Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hiệu quả điều trị xơ cứng bì khu trú bằng uống methotrexat và bôi tacrolimus

Cho đếnnay, các nghiên cứu về XCBKT cho thấy bệnh tổn thương nội mô mạchmáu với phản ứng viêm và hoạt hóa hệ miễn dịch, dẫn tới tăng tổng hợpcollagen và các protein của lưới ngoại bào..

ĐẶT VẤN ĐỀ

Xơ cứng bì là bệnh thuộc nhóm bệnh tổ chức liên kết tự miễn, bệnhđược chia thành 2 nhóm là xơ cứng bì hệ thống (ảnh hưởng đến nhiều cơquan) và xơ cứng bì khu trú (ảnh hưởng đến da) Xơ cứng bì khu trú(XCBKT) là bệnh da tự miễn ít gặp Bệnh biểu hiện quá trình viêm đặcbiệt, tổn thương chủ yếu ở trung bì và mô dưới da, đôi khi ảnh hưởng đếncân, cơ và xương bên dưới Cả xơ cứng bì khu trú và xơ cứng bì hệ thốngđều có: thay đổi các mạch máu nhỏ, thâm nhập viêm và quá trình xơ hóa.Khác với xơ cứng bì hệ thống (XCBHT), XCBKT hiếm gặp các biểu hiệnnhư hiện tượng Raynaud, xơ cứng đầu ngón, biểu hiện tiêu hóa và hô hấp.XCBKT ít ảnh hưởng đến tính mạng nhưng ảnh hưởng nhiều đến chấtlượng cuộc sống, tàn tật Khoảng 10% bệnh nhân XCBKT có tổn thươnggây biến dạng, co cứng đáng kể hoặc làm giảm sự tăng trưởng, gây khókhăn trong các hoạt động cá nhân

Căn nguyên và cơ chế bệnh sinh của XCBKT còn chưa rõ Cho đếnnay, các nghiên cứu về XCBKT cho thấy bệnh tổn thương nội mô mạchmáu với phản ứng viêm và hoạt hóa hệ miễn dịch, dẫn tới tăng tổng hợpcollagen và các protein của lưới ngoại bào Biểu hiện lâm sàng của bệnh

có hai giai đoạn là viêm (mảng đỏ hoặc tím, bề mặt nhẵn, có viền xungquanh) và xơ, teo (màu trắng ngà, mảng xơ cứng, teo)

Hiện nay điều trị XCBKT còn nhiều khó khăn và chưa thống nhất.Điều trị không chỉ nhằm cải thiện tổn thương da, giải quyết thẩm mỹ mà còngiúp phòng tránh các biến chứng Có nhiều phương pháp điều trị tại chỗ và toànthân được áp dụng như bôi tacrolimus, corticoid tại chỗ, corticoid toàn thân,methotrexat Gần đây, methotrexat (MTX) được chỉ ra là có hiệu quả và an toàn

trong điều trị XCBKT ở cả người lớn và trẻ em , , , MTX đơn độc hoặc phốihợp với corticoid còn có tác dụng thuyên giảm bệnh thời gian dài , , , Vìvậy, MTX là thuốc được chấp nhận và sử dụng rộng rãi nhất trong điều trịXCBKT Một nghiên cứu gần đây cho thấy hầu hết các bác sỹ nhi khoa ởNam Mỹ sử dụng MTX để điều trị cho bệnh nhân XCBKT Ở Việt Nam,chưa có một nghiên cứu nào về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đánhgiá hiệu quả điều trị của MTX trong XCBKT

Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hiệu quả điều trị xơ cứng bì khu trú bằng uống methotrexat và bôi tacrolimus ” với hai mục tiêu:

1 Khảo sát một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh xơ cứng bì khu trú tại Bệnh viện Da liễu Trung Ương từ 01/2014-09/2015

2 Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh xơ cứng bì khu trú bằng uống methotrexat và bôi tacrolimus

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Tổng quan về xơ cứng bì khu trú

1930, O’leary và Nomland mô tả tỉ mỉ triệu chứng khác nhau của XCBHT vớiXCBKT

có tổn thương nội tạng kèm theo Tổn thương nội tạng trong xơ cứng bì khutrú là khác biệt so với XCBHT

XCBKT dạng dải là thể phổ biến nhất ở trẻ em (khoảng 25%-87%),tổn thương ở chi và thân mình chiếm khoảng 70-80% và dạng vết chémhoặc teo nửa mặt tiến triển khoảng 22%-30% , , , [17 ],

Ở người lớn, thể mảng và thể lan tỏa chiến ưu thế XCBKT thể sâu

ít phổ biến ở cả người lớn và trẻ em với tỉ lệ khoảng 2-4% , ,

1.1.4 Căn nguyên và cơ chế bệnh sinh

Cho đến nay, căn nguyên và cơ chế bệnh sinh của XCBKT còn chưa

rõ ràng Cơ chế bệnh sinh của XCBKT chủ yếu được rút ra từ các nghiêncứu về xơ cứng bì hệ thống (với giả thiết cho rằng hai rối loạn này xuấtphát từ nguyên nhân giống nhau) Có nhiều bằng chứng thấy rằng tìnhtrạng xơ hóa xuất hiện ở giai đoạn sau của bệnh là do tăng tổng hợpcollagen type I và III Theo y văn, có ba thành phần chính ảnh hưởng tới

sự hình thành mô xơ là sự phá hủy của mạch máu nhỏ, hoạt hóa tế bào T

và sự biến đổi của mô liên kết

Các yếu tố đóng vài trò trong cơ chế bệnh sinh của XCBKT bao gồm:miễn dịch, di truyền, rối loạn chức năng mạch máu Ngoài ra, các yếu tốmôi trường (ví dụ: nhiễm trùng, tiếp xúc môi trường) cũng được cho là cóvai trò trong cơ chế bệnh sinh

Hình 1.1 Cơ chế bệnh sinh của XCBKT (nguồn Badea và cộng sự [19]) 1.1.4.1 Yếu tố di truyền

Mặc dù gen nhạy cảm với sự hình thành, phát triển của XCBKTchưa được xác định, nhưng có nhiều báo cáo về các ca bệnh trong cùnggia đình và tăng tỉ lệ các rối loạn miễn dịch khác ở các thành viên tronggia đình có người mắc XCBKT đã gợi ý vai trò của di truyền trong cơ chếbệnh sinh của bệnh , , , ,

Giả thiết rằng, XCBKT có thể xuất hiện trên nền một kiểu gen, làmtăng độ nhạy cảm của bệnh, phối hợp với các yếu tố gây bệnh khác(nhiễm trùng, tiếp xúc môi trường) mà biểu hiện thành kiểu bệnh

1.1.4.2 Yếu tố miễn dịch

Sự hình thành, phát triển của XCBKT thường được cho rằng có liênquan đến rối loạn chức năng miễn dịch , , Vai trò của tự miễn dịch trongXCBKT được thể hiện qua:

- Giai đoạn viêm rõ ràng trên lâm sàng thường đi trước sự phát triểncủa xơ cứng da

- Mô bệnh học tổn thương ở giai đoạn sớm: tăng số lượng tế bào đơnnhân ở quanh mạch và gian bào gồm tế bào lympho, tương bào, bạch cầu

ưa acid

- Các cytokin liên quan đến đáp ứng miễn dịch qua Th2 như IL-4tăng ở bệnh nhân XCBKT IL-4 được sản xuất bởi các tế bào CD4+, điềuhòa làm tăng sản xuất yếu tố tăng trưởng β (TGF-β) của tế bào lympho vàcác tế bào khác TGF-β có khả năng kích thích sản xuất nguyên bào sợi,collagen và các protein ngoại bào khác

- Nồng độ tự kháng thể tăng trong bệnh nhân XCBKT, đặc biệt bệnhnhân thể lan tỏa và thể dải , ,

