NỒNG ĐỘ B-TYPE NATRIURETIC PEPTIDE HUYẾT TƯƠNG VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI HÌNH THÁI, CHỨC NĂNG THẤT TRÁI Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG TỈNH THÁI NGUYÊN NĂM 2019

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘILÊ THỊ MINH HIỀN PHAN THỊ THANH HẢI PHẠM THỊ THANH THỦY NỒNG ĐỘ B-TYPE NATRIURETIC PEPTIDE HUYẾT TƯƠNG VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI HÌNH THÁI, CHỨC NĂNG THẤT TRÁI Ở BỆNH N

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LÊ THỊ MINH HIỀN PHAN THỊ THANH HẢI PHẠM THỊ THANH THỦY

NỒNG ĐỘ B-TYPE NATRIURETIC PEPTIDE HUYẾT TƯƠNG

VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI HÌNH THÁI, CHỨC NĂNG THẤT TRÁI

Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 TẠI BỆNH VIỆN

TRUNG ƯƠNG TỈNH THÁI NGUYÊN NĂM 2019

ĐỀ CƯƠNG MÔN HỌC PPNCKH

(KHÓA 2018-2020)

HÀ NỘI - 2018

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LÊ THỊ MINH HIỀN PHAN THỊ THANH HẢI PHẠM THỊ THANH THỦY

NỒNG ĐỘ B-TYPE NATRIURETIC PEPTIDE HUYẾT TƯƠNG

VÀ MỐI LIÊN QUAN VỚI HÌNH THÁI, CHỨC NĂNG THẤT TRÁI

Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 TẠI BỆNH VIỆN

TRUNG ƯƠNG TỈNH THÁI NGUYÊN NĂM 2019

Chuyên ngành : Hóa sinh

ĐỀ CƯƠNG MÔN HỌC PPNCKH

(KHÓA 2018-2020)NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

HÀ NỘI - 2018

ADA (American Diabetes Association) Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ

