ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ của THUỐC AZARGA TRONG điều TRỊ GLÔCÔM góc mở

Việc sử dụng nhiều thuốc phối hợp cóthể có những nhược điểm như nhầm lẫn trong số lần nhỏ, hiện tượng rửa trôigiữa các thuốc, tác dụng phụ do các chất bảo quản, điều kiện kinh tế… Tất cả

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN LÊ TRUNG

§¸nh gi¸ hiÖu qu¶ cña thuèc Azarga trong ®iÒu trÞ gl«c«m gãc më

Để hoàn thành luận văn này, tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu,

bộ môn Nhãn khoa, phòng Đào tạo Sau đại học trường Đại học Y Hà Nội, ban lãnh đạo bệnh viện Mắt Trung Ương đã tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp

đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn.

Tôi xin gửi lời cảm ơn tới tập thể khoa Glôcôm bệnh viện Mắt Trung ương đã hết sức tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và làm việc Tôi cũng xin cảm ơn tập thể khoa Mắt bệnh viện quân y 103 giúp đỡ, động viên tôi trong quá trình học tập.

Tôi xin chân thành cảm ơn BS TS Vũ Anh Tuấn đã trực tiếp hướng dẫn và chỉ bảo cho tôi, giúp tôi xây dựng và thực hiện luận văn này

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình đã dành cho tôi tình cảm yêu thương nhất luôn là điểm tựa cho tôi cho tôi trên bước đường trưởng thành Cảm ơn bạn bè, các anh chị đồng nghiệp đã chia sẻ và giúp đỡ tôi trong hành trình đã, đang và sẽ đi qua.

Hà Nội, Ngày 29 tháng 09 năm 2016

Học viên

Nguyễn Lê Trung

Tôi là Nguyễn Lê Trung, học viên cao học khóa 23, Trường Đại học Y

Hà Nội, chuyên ngành Nhãn khoa, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa thầy Vũ Anh Tuấn

2 Công trình này không trùng lặp với bất cứ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trungthực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơinghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, Ngày 29 tháng 09 năm 2016

Học viên

Nguyễn Lê Trung

BAK : Benzalkonium chlorid

ĐNT : Đếm ngón tay

OCT : Optical Coherence tomography

PG : Prostaglandin

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Tình hình điều trị glôcôm góc mở bằng thuốc trên thế giới và ở Việt Nam 3

1.1.1 Quan điểm điều trị glôcôm góc mở hiện nay 3

1.1.2 Điều trị glôcôm góc mở bằng thuốc tra đơn trị liệu 3

1.1.3 Tình hình điều trị glôcôm góc mở bằng thuốc tra đa trị liệu 4

1.2 Tuân thủ điều trị và tác dụng phụ của thuốc glôcôm 5 1.2.1 Sự tuân thủ sử dụng thuốc ở bệnh nhân điều trị glôcôm kéo dài 5

1.2.2 Các tác dụng phụ của thuốc tra mắt điều trị glôcôm 6

1.3 Những yếu tố liên quan đến bệnh glôcôm góc mở 14 1.3.1 Yếu tố tuổi 14

1.3.2 Nhãn áp 14

1.3.3 Tiền sử điều trị bệnh 14

1.4 Thuốc phối hợp cố định Azarga 15 1.4.1 Công thức hoá học: 15

1.4.2 Dược động học 17

1.4.3 Hiệu quả lâm sàng 18

1.4.4 Sử dụng kết hợp với các thuốc hạ nhãn áp khác 19

1.4.5 Độ an toàn và khả năng dung nạp 20

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22 2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 22 2.2 Tiêu chuẩn loại trừ 22 2.3 Phương pháp nghiên cứu 22 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 22

2.3.2 Phương tiện nghiên cứu 23

2.3.4 Các bước tiến hành 26

2.3.5 Đánh giá kết quả sau điều trị 26

2.3.6 Ghi nhận tác dụng phụ của thuốc 27

2.4 Các chỉ số nghiên cứu 28 2.5 Xử lý số liệu 30 2.6 Vấn đề trong đạo đức nghiên cứu 31 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 32 3.1 Đặc điểm bệnh nhân trước điều trị 32 3.1.1 Đặc điểm về tuổi và giới 32

3.1.2 Đặc điểm về thời gian mắc bệnh 33

3.1.3 Đặc điểm về tiền sử dùng thuốc trước đó và tiền sử phẫu thuật 34

3.1.4 Các bệnh mắt kèm theo và bệnh toàn thân 35

3.1.5 Đặc điểm thị lực trước điều trị 35

3.1.6 Đặc điểm về hình thái glôcôm 36

3.1.7 Đặc điểm lõm gai 36

3.1.8 Đặc điểm tổn thương thị trường theo giai đoạn 37

3.1.9 Đặc điểm về chiều dầy lớp sợi thần kinh quanh gai trước điều trị 37 3.1.10 Đặc điểm về giai đoạn bệnh 37

3.1.11 Các đặc điểm về nhãn áp trước điều trị 38

3.2 Kết quả sau điều trị 39 3.2.1 Tình trạng thị lực sau điều trị 39

3.2.2 Đánh giá sự thay đổi thị trường 39

3.2.3 Đánh giá chiều dầy lớp sợi thần kinh quanh gai 40

3.2.4 Đánh giá nhãn áp trung bình sau điều trị 40

3.2.5 Hiệu quả hạ nhãn áp với các hình thái glôcôm tại các thời điểm .41

3.2.6 Hiệu quả hạ nhãn áp theo các thời điểm nghiên cứu 44

3.2.8 Tỷ lệ hạ nhãn áp trên 30% tại các thời điểm sau điều trị 46

3.2.9 Đánh giá tác dụng phụ của thuốc 47

3.3 Những yếu tố liên quan: 48 3.3.1 Liên quan giữa tuổi và nhãn áp sau điều trị 48

3.3.2 Thời gian phát hiện bệnh 48

3.3.3 Liên quan giữa giá trị nhãn áp ban đầu với kết quả hạ nhãn áp 49

3.3.4 Mối liên quan giữa hình thái glôcôm và kết quả điều trị 50

3.3.5 Tiền sử dùng thuốc hạ nhãn áp 50

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 51 4.1 Đặc điểm bệnh nhân trước điều trị 51 4.1.1 Đặc điểm tuổi và giới 51

4.1.2 Thời gian mắc bệnh 52

4.1.3 Tiền sử dùng thuốc và phẫu thuật 53

4.1.4 Các bệnh mắt kèm theo 53

4.1.5 Đặc điểm thị lực trước điều trị 54

4.1.6 Đặc điểm về hình thái glôcôm 54

4.1.7 Đặc điểm lõm gai 55

4.1.8 Đặc điểm tổn thương thị trường theo giai đoạn 55

4.1.9 Đặc điểm về chiều dầy lớp sợi thần kinh quanh gai 56

4.1.10 Đặc điểm về giai đoạn bệnh 56

4.1.11 Đặc điểm về nhãn áp trước điều trị 57

4.2 Tác dụng hạ nhãn áp của Azarga 57 4.2.1 Tình trạng thị lực sau điều trị 57

4.2.2 Đánh giá sự thay đổi thị trường 58

4.2.3 Chiều dầy lớp sợi thần kinh quanh gai sau điều trị 58

4.2.4 Giá trị nhãn áp trung bình sau điều trị tại các thời điểm 59

4.2.6 Hiệu quả hạ nhãn áp theo các thời điểm nghiên cứu 604.2.7 Hiệu quả hạ nhãn áp với các giai đoạn của bệnh 614.2.8 Tỷ lệ hạ nhãn áp dưới 30% tại tháng thứ 6 614.3 Các tác dụng phụ của thuốc 62

4.4 Những yếu tố liên quan đến kết quả điều trị 63

4.4.1 Mối liên quan giữa yếu tố tuổi và kết quả điều trị 634.4.2 Mối liên quan giữa thời gian phát hiện bệnh và kết quả điều trị 644.4.3 Liên quan giữa giá trị nhãn áp ban đầu với kết quả điều trị 644.4.4 Mối liên quan giữa hình thái glôcôm và kết quả điều trị 664.4.5 Tiền sử dùng thuốc hạ nhãn áp 66

KẾT LUẬN 67

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 3.1 Phân loại thời gian mắc bệnh 33