1.1.4.3 Rối loạn chức năng mạch máu

Sinh thiết tổn thương XCBKT có thể thấy giảm số lượng mao mạch

ở da, bất thường thành mạch máu, tổn thương tế bào nội mô, viêm quanhmạch và tăng hoạt động của nguyên bào sợi quanh mạch Từ đó gợi ý vaitrò của rối loạn chức năng mạch máu trong sự phát triển của XCBKT , Một giả thiết cho rằng, cơ chế bệnh sinh của XCBKT có tổn thương

ở lớp nội mạc mạch máu trong giai đoạn viêm gây kích thích sản xuấtcytokin có vai trò tăng biểu lộ các phân tử kết dính mạch máu bao gồmICAM-1, VCAM-1, E-selectin , , Các phân tử kết dính thu hút các tế bào

lympho T có khả năng sản xuất các cytokin IL-4, IL-6, TGF-β, có vai tròtrong sự phát triển xơ , Đáng chú ý là tăng nồng độ các phân tử kết dính

đã được xác định trong huyết thanh của bệnh nhân XCBKT

1.1.4.4 Yếu tố môi trường

Mặc dù không xác định được mối liên quan, nhưng sự phát triển củatổn thương XCBKT có liên quan tới các chấn thương tại chỗ Hai báo cáohồi cứu trên tổng 886 bệnh nhân cho thấy XCBKT xuất hiện sau chấnthương ở khoảng 13% trẻ em , Ngoài ra một số trường hợp XCBKT sautia xạ, phẫu thuật, côn trùng cắn và tiêm trong cơ cũng đã được báo cáo

Yếu tố nhiễm khuẩn, đặc biệt là nhiễm Borrelia burgdoferi (B.burgdoferi) cũng được cho là có liên quan tới sự phát triển của XCBKT.

Năm 1987, Aberer và cộng sự lần đầu tiên đưa ra giả thiết về mối liên quan

giữa B.burgdoferi và XCBKT Sau đó, có rất nhiều nghiên cứu với các kết quả khác nhau về tỷ lệ dương tính với B.burgdoferi ở bệnh nhân XCBKT

Bên cạnh đó, có nhiều nghiên cứu không tìm thấy bằng chứng về mối liên

quan giữa B.burgdoferi và XCBKT Cho đến nay, đây vẫn là vấn đề còn

nhiều tranh cãi

1.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh XCBKT

1.2.1 Lâm sàng

1.2.1.1 Phân loại

Hiện nay, chưa có sự thống nhất trong phân loại XCBKT Các phân loạiđược sử dụng, bao gồm

- Phân loại Mayo

Peterson và cộng sự đã chia XCBKT thành 5 nhóm Phân loại này đãđược chấp nhận và sử dụng rộng rãi

Bảng 1.1 Phân loại theo Peterson và cộng sự 1995

- Dạng dải (thương tổn ở chi và thân mình)

- Dạng vết chém ở đầu (en coup de sabre)

- Dạng teo nửa mặt tiến triển (hội chứng Parry-Romberg)Dạng toàn thể Dạng lan tỏa

Dạng sâu

- XCBKT profundus

- Viêm cân tăng bạch cầu ái toan

- Dạng xơ cứng toàn bộ ở trẻ nhỏDạng bọng nước

- Phân loại Padua

Trong hội nghị Padua (Italy) năm 2004, theo Laxer và Zulian XCBKTđược chia làm 4 nhóm

Bảng 1.2 Phân loại XCBKT theo Laxer và Zulian

Dạng mảng

Nông Một hoặc nhiều tổn thương hình tròn/oval

giới hạn ở thượng bì và trung bì

Sâu Một hoặc nhiều tổn thương hình tròn hoặc

oval tổn thương bao gồm cả mô dưới da, cânhoặc cơ

Dạng dải

Thânmình/chi

Tổn thương tiên phát ở mô dưới da, có/không có tổn thương da, trung bì, cân hoặccơ

Đầu Vết chém, teo nửa mặt tiến triển, tổn thương

dạng dải ở mặt (có thể tổn thương ngay sáttrên xương)

Dạng lan tỏa

Mảng lantỏa

≥ 4 mảng tại ít nhất 2 vị trí của 7 vùng giảiphẫu

Dạng xơcứng toànbộ

Tổn thương dạng mảng ở phần lớn cơ thể(không có ở ngón tay và ngón chân), tổnthương sâu ở da, mô dưới da, cơ, xương;không có tổn thương nội tạng

Dạng hỗn hợp Phối hợp các týp ở trên: ví dụ: dải- mảng

1.2.1.2 Tiến triển tổn thương da

Hình 1.2: Các giai đoạn của tổn thương XCBKT Bệnh nhân có thể xuất hiện đau và ngứa trước khi có tổn thương da Thương tổn XCBKT thường tiến triển qua các giai đoạn: - Giai đoạn viêm: Bắt đầu như một mảng hoặc dát đỏ, đôi khi xuất hiện dạng mạng lưới Sau đó teo da giảm sắc tố ở trung tâm của tổn thương, xung quanh bờ đỏ hoặc tím hoa cà - Giai đoạn xơ: Xơ phát triển từ trung tâm, chúng bắt đầu với màu trắng bóng, tổn thương lan rộng, bờ tăng sắc tố Có thể mất lông tóc, gây hói - Giai đoạn teo: Qua nhiều tháng tới nhiều năm, mảng xơ mềm hơn và trở nên teo với tăng hoặc giảm sắc tố Diễn biến tự nhiên của XCBKT biểu hiện qua hai pha: pha hoạt động (giai đoạn đầu - đặc trưng bởi đỏ da, da cứng hoặc phù nề và lan rộng tổn thương cũ hoặc xuất hiện tổn thương mới) và pha phá hủy (giai đoạn sau CÁC GIAI ĐOẠN TỔN THƯƠNG XCBKT CÁC GIAI ĐOẠN TỔN THƯƠNG XCBKT Bệnh sinh Biểu hiện lâm sàng B Biểu hiện lâm sàng B Giai đoạn viêm

Giai đoạn viêm

Mảng đỏ và da mỏng Viêm và bắt đầu xơ hóa

Viêm và bắt đầu xơ hóa

Xơ ở trung tâm với bờ đỏ Viêm giảm và tăng xơ hóa

Viêm giảm và tăng xơ hóa

Teo trung tâm, bờ tím/tăng sắc tố tố Teo trung tâm, bờ tím/tăng sắc tố tố Sẹo và di chứng

Sẹo và di chứng

Teo da, mô dưới da hoặc cơ Biến dạng

Teo da, mô dưới da hoặc cơ Biến dạng

biểu hiện teo da, teo mô dưới da và rối loạn sắc tố) Thời kì bệnh hoạt động thayđổi từ 3-6 năm, nhưng có thể tái hoạt động sau giai đoạn thuyên giảm ở 20% Ngoài ra có nhiều bệnh nhân tiến triển dai dẳng mạn tính trong nhiều năm Cácyếu tố tiên lượng cho sự tái phát và mạn tính của bệnh đến nay vẫn chưa đượcxác định Đa số bệnh nhân XCBKT được chẩn đoán muộn khi đã có biểu hiệnphá hủy của bệnh (teo da, teo mô dưới da và rối loạn sắc tố) vì những biểu hiệnsớm của bệnh thường bị bỏ qua.

Hình 1.3: Diễn biến của XCBKT (nguồn Kathryn S.Torok )

1.2.1.3 Biểu hiện lâm sàng của các thể XCBKT

- XCBKT dạng mảng

Mảng hình cung, xơ cứng với trung tâm màu ngà và xung quanh có quầngtím Tổn thương chưa lan rộng đủ đến tiêu chuẩn của xơ cứng lan tỏa (Bảng 1.2).Bệnh nhân với XCBKT dạng mảng nên được theo dõi chặt, bởi vì cả XCBKTdạng dải và dạng lan tỏa có thể bắt đầu với tổn thương dạng mảng

Dạng giọt là 1 thể của dạng mảng với thương tổn nhỏ hơn <10 mmđường kính, thường ở thân mình.

