháp này là quá phức tạp, cần bảo quản

và xử lý các chất đồng vị phóng xạ nên không phù hợp cho việc sử dụng trênthực địa

 Miễn dịch huỳnh quang: Phương pháp này được Tiru-Chelvam sử

dụng vào năm 1972 [65], cũng có độ nhậy cao, cho phép quan sát bằng mắt

thường vùng có nọc độc Tuy vậy, hạn chế nghiên cứu của phương pháp này

là phải đưa được thuốc nhuộm vào trong cơ thể và không có tác dụng trên môchết Gần đây Gao và CS (2008) phát triển xét nghiệm miễn dịch huỳnhquang dựa trên thử nghiệm huỳnh quang với các vi hạt nhựa và kháng thểhuỳnh quang cho phép phát hiện nọc độc in vitro

 ELISA: là phương pháp thích hợp cho việc xét nghiệm xác định nọc

rắn độc Theakston và CS (1977) [34], [37] là những người đầu tiên sử dụngELISA để phát hiện nọc rắn và kháng thể chống nọc rắn trên động vật và cácmẫu bệnh phẩm của người, ELISA ngày càng được cải tiến để ứng dụng trongviệc phát hiện nọc độc trên khắp thế giới ELISA được xem là công cụ hữuích để nghiên cứu động học sự phân bố của nọc rắn trong máu, mức độ nhiễmđộc Bên cạnh đó, ELISA cũng giúp theo dõi liều huyết thanh kháng nọc rắn,nghiên cứu các hội chứng nhiễm độc trên lâm sàng, đánh giá các biện pháp sơcứu, đánh giá đáp ứng miễn dịch với nọc rắn, qua đó cũng có thể giúp đánh giádịch tễ rắn độc Australia là nước đầu tiên trên thế giới phát triển các xét nghiệmmiễn dịch chẩn đoán rắn cắn [67],[68], đặc biệt là rắn độc cắn, dựa trên nguyên

lý chính là miễn dịch ELISA dưới dạng định lượng nọc rắn, bán định lượng,hoặc chỉ đơn thuần là các kit chẩn đoán nọc nhanh dưới dạng định tính, năm

1979 được Sutheland và cộng sự áp dụng chẩn đoán phát hiện nọc của 5 loạirắn độc phổ biến ở Úc, rắn (Brown snake, Acanthophis antarcticus, Kingbrown snake, Oxyurannus scutellatus, Tiger snake), bệnh phẩm là dịch vếtcắn, máu, nước tiểu, có thể phát hiện nọc rắn với nồng độ rất thấp trong cácmẫu bệnh phẩm lấy từ bệnh nhân bị rắn độc cắn Phương pháp này đã được ápdụng rộng rãi và được cải tiến bởi nhiều nhà nghiên cứu và các bác sỹ lâmsàng cho sự phát hiện nọc rắn trong máu, nước tiểu, dịch vết cắn bị nhiễm nọc

ở động vật thí nghiệm cũng như ở người Các tác giả điển hình [64] nhưDhaliwal et al, (1983), Silamut et al (1987), Bober et al(1988), Barall-Netto et

al (1990), Auderberd et al (1992), Trevette et al (1995), De(1996), trong đó tácgiả D.Z.Hung và CS (2005) [44], ở Đài Loan đã nghiên cứu áp dụng ELISAđịnh lượng nồng độ nọc rắn độc trong cơ thể bệnh nhân nồng độ này tươngquan với mức độ nhiễm độc trên lâm sàng của bệnh nhân Định lượng nồng độnọc rắn hổ mang tỏ ra là công cụ rất tốt để đánh giá, hướng dẫn việc sử dụnghuyết thanh kháng nọc rắn cho bệnh nhân Ngưỡng phát hiện nọc rắn trongmáu bệnh nhân với phương pháp ELISA là 1ng/ml.

Ở Việt Nam cũng có khá nhiều tác giả áp dụng nguyên lý Elisa cho việcsản xuất các loại xét nghiệm định lượng, bán định lượng, định tính, chẩn đoánnọc rắn như các tác giả Lê văn Đông, Lê khắc Quyến năm (2001)[47],[69]

 Các kít chẩn đoán nhanh: Chadler và Hurrell (1982) [64] đã giới thiệu

một phiên bản miễn dịch enzym phản ứng trong ống mao quản Bộ kít nàyphù hợp để sử dụng nhưng nó quá đắt và khó sản xuất hàng loạt

Tại miền nam Việt Nam, tác giả Lê Văn Đông, Lê Khắc Quyến vàcộng sự năm 2004 [69] đã phát triển kit chẩn đoán miễn dịch nhanh OIA ápdụng chẩn đoán nọc của 4 loại rắn độc phổ biến ở miền Nam đó là rắn lụcxanh, rắn chàm quạp, rắn hổ đất và rắn hổ chúa, dựa trên nguyên lý cơ bảncủa Elisa Hiệu quả phát hiện nọc khá tốt không thua kém gì so với các nướctiên tiến trên thế giới, tuy nhiên thời gian chờ còn kéo dài, tổng thời giankhoảng 40 - 45 phút

