NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM MÔ BỆNH HỌC VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN HÓA MÔ MIỄN DỊCH CỦA U TUYẾN VỎ THƯỢNG THẬN

U có thể xuất phát từ bất cứ lớp nào của tuyến vỏ thượng thận, thường là u lành tính và có hoặc không có hoạt động nội tiết.. Góp phần tìm hiểu về đặc điểm mô bệnh học, cách tính thang đ

ĐẶT VẤN ĐỀ

Tuyến thượng thận là tuyến nội tiết của cơ thể, gồm 2 phần: phần vỏthượng thận và phần tủy thượng thận Vỏ thượng thận có nguồn gốc trungbiểu mô gồm 3 lớp: lớp cung, lớp bó và lớp lưới với chức năng nội tiết khácnhau

U có thể xuất phát từ bất cứ lớp nào của tuyến vỏ thượng thận, thường

là u lành tính và có hoặc không có hoạt động nội tiết U có thể phối hợp với

sự sản xuất quá mức glucocorticoid (hội chứng Cushing), hoặc các steroidandrogen hay estrogen (hội chứng androgenial), hoặc các corticoid khác (hộichứng Conn) [1] Hầu hết u được phát hiện tình cờ, cho đến nay chưa có mộtcon số cụ thể về tỷ lệ mắc của u tuyến vỏ thượng thận

Ung thư biểu mô (UTBM) tuyến vỏ thượng là loại u hiếm gặp, có độ áctính cao, chiếm 0,02% các trường hợp ung thư [2] và khoảng 3% các khối unội tiết [3], [4], với tần suất khoảng 1 – 2ca/1 triệu người ở Mỹ [5]

Việc chẩn đoán u tuyến vỏ thượng thận lành tính hay ác tính trên lâmsàng và mô bệnh học không đơn giản Các tiêu chuẩn lâm sàng, chẩn đoánhình ảnh kinh điển không phải lúc nào cũng rõ ràng gây khó khăn trong chẩnđoán, tiên lượng và xử trí Có nhiều hệ thống phân loại u tuyến vỏ thượngthận được công bố, một mặt giúp các nhà giải phẫu bệnh chẩn đoán chính xác,mặt khác nêu được các tiêu chuẩn chẩn đoán tính chất ác tính của khối u nhưcấu trúc, xâm lấn và di căn [6], [7]

Năm 1979, Hough và các cộng sự [8] đã đưa ra một hệ thống với sự kếthợp đa chuyên khoa: thông tin lâm sàng , chẩn đoán hình ảnh và mô bệnh học

để chẩn đoán phân biệt các khối u lành tính và ác tính của vỏ thượng thận.Năm 1984, Weiss đã đưa ra một hệ thống phân loại dựa trên 9 tiêu chí môbệnh học qua đó dự báo khả năng tái phát hoặc di căn của u [9] Năm 1989,

thang điểm Weiss đã được sửa đổi với mục đích đơn giản dễ áp dụng trongthực hành chẩn đoán [10] Năm 1985, Van Slooten và cộng sự [11] đã đưa ramột hệ thống đánh giá dựa trên 7 thông số mô bệnh học để phân biệt u lànhtính và ác tính của tuyến vỏ thượng thận Hệ thống Weiss gần như được sửdụng nhiều nhất trong số ba hệ thống trên vì tính đơn giản và đáng tin cậy củanó[12], [13]

Năm 2004, Bisceglia và các cộng sự [14] đã đưa ra cách đánh giáUTBM tuyến vỏ thượng thận typ tế bào ưa toan với 3 tiêu chuẩn chính và 4tiêu chuẩn phụ Việc chẩn đoán u tuyến và UTBM tuyến vỏ thượng thận theocác thang điểm vẫn mang tính chủ quan, nhiều tác giả nghiên cứu thấy Ki 67rất hữu ích trong việc chẩn đoán phân biệt u tuyến và UTBM tuyến vỏ thượngthận [15], [16] Bên cạnh đó hóa mô miễn dịch còn giúp chẩn đoán phân biệt

u tuyến vỏ thượng thận với các u khác trong các trường hợp khó chẩn đoán

Tại Việt Nam, cho đến nay đã có một số công trình nghiên cứu u tuyếnthượng thận về lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh và điều trị Trên phương diệngiải phẫu bệnh, hiện có nghiên cứu của Phạm Minh Anh về hình thái học một

số u tuyến thượng thận nguyên phát

Góp phần tìm hiểu về đặc điểm mô bệnh học, cách tính thang điểmWeiss và một số dấu ấn hóa mô miễn dịch trong chẩn đoán, tiên lượng u tuyến

vỏ thượng thận, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm mô bệnh

học và một số dấu ấn hóa mô miễn dịch của u tuyến vỏ thượng thận” với

TỔNG QUAN

1.1 Phôi thai học tuyến thượng thận

Tuyến thượng thận gồm hai phần: phần vỏ thượng thận và phần tủythượng thận Hai phần này có nguồn gốc phôi thai học khác nhau Phần vỏ cónguồn gốc từ trung bì, còn phần tủy có nguồn gốc từ mô ngoại bì thần kinh[1], [17], [18]