Teo da của Pasini và Pierini cũng được xem là giai đoạn sau củaXCBKT dạng mảng

ra ngoại vi, hiếm khi bị ở ngón tay, ngón chân

- XCBKT dạng dải

XCBKT dạng dải thường ảnh hưởng tới chi và mặt, nhưng có thể xảy ra

ở thân mình (nơi hay gặp dạng mảng) Sự xuất hiện cùng lúc nhiều tổn thươngdạng dải là hiếm Các nghiên cứu gần đây cho rằng XCBKT dạng dải có thể

đi theo các đường Blaschko XCBKT dạng dải có thể tổn thương ở trung bì,

mô dưới da, cơ hoặc thậm chí trên xương, gây ra các biến dạng đáng kể Viêmtủy xương cũng đã được báo cáo trên bệnh nhân dạng dải

Dạng vết chém (En coup de sabre - ECDS) là một dạng XCBKT thànhdải ảnh hưởng ở đầu và cổ Thương tổn biểu biện là dải teo da, tăng sắc tố,giống như vết chém của kiếm Thường ở trán, thương tổn có thể lan tới tận dađầu (gây rụng tóc), lông mày, mũi và môi Ngoài ra có thể gặp thương tổn ởvùng thái dương và cằm XCBKT dạng vết chém có thể ảnh hưởng tới mắt và

hệ thống thần kinh trung ương

Teo nửa mặt tiến triển (hay hội chứng Parry-Romberg-PRS) đặc trưng bởi

sự tiến triển chậm, teo da, mô mềm, cơ và hoặc cấu trúc xương ở một bênmặt Sự teo mặt có thể kèm với các tổn thương dạng dải điển hình trên mặthoặc bất kì vị trí nào

- XCBKT sâu

XCBKT sâu là tổn thương xuống tận trung bì, mô dưới da, cân và cơ.Tổn thương là các mảng hình cung không rõ và thường đối xứng Da cảmgiác dày và bờ xung quanh sâu xuống cân và cơ Dấu hiệu “lòng máng” (épxuống) có thể xuất hiện trên gân và dây chằng XCBKT sâu có thể nằm phíadưới bất kỳ thể nào của XCBKT như XCBKT dạng dải và lan tỏa hoặc xảy rađơn độc

1.2.1.4 Biểu hiện cơ quan khác

Các biểu hiện cơ quan khác gặp ở 22%-71% bệnh nhân XCBKT , , , , , , , Các biểu hiện thường gặp là

- Cơ xương khớp:

Tổn thương khớp và cơ bao gồm (đau khớp, đau cơ, bệnh thần kinh vàhội chứng ống cổ tay) (12%) và có thể không liên quan với tổn thương da , Tổn thương da có thể gây giới hạn tầm vận động, chiều dài chi, biếndạng xương và khớp (gặp trong 30%-52% XCBKT dạng dải) Bệnh nhân cótổn thương chạy dọc khớp là có nguy cơ nhất ,

XCBKT sâu thường để lại các dị tật đáng kể: yếu cơ, co cứng cơ, chi dàikhông đều, viêm tủy xương

- Thần kinh và mắt:

Một nghiên cứu lớn đa trung tâm trên 750 bệnh nhân XCBKT có 168trường hợp có biểu hiện ngoài da, trong đó biểu hiện thần kinh chiếm 17,1%bao gồm cơn động kinh, đau đầu, viêm mạch máu não, bệnh lý thần kinhngoại biên, dị dạng mạch máu Biến chứng mắt chiếm 8,3%, thường là bất

thường phần phụ (mi mắt, lông mi), ngoài ra có thể gặp viêm mạch máu, khômắt, tăng nhãn áp

Bệnh lý thần kinh và biến chứng mắt thường gặp trong XCBKT dạngdải, đặc biệt ở bệnh nhân có tổn thương dạng vết chém (ECDS) và dạng teonửa mặt tiến triển , ,

- Nha khoa

XCBKT ở mặt có thể gây bất thường nha khoa như khớp cắn lệch, mấtrăng, teo lưỡi và tuyến nước bọt

- Hiện tượng Raynaud

Có thể có hiện tượng Raynaud, mặc dù dấu hiệu này thường liên quanđến XCBHT Zulian và cộng sự đã báo cáo có khoảng 2% trong 750 trẻXCBKT có hội chứng Raynaud

- Rối loạn tự miễn dịch khác

Cả người lớn (10,6%) và trẻ em (12-23,8%) bị XCBKT có tiền sử giađình bị các bệnh tự miễn cao hơn người bình thường Khoảng 2%-5% trẻ bịXCBKT có kèm theo bệnh tự miễn khác (bạch biến, đái tháo đường typ 1,viêm tuyến giáp Hashimoto, bệnh Grave và viêm loét đại tràng) , .Leitenberger và cộng sự đã báo cáo khoảng 30% trong số 123 người lớn bịXCBKT có kèm theo bệnh tự miễn dịch khác

1.2.2 Cận lâm sàng

1.2.2.1 Các tự kháng thể trong huyết thanh

Các tự kháng thể được báo cáo ở bệnh nhân XCBKT bao gồm ANA,kháng thể kháng DNA chuỗi đơn, DNA chuỗi kép, kháng thể kháng histon,kháng thể kháng topoisomerase IIα, antiphospholipid, anticentromere, anti-Topo-1 và yếu tố dạng thấp , , , , Khoảng 39%-80% bệnh nhân XCBKT cókháng thể kháng nhân ANA dương tính và phổ biến hơn ở thể dải hoặc thể lantỏa , , ,

Nhiều nghiên cứu cho thấy tự kháng thể còn liên quan với mức độ nặngtrên lâm sàng, số lượng tổn thương nhiều hơn và mức độ xơ teo nhiều hơn Ýnghĩa về lâm sàng và tiên lượng của các tự kháng thể này còn chưa rõ.

1.2.2.2 Các bất thường về huyết thanh khác

Tăng bạch cầu ái toan, tăng gammaglobulin máu và tăng tốc độ máulắng/protein C phản ứng (CRP) có thể xảy ra trong giai đoạn bệnh hoạt động

ở bất kì thể nào, nhưng chủ yếu ở XCBKT thể sâu Một số quan sát cho thấymức độ tăng bạch cầu ái toan tương quan với mức độ hoạt động bệnh.Khoảng 6%-50% bệnh nhân XCBKT có tăng bạch cầu ái toan Số lượngbệnh nhân XCBKT có tăng thông số viêm trong nghiên cứu của Zulian ởnhóm có biểu hiện cơ quan nội tạng cao hơn nhóm bệnh nhân chỉ có biểu hiện

da

1.2.2.3 Chẩn đoán hình ảnh

Ở những bệnh nhân lâm sàng gợi ý tổn thương sâu qua lớp hạ bì (Ví dụ:yếu cơ, co cứng, chi dài ngắn không đều ) chụp MIR nên được chỉ định đểđánh giá cụ thể các cấu trúc bị ảnh hưởng ,

Siêu âm cũng là công cụ rất nhạy để đánh giá hoặc theo dõi: dày tổchức, mất cơ và mô mỡ dưới da, hoặc các thay đổi cấu trúc Hoạt động củabệnh có thể liên quan tới mức độ xung huyết và cản âm

1.2.2.4 Mô bệnh học

Sinh thiết được tiến hành khi lâm sàng còn nghi ngờ Mảnh sinh thiết cầnđược lấy sâu Vị trí lấy có thể ở bờ hoặc trung tâm xơ của tổn thương Biểuhiện mô bệnh học khác nhau tùy từng giai đoạn

- Giai đoạn viêm: Thâm nhiễm tế bào viêm quanh mạch máu và khoảng

kẽ với chủ yếu là lympho bào, tương bào, ngoài ra có thể thấy bạch cầu áitoan, đại thực bào Ngoài ra có thể thấy phù nề mô, mạch máu ngoằn nghoèo,dày bó collagen

- Giai đoạn xơ cứng: dày collagen lan rộng xuống trung bì sâu, tổnthương đồng nhất Giảm hoặc mất các cấu trúc phần phụ của da Với mẫu sinhthiết sâu có thể thấy xơ hóa mô dưới da, cân, cơ.