Bảng 3.2 Đặc điểm về tiền sử dùng thuốc 34

Bảng 3.3 Tiền sử phẫu thuật lỗ rò 34

Bảng 3.4 Các bệnh mắt kèm theo 35

Bảng 3.5 Hình thái glôcôm 36

Bảng 3.6 Các mức độ lõm gai 36

Bảng 3.7 Phân loại tổn thương thị trường theo Jampel (1995) 37

Bảng 3.8 Đặc điểm về chiều dầy lớp sợi thần kinh quanh gai trước điều trị .37

Bảng 3.9 Đặc điểm về giai đoạn bệnh 37

Bảng 3.10 Phân loại mức độ nhãn áp trước điều trị 38

Bảng 3.11 Giá trị nhãn áp trung bình trước điều trị của các hình thái 38

Bảng 3.12 Đánh giá sự thay đổi thị lực tại các thời điểm 39

Bảng 3.13 Đánh giá thay đổi thị trường 39

Bảng 3.14 So sánh OCT trước và sau điều trị 40

Bảng 3.15 So sánh nhãn áp trung bình trước và sau tại các thời điểm 40

Bảng 3.16 Hiệu quả hạ nhãn áp với các hình thái ở ngày thứ 3 41

Bảng 3.17 Hiệu quả hạ nhãn áp với các hình thái ở ngày thứ 7 42

Bảng 3.18 Hiệu quả hạ nhãn áp với các hình thái glôcôm ở tháng thứ 1 43

Bảng 3.19 Tại thời điểm tháng thứ 3 43

Bảng 3.20 Tại thời điểm tháng thứ 6 44

Bảng 3.21 Bảng tỷ lệ hạ nhãn áp theo thời điểm 44

Bảng 3.22 Hiệu quả hạ nhãn áp với các giai đoạn của bệnh 45

Bảng 3.23 Tỷ lệ hạ nhãn áp trên 30% tại các thời điểm 46

Bảng 3.24 Đánh giá tác dụng phụ của thuốc 47

Bảng 3.25 Thời gian phát hiện bệnh 48

Bảng 3.26 Tiền sử dùng thuốc hạ nhãn áp 50

Bảng 4.1 So sánh tác dụng phụ với các nghiên cứu khác 62

Bảng 4.2 Nhãn áp ban đầu của các nghiên cứu 64

Biểu đồ 3.1 Đặc điểm về tuổi 32Biểu đồ 3.2 Đặc điểm về giới 33Biểu đồ 3.3 Thị lực trước điều trị 35Biểu đồ 3.4 Mối liên quan giữa giá trị nhãn áp ban đầu với các thời điểm 49

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Cấu trúc hoá học của Brinzolamide 16Hình 1.2 Cấu trúc hoá học của Timolol 16

ĐẶT VẤN ĐỀ

Glôcôm là một nhóm bệnh mắt nguy hiểm cần được chẩn đoán sớm,điều trị và theo dõi chặt chẽ vì hậu quả mù lòa do bệnh glôcôm là không thểphục hồi Tiêu chí chính trong điều trị glôcôm là phải hạ được nhãn áp duy trìchất lượng cuộc sống cho người bệnh Cho đến nay lựa chọn hàng đầu trongđiều trị glôcôm góc mở vẫn là sử dụng thuốc tra tại chỗ để điều chỉnh nhãn

áp Thuốc được chỉ định cho hầu hết các giai đoạn của bệnh Chừng nào nhãn

áp còn điều chỉnh, chức năng thị giác, đĩa thị còn ổn định với thuốc tra tại chỗthì còn tiếp tục dùng thuốc Thuốc phải được dùng đều đặn, đúng giờ, liêntục không được ngắt quãng, có thể phải điều trị suốt đời vì vậy chế độ điềutrị hợp lý thuận tiện là quan trọng

Một trong những nguyên nhân gây thất bại trong điều trị glôcôm làbệnh nhân không tuân thủ chế độ điều trị do phải tra nhiều loại thuốc,nhiều lần tra thuốc trong một ngày Việc sử dụng nhiều thuốc phối hợp cóthể có những nhược điểm như nhầm lẫn trong số lần nhỏ, hiện tượng rửa trôigiữa các thuốc, tác dụng phụ do các chất bảo quản, điều kiện kinh tế… Tất cảnhững yếu tố trên làm ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị Do vậy, xu hướnghiện này là dùng các chế phẩm phối hợp cố định để hạn chế những nhượcđiểm trên khi bệnh cần đa trị liệu

Năm 1998, chế phẩm cố định phối hợp đầu tiên được giới thiệu trên thịtrường là nhóm thuốc kết hợp giữa nhóm thuốc ức chế thụ thể beta (timololmaleate 0,5%) với nhóm thuốc ức chế men chuyển (dorzolamide 2%) Sau đó,lần lượt là các chế phẩm với công thức nhóm ức chế thụ thể beta (timolol0,5%) và các nhóm khác như nhóm prostaglandin (latanoprost 0,005%,travoprost 0,004%, bimatoprost 0,003%) hoặc nhóm đối thụ thể alpha 2

(brimonidine 0,2%) Vào tháng 11 2008, thuốc phối hợp cố định giữa nhómthuốc ức chế thụ thể beta (timolol 0,5%) và nhóm thuốc ức chế men chuyển(brinzolamide 1%) với tên biệt dược là Azarga được hãng Alcon chính thứcgiới thiệu trên thị trường

Đã có một số nghiên của các tác giả trên thế giới nghiên cứu đánh giáhiệu quả của thuốc Azarga Ở Việt Nam chưa có nghiên cứu nào đánh giá vềhiệu quả sử dụng của thuốc, tác dụng phụ và những yếu tố liên quan Vì vậy,chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với mục tiêu:

1 Đánh giá hiệu quả điều trị, tác dụng phụ của thuốc Azarga trên bệnh nhân glôcôm góc mở.

2 Tìm hiểu một số yếu tố liên quan có ảnh hưởng đến kết quả điều trị của thuốc.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Tình hình điều trị glôcôm góc mở bằng thuốc trên thế giới và ở Việt Nam

1.1.1 Quan điểm điều trị glôcôm góc mở hiện nay

Một số nguyên tắc trong điều trị glôcôm góc mở đang được sử dụngtrên thế giới:

- Trước hết, sử dụng 1 loại thuốc hạ nhãn áp tra đầu tiên Nếu đạt đượcnhãn áp đích thì tiếp tục điều trị và theo dõi định kỳ

- Nếu không đạt được nhãn áp đích chúng ta có thể thay thế bằng mộtđơn trị liệu dạng khác, phối hợp thêm một thuốc tra dạng đơn khác hoặc thaybằng thuốc tra phối hợp Nếu đạt nhãn áp đích tiếp tục điều trị và theo dõiđịnh kỳ

- Nếu đã dùng tới 3 dạng thuốc khác nhau mà vẫn không đạt nhãn ápđích có thể tiến hành điều trị bằng Laser hoặc phẫu thuật

- Nếu nhãn áp ổn định và điều chỉnh thì tiếp tục điều trị và định kỳkiểm tra thị thần kinh và thị trường Nếu thị trường và thị thần kinh không cóbiến đổi, chúng ta tiếp tục điều trị Nếu có biển đổi theo xu hướng nặng lên thìphải điều chỉnh thuốc cho bệnh nhân ,,

1.1.2 Điều trị glôcôm góc mở bằng thuốc tra đơn trị liệu

Trước đây, thuốc được lựa chọn hàng đầu là nhóm chẹn β Những nămgần đây, dẫn xuất của prostaglandin (bimatoprost, latanoprost, travoprost)ngày càng được ưa chọn và trở thành lựa chọn làm thuốc đầu tay trong điều trịglôcôm Ưu điểm của nhóm thuốc prostaglandin là tác dụng hạ nhãn áp mạnh,

ổn định và chỉ cần 1 lần trong ngày Nhưng trên một số bệnh nhân thuốc cótác dụng gây kích ứng tại chỗ mạnh khiến cho bệnh nhân không muốn dùngthuốc hoặc không thể tiếp tục dùng nhóm thuốc này Tỷ lệ thành công khi sửdụng đơn trị liệu thay đổi theo mỗi tác giả: nghiên cứu của Ivan Goldberg vàcộng sự sử dụng đơn trị liệu cho 197 bệnh nhân (năm 2001) tỷ lệ đáp ứng vớiđiều trị là 95,7%, Peter A.Netland và cộng sự nghiên cứu sử dụng đơn trị liệucho 200 bệnh nhân tỷ lệ thành công là 93,9% Trong nghiên cứu của PhilippeDenis (2010) theo dõi 572 bệnh nhân ở tháng thứ 3, với mục tiêu nhãn áp đíchdưới 18mmHg có khoảng hơn 70% bệnh nhân đạt được mục tiêu trên TạiViệt Nam, nghiên cứu của tác giả Nguyễn Đỗ Thị Ngọc Hiên (2004) trên 45bệnh nhân (72 mắt): sau tháng đầu tiên tỷ lệ thành công tuyệt đối (nhãn áp <18mmHg) là 80,8%, tương đối (18 ≤ nhãn áp < 21) 8,2% Với những mắt thấtbại tác giả phải dùng phối hợp thêm một loại thuốc nữa (Timolol )