Tại đài Loan, D.Z.Hung và CS (2005) [42] đã phát triển thành công kít

chẩn đoán nhanh rắn hổ mang Naja atra ở Đài Loan bằng kỹ thuật sắc ký

miễn dịch với tên thương mại là (Cobra Rapid Test®), viết tắt là (CRT) Tiếncứu trên 93 bệnh nhân lấy xét nghiệm ELISA phát hiện nọc rắn và mang rắn

đã cắn bệnh nhân đến làm tiêu chuẩn vàng

- Tại Trung tâm Chống độc BV Bạch Mai hiện đã áp dụng xét nghiệm miễndịch nhanh: Cobra Rapid Test (viết tắt là CRT) này của Đài Loan sản xuất vào

hỗ trợ chẩn đoán xác định rắn hổ mang cắn từ năm 2013 và đang trong quá trìnhnghiên cứu đánh giá sự phù hợp của test này với loài rắn hổ mang tại miền BắcViệt Nam.

1.5 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân bị rắn hổ mang bành cắn

1.5.1 Triệu chứng lâm sàng rắn hổ mang cắn

a Triệu chứng tại chỗ ở vết cắn [3],[10]: Nọc rắn hổ mang bành thường

gây tổn thương trực tiếp ở vị trí cắn, do đó các dấu hiệu tại chỗ như đau, đỏ

da, sưng nề và thậm chí chảy máu hoặc bọng nước có thể xuất hiện Móc độc

có thể rõ ràng, dạng một vết, hai vết hoặc một dãy sắp xếp phức tạp nhiều cácvết răng Rắn độc có nhiều răng khác ngoài móc độc, tất cả răng này đều cóthể để lại dấu vết khi cắn Vết cắn nhiều lần thậm chí để lại kiểu tổn thươngphức tạp Móc độc không phải lúc nào cũng tạo thành vết cắn riêng rẽ mà cóthể trượt trên da tạo nên một vết xướt hoặc vết rách nhỏ

Rắn hổ mang gây triệu chứng tại chỗ rầm rộ và tiến triển dần với đau,sưng nề, đỏ da, hoại tử và trong trường hợp nặng hơn thì có biểu hiện phồngrộp, bọng nước, bầm máu hoặc chảy máu Chỉ có rắn hổ mang có thể gây racác tổn thương mô tế bào rõ nét nhất Tại chỗ vết cắn rất đau buốt, sau từ vàigiờ đến một ngày xung quanh vết cắn thâm lại, thường có màu tím đen vàhiện tượng hoại tử mô tế bào xuất hiện Hoại tử có thể lan rộng trong vàingày cho đến khi lớp da chết bong ra [9] Tốc độ tiến triển của sưng nề, hoại

tử và bọng nước hay bầm máu thường là dấu hiệu chỉ dẫn mức độ nhiễm nọcđộc Khi sưng nề tiến triển, có thể có một số lượng lớn dịch thoát ngoại bào

ở chi bị cắn dẫn đến sốc giảm thể tích Trong một số trường hợp, sưng nề vàtổn thương tổ chức có thể ảnh hưởng đến khoang giữa các cơ và gây hộichứng khoang, nguy cơ gây thiếu máu thứ phát [3],[15] Khi có triệu chứngsưng nề căng, chi lạnh, nhịp mạch tại chi bị rắn cắn yếu nên nghĩ đến tình

trạng tăng áp lực trong khoang, đặc biệt ở các khoang trước xương chày gâyhậu quả thiếu máu cục bộ.

Biểu hiện lâm sàng của hội chứng khoang [3],[15]:

- Đau dữ dội không tương xứng với tổn thương

- Yếu cơ trong vùng khoang bị chèn ép

- Đau các cơ trong khoang khi duỗi chi thụ động

- Giảm nhạy cảm của vùng da phụ thuộc thần kinh chạy qua vùng chèn

ép khoang

- Sờ nắn vùng khoang bị chèn ép thấy căng rõ rệt

Phát hiện nhịp đập của động mạch ở chi bị cắn bằng sờ nắn mạch hoặcthăm dò qua siêu âm Doppler Thử nghiệm tin cậy nhất là đo áp lực trongkhoang bằng một canule đặt từ khoang nối với máy đo áp lực Stryker vớiđiểm “0” ở mức canule đi vào khoang cân mạc Khi áp lực trong khoang caohơn 40 mmHg (ở trẻ em thấp hơn) có thể gây thiếu máu cục bộ, gọi là hộichứng khoang

Hình 1.6 Máy đo ALK.

Ngoài ra, khi nọc độc phát tán từ vị trí vết cắnn có thể gây căng, sưng tocác hạch bạch huyết gốc chi cùng bên

b Các triệu chứng toàn thân của rắn hổ mang cắn [6],[10],[43]

Các độc tố với cơ tim trong nọc rắn hổ mang bành với nồng độ thấp làmtăng co bóp cơ tim, nồng độ cao hơn sẽ làm sẽ gây thiếu máu cơ tim, loạnnhịp, bệnh nhân có thể đau tức ngực, hồi hộp đánh trống ngực, tụt huyết áp,shock tim.