- Giai đoạn teo: Ít thâm nhiễm tế bào viêm, ít xơ, mất cấu trúc phần phụ

Có thể thấy biểu hiện giãn mạch

1.2.3 Biến chứng

Trẻ em bị XCBKT, có thể gây các biến dạng đáng kể ảnh hưởng đến sựphát triển, chức năng và chất lượng cuộc sống (ít gặp ở người lớn) Yếu cơ cóthể xảy ra, ảnh hưởng đến cơ ở chi hoặc mặt Thay đổi hành vi, giảm khảnăng học tập và động kinh (đôi khi đi trước tổn thương da) đã được báo cáo ởtrẻ em có hoặc không có tổn thương ở mặt kèm theo Ngoài ra, biến dạng vàcác triệu chứng cơ năng (mệt mỏi, đau và ngứa) liên quan đến XCBKT làmảnh hưởng đến phát triển tâm lý và thể chất, gây giảm chất lượng cuộc sốngcủa bệnh nhân

Xơ cứng toàn bộ có nguy cơ ung thư tế bào gai do loét mạn tính

Xơ cứng da có thể gây biến dạng đáng kể, và gây giới hạn thông khíphổi, khó nuốt

Xơ cứng dạng mảng ở tay hoặc chân có thể gây hội chứng khoang, bọngnước và loét

độ hoạt tính hay phá hủy của bệnh Gần đây, nhóm nghiên cứu lâm sàng vàsiêu âm về XCBKT (the Localized Scleroderma Clinical and Ultrasound

Study Group – LOCUS) đã phát triển một phương pháp bán định lượng điểm

số da để đánh giá mức độ nặng của XCBKT (the localized scleroderma skinseverity index- LoSSI) LoSSI là công cụ được thiết kế đơn giản giúp ghichép và sử dụng một cách nhanh chóng, dễ dàng LoSSI được tổng hợp trên 4chỉ số: diện tích bề mặt, đỏ da, dày da và sự lan rộng tổn thương/xuất hiện tổnthương mới trên 18 vùng giải phẫu Sau đó, vì sự thay đổi của diện tích bềmặt tổn thương có độ nhạy thấp nên để tăng độ nhạy của phương pháp đánhgiá LoSSI đã được cải tiến thành mLoSSI (The modified LoSSI- mLoSSI),chỉ đánh giá 3 chỉ số đỏ da, dày da và sự lan rộng tổn thương/xuất hiện tổnthương mới Ngoài ra điểm phá hủy của XCBKT (the Localized SclerodermaDamage Index-LoSDI) cũng được thiết lập giúp đánh giá mức độ thiệt hại củabệnh Arkachaisri và cộng sự đã phát triển, tạo ra công cụ đánh giá tổn thương

da của XCBKT (Localized Scleroderma Cutaneous Assessment LoSCAT) gồm hai chỉ số mLoSSI và LoSDI cho phép đánh giá độ hoạt tính

Tool-và phá hủy của bệnh Nhóm tác giả cũng chỉ ra đây là công cụ đánh giá khảthi, có thể thay thế siêu âm và sinh thiết để xác định độ hoạt tính và sự thayđổi theo thời gian của bệnh Cả hai chỉ số đã được chỉ ra có giá trị và độ tincậy cao trong nhiều nghiên cứu ,

1.2.5 Điều trị

Cho đến nay, căn nguyên gây bệnh vẫn chưa rõ ràng, vì vậy vẫn chưa cóthuốc điều trị đặc hiệu Có nhiều loại thuốc tại chỗ và toàn thân với hiệu quảkhác nhau Điều trị thành công được xác định là cải thiện hoặc thoái lui đỏ da,thương tổn mềm hơn, không xuất hiện tổn thương mới và tổn thương cũ khônglan rộng

1.2.5.1 Tại chỗ

- Tacrolimus: là thuốc điều hòa miễn dịch tại chỗ và chống viêm Mộtvài nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng đã cho thấy sử dụngtacrolimus bôi tại chỗ có hiệu quả trong điều trị XCBKT [49], [50], [51]

- Các thuốc bôi tại chỗ khác như corticoid (bôi tại chỗ hoặc tiêm nội tổnthương), dẫn xuất vitamin D cũng có tác dụng , Tuy nhiên, chưa có các nghiêncứu thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng để khẳng định hiệu quả trong điềutrị XCBKT

1.2.5.2 Liệu pháp ánh sáng

Có thể lựa chọn dùng UVA dải rộng, UVA1, UVB dải hẹp, PUVA toànthân và tại chỗ Trong đó UVA1 được cho là có hiệu quả cao hơn

1.2.5.3 Thuốc điều trị toàn thân

Bệnh nhân XCBKT với tổn thương đang hoạt tính, ảnh hưởng nhiềutới thẩm mỹ, co cứng khớp và ảnh hưởng các chức năng khác đòi hỏi phảiđiều trị toàn thân

- Corticoid: 1-2mg/kg/ngày có thể giúp cải thiện tình trạng viêm trongXCBKT nhưng không cải thiện tình trạng xơ và tỷ lệ tái phát cao

- MTX dường như là liệu pháp toàn thân thích hợp nhất vớiXCBKT , , , Ở những bệnh nhân XCBKT lan tỏa cấp tính hoặc tiến triểnnhanh, có thể kết hợp với corticoid đường tĩnh mạch hoặc uống MTX thườngdùng với liều 0,3-0,6mg/kg/tuần với trẻ em và 10-25mg/tuần với người lớn

- Có thể sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch khác như mycophenalatmofetil, cyclosporin

- Điều trị với các thuốc khác như penicillamin, hydroxycloroquin cũng đượcbáo cáo nhưng có ít bằng chứng hỗ trợ về hiệu quả điều trị của các thuốc này ,

1.3 Methotrexat trong điều trị XCBKT

1.3.1 Vài nét về methotrexat

Tên khoa học của methotrexat là 4-amino-N¹º methyl pteroglyglutamicacid, một chất đối kháng acid folic, có tác dụng ức chế cạnh tranh enzymdihydrofolat reductase Đây là enzym xúc tác giúp cho acid folic chuyểnthành acid tetrahydrofolic, một đồng enzym tham gia vận chuyển phân tửcacbon cần thiết cho sự tổng hợp purin, pyrimidin và acid nucleic

MTX ức chế không hoàn toàn enzym thymidylat synthetase Sự ức chếnhững enzym này làm giảm folat và thymidylat cần thiết cho tổng hợp RNA

và DNA trong pha S của chu kỳ tế bào Vì vậy, MTX có tác dụng ức chế tổnghợp acid nucleic, làm trở ngại gián phân bình thường, từ đó có tác dụng ứcchế phân bào, ức chế miễn dịch

MTX làm cạn kiệt folat hoạt động của tế bào, phá vỡ quá trình tái tạo của tếbào, dẫn đến ức chế tăng sinh tế bào thượng bì MTX cũng đã được chứng minhgây độc và ức chế phát triển của lympho bào và đại thực bào

Ngoài tác dụng gây độc tế bào, MTX còn có tác dụng ức chế viêm thôngqua các con đường khác nhau:

Ức chế tổng hợp các polyamin

Ức chế AICAR (aminoimidazole-carboxamide-ribonucleoside)transformylase không những làm giảm tổng hợp purine mà còn làm tăngadenosin (một nucleotid của purin) nội và ngoại bào, adenosin được coi là tácnhân ức chế các yếu tố chống viêm nội sinh , Bằng cách gắn vào các thụ thểtrên bề mặt tế bào có tác dụng chống viêm mạnh theo nhiều con đường khácnhau:

 Ức chế sự bùng nổ phản ứng oxy hoá trong bạch cầu đa nhân trung tính

và bạch cầu đơn nhân

 Ngăn ngừa các chất trung gian hóa học của các bạch cầu

 Ức chế bạch cầu đơn nhân và đại thực bào tiết các cytokin bao gồm yếu

tố hoại tử u TNF, IL10, IL12

 Giảm sự biểu lộ của các phân tử kết dính như L-selectin, β2-integrin vàCD11b dẫn đến ức chế mạnh các chemotaxis và thành phần kết dính

 Thụ thể của adenosin còn được tìm thấy ở bề mặt tế bào nội mạc nóilên hiệu quả chống viêm của adenosin theo các con đường khác nữa

Hình 1.4: Cơ chế tác dụng của methotrexat(Nguồn: Hider SL và cs ) (AICAR:aminoimidazole-carboxamide-ribonucleoside, GGH: γ-glytamyl hydrolase, FPGS: Folylpolyglutamatesynthase; MTX-PGs: Polyglutamate MTX; RFC: reduced folate carrier;

DHF: Dihydrofolate, THF: Tetrahydrofolate) Chính nhờ các cơ chế trên, MTX đã được ứng dụng trong điều trị một sốbệnh da (vảy nến, vảy phấn đỏ nang lông, vảy phấn dạng lichen ) và là thuốc

ức chế miễn dịch được sử dụng nhiều thứ 2 MTX có vai trò trong các bệnh tự

miễn (giảm viêm, giảm đáp ứng miễn dịch dịch thể và miễn dịch tế bào).Trong XCBKT, vai trò điều trị bệnh của MTX thông qua cơ chế chống viêmmạnh mẽ ở hầu hết các trung gian viêm.

Thuốc hấp thu tốt qua đường uống khi dùng liều thấp Thuốc đạt nồng độtối đa trong huyết thanh sau 1-2h dùng thuốc, thời gian bán thải là 6-7h.Thuốc chuyển hóa chủ yếu ở gan, MTX dễ khuếch tán vào các mô, có nồng

độ cao nhất trong gan và thận Chủ yếu thuốc được thải trừ qua nước tiểu 90%) và phần nhỏ bài tiết qua đường mật

(50- Các tác dụng phụ thường gặp khi sử dụng MTX: chán ăn, mệt mỏi, khóchịu, nôn mửa

- Tác dụng phụ trên huyết học: giảm bạch cầu, hồng cầu, tiểu cầu, hiếmgặp và thường liên quan tới thiếu folat, tổn thương thận hoặc dùng chung vớithuốc ức chế tủy

- Tác dụng phụ trên tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, đau bụng, chán ăn, ỉa chảy vàloét miệng, trường hợp hiếm loét dạ dày ruột Tăng enzym gan và xơ gan ít gặp,liên quan đến thời gian điều trị, tổng liều, các yếu tố nguy cơ gây độc cho gan

- Da: Phát ban, rụng tóc, nhạy cảm ánh sáng, loét da-niêm mạc, hiếmgặp: hội chứng Lyell, viêm mạch và hội chứng Stevens-Johnson

- Thần kinh: Đau đầu, chóng mặt, nhìn mờ (hiếm)

- Nhiễm trùng: nhiễm trùng cơ hội do virus, nấm, vi khuẩn, tái hoạt viêm gan

- Phổi: có thể gặp viêm phổi cấp tính và xơ phổi tiến triển

- Ảnh hưởng đến sinh sản: MTX không ảng hưởng tới khả năng sinh controng thời gian dài hạn

+ Phụ nữ: không nên có thai khi sử dụng thuốc MTX có thể gây quáithai hay dị tật về tim, xương, hệ thần kinh Thuốc bài tiết một phần nhỏ quasữa mẹ Sau khi ngừng uống MTX, đợi ít nhất 1 chu kỳ kinh trước khi có thai + Nam giới: ảnh hưởng tới sự sinh tinh (có hồi phục) Ngưng MTX 3tháng trước khi có con

 Theo dõi điều trị (theo khuyến cáo của Viện hàn lâm Da liễu American Academy of Dermatology đối với bệnh nhân vảy nến điều trịmethotrexat ):

Mỹ Công thức máu: đánh giá số lượng tế bào máu ngoại vi 2 tuần/lần trongtháng đầu, 1 tháng/lần trong những tháng tiếp theo

- Chức năng thận: đánh giá 2-3 tháng/lần

- Enzym gan, albumin máu đánh giá 4-8 tuần/lần

- Thai kỳ: không có thai và cho con bú khi đang dùng thuốc Có thai khidừng thuốc ít nhất 3 tháng

- MTX an toàn khi sử dụng cho trẻ trên 3 tuổi

1.3.2 Methotrexat trong điều trị XCBKT

Trong XCBKT mục tiêu điều trị là cải thiện tổn thương da và phòngtránh các biến chứng do bệnh gây nên Nhiều phương pháp điều trị tại chỗ vàtoàn thân đã được sử dụng với hiệu quả khác nhau MTX đã được chỉ ra rằng

có hiệu quả điều trị XCBKT ở cả người lớn và trẻ em trong nhiều nghiên cứugần đây

Năm 1998, Seyger và cộng sự lần đầu sử dụng MTX liều thấp cho 9bệnh nhân XCBKT thì 6 bệnh nhân cải thiện đáng kể thương tổn da và không

có tác dụng phụ do quá trình điều trị, tỷ lệ đáp ứng là 0,67% [10] Mộtnghiên cứu hồi cứu khác điều trị cho bệnh nhân XCBKT dạng vết chém(ECDS) và hội chứng Parry-Romberg chỉ ra rằng MTX là thuốc thường được

sử dụng nhất

Điều trị kết hợp MTX và corticoid cũng được chỉ ra có hiệu quả trongrất nhiều nghiên cứu Uziel và cộng sự (năm 2000) đã điều trị MTX (0,3-0,6mg/kg/tuần) kết hợp với methylprednisolone đường tĩnh mạch (30mg/kg trong 3ngày hàng tháng trong 3 tháng) cho 10 trẻ XCBKT Đáp ứng lâm sàng tốt ở 9 trẻvới thời gian đáp ứng trung bình là 3 tháng (95% CI, 1,15-4,85)

Năm 2005, Alexander Kreuter và cộng sự cũng đã dùng MTX liều thấpkết hợp với corticoid đường tĩnh mạch ở 15 bệnh nhân XCBKT nặng Hầu hếtbệnh nhân (14/15) cải thiện đáng kể các dấu hiệu hoạt động bệnh (viêm) vàtổn thương da mềm hơn rõ rệt với điểm da trên lâm sàng (MSS) giảm ở cuốiliệu pháp

Các nghiên cứu đánh giá hiệu quả của MTX ở trẻ em XCBKT đều chokết quả tốt Wiebel và cs điều trị cho 34 trẻ XCBKT với MTX và corticoidcho thấy 94% bệnh nhân được ghi nhận bệnh ngừng tiến triển Tất cả cácbệnh nhân đều cải thiện đáng kể về lâm sàng trong thời gian 5,6 ± 3,9 thángđiều trị

Một nghiên cứu hồi cứu ở 17 trẻ em bị XCBKT cho thấy khi điều trịMTX đơn độc hoặc kết hợp với corticoid uống có 16/17 bệnh nhân cải thiệntổn thương da với thời gian trung bình là 2,25 và 2,0 tháng khi dùng MTXđơn độc và kết hợp với corticoid