1.1.3 Tình hình điều trị glôcôm góc mở bằng thuốc tra đa trị liệu

Có rất nhiều bệnh nhân nhãn áp cao hoặc glôcôm giai đoạn sớm phảicần hơn 1 loại thuốc mới có thể hạ được nhãn áp Theo nghiên cứu OHTS(‘the Ocular Hypertension Treatment Study) trong vòng 5 năm trên nhữngbệnh nhân tuổi từ 40-80, nhãn áp nằm trong khoảng 24-32mmHg Mục tiêu

hạ nhãn áp ≥ 20% so với nhãn áp ban đầu Kết quả là, sau 60 tháng khoảng40% bệnh nhân cần từ 2 thuốc trở lên Tỷ lệ này sẽ còn lớn hơn nữa nếu mụctiêu đề ra là hạ nhãn áp tới mức thấp hơn Trong nghiên cứu CIGTS (theCollaborative Initial Glaucoma Treatment Study) sau năm thứ 2, có hơn 70%bệnh nhân cần ≥ 2 loại thuốc để đạt được nhãn áp đích

1.2 Tuân thủ điều trị và tác dụng phụ của thuốc glôcôm

1.2.1 Sự tuân thủ sử dụng thuốc ở bệnh nhân điều trị glôcôm kéo dài

Việc tuân thủ kém phác đồ điều trị là một vấn đề thường gặp trong ykhoa Các mức độ không tuân thủ khác nhau được xem như là thất bại trongđiều trị Việc tuân thủ trong điều trị không dễ dàng gì với bệnh nhân glôcômmãn tính

Những yếu tố ảnh hưởng đến việc tuân thủ điều trị bao gồm:

 Tuổi, trình độ học vấn

 Mức độ bệnh

 Chi phí của thuốc điều trị

 Tác dụng phụ của thuốc

 Việc sử dụng nhiều thuốc điều trị

Có rất nhiều bệnh than phiền về việc tra nhiều thuốc điều trị glôcôm.Một vài nghiên cứu chỉ ra rằng, việc sử dụng quá nhiều thuốc là nguyên nhângây cản trở sự tuân thủ Trong nghiên cứu khảo sát bệnh án của Robin ALLcho thấy khi thêm thuốc thứ hai để điều trị bệnh glôcôm thì sẽ tăng thời giandung nạp thuốc, trong đó 23% bệnh nhân có thời gian dung nạp thuốc kéo dàithêm hơn 2 tuần (p < 0.0001) Ở những bệnh nhân tiếp tục dùng đơn trị liệuthì thời gian dung nạp thuốc tăng không có ý nghĩa thống kê (khoảng xấp xỉ 1ngày) Theo nghiên cứu của Patel, hiện tượng quên số lần tra thuốc và nhầmlẫn giữa các thuốc cũng tăng một cách đáng kể khi chuyển từ đơn trị liệu sang

đa trị liệu Trong nghiên cứu của Sleath (2006) ở những bệnh nhân nhỏ ítnhất 2 loại thuốc glôcôm hoặc nhiều hơn nữa đã gặp vấn đề lớn về khả năngghi nhớ thuốc Gurwitz lại cho thấy việc giảm sự tuân thủ không phải là do sốlượng thuốc mà là do số lần tra thuốc Do vậy, xu hướng dùng thuốc phối hợp

cố định luôn được khuyến cáo khi bệnh nhân dùng hơn 1 loại thuốc tra mắt

1.2.2 Các tác dụng phụ của thuốc tra mắt điều trị glôcôm

Tác dụng phụ của thuốc là một trong những nguyên nhân quan trọngdẫn đến sự không tuân thủ điều trị bệnh Những thay đổi trên bề mặt nhãn cầu

sau một thời gian dài điều trị do các chất bảo quản là nguyên nhân chính củaviệc dung nạp thuốc Thêm vào đó khi nhỏ thuốc kéo dài, thuốc sẽ ngấm quađường niêm mạc mũi và kết mạc, có thể gây ra những tác dụng toàn thân vàtương tác với các thuốc khác thể hiện ra ở các mức độ khác nhau Việckhuyến cáo nên được chú trọng, để bệnh nhân có thể hiểu rõ hơn không chỉtình trạng bệnh của mình mà còn cả những tác dụng không mong muốn có thểgặp Tác dụng phụ của thuốc glôcôm có tần suất cao, nhưng để xác định mức

độ tần suất đó thì dường như là chưa đánh giá hết Tác dụng phụ của thuốc cóthể được xếp thành 3 nhóm là tác dụng phụ tại mắt, toàn thân, tác dụng khitương tác với các thuốc khác

1.2.2.1 Tác dụng phụ tại mắt

* Nhóm thuốc ức chế thụ thể beta

Vào cuối những năm 70, việc sử dụng nhóm thuốc ức chế thụ thể betađược xem như là cuộc cách mạng trong điều trị bệnh lý glôcôm Giai đoạnđầu có rất ít tác dụng phụ được phát hiện Trải qua hơn 30 năm, nhóm thuốc

ức chế thụ thể beta vẫn là thuốc kê được kê đơn nhiều nhất Tuy nhiên, đã cónhiều báo cáo về tác dụng phụ của nhóm này và trong những năm gần đây đãkhông còn là sự lựa chọn đầu tiên Mặc dù ít gặp tác dụng phụ tại chỗ nhưngthuốc lại có tác dụng phụ toàn thân và đôi khi rất nghiêm trọng Có 4 nhóm ứcchế thụ thể beta không chọn lọc và một nhóm ức chế có chọn lọc thụ thể beta

1 được FDA công nhận Tác dụng hạ 20-25% nhãn áp, có thể tra 1-2 lần/ngày, độ dung nạp thuốc cao Tác dụng phụ tại chỗ chủ yếu là triệu chứng đauchói và bỏng rát Ngoài ra cũng thường gặp triệu chứng nhìn mờ thoáng qua,cảm giác cộm, chảy nước mắt, ngứa hoặc phù hoàng điểm dạng nhãn ápng.Khám thấy có những dấu hiệu viêm giác mạc chấm nông, thiểu sản giác mạc,sụp mi, viêm dị ứng bờ mi do phần lớn các chất bảo quản và các thành phầnphụ hơn là do thành phần chính của thuốc.Viêm mống mắt, màng bồ đào cũng

được tìm thấy với levobunolol hydrochloride và metipranolol, mặc dù khôngcắt nghĩa được mối liên hệ này Cuối cùng, do hiệu ứng ổn định màng, nênnhững bệnh nhân này đáp ứng kém với thuốc tê bề mặt và ức chế khả năng dichuyển của tế bào biểu mô giác mạc.