Peptid thải natri niệu nhóm B = Peptid thải natri niệu nguồn gốc não

Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế

Chiều dày vách liên thất cuối tâm trương

Chiều dày vách liên thất cuối tâm thu

Đường kính thất trái cuối tâm trương

Đường kính thất trái cuối tâm thu

Chiều dày thành sau thất trái cuối tâm trương

Chiều dày thành sau thất trái cuối tâm thu

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Đái tháo đường 3

1.1.1 Định nghĩa đái tháo đường 3

1.1.2 Dịch tễ bệnh đái tháo đường 3

1.1.3 Chẩn đoán xác định bệnh đái tháo đường 3

1.1.4 Phân loại đái tháo đường 3

1.1.5 Biến chứng của đái tháo đường 3

1.2 Bệnh cơ tim đái tháo đường 3

1.2.1 Định nghĩa bệnh cơ tim đái tháo đường 3

1.2.2 Cơ chế bệnh sinh bệnh cơ tim đái tháo đường 3

1.2.3 Thay đối cấu trúc cơ tim đái tháo đường 3

1.2.4 Rối loạn chức năng thất trái 3

1.2.5 Suy tim 3

1.3 Vai trò của siêu âm trong thăm dò hình thái và chức năng thất trái 3

1.3.1 Đánh giá hình thái thất trái 3

1.3.2 Đánh giá chức năng tâm thu thất trái 3

1.3.3 Đánh giá chức năng tâm trương thất trái 3

1.4 Peptid thải natri niệu nhóm B 3

1.4.1 Lịch sử và nguồn gốc các peptid thải natri niệu 3

1.4.2 Cấu trúc của peptid thải natri niệu 3

1.4.3 Sinh tổng hợp và phóng thích peptid thải natri niệu 3

1.4.4 Tác dụng sinh học của peptid thải natri niệu 3

1.4.5 Phương pháp định lượng và nồng độ bình thường của BNP huyết tương 3

1.4.6 Nồng độ BNP huyết tương trong một số tình trạng bệnh lý 3

1.4.7 Giá trị của BNP với bệnh lý tim mạch 3

1.5 Tình hình nghiên cứu về BNP, hình thái và chức năng thất trái ở bệnh nhân đái tháo đường 3

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 4

2.1 Đối tượng nghiên cứu 4

2.2 Phương pháp nghiên cứu 5

2.2.1 Thời gian nghiên cứu 5

2.2.2 Địa điểm nghiên cứu 5

2.2.3 Thiết kế nghiên cứu 5

2.2.4 Biến số 6

2.2.5 Công cụ và phương pháp thu thập số liệu 9

2.2.6 Quy trình thu thập số liệu 13

2.2.7 Sai số và cách khống chế 14

2.2.8 Quản lý và phân tích số liệu 14

2.2.9 Đạo đức trong nghiên cứu 14

Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 15

3.1 Nồng độ BNP huyết tương, hình thái và chức năng thất trái ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 15

3.1.1 Nồng độ BNP huyết tương của đối tượng nghiên cứu 15

3.1.2 Hình thái thất trái của đối tượng nghiên cứu 17

3.1.3 Chức năng tâm thu thất trái của đối tượng nghiên cứu 17

3.1.4 Chức năng tâm trương thất trái của đối tượng nghiên cứu 18

3.2 Mối liên quan giữa nồng độ BNP huyết tương với hình thái và chức năng thất trái 19

Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 21

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 22

DỰ KIẾN KHUYẾN NGHỊ 23

KẾ HOẠCH NGHIÊN CỨU

DỰ TRÙ KINH PHÍ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 3.1 Tỷ lệ tăng BNP huyết tương ở đối tượng nghiên cứu 15

Bảng 3.2 Nồng độ BNP huyết tương theo tuổi, thời gian phát hiện bệnh, BMI 15 Bảng 3.3 Nồng độ BNP huyết tương theo mức độ kiểm soát glucose máu và tình trạng rối loạn lipid máu 16

Bảng 3.4 Tương quan giữa nồng độ BNP huyết tương với glucose máu lúc đói, HbA1C và lipid máu 16

Bảng 3.5 Các thông số hình thái thất trái trên siêu âm tim 17

Bảng 3.6 Tỷ lệ biến đổi hình thái thất trái trên siêu âm tim 17

Bảng 3.7 Giá trị trung bình phân suất tống máu - EF 17

Bảng 3.8 Tỷ lệ RLCNTT thất trái dựa vào phân suất tống máu EF trên siêu âm tim 18

Bảng 3.9 Giá trị trung bình các thông số chức năng tâm trương thất trái 18

Bảng 3.10 Tỷ lệ RLCNTTr thất trái dựa trên tỷ số E/A 18

Bảng 3.11 Nồng độ BNP huyết tương theo sự biến đổi hình thái thất trái trên siêu âm tim 19

Bảng 3.12 Nồng độ BNP huyết tương theo tình trạng RLCNTT thất trái trên siêu âm tim 19

Bảng 3.13 Nồng độ BNP huyết tương theo tình trạng RLCNTTr thất trái trên siêu âm tim 20

Bảng 3.14 Tương quan giữa nồng độ BNP huyết tương với hình thái và chức năng thất trái trên siêu âm tim 20

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh nội tiết - rối loạn chuyển hóa phổ biến nhấthiện nay, là một trong những vấn đề y tế cấp thiết và có nhiều thách thức đối với hệthống chăm sóc sức khỏe trên toàn thế giới Tỷ lệ mắc bệnh ngày càng tăng và lànguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ năm ở các nước đang phát triển [2] Hàngnăm nhân loại đã phải tiêu tốn hàng ngàn tỷ USD chi phí trực tiếp cho bệnh Bệnhđái tháo đường đang là một vấn đề nan giải, là gánh nặng đối với sự phát triển kinh