Tiếp theo là nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên, mù đôi, cónhóm chứng dùng giả dược của Francesco Zulian và cs năm 2011, đánh giátrên 85 bệnh nhân XCBKT (từ 6-17 tuổi) Trong đó 70 bệnh nhân được ngẫunhiên dùng MTX hay giả dược Kết quả cho thấy tỷ lệ đáp ứng điều trị củanhóm dùng MTX (31/46; 67,4%) cao hơn nhóm dùng giả dược (7/24; 29,2%).Thương tổn mới xuất hiện ở 4 trong số 24 (16,7%) bệnh nhân dùng giả dược,

3 trong 46 bệnh nhân dùng MTX (6,5%) sau 3, 6, 9 tháng điều trị

Trong một nghiên cứu khác của Francesco Zulian và cs năm 2012 trên

65 bệnh nhân được theo dõi trong 5 năm cho thấy hiệu quả lâu dài của MTX

trong điều trị XCBKT ở trẻ em Trong số 65 bệnh nhân được điều trị với

MTX có 48 trẻ (73,8%) đáp ứng, tỷ lệ tái phát sau 24 tháng là 15,4% và tácdụng phụ thường nhẹ, không bệnh nhân nào phải ngừng điều trị Nhóm tác giả

đã đưa ra khuyến cáo nên sử dụng MTX sớm cho trẻ bị XCBKT , đặc biệt vớiXCBKT dạng dải, toàn thể, sâu và hỗn hợp

Nghiên cứu của Torok và Arkachaisri điều trị MTX kết hợp vớiprednison (2mg/kg/ngày, tối đa 60mg/ngày) cho 36 bệnh nhân XCBKT Tất

cả bệnh nhân được đánh giá chỉ số mLoSSI (modified Localized SclerodermaSkin Severity Index- điểm hoạt động của tổn thương da cải tiến) và PGA-A(physician global assessment of disease activity- đánh giá mức độ hoạt độngcủa bệnh theo thầy thuốc) trước điều trị và sau mỗi lần khám Kết quả chothấy sau điều trị chỉ số mLoSSI giảm đáng kể Thời gian trung bình cải thiệnbệnh (giảm đỏ và/hoặc dày da) là 1,08 tháng Thời gian trung bình bệnhchuyển thành không hoạt động (không đỏ hoặc giảm dày da) là 1,77 tháng.Điểm PGA-A cũng có xu hướng giảm Trong quá trình điều trị không xuấthiện tác dụng phụ nguy hiểm hay đợt bùng phát bệnh

Một nghiên cứu gần đây của Schanz và cs năm 2013 trên 22 bệnh nhânXCBKT sâu có ảnh hưởng tới hệ cơ xương được điều trị với MTX vàcorticoid Đặc điểm lâm sàng và MRI đã dược dùng để đánh giá hiệu quả điềutrị Không có bệnh nhân nào tiến triển bệnh nặng hơn, 12 bệnh nhân đáp ứng,

10 bệnh nhân đạt được tình trạng bệnh ổn định Tình trạng dày lớp dưới da,dày cân và tăng cân cơ theo dõi trên MRI giảm đáng kể sau điều trị

1.4 Tacrolimus trong điều trị XCBKT

1.4.1 Vài nét về tacrolimus

 Giới thiệu về thuốc

Được phân lập từ Streptomyces tsukabensis năm 1987, thuộc họMacrolide, có khả năng ức chế miễn dịch gấp 10-100 lần cyclosporin A, sửdụng toàn thân ở người ghép tạng

Dạng thuốc bôi: mỡ tacrolimus 0,03 và 0,1%

 Cơ chế tác dụng

Cũng như các Macrolide có tác dụng ức chế miễn dịch khác, tacrolimus

có tác dụng ức chế sản xuất các cytokin viêm bằng cách ức chế calcineurin.Tacrolimus ức chế hoạt hóa tế bào T bằng cách gắn với một protein bào tươngđặc biệt gọi là immunophylin-12 Phức hợp này sẽ ức chế calcineurin (mộtprotein phosphatase phụ thuộc vào calci nội bào) làm mất tác dụng khửphospho của yếu tố nhân của tế bào T hoạt hóa (NF-AT) do đó không thể dichuyển vào trong nhân tế bào và không thể tạo các cytokin trung gian Như vậyđích nội bào thứ cấp quan trọng của tacrolimus là NF-AT, là yếu tố gắn vàovùng gen đặc hiệu gây khởi sướng việc sao mã tổng hợp interleuline 2 (IL2).IL2 sẽ quay lại hoạt hóa tế bào T, tế bào giết tự nhiên (Natural killer cell) và tếbào B Cũng với cách đó, tacrolimus cho là có tác dụng ức chế sao mã các ILkhác như: IL 3, 4, 5, GM-CSF, IFNg, TNFa

Một đích tác dụng nữa của tacrolimus là FcεR1, là một receptor để trìnhdiện IgE trên bề mặt tế bào trình diện kháng nguyên, chẳng hạn tế bàolangerhans, tế bào đuôi gai thượng bì, đại thực bào, tế bào Mast, basophil Sựgắn kết IgE vào các thụ thể này gây giải phóng các hóa chất trung gian gâyviêm là IL 12, IL 6, IL 8, TNF và các protein hóa ứng động bạch cầu mono(MCP-1) thông qua yếu tố NF-KB Tacrolimus điều chỉnh giảm sự trình diệncác thụ thể FcεR1 trên bề mặt tế bào Langerhan và tế bào đuôi gai thượng bì,

vì vậy làm giảm quá trình trình diện kháng nguyên Tacrolimus còn làm ứcchế giải phóng các hóa chất trung gian viêm từ các tế bào Mast, basophil

1.4.2 Tacrolimus trong điều trị XCBKT

Tacrolimus đã được báo cáo có hiệu quả trên các bệnh lý da viêm thườnggặp như viêm da cơ địa, vảy nến Ngoài ra tacrolimus còn có tác dụng trongcác bệnh lý da có tế bào T đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh như

XCBKT Một vài nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng đã chothấy sử dụng tacrolimus bôi tại chỗ có hiệu quả trong điều trị XCBKT.

Nghiên cứu của Mancuso (2005) cho thấy ở nhóm sử dụng tacrolimuscải thiện đáng kể tổn thương viêm và mềm tổn thương xơ so với nhóm chứng(dùng dưỡng ẩm) Nghiên cứu của Stefanaki và cộng sự trên 13 bệnh nhâncho thấy 7 bệnh nhân cải thiện lâm sàng và mô bệnh học Nhóm tác giảcũng khuyến cáo sử dụng tacrolimus ở bệnh nhân XCBKT, đặc biệt với cáctổn thương có biểu hiện viêm Năm 2009, Elisabeth và cộng sự tiến hànhmột nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng mù đôi, có nhóm chứng so sánh trên

10 bệnh nhân XCBKT dạng mảng cho thấy tổn thương được dùngtacrolimus 0,1% cải thiện đáng kể độ cứng và điểm lâm sàng da so với tổnthương bôi dưỡng ẩm

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

57 bệnh nhân xơ cứng bì khu trú đến khám tại Bệnh viện Da liễu TrungƯơng từ 01/2014-09/2015

* Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân để nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận

lâm sàng

- Tất cả bệnh nhân được chẩn đoán XCBKT với biểu hiện lâm sàng là cácmảng hoặc các dải màu đỏ/ tăng sắc tố/ giảm sắc tố có xơ hoặc teo ở trung tâm

- Được khẳng định bằng mô bệnh học trong các trường hợp nghi ngờ

- Bệnh nhân hay người nhà đồng ý tham gia nghiên cứu

- Hồi cứu: bệnh án của bệnh nhân được chẩn đoán là XCBKT, có đầy đủthông tin, ảnh chụp thương tổn từ 01/2014 đến 09/2014

* Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân XCBKT để điều trị MTX

- Bệnh nhân được chẩn đoán xác định XCBKT với:

+ Mức độ bệnh từ trung bình đến nặng (XCBKT dạng lan tỏa, dạngdải, dạng mảng sâu hoặc tổn thương gần khớp, tại khớp có nguy cơ tàn tậtnhư ảnh hưởng hệ thần kinh trung ương, ngắn chi, co cứng khớp hoặc ảnhhưởng nhiều tới thẩm mỹ)

+ Hoặc có biểu hiện của tổn thương đang hoạt tính (xuất hiện tổnthương mới hoặc lan rộng tổn thương cũ trong 3 tháng trước đó Tổn thươnghoặc bờ tổn thương hồng, đỏ hoặc tím Có phù nề hoặc dày da và/ hoặc đauliên quan tới cơ, khớp)

- Tuổi ≥7 tuổi

- Bệnh nhân hay người nhà đồng ý tham gia nghiên cứu

- Không có các tiêu chuẩn loại trừ

* Tiêu chuẩn loại trừ (áp dụng cho mục tiêu 2)

- Lâm sàng và xét nghiệm không khẳng định được XCBKT

- Bệnh nhân có biểu hiện nghi nghờ xơ cứng bì hệ thống: có phù nềhoặc xơ cứng ngón tay, ngón chân

- Bệnh nhân có giảm bạch cầu <3,5G/L hoặc tiểu cầu <100 G/l

- Bệnh nhân có suy thận độ III, IV

- Viêm gan cấp hoặc mạn, tăng men gan

- Đang dùng các thuốc nhóm sulfamid và thuốc gây độc tế bào

- Nhiễm HIV

- Thiếu hụt vitamin B12

- Nghiện rượu

- Tiểu đường kết hợp béo phì

- Phụ nữ đang ý định mang thai, có thai và cho con bú

- Dùng azathioprin hay cyclophosphamid trong vòng 4 tuần trước đó

- Tiền sử quá mẫn với methotrexat hoặc acid folic

- Không có khả năng thực hiện theo hướng dẫn điều trị

- Không đồng ý tham gia nghiên cứu

2.2 Vật liệu nghiên cứu

- Thuốc methotrexat: viên nén hàm lượng 2,5mg, do công ty Dược phẩmTrung ương I, Việt Nam sản xuất

- Thuốc Imutac 0,1% hoặc 0,03% do công ty Sinensix Pharma, Việt Namsản xuất

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu

- Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng: hồi cứu + tiến cứu mô tảcắt ngang

- Đánh giá hiệu quả điều trị: thử nghiệm lâm sàng tự so sánh trước – sauđiều trị

2.3.2 Cỡ mẫu

- Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng: Cỡ mẫu thuận tiện: tất cảbệnh nhân được chẩn đoán là XCBKT đến khám và điều trị tại Bệnh viện Daliễu Trung Ương từ 01/2014-09/2015 Tổng số 57 bệnh nhân

- Đánh giá hiệu quả điều trị:

Công thức tính cỡ mẫu

n= Z2 1-α/2

Trong đó:

p: Tỉ lệ đáp ứng điều trị mong muốn

: Khoảng sai lệch mong muốn

2.3.3 Các bước tiến hành nghiên cứu

2.3.3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng xơ cứng bì khu trú

- Xây dựng bệnh án nghiên cứu (xem phần phụ lục)

- Chọn bệnh nhân

+ Hỏi bệnh: xác định các yếu tố về tuổi, giới, tuổi khởi phát, thời gian

mắc bệnh, các dấu hiệu triệu chứng trong tiền sử cũng như hiện tại về triệuchứng toàn thân (sốt, gầy sút, mệt mỏi…), triệu chứng cơ năng (ngứa, đau…),biểu hiện ở da và các cơ quan khác.

+ Khám lâm sàng: đánh giá tổn thương da và cơ quan nội tạng, phân loại,

đánh giá điểm hoạt động của bệnh (mLoSSI) và điểm phá hủy của bệnh (LoSDI)

 Điểm mLoSSI và LoSDI:

Công cụ đánh giá XCBKT (LoSCAT): là công cụ được thiết kế đơngiản giúp ghi chép và sử dụng một cách nhanh chóng và dễ dàng Thông tinđược thu thập qua hỏi bệnh và khám Gồm 2 phần: mLoSSI (the modifiedLocalized Skin Severity Index – điểm hoạt động của tổn thương da) và LoSDI(the Localized Scleroderma Damage Index- điểm phá hủy của tổn thương da).LoSCAT được đánh giá trên 18 vùng giải phẫu (đầu, cổ, ngực, bụng, lưngtrên, lưng dưới, cánh tay T/P, cẳng tay T/P, bàn tay và ngón tay T/P, mông- đùiT/P, cẳng chân T/P và bàn chân T/P), tính cho cả điểm hoạt động của tổnthương da (mLoSSI) và điểm phá hủy (LoSDI) Điểm cho mỗi vi trí dựa trênđiểm cao nhất đối với mỗi tham số Để giảm sai số, tất cả sự thay đổi tổnthương da được so sánh với vùng da bên đối diện hoặc cùng bên

 mLoSSI: bao gồm tổng của 3 chỉ số

- Đỏ da: đánh giá màu của bờ thương tổn: 0- không, 1- đỏ nhạt/ hồng, 2- đỏ/

đỏ rõ, 3- đỏ đậm hoặc dấu hiệu đỏ rõ ràng/tím

- Dày da: 0- không dày da và dễ dàng di chuyển được, 1- dày da nhẹ nhưng vẫn

di chuyển được, 2-dày da vừa (da dày, không dồn lên được, hạn chế di chuyển,3- dày da nặng (da dày, không dồn lên được và không di chuyển được)

- Tổn thương mới hoặc lan rộng tổn thương cũ: xuất hiện tổn thương mớihoặc lan rộng tổn thương cũ trong vòng 1 tháng trước, điểm số là 3

 LoSDI: bao gồm 3 chỉ số

- Teo da: 0- da bình thường, 1- teo da nhẹ (da bóng), 2- teo da vừa (thấymạch máu), 3- teo da nặng (dấu hiệu ‘cliff-drop’ rõ)

- Teo mô mỡ dưới da: 0- độ dày lớp dưới da bình thường, 1- phẳng hoặcmất 1/3 lớp mỡ, 2- bề mặt lõm hoặc mất 1/3-2/3 lớp mỡ, 3- mất lớp mỡ dưới

da nặng (mất >2/3 lớp mỡ)

- Rối loạn sắc tố (cả tăng hoặc giảm sắc tố): 0- da bình thường, 1- rốiloạn sắc tố nhẹ, 2- rối loạn sắc tố vừa, 3- rối loạn sắc tố nặng

+ Cận lâm sàng: bệnh nhân XCBKT đến khám được làm xét nghiệm:

- Sinh thiết da, nhuộm HE (theo quy trình của Bệnh viện Da liễu Trung Ương)

- Sinh hóa máu: theo thường quy của Bệnh viện Da liễu Trung Ương

- Công thức máu: số lượng hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu, chỉ sốhemoglobin

- Tốc độ máu lắng

- Tổng phân tích nước tiểu để xác định chỉ số protein niệu, hồng cầuniệu, bạch cầu niệu, trụ niệu

- HBsAg, anti-HCV với những bệnh nhân có tăng enzym gan

- XQ, siêu âm nếu nghi ngờ tổn thương xương và nội tạng

- Xét nghiệm ANA bằng phương pháp Hep-2: theo thường quy của Bệnhviện Da liễu Trung Ương

- Xét nghiệm ANA, ds DNA và anti Topo-I bằng phương pháp ELISA:Theo thường quy của Bệnh viện Da liễu Trung Ương

2.3.3.2 Đánh giá hiệu quả điều trị

Bao gồm các bệnh nhân nằm trong nhóm tiêu chuẩn lựa chọn

 Tiến hành điều trị:

+ Bệnh nhân được dùng MTX với liều 0,3mg/kg/tuần ở trẻ em và

10mg/tuần (cân nặng <50kg) hoặc 15mg/tuần (cân nặng từ 50kg trở lên) ởngười lớn, dùng đường uống một lần duy nhất vào ngày cố định trong tuầntrong 6 tháng

+ Các thuốc và biện pháp kết hợp:

- Bôi Imutac (tacrolimus) 0,03% với trẻ em và Imutac 0,1% với người lớn.Bôi ngày 2 lần sáng và tối

- Thuốc hỗ trợ chức năng gan: Redliver H (L-arginin hydrochlorid) 200mg x

2 viên/ngày, uống sáng và tối (người lớn) Trẻ em uống 1 viên/ngày

- Theo dõi và đánh giá hiệu quả điều trị

+ Tất cả bệnh nhân được đánh giá các thông số trước khi bắt đầu dùngthuốc: tổn thương da, tổn thương cơ quan nội tạng, điểm hoạt động của tổnthương da (mLoSSI), điểm phá hủy của tổn thương da (LoSDI), xét nghiệmcông thức máu, sinh hoá máu, máu lắng, nước tiểu, sinh thiết, ANA bằngmiễn dịch huỳnh quang gián tiếp trên tế bào HEP-2, ds DNA và anti Topo-1

+ Điểm điểm hoạt động của tổn thương da (mLoSSI) và điểm phá hủycủa tổn thương da (LoSDI) đánh giá lại hàng tháng

+ Các xét nghiệm công thức máu, sinh hoá máu, nước tiểu và máu lắngđánh giá lại hàng tháng

Đánh giá hiệu quả điều trị dựa trên:

 Cải thiện thương tổn da

o Giảm điểm mLoSSI trước điều trị so với sau 3 tháng, 6 tháng điều trị

o Điểm LoSDI ổn định hoặc giảm sau 3 tháng, 6 tháng điều trị

 Đánh giá đáp ứng điều trị:

o Không xuất hiện đỏ và / hoặc giảm độ dày da

o Không xuất hiện tổn thương mới hoặc lan rộng tổn thương cũ

(Đường kính và độ rộng của tổn thương được đánh giá bằng thước đo và hìnhảnh ở mỗi lần khám Sự lan rộng của tổn thương được đánh giá là sự lan rộng sosánh với tháng trước qua kích thước đo bằng thước và thay đổi trên hình ảnh)

 Cải thiện xét nghiệm: Giảm tốc độ máu lắng

+ Tác dụng không mong muốn của MTX được ghi nhận hàng tháng

khi bệnh nhân tái khám thông qua các triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm:buồn nôn, nôn, ỉa chảy, rối loạn tiêu hoá, đau đầu, chóng mặt, chán ăn, mệtmỏi, tăng enzym gan, giảm tế bào máu ngoại vi, viêm phổi, nhiễm trùng cơhội…

2.4 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

 Địa điểm nghiên cứu

Bệnh viện Da liễu Trung ương

 Thời gian nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành từ 01/2014- 09/2015

2.5 Xử lý số liệu

Xử lý số liệu theo phương pháp thống kê y học, sử dụng chương trìnhphần mềm SPSS 16.0

- Các biến định tính được mô tả dưới dạng phần trăm

- Các biến định lượng được mô tả dưới dạng trung bình  độ lệch

- Kiểm định so sánh:

+ Đối với biến định tính sử dụng test so sánh 2Chi-square nếu kỳ vọng

lý thuyết < 5 thì sử dụng test 2 có hiệu chỉnh Fisher

+ Đối với biến định lượng so sánh các giá trị bằng test T so sánh cặp trước sau

+ Các so sánh có ý nghĩa thống kê với p<0,05

2.6 Đạo đức trong nghiên cứu

- Mọi số liệu thu được chỉ phục vụ cho công tác nghiên cứu, không sửdụng cho mục đích khác

- Nghiên cứu nhằm mục đích khoa học, giúp tìm hiểu rõ hơn về dặcđiểm lâm sàng, cận lâm sàng và giúp lựa chọn phương pháp điều trị của bệnh

xơ cứng bì khu trú

- Tất cả các bệnh nhân đều được giải thích về mục tiêu nghiên cứu và

ký vào bản thỏa thuận tham gia nghiên cứu

- Mọi thông tin về bệnh nhân đều được giữ bí mật

- Trong thời gian nghiên cứu những bệnh nhân có tác dụng phụ nghiêmtrọng sẽ được đưa ra khỏi nghiên cứu

- Nghiên cứu này được thông qua Hội đồng đạo đức trường đại học Y

Hà Nội và được phép của Bệnh viện Da liễu Trung ương

2.7 Hạn chế của đề tài

- Cỡ mẫu còn bé

- Thời gian nghiên cứu ngắn nên không theo dõi được lâu dài diễn biến củabệnh và sự tái phát bệnh

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Một số yếu tố liên quan, đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng

Từ 01/2014 đến 09/2015 chúng tôi đã nghiên cứu được 57 bệnh nhân,

phân bố như sau

3.1.1 Một số yếu tố liên quan bệnh XCBKT

3.1.1.1.Phân bố theo tuổi

Bảng 3.1 Phân bố bệnh theo nhóm tuổi (n=57)

- Bệnh nhân nhỏ tuổi nhất là 2 tuổi và cao tuổi nhất là 68 tuổi

- Tuổi trung bình của bệnh nhân trong nghiên cứu là 22,2 ± 17,7

Biểu đồ 3.1 Phân bố tuổi theo thể lâm sàng

Nhận xét biểu đồ 3.1: Trong nhóm bệnh nhân dạng mảng và dạng lan tỏa

phần lớn gặp ở người lớn (65,0% và 63,6%), ngược lại dạng dải chủ yếu gặp

ở trẻ em (76,9%)

3.1.1.2 Phân bố theo giới

Biểu đồ 3.2 Tỷ lệ bệnh XCBKT theo giới (n=57)

Nhận xét biểu đồ 3.2

- Bệnh chủ yếu gặp ở nữ giới, chiếm 84,2%

- Tỷ lệ nữ/nam = 5,3

3.1.1.3 Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp

Biểu đồ 3.3 Phân bố bệnh nhân theo nghề nghiệp (n=57)

Nhận xét biểu đồ 3.3

Tỷ lệ XCBKT cao nhất ở học sinh - sinh viên (38,6%) sau đó đếncán bộ (31,6%) Nông dân và công nhân gặp với tỷ lệ là 14,0% và 7,0%tương ứng

3.1.1.4 Phân bố bệnh nhân theo địa dư

Biểu đồ 3.4 Phân bố bệnh nhân theo địa dư (n=57)

Nhận xét biểu đồ 3.4

Trong 57 bệnh nhân, tỷ lệ bệnh nhân ở thành phố là lớn nhất (52,7%),sau đó đến nông thôn (28,4%) và miền núi là ít nhất (18,9%)

3.1.1.5 Thời gian chẩn đoán bệnh

Biểu đồ 3.5 Thời gian chẩn đoán bệnh

3.1.1.6 Yếu tố môi trường

Bảng 3.2 Đặc điểm yếu tố môi trường ( n=57)

Trong 57 bệnh nhân, có 4 bệnh nhân (7,0%) có tiền sử chấn thương tại

vị trí tổn thương Không có bệnh nhân nào có tiền sử tiêm vacxin, côn trùngcắn, nhiễm khuẩn hay tiêm thuốc trước đấy

3.1.1.7 Tiền sử bản thân và gia đình

Bảng 3.3 Tiền sử bản thân và gia đình (n=57)

3.1.1.8 Các thuốc đã dùng

Bảng 3.4 Các điều trị trước khi đến khám (n=57)

1 bệnh nhân (1,8%) dùng methotrexat.