* Nhóm thuốc ức chế men chuyển (CAi)

Cho dù dorzolamide và brinzolamide hiệu quả hạ nhãn áp thấp hơn sovới đường uống, nhưng tác dụng phụ toàn thân thì giảm đáng kể .Dorzolamide được biết đến như là dung dịch tra mắt gây đau, bỏng rát do độ

pH thấp (5,8) và còn gây ra khô mắt, viêm giác mạc chấm nông, nhìn mờ Tuynhiên, triệu chứng đau sẽ giảm dần khi tra kéo dài Brinzolamide trong dịchtreo thì độ pH trung tính hơn, làm cho bệnh nhân cảm thấy dễ chịu hơn nhưnglắng đọng những vệt thuốc ở bờ mi Ở cả hai thuốc, phản ứng dị ứng có thểgặp, nhưng phần lớn là dị ứng với sulfamide Các thuốc tra nhóm CAi với cơchế bơm nội mô, gây ra mất bù nội mô giác mạc với giác mạc bị phù trước đó Tác dụng phụ gây cận thị, hạ nhãn áp kéo dài sau phẫu thuật lỗ rò, bong hắcmạc và glôcôm góc đóng do thể mi xoay ra phía trước đã được báo cáo ở một

số trường hợp

* Nhóm thuốc tương tự Prostaglandin

Bao gồm latanoprost, travoprost, bimatoprost và tafluprost Do tác dụng

hạ nhãn áp rất tốt nên hiện nay sản phẩm nhóm này cùng với nhóm ức chế thụthể beta được sử dụng như là liệu pháp đầu tiên Vì hiệu quả đạt được chỉ vớiliều tối thiểu so với các nhóm khác, nên nhóm này cũng ít gây tác dụng phụhơn Tuy nhiên, do chưa có thời gian dài để đánh giá nên những tài liệunghiên cứu về độ an toàn cũng chưa đầy đủ nên cần thận trọng với nhữngngười trẻ Ngoại trừ một số khác biệt nhỏ, thì những chế phẩm thương mại

thuộc nhóm này đều có thể so sánh với nhau về tác dụng phụ tại chỗ cũng nhưtoàn thân

Tác dụng phụ tại chỗ hay gặp gồm xung huyết, cộm vướng, rậm lông,sẫm màu da mi, viêm giác mạc chấm nông Tỷ lệ xung huyết giữa các nghiêncứu khác nhau và các thuốc khác nhau cũng khác nhau (từ 5%-68%) Nó xuấthiện vào những tuần điều trị đầu tiên, sau đó giảm dần Tác dụng này cũng làmột vấn đề về thẩm mỹ, là nguyên nhân dẫn đến sự kém tuân thủ Phản ứng dịứng cũng xuất hiện khoảng 1% Lông mi dài ra và nhiều hơn do tăng nanglông Một số khác quan tâm đến việc tăng lượng melanin trong nhu mô mốngmắt, kết quả làm mống mắt sẫm màu Có khoảng từ 7-30% bị đổi màu mốngmắt Mặc dù không có sự tăng sinh tế bào hoặc nguy hiểm gì nhưng hậu quảkéo dài của thuốc đặc biệt ở người trẻ vẫn cần phải tiếp tục đánh giá

Với những mống mắt có màu sắc không đều như là xanh nâu, hoặc xanhnâu xám thì dễ bị tăng sắc tố mống mắt hơn Tác dụng phụ này bắt đầu sớm(18-24 tuần) nhưng sau tháng thứ 36 thì thường không tiến triển Latanoprostđược xem như là minh chứng rõ ràng nhất về tác dụng phụ này với 16% ở thờiđiểm 12 tháng so với 3% của travoprost và ít nhất là 2% của bimatoprost Mặc

dù những tác dụng phụ này chưa cho thấy có mối liên quan đến nhau, nhưngviệc sử dụng latanoprost đã được báo cáo là làm kích hoạt bệnh viêm màng bồđào và phù hoàng điểm dạng nang ở những bệnh nhân đã mổ thay thể thuỷtinh bị rách bao sau và không có thể thuỷ tinh , cũng như một vài báo cáo vềtrường hợp viêm mống mắt có bong hắc mạc Có những tác dụng phụ rất có ýnghĩa nhưng ít gặp bao gồm kích hoạt virus herpes simplex hoặc bệnh lý viêmgiác mạc do herpes cũng như phát triển nhãn ápng mống mắt kích thích tìnhtrạng u ác tính mống mắt Giả thiết về việc nhóm thuốc này làm giảm độ dàytrung tâm giác mạc đến nay vẫn chưa được công nhận Trong 4 phân nhóm củanhóm thuốc này cũng có những sự khác nhau về tác dụng phụ Latanoprost thì

có tỷ lệ cao là thay đổi màu mống mắt, travoprost thì làm mọc nhiều lông mi,còn ở nhóm bimatoprost thì lại làm tăng tình trạng sạm da mi quanh ổ mắt

* Nhóm cường giao cảm alpha

Tăng sắc tố ở kết mạc, giãn đồng tử gây đóng góc, viêm kết mạc dịứng, phù hoàng điểm dạng nang (tần suất cao ở những bệnh nhân đã mổ lấythể thuỷ tinh)

* Nhóm cường phó giao cảm

Co đồng tử làm giảm lưu thông thuỷ dịch qua đường màng bồ củng mạc, ảnh hưởng đến thị giác ban đêm, giảm thị lực nếu bị đục thể thuỷtinh, thu hẹp thị trường

đào-1.2.2.2 Tác dụng phụ toàn thân

* Nhóm thuốc ức chế thụ thể beta

Ước tính khoảng 80% lượng thuốc ngấm theo niêm mạc lệ đạo, vào vimạch Bệnh nhân thường nhỏ 2 lần/ ngày, khi tra thì thường số lượng sẽ ranhiều hơn so với mức cần thiết, điều này nguy hiểm đến toàn thân Mức độnghiệm trọng của tác dụng phụ đó là sự tích luỹ Thêm vào đó, do một số tácdụng phụ biểu hiện rất nhẹ và tinh tế và chỉ biểu hiện ngày sau một vài thánghoặc vài năm điều trị, nên việc theo dõi cẩn thận là rất cần thiết Một vài tácdụng phụ có thể giảm về mặt lý thuyết khi sử dụng thuốc dạng gel làm tăngthời gian tiếp xúc với giác mạc và giảm tính hấp thu toàn thân Gây ra đợtcấp của bệnh hen phế quản và bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính cũng là tác dụngphụ được biết đến Một mức độ nhỏ của betaxolol, là thuốc ức chế beta chọnlọc, cần phải tránh với những bệnh nhân có tiền sử về bệnh lý hô hấp như làhen, viêm phế quản mãn Ít được biết đến và vẫn còn gây tranh cãi là chứcnăng hô hấp giảm sau một thời gian dài sử dụng ức chế beta không chọn lọc

Vì lí do đó, về mặt lý thuyết có thể không kê đơn cho những người có tiền sửhút thuốc Nó chỉ biểu hiện ở một số trường hợp là ho về đêm, điều này dễ bị

bỏ qua khi thấy chức năng phổi giảm Nhịp chậm xoang là một tác dụng phụtiềm tàng như các triệu chứng khác Ở những người trẻ, có thể chịu đựng được

do còn bù bằng cách làm giảm sức bóp cơ tim, và giảm sức cản ngoại vi, thuốcchẹn beta có thể làm trầm trọng thêm tình trạng ứ máu, mặc dù tác dụng phụnày vẫn còn gây nhiều tranh cãi Thuốc làm tụt huyết áp ban đêm và làm tiếntriển tổn hại thị thần kinh Thêm vào đó, về mặt lí thuyết có thể gây co thắtmạch bằng cách để các thụ thể alpha tự do kết nối với epinephrine, di chuyển

tự do trong tuần hoàn Hầu hết các thuốc ức chế không chọn lọc beta đều gâyảnh hưởng xấu đến nồng độ cholesterol trong huyết tương, làm tăng nguy cơbệnh lý tim mạch Cũng có thể gây ra triệu chứng trầm cảm sau một thời giandài sử dụng Do ức chế đường dẫn truyền thần kinh ở hệ thần kinh trung ương

và làm giảm độ tập trung của catecholamines và serotonine làm thay đổi tínhtình, giảm trí nhớ, mất ngủ, ảo giác và giảm ham muốn tình dục Các thuốc tracũng có thể là yếu tố nguy cơ gây mất thăng bằng ở người già Nhóm nàychống chỉ định với những người bị tiểu đường, bởi những dấu hiệu tiềm tàngcủa hạ đường huyết và phản ứng muộn với insulin Không sử dụng cho phụ nữ

có thai và trong thời kỳ cho con bú, vì thuốc ngấm qua sữa

* Nhóm thuốc ức chế men chuyển (CAi)

Một tỷ lệ lớn được hấp thụ và liên kết với hồng cầu Hiếm khi xảy ratác dụng phụ ở đường tiêu hoá Đau đầu, chóng mặt và trầm cảm thoáng qua

đã được báo cáo là có tìm thấy Có báo cáo về tình trạng sỏi thận khi sử dụngthuốc tra nhóm này, tuy nhiên không rõ ràng Khuyến cáo nên thận trọng vớingười có tiền sử dị ứng với nhóm sulfamide Một trong những tác dụng phụnặng nề có thể xảy ra theo lý thuyết đó là thiếu máu hồng cầu và hội chứng

Stevens-Johnson Thuốc ức chế men carboxy anhydrase đường uốngacetazolamide cũng rất hiệu quả nhưng cũng gây ra những tác dụng phụ nhưchán ăn, mệt mỏi, trầm cảm rối loạn tiêu hoá, và viêm thận kẽ.