tế xã hội vì sự phát triển và hậu quả nặng nề của bệnh

ĐTĐ gây ra nhiều biến chứng mạn tính nguy hiểm, các biến chứng này khôngchỉ để lại di chứng nặng nề mà còn là một trong những nguyên nhân tử vong chínhcho người bệnh Đặc biệt đối với ĐTĐ týp 2 thường được phát hiện muộn, nhiềunghiên cứu cho thấy có trên 50% bệnh nhân ĐTĐ týp 2 khi được phát hiện đã cóbiến chứng mạn tính Biến chứng tim mạch là một trong những biến chứng mạn tínhthường gặp của bệnh ĐTĐ ĐTĐ làm tăng nguy cơ suy tim từ 2 - 5 lần và làm tăngnguy cơ tử vong do bệnh tim mạch 2- 3 lần ở nam giới và 3 - 5 lần ở nữ giới [2].Một trong những cơ chế dẫn đến suy tim ở bệnh nhân ĐTĐ là do tổn thương trựctiếp trên cơ tim liên quan đến rối loạn chuyển hóa và tổn thương vi mạch gây lên sựgiãn rộng bất thường về cấu trúc đưa đến phì đại và rối loạn chức năng thất trái.Đây là một thể bệnh cơ tim giãn gần như độc lập với tổn thương động mạch vành vàtăng huyết áp Bệnh lý này thường xảy ra âm thầm và sớm với các biểu hiện của rốiloạn chức năng tâm trương, sau đó rối loạn chức năng tâm thu thất trái trước khi cótriệu chứng suy tim trên lâm sàng Chính vì vậy việc phát hiện sớm các rối loạnhình thái và chức năng thất trái là hết sức quan trọng trong việc theo dõi điều trị và

dự phòng biến chứng tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ

Trong các phương pháp chẩn đoán hình ảnh thăm dò hình thái và chức năngthất trái hiện nay, siêu âm tim là phương pháp thăm dò có ưu thế nhất vì đây là kỹthuật không xâm nhập, có độ chính xác cao, dễ thực hiện và có thể lặp lại nhiều lần

Siêu âm tim được coi là tiêu chuẩn vàng trong thực hành lâm sàng để đánh giá hìnhthái và chức năng tim

Hiện nay sự phát hiện ra peptid thải natri niệu nhóm B (BNP: B - typenatriuretic peptide) là một thành tựu lớn trong y học BNP là một peptid được tổnghợp và bài tiết từ cơ tim đáp ứng lại tình trạng tăng áp lực buồng tim, sức căngthành cơ tim do vậy nồng độ BNP trong máu phản ánh được tình trạng biến đối cấutrúc và chức năng thất trái BNP đã trở thành dấu ấn sinh học rất có giá trị trong dựbáo, chẩn đoán sớm và tiên lượng rối loạn hình thái và chức năng tim Có nhiềubằng chứng mạnh mẽ ủng hộ việc sử dụng kết hợp BNP và siêu âm trong việc chẩnđoán và quản lý bệnh tim mạch, BNP có thể hướng dẫn sử dụng siêu âm hiệu quảhơn trong sàng lọc rối loạn chức năng thất trái không triệu chứng

Tại Việt Nam cùng với sự tăng trưởng của nền kinh tế - xã hội, tỷ lệ mắc bệnhĐTĐ đang có chiều hướng gia tăng [1] Việc định lượng BNP chưa được ứng dụng

rộng rãi trên lâm sàng Đã có một số nghiên cứu về giá trị của BNP trong chẩn đoán

theo dõi điều trị suy tim, nhưng ít có nghiên cứu về mối liên quan của BNP với rốiloạn hình thái và chức năng thất trái ở bệnh nhân ĐTĐ Do đó chúng tôi tiến hànhnghiên cứu đề tài này với mục tiêu:

1 Xác định nồng độ BNP huyết tương, hình thái và chức năng thất trái ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 tại bệnh viện Trung ương tỉnh Thái Nguyên năm 2019.