 Dấu hiệu hô hấp:

Liệt cơ hô hấp xuất hiện do tác dụng nhanh chóng của nọc độc lênTKTW BN xuất hiện khó thở, liệt các cơ hô hấp dẫn đến suy hô hấp nặng cầnphải hô hấp nhân tạo kịp thời, tuy nhiên liệt cơ hô hấp do rắn hổ mang bànhcắn thường không kéo dài lâu

 Dấu hiệu cơ xương:

Liệt mềm toàn thể các cơ là hậu quả của tình trạng nhiễm độc thần kinh,

đa số các trường hợp bệnh nhân còn tỉnh và biết làm theo lệnh đơn giản nhưvận động các đầu ngón chân, tay

 Dấu hiệu thần kinh:

Nhiễm độc thần kinh là tác dụng đầu tiên của nọc rắn hổ mang bành, liệtcác dây thần kinh sọ não có thể xuất hiện trước và có thể gây liệt cơ hô hấpcũng như liệt mềm ngoại vi Liệt do độc tố thần kinh thường là hậu quả củacác độc tố thần kinh tác dụng lên điểm nối thần kinh cơ ở trước hoặc sauxinap, các độc tố này tác dụng trên toàn thân hơn là tại chỗ, ảnh hưởng lên tất

cả các cơ vân trong đó có cơ hô hấp Liệt mềm tiến triển, thuờng biểu hiệnđầu tiên ở các dây thần kinh sọ Sụp mi, sau đó liệt một phần hoặc hoàn toàncác cơ vận nhãn hai bên, mất nếp nhăn mặt, nói khó, khó nuốt thường là cáctriệu chứng sớm của liệt

 Dấu hiệu tiêu hóa

Buồn nôn và nôn, đau bụng thường xuất hiện sau khi bị rắn hổ mangbành cắn

 Dấu hiệu tiết niệu

Đái máu và suy thận cấp có thể xuất hiện sau khi nọc của rắn hổ mangbành vào cơ thể Dấu hiệu là đau và tổn thương cơ, yếu cơ, myoglobin niệu,tăng chuyển hoá creatine thành creatinine (CK), suy thận và tăng kali bấtthường trong máu và nhiễm độc tim.

 Các dấu hiệu về rối loạn về nước, điện giải

Có thể có hạ Natri, Kali, phải bù lại kali trong quá trình điều trị Kali máuhồi phục hoàn toàn khi điều trị bằng huyết thanh kháng nọc sau 30 giờ

 Các rối loạn về huyết học

N atra có thể gây rối loạn đông máu Tình trạng đông máu rải rác trong

lòng mạch (DIC) hoặc tình trạng tương tự (DIC- like) có thể gặp

 Tổn thương mắt do rắn hổ mang phun nọc và mắt:

Khi rắn hổ mang bành phun nọc vào mắt, ngay lập tức bệnh nhân có cảmgiác bỏng rát mạnh dai dẳng, đau như kim châm, sau đó chảy nước mắt nhiều,mắt có chất tiết màu trắng nhạt, kết mạc xung huyết, mi mắt sưng nề và cothắt, sợ ánh sáng, hình ảnh nhìn mờ như có đám mây che và mù tạm thời.Loét giác mạc, sẹo giác mạc và viêm nội nhãn thứ phát là các tổn thương cóthể gặp ở rắn hổ mang châu Phi và châu Á

 Các biến chứng lâu dài (di chứng) của rắn độc cắn:

Tại vùng bị cắn bệnh nhân có thể bị mất tổ chức do phỏng rộp hoặc hoại

tử và bị cắt lọc: loét mạn tính, nhiễm trùng, viêm xương tủy, co cứng, cứngkhớp hoặc viêm khớp có thể kéo dài gây tàn tật thể chất nặng nề

Bảng 1.4 Biểu hiện lâm sàng ở BN bị rắn hổ mang cắn [3],[6],[15]

Triệu chứng N atra N kaouthia N.siamensis

1.5.3 Chẩn đoán mức độ nặng rắn cắn

1.5.3.1 Đánh giá mức độ tổn thương tại chỗ

Dart R C và cộng sự (2002) [59], đưa ra bảng điểm đánh giá mức độ tổnthương tại chỗ của các bệnh nhân bị rắn cắn như sau:

Bảng 1.5 Đánh giá mức độ tổn thương tại chỗ.