* Nhóm thuốc tương tự Prostaglandin

Tác dụng phụ toàn thân của latanoprost và các phân nhóm khác thì ítgặp và âm thầm Có thể là cơn đau đầu migraine, đau cơ, đau gót, có thể là dovai trò của prostaglandin trong việc kích thích thụ thể đau, triệu chứng cúm,

dị ứng, eczema và triệu chứng của hô hấp dưới Mặc dù những nghiên cứuđều không cho thấy có bằng chứng nào về tác dụng phụ với đường hô hấpnhưng vẫn nên tránh không sử dụng ở những bệnh nhân bị hen phụ thuộccorticoid Mặc dù prostaglandin F2 alpha được biết đến như một chất gây cothắt mạch, nhưng cũng chưa có một báo cáo nào về nhóm này có tác dụngtrên mạch thận và đầu thị thần kinh Tác dụng phụ ở trẻ em không phổ biến,tuy nhiên bố mẹ nên thận trọng về những tác dụng phụ như rối loạn giấc ngủ,

ra mồ hôi, xung huyết, chảy nước mắt, tăng sắc tố mống mắt và lông mi khibắt đầu sử dụng latanoprost Không nên sử dụng cho phụ nữ có thai, do thựcnghiệm đã chứng minh nó gây ra co cơ tử cung Bimatoprost thì dường nhưkhông có tác động đến cơ co tử cung trong thực nghiệm nhưng ảnh hưởngtrên lâm sàng cần phải được kiểm chứng

* Nhóm cường giao cảm alpha

Tăng nhịp tim, tăng huyết áp, khô mũi miệng Thuốc được chống chỉđịnh tuyệt đối với trẻ em dưới 2 tuổi

* Nhóm cường phó giao cảm

Thuốc tra Pilocarpin hoặc các đồng phân cũng hay được sử dụng,nhưng gây loạn nhịp, rối loạn thần kinh, mất cân bằng huyết áp Gần 2/3 bệnhnhân phàn nàn về hiện tượng dị cảm, triệu chứng này được cải thiện theo thời

gian Nặng nhất là tình trạng dị ứng sulfa đặc biệt là hội chứng Johnson mặc dù hiếm gặp

Stevens-1.2.2.3 Tương tác với các thuốc khác

Các thuốc tra tại mắt có khả năng đạt nồng độ cao trong huyết thanh,điều đó giải thích các tác dụng phụ toàn thân xảy ra Do đó các thuốc nàycũng có khả năng tương tác với các thuốc uống hoặc thuốc tiêm khác Điềunày rất có ý nghĩa với những người già, phải thường xuyên sử dụng các thuốcđiều trị các bệnh toàn thân khác Hiện nay, điều này vẫn chưa được chú trọngnhiều trong các tờ hướng dẫn sử dụng của các thuốc tra mắt cả về số lượng

cũng như chất lượng

* Nhóm thuốc ức chế thụ thể beta

Được các hãng dược phẩm khuyến cáo khi sử dụng với các thuốcchống trầm cảm 3 vòng như citalopram (Celexa), nhóm thuốc digitalis(digoxin, lanoxin), nhóm quinidin (cardioquin, quinodex), nhóm thuốc chẹnkênh canxi điều trị tăng huyết áp đường uống như nifedipin, diltiazem

* Nhóm thuốc ức chế men chuyển (CAi):

Khi dùng đồng thời với corticoid làm hạ kali huyết, làm tăng tác dụngkhông mong muốn của nhóm thuốc quinidin, mecamylamin Đáp ứng hạđường huyết có thể giảm khi sử dụng các thuốc hạ đường huyết Gây loãngxương khi sử dụng với các nhóm thuốc barbiturat, carbamazepin, phenytoin

* Nhóm thuốc tương tự Prostaglandin

Hiện tại, chưa có khuyến cáo cụ thể nào về việc tương tác của nhómthuốc này với các thuốc khác

* Nhóm thuốc cường giao cảm alpha:

Có thể có tác dụng hiệp đồng với các thuốc ức chế' thần kinh trungương (rượu, barbiturate, thuốc phiện, thuốc an thần, thuốc gây mê ).Alphagan không có tác dụng có ý nghĩa trên mạch và trên huyết áp Tuy vậy,

vì là thuốc thuộc nhóm chủ vận a-adrenergic, nên cũng có thể’ làm giãn mạch

và hạ huyết áp, vì vậy cần thận trọng khi phối hợp Alphagan với các thuốcchẹn bêta-adrenergic (dù dùng tại chỗ hoặc toàn thân), thuốc trị cao huyết ápvà/hoặc các glycoside trợ tim.Thuốc chống trầm cảm loại 3 vòng có thể làmtăng tác dụng hạ huyết áp của clonidine (dùng toàn thân) Chưa rõ phối hợpcác loại thuốc chống trầm cảm này với Alphagan có gây tương tác về tác dụnglàm hạ nhãn áp hay không? Cũng chưa rõ nhỏ thuốc Alphagan có ảnh hưởng

gì tới hàm lượng catecholamine lưu thông hay không? Tuy nhiên, vẫn cầnthận trọng với người dùng thuốc chống trầm cảm loại 3 vòng, vì những thuốcnày có thể ảnh hưởng tới chuyển hóa và lưu thông của các amine này

* Nhóm thuốc cường phó giao cảm

Phải sử dụng thận trọng pilocarpin cho người bệnh đang dùng thuốc đốikháng beta - adrenergic, vì có khả năng xảy ra những rối loạn về dẫn truyền

Thuốc có tác dụng giống thần kinh đối giao cảm dùng đồng thời vớipilocarpin có thể dẫn đến tác dụng dược lý cộng hợp Pilocarpin có thể đốikháng với tác dụng chống cholinergic của những thuốc dùng đồng thời Cầnxem xét những tác dụng chống cholinergic này, khi chúng có thể góp phầnvào hiệu quả điều trị của thuốc dùng đồng thời (ví dụ, atropin, ipratropiumdùng hít)

1.3 Những yếu tố liên quan đến bệnh glôcôm góc mở

1.3.1 Yếu tố tuổi

Tuổi là một yếu tố nguy cơ quan trọng, người trên 60 tuổi nguy cơ mắcbệnh tăng gấp đôi so với người dưới 60 tuổi Một nghiên cứu ở Mỹ cho thấy tỉ

lệ mắc glôcôm góc mở tăng dần theo mức độ tuổi, từ 0,25% ở những người

độ tuổi 50 đến 15% những người ở độ tuổi trên 80 Theo Đỗ Thị Thái Hà(2002) tỷ lệ bị glôcôm góc mở ở độ tuổi từ 40-79 là 83,3%

1.3.2 Nhãn áp

Glôcôm là một bệnh có cơ chế bệnh sinh phức tạp, trong đó nhãn áp cóvai trò quan trọng đã được khẳng định Những người có nhãn áp cao trên mứctrung bình thì có nguy cơ tiến triển thành bệnh glôcôm

Nghiên cứu EMGT (Early Manifest Glaucom Trial) về những yếu tốảnh hưởng sớm đến bệnh glôcôm chỉ ra rằng, giá trị nhãn áp ban đầu liênquan chặt chẽ đến tiến triển của bệnh và giá trị hạ nhãn áp trung bình tại cácthời điểm theo dõi Giá trị nhãn áp ban đầu cao thì bệnh tiến triển càng nặng

1.3.3 Tiền sử điều trị bệnh

Leske (2003) đánh giá về mối liên quan giữa tiến triển của bệnhvới tiền sử điều trị cho thấy có sự khác biệt rõ rệt giữa nhóm chưa được điềutrị trước đó với nhóm đã được điều trị bằng các phương pháp như dùng thuốchoặc laser

Nghiên cứu CIGTS cho thấy mối liên quan giữa tỷ lệ hạ nhãn áp và tiếntriển bệnh của nhóm dùng thuốc và nhóm phẫu thuật hạ là tương đương nhau