2 Phân tích mối liên quan giữa nồng độ BNP huyết tương với hình thái và chức năng thất trái ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU1.1 Đái tháo đường

1.1.1 Định nghĩa đái tháo đường

1.1.2 Dịch tễ bệnh đái tháo đường

1.1.3 Chẩn đoán xác định bệnh đái tháo đường

1.1.4 Phân loại đái tháo đường

1.1.5 Biến chứng của đái tháo đường

1.2 Bệnh cơ tim đái tháo đường

1.2.1 Định nghĩa bệnh cơ tim đái tháo đường

1.2.2 Cơ chế bệnh sinh bệnh cơ tim đái tháo đường

1.2.3 Thay đối cấu trúc cơ tim đái tháo đường

1.2.4 Rối loạn chức năng thất trái

1.2.5 Suy tim

1.3 Vai trò của siêu âm trong thăm dò hình thái và chức năng thất trái

1.3.1 Đánh giá hình thái thất trái

1.3.2 Đánh giá chức năng tâm thu thất trái

1.3.3 Đánh giá chức năng tâm trương thất trái

1.4 Peptid thải natri niệu nhóm B

1.4.1 Lịch sử và nguồn gốc các peptid thải natri niệu

1.4.2 Cấu trúc của peptid thải natri niệu

1.4.3 Sinh tổng hợp và phóng thích peptid thải natri niệu

1.4.4 Tác dụng sinh học của peptid thải natri niệu

1.4.5 Phương pháp định lượng và nồng độ bình thường của BNP huyết tương

1.4.6 Nồng độ BNP huyết tương trong một số tình trạng bệnh lý

1.4.7 Giá trị của BNP với bệnh lý tim mạch

1.5 Tình hình nghiên cứu về BNP, hình thái và chức năng thất trái ở bệnh nhân đái tháo đường

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu

Chọn đối tượng nghiên cứu không phân biệt tuổi, giới, đồng ý tham gia nghiêncứu, đã được chẩn đoán ĐTĐ dựa vào glucose máu áp dụng theo tiêu chuẩn ADA

2015 và tiêu chuẩn IDF 2012 như sau:

- Glucose máu lúc đói  7,0 mmol/l, xét nghiệm lúc bệnh nhân đã nhịn đói

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Không chọn vào đối tượng nghiên cứu những trường hợp có bất kỳ 1 trongnhững tiêu chuẩn sau:

+ Tăng huyết áp: Tiền sử hoặc tại thời điểm nghiên cứu được chẩn đoán tăng huyết áp theo khuyến cáo của Hội Tim mạch học Việt nam 2008 [4] khi huyết áp tâm thu ≥ 140 hoặc huyết áp tâm trương ≥ 90 mmHg.

+ Bệnh tim thiếu máu cục bộ (phát hiện bằng tiền sử đau ngực trái, điện tim vàsiêu âm tim)

+ Bệnh tim khác: Bệnh cơ tim (cơ tim phì đại, cơ tim thâm nhiễm, viêm cơtim), bệnh van tim (hẹp hở van động mạch chủ, hẹp hở van 2 lá), bệnh tim phổi(ngưng thở khi ngủ, thuyên tắc phổi, tăng áp phổi) và tim bẩm sinh…

Creatinin (mg/dl) = 0,0113 x Creatinin (mol/l)

+ Đang mắc bệnh cấp tính: Đột quỵ, nhiễm trùng, biến chứng cấp tính của ĐTĐ…

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 1/2019 đến tháng 12/2019

2.2.2 Địa điểm nghiên cứu: Khoa nội - Bệnh viện Trung ương tỉnh Thái Nguyên 2.2.3 Thiết kế nghiên cứu: Mô tả cắt ngang