Tr/

Tại chỗ,lan 5-7

cm từ chỗcắn

Đau nhiều, 50cm từ chỗcắn (nửa chi),cần dùnggiảm đau

7-Đau nhiều lanrộng 50-100cm (cảchi), dùnggiảm đaumạnh

Rất đau và lanrộng 100cm,có thể lansang cơ quankhác, giảm đaumạnh

Sưng tấy Không

Tại chỗ,lan 5-7

cm từ chỗcắn

Sưng nhiều,7-50cm từchỗ cắn (nửachi)

Sưng nềnhiều, lanrộng 50 -100cm (cả chi)

Sưng nề lanrộng  100cm,

có thể lan sang

CQ khác

Bầm máu Không

Tại chỗ,lan 5-7

cm từ chỗcắn

Bầm máu lanrộng hơn 7-

50 cm từ chỗcắn (nửa chi)

Bầm máu lanrộng 50-100

cm (cả chi)

Bầm máu lanrộng  100cm,

có thể lan sang

CQ khácThời gian

từ lúc bị

cắn lan

rộng

Khôngtiếntriển

 8 giờ 4 đến  8 giờ 1 đến  4 giờ  1 giờ

- Mức độ 0: Sưng và tấy đỏ tại vết cắn đường kính < 2,5 cm

- Mức độ 1: Sưng và tấy đỏ tại vết cắn đường kính từ 2,5 - 15 cm

- Mức độ 2: Sưng và tấy đỏ tại vết cắn đường kính từ 15 - 40 cm vớitriệu chứng toàn thân mức độ nhẹ.

- Mức độ 3: Sưng và tấy đỏ tại vết cắn đường kính > 40 cm, với các dấuhiệu toàn thân

- Mức độ 4: như 3 và triệu chứng toàn thân nặng bao gồm hôn mê và shock

 Đo mức độ tổn thương (hoại tử)

- Dựa vào bảng chia ô kích thước 01× 01cm trên giấy bóng in nhiệt, ápgiấy kính trực tiếp nên vị trí tổn thương và vẽ vùng tổn thương

Hình 1.7 Đo mức độ tổn thương (hoại tử)

1.5.3.3 Phân loại mức độ nặng theo TTCĐ

Bảng 1.6 Phân loại mức độ nặng theo TTCĐ

 Không có triệu chứng toàn thân

 Không có dấu hiệu tiến triển thêm trong vòng 3 giờvừa qua

Nặng  Biểu hiện ra toàn bộ chi/vùng cơ thể, sưng nề, phỏng

nước, phỏng nước lan xa > 20 cm, vượt 2 khớp

 Hoại tử nguy cơ dẫn tới cắt cụt một đoạn cơ thể: VDmột đốt ngón

 Triệu chứng toàn thân tiến triển nhanh đến nặng (sụp

mi hoàn toàn, há miệng hạn chế, liệt chi, liệt cơ hô hấp(tăng pCO2 > 40), tụt/tăng HA.)

1.5.4 Điều trị.

 Nguyên tắc chung:

- Đảm bảo chức năng sống, dùng HTKN, điều trị triệu chứng, theo dõilâm sàng.

- Sử dụng HTKN:Điều trị đặc hiệu rắn độc cắn

Nguyên tắc dùng HTKN: HTKN được chỉ định và sử dụng càng sớmcàng hiệu quả nếu bệnh nhân có chỉ định Tốt nhất là sử dụng trong 24 giờđầu sau bị rắn cắn

- Xử trí ban đầu:

+ Nhanh chóng đánh giá và theo dõi sát các chức năng sống của BN,hồi sức hô hấp ngay nếu có suy hô hấp: thở nhanh > 30l/ph, giảmSpO2 < 92%

+ Lập đường truyền tĩnh mạch

+ Phân biệt loại rắn gây độc qua triệu chứng lâm sàng

+ Tiêm phòng uốn ván

- Các biện pháp cấp cứu, hồi sức:

Suy hô hấp: hút đờm rãi, đặt canuyn hầu, thở ôxy, bóp bóng ambu, đặtnội khí quản và thở máy tùy theo tình trạng bệnh nhân

Tụt huyết áp: do sốc phản vệ, giảm thể tích, sốc nhiễm khuẩn hoặc sốctim: đặt catheter tĩnh mạch trung tâm, truyền dịch theo CVP, dùng thuốc vậnmạch (xử trí tùy theo theo các mức độ sốc)

Loạn nhịp tim: xử trí tùy theo loại loạn nhịp kết hợp dùng huyết thanhkháng nọc

Suy thận: bù đủ dịch, lợi tiểu, lọc máu nếu suy thận không đáp ứng

 Cân bằng nước điện giải

- Điều trị triệu chứng:

 Tiêu cơ vân: xử trí theo phác đồ phòng suy thận cấp do tiêu cơ vân,giải phóng áp lực khoang (rạch cân), kê cao chân, tay bị sưng nề.