1.4 Thuốc phối hợp cố định Azarga

Thuốc kết hợp cố định brinzolamide + timolol được giới thiệu là loạithuốc kết hợp cố định mới Tên thương phẩm là Azarga, do công ty Alcon,Hoa Kì sản suất, chứa 10 mg brinzolamide và 5mg timolol maleate trong một

ml Độ pH khoảng xấp xỉ 7,2 Mỗi một ml dung dịch chứa khoảng 0,1 mgchất bảo quản BAK Các thành phần khác gồm có Carbopol 974P, manitolE421, nước cất, tyloxapol, dung dịch hydroxide (ổn định pH) Chỉ định dùngtrong các trường hợp tăng nhãn áp ở người lớn bị glôcôm góc mở Liềukhuyến cáo sử dụng là nhỏ 12h/ lần/ngày Do thiếu những tài liệu an toàn, nên

các nhà quản lí dược không khuyến khích sử dụng thuốc với phụ nữ có thaihoặc cho trẻ nhỏ

1.4.1 Công thức hoá học:

Thuốc này là sự kết hợp của hai loại thuốc đã được biết đến trước đógồm Brinzolamide 10mg/ml và Timolol 5mg/ml Brinzolamide thuộc vềnhóm ức chế men chuyển có cấu trúc dị vòng nonbacteriostatic sulfomide Brinzolamide là một dạng đồng phân của 4-ethylamino-3,4-dihydro-2-(3methoxypropyl)-2H-thieno-1,2-thiazine-6-sulfomide-1,1-dioxide Công thứcphân tử tương ứng là C12H21N3O5S3 (Hình 1) Khối lượng phân tử tươngđối là 383.51, dạng bột trắng hoặc tinh thể, không mùi Khả năng hoà tantrong nước phụ thuộc vào khả năng hoà tan tối thiểu ở trạng thái pH tự nhiên

và tăng lên khi đạt đến pH trung tính hoặc chuyển sang trạng thái axit Hệ sốphân vùng (octanol/ nước) ở pH5.0 và pH 7.4 là 0,65 và 6,56 tương ứng Kếtquả là, brinzolamid ở độ pH 7,4 trở thành dung dịch treo, rất phù hợp với mắt.Hằng số phân ly pKa từ 5,9 và 8,5 Brinzolamide có tính quang hoạt, ổn định,không bị phá huỷ bởi ánh sáng và độ ẩm Chỉ có một dạng tinh thể củabrinzolamide là có thể quan sát được

Timolol là nhóm ức chế thụ cảm thể beta không chọn lọc Công thứcphân tử là C17H28N4O7S (Hình 2) Khối lượng phân tử là 432,49 Timololmaleate màu trắng hoặc phần lớn là dạng bột tinh thể Tan hoàn toàn trongnước và trong ethanol Hằng số phân ly pKa là 9,2 Timolol maleate là mộtdạng tinh thể duy nhất và không có hình thái nào khác

Thuốc kết hợp được hình thành ở độ pH xấp xỉ 7,2 và đẳng trương Bởi

vì khả năng hoà tan của brinzolamide là giới hạn tại pH sinh lí và tại nhiệt độphòng, nên được thiết kế dưới dạng dung dịch treo Dung dịch được phát triểnthành một dạng tương tự như dịch cơ thể, với tốc độ lắng tối thiểu và dễ dàngtái tạo Kích thước trung bình của giọt thuốc là 33 μl ± 2.2 μl

Hình 1.1 Cấu trúc hoá học của Brinzolamide

Hình 1.2 Cấu trúc hoá học của Timolol

1.4.2 Dược động học

Thuốc bao gồm hai thành phần với tác dụng giảm tiết thuỷ dịch Tuynhiên, mỗi một thuốc lại có cơ chế riêng biệt làm hạ nhãn áp tốt hơn so vớikhi dùng riêng lẻ từng thuốc Nguyên lí hoạt động của brinzolamide là ức chếmen chuyển carboxy II ở thể mi Khi ức chế được men chuyển carboxy II, thìnhãn áp giảm đáng kể, gần như ức chế toàn bộ 99% lớp tế bào biểu mô thể mikhông sắc tố Brinzolamide là một thuốc ức chế men chuyển carboxy II đặchiệu, không cạnh tranh và có khả năng hồi phục mạnh hơn 4 lần so vớidorzolamide trong thực nghiệm Khi nhỏ thuốc sẽ ngấm vào tuần hoàn và ưutiên liên kết men chuyển carboxy trong hồng cầu Hệ quả là, nồng độbrinzolamide tự do trong máu rất thấp Lượng brinzolamide liên kết không đủ

để ức chế men chuyển carboxy hồng cầu Độ tập trung yếu của thuốc tronghuyết thương và ái lực yếu với các men chuyển carboxy đồng dạng đã giảithích cho việc ít tác dụng phụ của thuốc Trong một thí nghiệm của Ingram

CJ và Brubaker, brinzolamide 1% giảm tốc độ sản xuất thuỷ dịch cả ngày vàđêm, với tỷ lệ tương ứng là 19% và 16% Thời gian hạ nhãn áp kéo dài trongvòng 12h sau nhỏ Hiện tượng rửa trôi sau khi nhỏ liên tục là 7 ngày Khidùng kéo dài không thấy ảnh hưởng đến nội mô giác mạc Những ảnh hưởngtiềm tàng của thuốc lên tế bào nội mô giác mạc cho đến nhãn ápy chưa đượcđiều tra một cách hệ thống với những mắt có số lượng tế bào nội mô ít Tuynhiên, khi các nhà khoa học tìm thấy vai trò làm giảm hoạt động men chuyểncarboxy ở các enzym đồng dạng của brinzolamide, mà thông qua đó tươngứng với quá trình làm mất nước sinh lí của giác mạc, làm giảm thể tích giácmạc, cũng có thể là một nguy cơ của việc mất bù khi sử dụng thuốc ức chếmen chuyển kéo dài, bao gồm cả brinzolamide

Thụ thể beta (beta 1 và beta 2) phân bổ rộng rãi khắp cơ thể, trong đó

có cả ở mắt Tại mắt, thụ thể beta nằm trên bề mặt nhãn cầu, trong hệ thốngmạch máu, vùng bè, biểu mô thể thuỷ tinh, thể mi và võng mạc Trong tua mi,

có khoảng 75-90% là các thụ thể beta 2 Khi ức chế thụ thể beta 2 làm giảmAMP vòng ở tế bào biểu mô thể mi, và kết quả là làm giảm tiết thuỷ dịch Thuỷ dịch được hình thành với cơ chế thần kinh thể dịch, bài tiết cao vào banngày và giảm vào ban đêm Điều này được giải thích là do cơ chế bài tiết theochu kì ngày đêm ở hai hệ adrenergic và serotonin của hệ thống thuỷ dịch Timolol ức chế bài tiết khoảng 26% thuỷ dịch vào ban ngày, và làm hạ nhãn

áp khoảng 20-25%, tuy nhiên khi ngủ chỉ hạ được rất ít, khi mà hệ phó giaocảm hoạt động mạnh

1.4.3 Hiệu quả lâm sàng

Khi sử dụng đơn thuốc, nhãn áp hạ được do brinzolamide 1% trongkhoảng từ 17-21%, do timolol 0,5% từ khoảng 26-27% Theo tác giả Silver

LH và cs cho thấy brinzolamide 1% hạ nhãn áp so với dorzolamide 2% không

có sự khác biệt Tại nghiên cứu của Shin D thì để hạ nhãn áp thêm, người tanhỏ bổ sung brinzolamide 1% kết hợp với timolol 0,5% và hạ thêm 13,2-16,6% chỉ số nhãn áp Chỉ số này giảm một cách có ý nghĩa thống kê so vớidùng timolol đơn thuần Hiệu quả kinh tế của việc sử dụng brinzolamide đãđược Rouland JF, Le Pen C, Pinto CG cùng các cộng sự khẳng định là rất cógiá trị , brinzolamide 1% được sử dụng trong 18 tháng với những bệnh nhângóc mở nguyên phát và nhãn áp cao cho thấy giá trị hạ nhãn áp liên tục kéodài, không thấy có báo cáo nào về việc giảm tác dụng hạ nhãn áp Khi sosánh giữa việc sử dụng thuốc kết hợp cố định với thuốc riêng lẻ của Kaback

M và cs thấy nhãn áp hạ trong khoảng từ 18,9% đến 20,8% với brinzolamide

và từ 22,8% đến 26,1% với timolol maleate 0,5%, số lần nhỏ là 2 lần/ngày Trong một nghiên cứu tương tự, nhãn áp hạ khi dùng thuốc phối hợp nằm

trong khoảng từ 29,6%-33.5% đo được vào buổi sáng, hạ 8-8,7 mmHg có ýnghĩa thống kê Theo nghiên cứu của Manni và cs thực hiện với 3 lần đo nhãn