2.2.3.1 Cỡ mẫu và kỹ thuật chọn mẫu

* Cỡ mẫu

- Cỡ mẫu nghiên cứu tối thiểu tính theo công thức xác định cỡ mẫu cho nghiêncứu mô tả ước lượng một giá trị trung bình [3] để xác định nồng độ trung bình củaBNP đối tượng nghiên cứu:

2 2

n: cỡ mẫu tối thiểu

Z1- /2: Hệ số giới hạn tin cậy, chọn tương ứng với mức ý nghĩa thống kê 

S: Độ lệch chuẩn của giá trị BNP ở một nghiên cứu trước

: Mức sai lệch tương đối giữa giá trị BNP đo được của mẫu nghiên cứu

và giá trị BNP của quần thể, giá trị của  từ 0,05 đến 0,5 tùy nghiên cứu Trongnghiên cứu này lấy giá trị  = 0,05

- Dựa theo kết quả nghiên cứu của Albertini JP năm 2008 trên bệnh nhân ĐTĐtýp2, nồng độ trung bình của BNP huyết tương là 60,2 ± 9,4pg/ml [7] Lấy giá trị S

n = 1,962 x 9,42/(60,2 x 0,05)2 = 37,47

Như vậy cỡ mẫu tối thiểu trong nghiên cứu là 38

* Kỹ thuật chọn mẫu: Lấy mẫu thuận tiện là tất cả bệnh nhân theo tiêu chuẩn

nghiên cứu tại khoa Nội bệnh viện Trung ương tỉnh Thái Nguyên

2.2.4 Biến số

biến

Chỉ số/ Định nghĩa

Nồng độ BNPhuyết tương (pg/

huyết tương lượng ml) theo mức độ

glucose máu /Tốt< 7,2 mmol/l

và không tốt≥7,2mmol/l

ml) theo mức độkiểm soát tìnhtrang lipid máu/

Tương quan giữanồng độ BNPhuyết tương vớiGlucose, HbA1C

và Lipid máu/

Tương quan haykhông tươngquan

Lấy máu XN Máy XN, hóa

chất, bệnh ánNC

theo ASE

Máy siêu âmtim, bệnh ánNC

tỷ số E/A/ Có, không

Làm siêu âmtheo ASE

Máy siêu âmtim, Bệnh ánNC

Mục tiêu 2: Phân tích mối liên quan giữa nồng độ BNP huyết tương với hình

thái và chức năng thất trái

liên thất cuối

tâm trương

Địnhtính

Sự thay đổi nồng

độ BNP theo sựbiến đổi hình thái

Làm siêu âmtheo ASE

Máy siêu âmtim, Bệnh ánNC

và RLCNTT,RLCNTTr/ Có,không

Tương quan giữanồng độ BNPhuyết tương vớithông số hìnhthái thất trái/Có,không

Làm siêu âmtheo ASE

Máy siêu âmtim, Bệnh ánNC

2.2.5 Công cụ và phương pháp thu thập số liệu

2.2.5.1 Công cụ

- Bệnh án nghiên cứu

- Cân bàn Trung Quốc có gắn thước đo chiều cao

- Máy xét nghiệm sinh hóa máu tự động Olympus AU 680 do Nhật Bản sản xuất

- Máy xét nghiệm sinh hóa miễn dịch UNICEL DxI 800 và thuốc thử Access

- Máy siêu âm SIEMENS ACUSON X500 của Siemens AG (Đức), sản xuấttại Nhật Bản và đầu dò Convex 3,5 Hz

2.2.5.2 Phương pháp thu thập số liệu

Tất cả đối tượng nghiên cứu sau khi được lựa chọn vào mẫu nghiên cứu đều đượckhám lâm sàng, làm các xét nghiệm cận lâm sàng cần thiết theo mẫu bệnh án nghiêncứu Các kết quả được ghi đầy đủ vào bệnh án nghiên cứu