 Nhiễm trùng: dùng kháng sinh Tiêm phòng uốn ván

2010 đã khuyến cáo “HTKNR là phương thức điều trị bệnh nhân bị nhân rắn

có hiệu quả nhất và phổ biến khắp toàn cầu từ nhiều năm nay [26], [39]

1.6.2 Dược động học và dược lực học của HTKNR.

- Lựa chọn IgG, Fab hay F(ab’)2 phụ thuộc vào kích thước và độc lựcchính của nọc rắn, cũng như loại huyết thanh có sẵn IgG và F(ab’)2 có trọnglượng phân tử lớn lần lượt là 150kDa và 100 kDa nên khó bị thải trừ qua thận.T/2 của IgG và F(ab’)2 kéo dài làm tăng thời gian trung hòa độc tố trong lòngmạch ở bệnh nhân nhiễm nọc độc, ngược lại Fab có trọng lượng phân tử thấp(50kDa), thể tích phân phối lớn, có tác dụng nhanh hơn khi chống lại độc tốthần kinh có trọng lượng nhỏ và nhanh chóng loại bỏ chúng khỏi cơ thể Cóthể phải dùng nhắc lại HTKNR loại Fab do sự tái phân bố nọc rắn và donhanh chóng bị thải qua thận [40],[41],[4],[42]

Bảng 1.7 Dược động học của IgG, F(ab’)2 và Fab [42].

IgG 92,5 (58 - 118) 1,96 (0,22 - 0,62) 45,5 (34 - 72) 1,3 (1,1 - 1,6)F(ab’)2 230 ± 26 2,54 ± 0,36 49,52 ± 3,07 3,56 ± 0,54

1.6.3 Sử dụng HTKNR hổ mang đặc hiệu theo đường tĩnh mạch[15].

Dùng HTKNR đặc hiệu hiện được sử dụng cho hầu hết các trường hợpnhiễm nọc độc rắn hiện nay

1.6.3.1 Nguyên tắc sử dụng HTKNR.

- Điều chỉnh liều theo từng tình huống cụ thể, liều HTKNR phụ thuộcvào loài rắn chứ không phải kích cỡ BN Quyết định số lượng HTKNR dựavào lâm sàng

- Dùng HTKNR càng sớm càng tốt khi có chỉ định,đường tĩnh mạchthường được ưu tiên

- Theo dõi tác dụng của HTKNR bao gồm cả hiệu quả tác dụng và cácphản ứng không mong muốn

1.6.3.2 Chỉ định dùng HTKNR [15].

 Tổn thương tại chỗ vết cắn:

 Tổn thương sưng nề hơn • chi bị cắn trong vòng 48h (không garo)

 Sưng nề ngón tay, ngón chân sau khi bị rắn cắn

 Sưng nề tiến triển nhanh trong vòng vài giờ sau khi bị rắn cắn

 Hạch lympho chi bị cắn sưng to sau khi bị rắn cắn

- Toàn thân:

Có biều hiện nhiễm độc như: sốc, loạn nhịp tim sau khi bị rắn cắn

Các biểu hiện về thần kinh như liệt cơ hô hấp, sụp mi

1.6.3.5 Số lượng HTKNR được dùng theo đường tĩnh mạch.

Tại khoa hồi sức cấp cứu (HSCC) và chống độc BV Bạch Mai đã nghiêncứu và áp dụng HTKNR để điều trị BN bị rắn độc cắn dựa vào các triệu chứng

và tùy thuộc vào mức độ mà chỉ định liều dùng khác nhau [9],[21],[15]

Bảng 1.8 Phân loại mức độ nặng và liều lượng HTKNR.

Nhẹ

 Biểu hiện sưng nề tại hoặc ngay quanh vết cắn

lan xa ≤ 10 cm, không vượt khớp sang đoạnchi khác

 Chưa có hoại tử

 Không có triệu chứng toàn thân

 Không có dấu hiệu tiến triển thêm trong vòng

3 giờ vừa qua

10 lọ(1000LD50/lọ)

Trung

bình

 Biểu hiện (sưng nề, phỏng nước) lan xa 10 cm

-20 vượt 1 khớp ra ngoài đoạn chi/vùng bị cắn

 Có hoại tử tím đen rõ

 Có triệu chứng toàn thân nhưng nhẹ, không có

nguy cơ ảnh hưởng chức năng sống (buồn nôn,nôn, chóng mặt, tê, đau mỏi toàn thân, sụp mivẫn nhìn được, nhịp nhanh xoang)

≥10 - 20 lọ

Nặng

 Biểu hiện ra toàn bộ chi/vùng cơ thể, sưng nề,

phỏng nước, phỏng nước lan xa > 20 cm, vượt

2 khớp

 Hoại tử nguy cơ dẫn tới cắt cụt một đoạn cơ thể:

VD một đốt ngón

 Triệu chứng toàn thân tiến triển nhanh đến

nặng (sụp mi hoàn toàn, há miệng hạn chế, liệtchi, liệt cơ hô hấp (tăng pCO2 > 40), tụt/tăngHA.)