áp (8 giờ sáng, 10 giờ sáng và 4 giờ chiều), nhãn áp hạ từ 7.5-8,8 mmHg(29.5-33.5%) ở thời điểm 6 tháng, và 7.2-8.7 mmHg (28.4-32.7%) tại thờiđiểm 1 năm Cả 2 nghiên cứu trên đều chỉ ra kết quả hạ nhãn áp và % nhãn

áp hạ tương tự nhau, đưa ra khuyến cáo cho các nhà lâm sàng sử dụng thuốcphối hợp brinzolamide/timolol ở nhóm bệnh nhân bị glôcôm góc mở chưađược điều trị có thể hạ nhãn áp trong khoảng từ 30-33% Tuy nhiên, chưa cóbáo cáo nào về đánh giá tác dụng lâu dài của thuốc phối hợp trên

1.4.4 Sử dụng kết hợp với các thuốc hạ nhãn áp khác

Mặc dù chưa có tài liệu nào được công bố về việc sử dụng kết hợpthuốc Azarga với các thuốc hạ nhãn áp cơ chế khác, nhưng có thể sử dụng kếthợp với nhóm prostaglandin Báo cáo nghiên cứu của Miura và cs ở Nhật Bảnđiều trị glôcôm nhãn áp không cao bên cạnh việc sử dụng thuốc Azarga thìcòn sử dụng thêm nhóm latanoprost Nhãn áp trung bình hạ thêm so với thêmbrinzolamide là 2.0 mmHg và 2.7 mmHg nếu thêm timolol Còn theo nghiêncứu của Hollo G và cs cho thấy kết quả hạ nhãn áp có ý nghĩa thống kê khi sửdụng thuốc kết hợp này với nhóm travopros Nghiên cứu khác của Hollo G vàKothy P cũng cho thấy nhãn áp giảm thêm trong ngày khoảng 5.0 mmHg có ýnghĩa thống kê khi sử dụng thuốc kết hợp cố định travoprost với timolol nhỏ 1lần trong ngày kết hợp với nhỏ brinzolamide 2 lần trong ngày để thay thế choliệu pháp sử dụng đơn lẻ thuốc travoprost

1.4.5 Độ an toàn và khả năng dung nạp

Kể từ khi timolol và brinzolamide được sử dụng rộng rãi trong lâmsàng, thì tần suất xuất hiện tác dụng phụ của chúng cũng được biết đến Không có tác dụng phụ nào khác ngoài những tác dụng phụ đã biết của thuốckết hợp cố định brinzolamide/timolol Trong giai đoạn III của nghiên cứu, tỷ

lệ phần trăm tác dụng phụ của brinzolamide/timolol kết hợp cố định,dorzolamide/timolol kết hợp cố định, brinzolamide và timolol riêng lẻ lần lượt

là 16.2%, 26.9%, 13.9% và 10.2% Các tác dụng phụ của thuốc kết hợp cốđịnh brinzolamide/timolol thì hoặc là biểu hiện tác dụng phụ của thuốctimolol (một trường hợp khó thở cấp tính ở bệnh nhân bị bệnh lí phổi tắcnghẽn mãn tính, một trường hợp bị hạ huyết áp), hoặc là biểu hiện tác dụngphụ của nhóm brinzolamide (giảm thị lực thoáng qua (3.4%), kích thích chảynước mắt (2.9%), viêm giác mạc chấm (1.7%), đau nhức, xung huyết kết mạc,ngứa (mỗi triệu chứng chiếm khoảng 1.1%) Không có sự khác biệt so vớiliệu pháp sử dụng các thuốc timolol và brinzolamide đơn thuần Nói chung,không có tác dụng phụ đặc biệt nào khác của thuốc kết hợp cố định

Một yếu tố lâm sàng quan trọng nữa đó là so sánh khả năng dung nạpcủa 2 loại thuốc kết hợp cố định nhóm ức chế men chuyển carboxy + timolol.Theo Manni G và cs, kích thích chảy nước mắt ở nhóm brinzolamide+ timolol

là 2.7% Tuy nhiên, triệu chứng nhìn mờ thoáng qua ở nhóm kết hợp cố địnhbrinzolamide + timolol (3.6%) lại cao Sự khác biệt này có lẽ là do hình tháicủa thuốc, do nhóm thuốc brinzolamide + timolol là dạng dịch treo

Trong nghiên cứu đánh giá cảm giác dễ chịu của bệnh nhân thì nhómthuốc kết hợp cố định brinzolamide + timolol có giá trị Ở nghiên cứu củaMunford TK và cs khi cho một mắt nhỏ thuốc brinzolamide + timolol, mắtcòn lại nhỏ thuốc dorzolamide + timolol vào 2 ngày liên tiếp theo thứ tự ngẫunhiên Mắt nào bị khó chịu sau 1 phút nhỏ thuốc được ghi lại và ghi tiếp vàongày thứ 2 Kết quả là nhóm dorzolamide + timolol khó chịu tăng lên Nhưng

với triệu chứng nhìn mờ thoáng qua thì lại ngược lại, có 79.2% bệnh nhân sửdụng thuốc nhóm brinzolamide + timolol so với 20.8% sử dụng thuốcdorzolamide + timolol Những sự khác nhau này có thể xuất phát từ sự khácnhau về độ pH của 2 loại: ở nhóm brinzolamide + timolol độ pH khoảng 7.2,còn ở nhóm thuốc dorzolamide + timolol thì lại mang tính axit với pH khoảng5.6

Khi tác dụng phụ của thuốc điều trị glôcôm được xem như là một ràocản điều trị thì khả năng dung nạp tốt của thuốc kết hợp cố định brinzolamide+ timolol sẽ khuyến khích bệnh nhân sử dụng thuốc này nhiều hơn

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

Đối tượng nghiên cứu bao gồm tất cả những bệnh nhân được chẩn đoán là:

- Glôcôm góc mở nguyên phát ở mọi giai đoạn

- Glôcôm góc mở có tiền sử dùng corticosteroid kéo dài ở các giai đoạn.Tất cả các bệnh nhân đều đã được giải thích và đồng ý tham gia nghiên cứu

2.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Các bệnh nhân mẫn cảm với các thành phần của thuốc

- Bệnh nhân có bệnh lý về tim mạch và hô hấp

- Phụ nữ có thai và cho con bú

- Bệnh nhân glôcôm góc mở nhãn áp đang điều trị ổn định bằng cácthuốc khác

- Bệnh nhân không có điều kiện dùng thuốc và theo dõi định kì

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

- Loại hình nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng tiến cứu

- Cỡ mẫu được tính theo công thức

2

2 2 / 1

) (

) 1 (





p

p p

- Nhãn áp kế Goldmann model R900 gắn trên kính sinh hiển vi nhãn áp mi.

- Máy sinh hiển vi

- Kính Volk 90DD

- Kính soi góc Goldmann một mặt gương

- Thị trường kế tự động Humphrey, máy chụp OCT

- Thuốc: tra tê Dicain 1%, dung dịch Fluorescein 0,5%, Cornegel, dungdịch Cloroxit 0,4%

2.3.3 Đánh giá trước điều trị

* Hỏi bệnh:

- Tuổi, giới

- Bệnh sử: Khai thác bệnh sử thông qua hỏi bệnh, sổ y bạ, hồ sơ cũ vềtriệu chứng cơ năng , thời gian phát hiện bệnh, chẩn đoán xác định glôcômgóc mở và được điều trị, theo dõi

Các bệnh lý toàn thân kèm theo: đái tháo đường, tăng huyết áp, lupus,bệnh thận…

- Tiền sử:

+ Bản thân: Tiền sử các bệnh tại mắt và toàn thân

Tiền sử dùng corticosteroid tra mắt hoặc đường toàn thân.+ Gia đình: lưu ý những người cùng huyết thống mắc bệnh glôcôm

* Đánh giá bằng thị trường Humphrey:

Dựa theo phân loại giai đoạn bệnh của Jampel (1995)

Giai đoạn bệnh Thị Trường Đĩa thị (C/D) Tiềm tàng Chưa có tổn hại < 0.3

và dưới

0.8 - 0.9

Gần mù

MD ≥ -18dB Thị trường hìnhống hoặc/ và chỉ còn 1 đảo nhỏphía thái dương

Lõm đĩa toàn bộ

Mù Không làm được Lõm đĩa toàn bộ

- Đo nhãn áp bằng nhãn áp kế Goldmann: tất cả bệnh nhân trong nhómnghiên cứu đều được giải thích, hướng dẫn cách phối hợp với bác sỹ để đonhãn áp Goldmann.