* Khám lâm sàng: Khai thác thông tin hành chính, tiền sử, bệnh sử, thăm khám lâm

sàng: - Tuổi, giới tính

- Thời gian phát hiện bệnh ĐTĐ: Tính từ thời điểm bệnh nhân được chẩn đoánĐTĐ cho đến thời điểm được đưa vào nghiên cứu Đơn vị tính bằng năm

- Chỉ số khối cơ thể - BMI: Đo cân nặng, chiều cao

+ Đánh giá BMI theo tiêu chuẩn WHO năm 2000 áp dụng cho người châu Á[2] như sau: BMI < 18,5: Gầy

* Xét nghiệm sinh hóa:

- Glucose máu lúc đói, HbA1c và các thành phần lipid máu:

+ Glucose máu tĩnh mạch lúc đói: cho bệnh nhân nhịn đói qua đêm ít nhất sau

8 giờ không ăn, định lượng glucose bằng phương pháp quang phổ với enzyme đặchiệu hexokinase Đơn vị tính mmol/l

+ HbA1c: Định lượng HbA1c bằng phương pháp miễn dịch độ đục Định lượng

Hb bằng phương pháp đo quang Tính tỷ lệ HbA1c/Hb Đơn vị tính %

+ Các thành phần lipid máu: bệnh nhân nhịn đói qua đêm ít nhất sau 8 giờkhông ăn, định lượng cholesterol, triglyceride, HDL - C, LDL - C bằng phươngpháp enzym so màu

+ Đánh giá kiếm soát glucose máu lúc đói và HbA1C theo tiêu chuẩn củaADA (2017) [Error: Reference source not found] như sau:

Glucose máu lúc đói : Tốt: < 7,2 mmol/l Không tốt: ≥ 7,2 mmol/l

+ Đánh giá rối loạn lipid máu dựa vào phân loại ATP III (Adult TreatmentPanel III) năm 2001 [Error: Reference source not found], rối loạn lipid máu là khi

có rối loạn ít nhất một trong các thành phần như sau:

Triglycerid  1,7 mmol/l (500mg/dl)

Cholesterol toàn phần  5,2 mmol/l (200mg/dl) HDL-C < 1,0 mmol/l (40mg/dl)

LDL-C  3,4 mmol/l (130mg/dl)

- Định lượng nồng độ BNP huyết tương:

+ Quy trình lấy mẫu và bảo quản bệnh phẩm: Lấy 2ml máu tĩnh mạch đựngvào ống tube nhựa có chống đông bằng heparin Luôn đậy kín nắp bệnh phẩm Bảoquản mẫu ở nhiệt độ phòng Tiến hành xét nghiệm các mẫu bệnh phẩm trong vòng

2 giờ sau khi lấy mẫu Máu toàn phần có thể được bảo quản ở nhiệt độ phòng hoặcbảo quản lạnh 4 giờ trước khi làm xét nghiệm [Error: Reference source not found].Định lượng BNP dựa trên nguyên lý miễn dịch enzym 2 vị trí gắn (kiểu “sandwich”)+ Giá trị BNP bình thường theo chuẩn máy là ≤100 pg/ml

* Siêu âm tim:

Thực hiện tại khoa Thăm dò chức năng bệnh viện Trung ương Thái Nguyên

-Kỹ thuật siêu âm [Error: Reference source not found]

+ BN được giải thích và nghỉ ngơi trước khi siêu âm ít nhất 10 phút, nằm thoảimái ở tư thế nghiêng trái với tay trái đặt sau gáy

- Các thông số hình thái thất trái đo trên siêu âm TM theo phương pháp của ASE: Các thông số đo thì tâm trương được đo ở khởi đầu của phức bộ QRS và

tâm thu đo ở đỉnh vận động ra sau của vách liên thất

+ Đường kính thất trái cuối tâm trương LVDd: được đo ở khởi đầu của phức bộQRS, từ bờ dưới vách liên thất tới bờ trên của thành sau thất trái Giá trị bình thườngLVDd từ 39 - 56 mm