≥ 20 lọ

 Các liều bổ sung: dựa vào đáp ứng sau dùng các liều trước

 Chỉ định dùng liều bổ sung nếu có một trong các dấu hiệu vẫn tiếntriển sau:

 Không hết đau cơ toàn thân và vùng bị cắn (hoặc không đỡđau nếu có viêm tấy phối hợp)

 Triệu chứng nhiễm độc với thần kinh và tim mạch không hết

 Sưng nề không giảm hoặc không dừng lại so với trước dùngthuốc (loại trừ sưng nề tăng do viêm tấy: da tại chỗ đỏ, nóng,sốt, marker nhiễm trùng tăng)

 Hoại tử không giảm hoặc không dừng lại so với trước dùng thuốc

 Dấu hiệu nhiễm độc khác không đỡ

 Liều dùng bổ sung: bằng một nửa hoặc nhắc lại giống liều ban đầu

 Lấy máu định lượng nồng độ nọc rắn trong máu: trước khi bắt đầudùng và ngay khi kết thúc dùng HTKNR (2 thời điểm), lấy máuthêm nếu sau khi cải thiện có nghi ngờ triệu chứng nhiễm độc tăngtrở lại

1.6.4 Sử dụng HTKNR theo đường tiêm tại chỗ.

1.6.4.1 Cơ sở dùng HTKNR tại chỗ

Rắn hổ mang gây triệu chứng tại chỗ rầm rộ và tiến triển dần với đau,sưng nề, đỏ da, hoại tử và trong trường hợp nặng hơn thì có biểu hiện phồngrộp, bọng nước, bầm máu hoặc chảy máu Chỉ có rắn hổ mang có thể gây racác tổn thương mô tế bào rõ nét nhất Tại chỗ vết cắn rất đau buốt, sau từ vàigiờ đến một ngày xung quanh vết cắn thâm lại, thường có màu tím đen vàhiện tượng hoại tử mô tế bào xuất hiện Những tổn thương trên làm cản trởtuần hoàn tại vùng tổn thương, làm chậm giải phóng nọc rắn ra tuần hoànchung Cần trung hòa nọc rắn tại vùng tổn thương cần đặt ra Theo Win-Aung

[43] khi nghiên cứu trên rắn lục rusell’ viper cho rằng cần tiêm HTKNR tại

chỗ khi mới bắt đầu bị rắn cắn, hay tại nơi xa BV và khi truyền tĩnh mạch

chứng minh không cải thiện, nguy cơ tiêm tại chỗ ít tác dụng phụ hơn tiêmtĩnh mạch [15],[43] Thời gian tái phân bố của nọc rắn từ vùng tổn thương tớimạch máu sẽ tăng lên sau khi dùng HTKNR Khi bị rắn cắn khoảng hai phần

ba nọc rắn vẫn tồn tại ở vị trí vết cắn do liên kết giữa mô và nọc rắn, giảiphóng vào máu những giờ sau đó thậm chí sau 4h [13] Do đó cần nhắc lạiliều HTKNR và cần trung hoà nọc độc tại chỗ

1.6.4.2 Liều HTKNR khi tiêm tại chỗ.

Số lượng HTKNR tiêm tại chỗ bằng 25% đến 50% liều khởi đầu truyềntĩnh mạch

Cách tiêm: chia dung dịch HTKNR làm nhiều phần tiêm dưới daquanh vết cắn hoặc ranh giới da mô, mềm bị tổn thương và da mô mềmchưa bị tổn thương

Mỗi vị trí tiêm tối thiểu 0,5ml, tối đa có thể 10ml tại nơi bị cắn tuỳ vị trítổn thương [44]

1.6.5 Loại HTKNR hổ đất (Naja kaouthia) sử dụng tại Việt Nam.

- Từ năm 1990 Trịnh Xuân Kiếm và cs đã sản xuất thành công HTKNR

hổ đất (N kaouthia) và rắn lục (C Rhodostoma) được sử dụng để điều trị tại

BV Chợ Rẫy, tỷ lệ tử vong do rắn cắn giảm 19,5% - 2,5%

- Năm 1996, Bộ Y tế giao cho Viện vắc xin và sinh phẩm y tế Nha Trang

(IVAC) triển khai đề tài: “Nghiên cứu, hoàn thiện quy trình sản xuất HTKNR

hổ đất, rắn cạp nong và rắn lục tinh chế” Tháng 8-1999 đề tài được Hội đồngKhoa học Kỹ thuật Bộ Y tế nghiệm thu đánh giá xuất sắc Từ năm 1999 -

2003, IVAC đã tiến hành nghiên cứu thử nghiệm trên người để đánh giá mức

độ an toàn và hiệu lực điều trị của sản phẩm Với sự hợp tác của Khoa Hồisức cấp cứu Bệnh viện Bạch Mai (Hà Nội) và Khoa Điều trị rắn cắn của Trạirắn Đồng Tâm (Tiền Giang), kết quả thử nghiệm rất khả quan: 23/23 nạnnhân bị rắn hổ đất cắn khỏi bệnh (đạt tỉ lệ 100%), 36/37 nạn nhân bị rắn lụctre cắn bình phục (đạt 97,3%), 1 trường hợp tử vong do bị rắn lục xanh cắn,

không phải rắn lục tre Bên cạnh hiệu quả cao về điều trị, thời gian nằm việncủa bệnh nhân cũng giảm từ 2 - 7 ngày so với điều trị bằng phương phápkhác Từ kết quả trên, tháng 1/2004, Bộ Y tế chính thức cấp giấy phép đăng

ký lưu hành 2 loại HTKNR của IVAC trên toàn quốc

- HTKNR hổ đất (Naja kaouthia) tinh chế sản xuất tại viện vắc xin và

sinh phẩm y tế Nha Trang là một dung dịch không màu hoặc vàng nhạt, cónguồn gốc từ máu ngựa chứa kháng thể kháng nọc rắn hổ đất