- Trước khi điều trị thuốc, đo nhãn áp tại thời điểm thăm khám và ghinhận trị số nhãn áp trước điều trị

- Bệnh nhân được cấp Azarga, chỉ định tra 2 lần/ngày vào 7 giờ và 19giờ cùng ngày, 3 ngày sau kiểm tra lại nếu nhãn áp hạ được thì hẹn sau 1 tuầnđiều trị khám lại và đo nhãn áp, đo tại 3 thời điểm trong ngày là 8 giờ, 12 giờ,

16 giờ và theo dõi 2 ngày liên tiếp để ghi nhận dao động nhãn áp trong ngàysau điều trị

- Hẹn khám lại và đo nhãn áp tại các thời điểm theo dõi sau điều trị 1tháng, sau 3 tháng, sau 6 tháng

Trị số nhãn áp trước điều trị được phân ra các mức như sau:

2.3.4 Các bước tiến hành

- Bệnh nhân được giải thích về bệnh, giai đoạn, mức độ nặng củabệnh, phương pháp điều trị cụ thể là sử dụng thuốc tra mắt Azarga đểbệnh nhân hiểu và cùng phối hợp điều trị

- Hướng dẫn cách sử dụng thuốc chỉ tra 1giọt vào mắt bệnh 2 lần/ngàyvào giờ nhất định là 7 giờ và 19 giờ, không được tự ý dừng thuốc tra mắt

- Bệnh nhân được hẹn lịch khám mắt định kỳ sau dùng thuốc: 3 ngày, 1tuần, 1tháng, 2 tháng, 3 tháng, 6 tháng Ở mỗi lần khám lại đều được đo thịlực, nhãn áp, khám sinh hiển vi, ghi nhận các tác dụng phụ của thuốc ở mỗilần thăm khám vào mẫu bệnh án nghiên cứu

- Ở thời điểm 3 và 6 tháng: tất cả bệnh nhân sẽ được đo lại thị trường,OCT bán phần sau (lớp sợi thần kinh quanh gai, gai thị) đánh giá mức độ tiếntriển của bệnh (nếu có)

2.3.5 Đánh giá kết quả sau điều trị

Tại mỗi lần thăm khám, kết quả được đánh giá theo các tiêu chí sau:

* Kết quả thị lực

* Kết quả thị trường

- Tốt hơn: khi chỉ số MD tăng 10 dB

- Giữ nguyên: không thay đổi

- Xấu đi: giảm đi 10 dB

* Kết quả nhãn áp:

Việc đánh giá kết quả theo nhãn áp kế Goldmann sau điều trị dựa vàophân loại của AGIS VII như sau:

- Điều trị thành công tuyệt đối: nhãn áp ≤ 18 mmHg.

- Điều trị thành công tương đối: 18 ≤ nhãn áp < 21mmHg

- Điều trị thất bại: nhãn áp ≥ 21mmHg

Mức độ nhãn áp hạ so với trước điều trị:

- Đánh giá theo mức độ hạ nhãn áp trung bình,

- Tỷ lệ % hạ nhãn áp, có sự so sánh tại các thời điểm

* Kết quả đĩa thị:

Đĩa thị được ghi nhận tình trạng lõm/đĩa (L/Đ) Tiến triển của bệnhđược đánh giá như sau:

- Bệnh tiến triển thêm: tỷ lệ C/D tăng lên

- Bệnh không tiến triển: tỷ lệ C/D giữ nguyên

* Kết quả lớp sợi thần kinh:

Tổn thương lớp sợi thần kinh được xác định bằng OCT bán phần sau.Đánh giá dựa vào chiều dầy trung bình lớp sợi thần kinh, dựa vào sự thay đổichiều dầy của từng bó Tiến triển của bệnh được xác định như sau theo nghiêncứu của Trần Văn Kết (2014):

- Bệnh tiến triển thêm (xấu đi): chiều dầy lớp sợi giảm trên 20micromet

- Bệnh không tiến triển (không đổi): chiều dầy lớp giữ nguyên, daođộng trong khoảng chưa đến 20micromet

2.3.6 Ghi nhận tác dụng phụ của thuốc

Các tác dụng phụ ghi nhận thời điểm xuất hiện sau tra thuốc qua các lầnkhám lại, mức độ, thời điểm khó chịu nhất, diễn biến của các triệu chứng tănghoặc giảm theo thời gian, và thời điểm hết triệu chứng

- Các tác dụng phụ tại mắt:

+ Xung huyết kết mạc: thời gian xuất hiện, các mức độ xung huyếtđược đánh giá từ mức độ 0 đến mức độ 3, triệu chứng tăng hay giảm trongquá trình điều trị, thời điểm hết xung huyết (theo phân độ xung huyết kết mạccủa Brendan J.Dunn)

+ Cộm, xót mắt: cảm giác xót mắt ngay sau khi nhỏ thuốc

+ Mờ mắt thoáng qua sau khi nhỏ thuốc

+ Viêm giác mạc chấm nông

- Các tác dụng phụ toàn thân: chủ yếu trên tim mạch và hô hấp nhưnhịp chậm, loạn nhịp, suy tim; co thắt cơ trơn khí phế quản gây khó thở, ho.Các triệu chứng thần kinh nhức đầu, mệt mỏi, giảm trí nhớ, trầm cảm các tácdụng phụ cơ quan khác Việc ghi nhận các tác dụng phụ toàn thân chủ yếudựa vào khai thác triệu chứng này trong các lần bệnh nhân tái khám và dựavào kết quả khám chuyên khoa tại thời điểm bệnh nhân có xuất hiện triệuchứng này Thời gian và mức độ thuyên giảm các triệu chứng

2.4 Các chỉ số nghiên cứu

* Đặc điểm nhóm nghiên cứu:

- Tuổi, giới

- Tiền sử dụng thuốc hạ nhãn áp trước điều trị

- Thời gian bị bệnh và điều trị

+ Các mức nhãn áp: < 30mmHg; 30- 40 mmHg; > 40 mmHg.

+ Nhãn áp trung bình của các hình thái glôcôm

- Tình trạng lõm gai trước điều trị

- OCT đo độ dày trung bình lớp sợi thần kinh quanh gai

- Giai đoạn bệnh glôcôm trước điều trị

* Kết quả điều trị:

- Kết quả thị lực

- Kết quả nhãn áp, mức độ nhãn áp hạ so với trước điều trị đánh giá theo+ Giá trị hạ nhãn áp trung bình

+ Hiệu quả hạ nhãn áp theo các hình thái glôcôm

+ Hiệu quả hạ nhãn áp với các giai đoạn của bệnh

+ Hiệu quả hạ nhãn áp theo các thời điểm nghiên cứu

+ Tỷ lệ hạ nhãn áp xuống dưới 30% tại các thời điểm

- Kết quả đĩa thị: đĩa thị được ghi nhận tình trạng C/D Tiến triển củabệnh được đánh giá như sau:

+ Bệnh tiến triển thêm: tỷ lệ C/D tăng lên

+ Bệnh không tiến triển: tỷ lệ C/D giữ nguyên

- Kết quả lớp sợi thần kinh: tổn thương lớp sợi thần kinh được xác định

bằng OCT bán phần sau Đánh giá dựa vào chiều dầy trung bình lớp sợi thầnkinh, dựa vào sự thay đổi chiều dầy của từng bó Tiến triển của bệnh được xácđịnh như sau:

* Tác dụng phụ của thuốc sau điều trị.

* Các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị:

- Tuổi của bệnh nhân

- Thời gian phát hiện bệnh

- Giá trị nhãn áp ban đầu

- Hình thái glôcôm

- Tiền sử dùng thuốc điều trị

2.5 Xử lý số liệu

- Toàn bộ số liệu được xử lý bằng phần mềm SPSS 20.0

- Số liệu được thể hiện dưới dạng bảng thống kê tần suất xuất hiệnnhững thông tin trên

- Vẽ biểu đồ, đồ thị theo một số thông tin

- Dùng thuật toán 2 để đánh giá sự khác nhau về tần suất và test student để so sánh sự khác biệt giá trị trung bình trước và sau điều trị, với độtin cậy được chấp nhận là p < 0.05