- HTKNR hổ đất do Viện vắc xin và sinh phẩm y tế Nha Trang có bảnchất là globulin (IgG) có khả năng trung hoà đặc hiệu một loại nọc rắn, đượclấy được từ huyết thanh ngựa khoẻ mạnh đã được miễn dịch với loại nọc rắn

hổ đất (huyết thanh kháng nọc rắn đơn giá)

- Đường tiêm: huyết thanh được tiêm bắp thịt hoặc tiêm chậm vào tĩnhmạch, pha truyền tĩnh mạch

- Thành phần HTKNR hổ đất tinh chế: 01 lọ (5ml) 1000 LD50

Mỗi lọ huyết thanh sau khi xuất xưởng có thể bảo quản trong 24 tháng

ở nhiệt độ -4ºC Như vậy, từ các Trạm Y tế xã cho đến các Trung tâm Y tếcủa huyện đều có thể có huyết thanh dự phòng để chữa trị kịp thời

1.6.6 Biến chứng, tai biến có thể sảy ra khi dùng HTKNR

bị cấp cứu hồi sức cần thiết bên cạnh bệnh nhân, adrenalin được nạp sẵn trongcác bơm tiêm, bệnh nhân được đặt đường truyền tĩnh mạch chắc chắn

- Dự phòng phản ứng dị ứng bằng giải mẫn cảm: Người ta đã áp dụng một

số biện pháp để hạn chế tối đa các phản ứng có hại do dùng HTKN Khái niệmthử mẫn cảm trên da trước khi dùng không phù hợp cả về mặt lý thuyết lẫnthực tế Việc test như vậy làm chậm việc dùng HTKN, không dự báo được cácphản ứng có hại chủ yếu (ví dụ phản ứng phản vệ), làm cho bệnh nhân dễ bịmẫn cảm với HTKN ở những lần sau nếu phải dùng đến và vẫn có thể khởiphát phản ứng phản vệ Do vậy, thử phản ứng mẫn cảm trên da không đượckhuyến cáo, ngay cả khi trước đây biện pháp này được một số nhà sản xuấtHTKN khuyên dùng, đặc biệt ở Bắc Mỹ Loại HTKN mới được sản xuất từcừu ở Mỹ không đòi hỏi thử mẫn cảm trên da

- Dùng thuốc dự phòng các phản ứng dị ứng: Việc dùng thuốc dự phòngtrước khi dùng HTKN dành cho các bệnh nhân có tiền sử dị ứng với huyếtthanh dùng để chế tạo HTKN (ví dụ đã từng dị ứng với vắc xin hoặc huyếtthanh từ ngựa, cừu), có tiền sử hoặc cơ địa dị ứng, đặc biệt hen phế quản Cácphác đồ dự phòng và hiệu quả cho tới nay còn chưa rõ ràng Theo Caron E.J.dùng hydrocortisone 100mg tĩnh mạch với người lớn (2mg/kg ở trẻ em) vàdiphenhydramin 50mg tĩnh mạch với người lớn (2mg/kg ở trẻ em) 30 phúttrước khi truyền HTKN rắn đã làm giảm đáng kể tỷ lệ dị ứng so với nhómchứng lịch sử không có dùng thuốc dự phòng [64]

- HTKN không có hiệu quả do:

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn BN

BN bị rắn hổ mang bành N.atra hoặc N.kaouthia cắn được điều trị tại

Trung tâm chống độc bệnh viện Bạch Mai từ tháng 9/2015 - tháng 10/2016,

và đạt ba tiêu chuẩn sau

 Tiêu chuẩn 1 Xác định được loại rắn cắn là rắn hổ mang bành bằng 1

trong các tình huống sau:

a Mang rắn đến và được chuyên gia (bác sĩ TTCĐ xác định là rắn hổ

mang bành N.astra hoặc Naja kaouthia).

b BN hoặc người nhà chứng kiến BN bị rắn cắn là người chuyên nuôihoặc bắt rắn, mô tả đúng sau đó nhận dạng đúng mẫu rắn hổ mang bành

(N.astra hoặc Naja kaouthia).

 Tiêu chuẩn 2: Có tổn thương tại chỗ phù hợp tổn thương nhiễm độc nọc

rắn hổ mang bành

Tổn thương tại chỗ: gồm vết răng (móc độc), phù nề, hoại tử tím đếnđen, bọng nước

 Tiêu chuẩn 3: Có chỉ định HTKNR đặc hiệu khi

 Các triệu chứng lâm sàng đang tiến triển nặng lên: kích thước phù

nề, hoại tử tăng lên, lan xa hơn; hoặc xuất hiện liệt cơ, liệt nặngthêm

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

 BN không thể sử dụng được HTKNR do dị ứng

 BN không hợp tác dùng HTKNR

 Những BN không đủ tiêu chuẩn dùng HTKNR theo phác đồ nghiên cứu

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có nhóm chứng

2.2.2 Cỡ mẫu.

Theo cỡ mẫu thuận tiện

Nhóm nghiên cứu: n = 28 bệnh nhân

Nhóm chứng n = 41 bệnh nhân

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu.

Thu thập số liệu từ những BN bị rắn hổ mang bành cắn được điều trị tạiTTCĐ BV Bạch Mai từ tháng 9/2015 đến tháng 10/2016 theo bệnh án mẫu

2.2.4 Tiến hành nghiên cứu

* Thiết kế nghiên cứu:

- Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên làm 2 nhóm

+ Xác định có chỉ định HTKNR theo tiêu chuẩn đã có

+ Chẩn đoán phân loại mức độ nặng và dùng HTKNR theo mức độ (bảng).+ Đánh giá tổn thương (đo các kích thước hoại tử, phù nề, lan xa) saumỗi liều HTKN tại các thời điểm ngay khi kết thúc liều HTKN, sau kết thúcHTKN 1 giờ, 2 giờ và 3 giờ

- Chỉ định dùng liều bổ sung nếu:

+ Sưng nề và lan xa tăng thêm sau 1 - 2 - 3 giờ so với trước dùng thuốc(loại trừ sưng nề tăng do viêm tấy nhiễm trùng: da tại chỗ đỏ, nóng, sốt,procalcitonin tăng, bạch cầu tăng, thân nhiệt tăng).

+ Hoại tử tím hoặc đen rộng hơn so với trước dùng thuốc

- Ngừng HTKNR khi tổn thương không tăng thêm hoặc khi test xácđịnh nọc rắn trong máu âm tính

- Liều và đường dùng theo bảng 2.1

Bảng 2.1 Phân loại mức độ nặng và liều lượng HTKNR theo mức độ

mi hoàn toàn, há miệng hạn

chế, liệt chi, liệt cơ hô hấp

(tăng pCO2 > 40), tụt hoặc

- Tổn thương tiếp tục tăng

lên nhưng không tăng mức

độ nặng

50% liều banđầu

50%

liều banđầu

50% liềuban đầu

- Tổn thương tiếp tục tăng

lên nhanh và làm tăng mức

độ nặng

100% liều banđầu

100%

liều banđầu

100%liều banđầu

- Tổn thương ngừng tiến

triển hoặc thoái triển, hoặc

test nọc rắn trong máu âm

tính

- Dụng cụ hỗ trợ nghiên cứu: Thước dây, bảng điểm đau, bảng chia ô

đo diện tích hoại tử, máy đo ALK, cobra rapid test của Đài loan Máy truyềndịch, bơm tiêm điện

- Thuốc dùng cho nghiên cứu:

HTKNR hổ đất do Viện vắc xin và sinh phẩm y tế Nha Trang có bảnchất là globulin (IgG) có khả năng trung hoà đặc hiệu một loại nọc rắn, đượclấy được từ huyết thanh ngựa khoẻ mạnh đã được miễn dịch với loại nọc rắn

đó (huyết thanh kháng nọc rắn đơn giá)

Liều HTKNR hổ đất phụ thuộc vào mức độ nhiễm độc của BN, điềuchỉnh theo tình huống lâm sàng

- Kỹ thuật tiêm truyền HTKNR: tuân theo kỹ thuật tiêm truyền thườngqui được hướng dẫn bởi Bộ Y Tế:

 Thuôc dự phòng sốc phản vệ Adrenalin, Solumedrol, Dimedrol

 Vị trí tiêm dưới da: quanh vết rắn cắn hoặc vùng hoại tử, và giật lùi2-5 cm để tạo vòng HTKNR dưới da ngăn cản sự lan truyền của nọcđộc theo đường bạch mạch Nguyên tắc: tiêm đủ lượng và đủ chậm đểtránh tăng áp lực quá mức gây đau cho bệnh nhân

 Mỗi vị trí tiêm tối thiểu 0,5ml, tối đa có thể 10ml tại nơi bị cắn tuỳ vịtrí tổn thương [44]

 Số truyền tĩnh mạch: chọn tĩnh mạch cùng chi, cùng bên nếu có thể, nếukhông thể lấy được tĩnh mạch ngoại biên hoăc trường hợp bệnh nhân cótụt huyết áp: đặt catheter tĩnh mạch trung tâm để truyền HTKNR

2.2.5 Đánh giá kết quả điều trị (các thông số nghiên cứu).

* Về lâm sàng: so sánh 2 nhóm các thông số sau:

a) Đặc điểm chung trước khi điều trị HTKN

- So sánh tính tương đồng của 02 nhóm

 Mức độ nặng dựa vào bảng phân loại của TTCĐ, PSS: Mức độnặng lúc vào