1.1.1 Tuyến vỏ thượng thận.

Tuyến vỏ thượng thận phát sinh từ biểu mô khoang cơ thể nằm chenvào giữa mạc treo ruột lưng và mầm tuyến sinh dục Những tế bào trung biểu

mô vùng này tăng sinh và xâm nhập trung mô bên dưới Có hai đợt tăng sinh

và di cư của tế bào: đợt thứ nhất xảy ra vào tuần thứ năm của đời sống trongbụng mẹ sinh ra những tế bào lớn và ưa acid Những tế bào này tạo ra vỏthượng thận thai

Cuối tháng thứ ba của quá trình phát triển phôi thai xảy ra đợt tăng sinh

tế bào lần thứ hai để tạo ra tuyến vỏ thượng thận vĩnh viễn cấu tạo bởi những

tế bào nhỏ ưa base vây quanh vỏ thượng thận thai Tuyến vỏ thượng thận vĩnhviễn biệt hóa thành hai lớp: lớp cung và lớp bó Những mạch máu xâm nhậpvào tuyến vỏ thượng thận vĩnh viễn, xẻ nó thành những dây tế bào hội tụ vàovùng trung tâm tuyến thượng thận Lớp lưới chỉ xuất hiện sau khi trẻ ra đời.Trong thời gian này, ở vùng ngoại vi của tuyến thượng thận vỏ, lớp cung cònchưa có cấu trúc rõ ràng nhưng lớp bó đã thấy rõ và tiếp với lớp lưới

Vỏ thượng thận thai lúc bấy giờ thoái triển, có những hình ảnh nhânđông và thoái hóa mỡ nhưng nó chỉ hoàn toàn biến mất hai năm sau khi trẻ rađời Khi vỏ thượng thận thai thoái triển, lớp cung và lớp bó phát triển mạnh

mẽ và lớp lưới dần dần xuất hiện rõ ràng

1.1.2 Tuyến tủy thượng thận.

Tuyến tủy thượng thận phát sinh từ những nguyên bào hạch giao cảm

di cư từ các hạch giao cảm thuộc chuỗi hạch bên sống tới Những tế bào ấyxâm nhập vào tuyến vỏ thượng thận đang phát triển và biệt hóa thành những

tế bào không có nhánh, nằm ở vùng trung tâm của tuyến thượng thận, tiếtadrenalin và nor – adrenalin

1.2 Giải phẫu, mô học và sinh lý tuyến thượng thận.

1.2.1 Giải phẫu.

Hình 1.1: Hình ảnh giải phẫu của tuyến thượng thận

Có hai tuyến thượng thận, mỗi tuyến nằm ở trên một thận và được bọctrong mạc thận Tuyến thượng thận có hình tháp dẹt Ở người trưởng thành,mỗi tuyến thượng thận cao 3 – 5 cm, rộng 2 – 3 cm và dày không quá 1cm,nặng khoảng 15 – 20g Mỗi tuyến được bọc bởi một vỏ xơ [19]

1.2.2 Mô học.

Tuyến thượng thận được bọc ngoài bởi một bao xơ, tuyến có hai phần:phần vỏ ở ngoài và phần tủy ở trung tâm

Tuyến vỏ thượng thận nằm ở vùng ngoại vi, bên trong vỏ xơ, chiếm tới

80 – 90% khối lượng tuyến, có màu vàng nhạt ở phía ngoài và hơi nâu ở phíatrong, tiết ra các hormone thuộc loại corticoid và androgen

Tuyến tủy thượng thận nằm ở trung tâm, hẹp, chiếm 10 – 20% khốilượng tuyến, có màu nâu sẫm [20], [3], [21]

Hình 1.2: Mô học của tuyến thượng thận

Lớp bó: là lớp dày nhất, chiếm khoảng 78% khối lượng tuyến vỏ thượngthận, gồm những tế bào đa diện, nhạt màu xếp thành dây tế bào dài, tỏa từtrung tâm của tuyến ra ngoại vi và tiếp với những dây tế bào trong lớp cung.Những dây tế bào ấy có chỗ gần như song song với nhau, gồm 1 – 2 hàng tếbào và ngăn cách nhau bởi các mạch máu xếp theo cùng hướng Bào tươngchứa nhiều không bào sáng do những giọt mỡ chứa trong đó Bởi vậy, những

tế bào này được gọi là tế bào xốp

Lớp lưới: lớp này mỏng nhất, chiếm 7% khối lượng tuyến vỏ thượngthận, gồm các chuỗi tế bào sắp xếp theo nhiều hướng khác nhau thành mộtlưới tế bào xen kẽ với một lưới mao mạch Những tế bào tuyến nhỏ hơn vàbắt màu thẫm hơn Bào tương chứa ít giọt mỡ đã bị tan đi hơn và thường cónhững đám sắc tố nâu

1.2.2.2 Tuyến tủy thượng thận.

Tuyến tủy thượng thận được cấu tạo bởi những đám hay dây tế bàotuyến ngắn nối với nhau thành một lưới tế bào xen kẽ với một lưới mao mạchhay tĩnh mạch nhỏ Ngoài ra trong nhu mô tuyến còn có những sợi giao cảmtrước hạch, sợi trục của các tiền nơron giao cảm tới tạo synap với các tế bàotuyến và một số nơron hạch

Những tế bào tuyến tủy thượng thận là những tế bào lớn hình đa diện.Nhân nằm ở trung tâm tế bào Bào tương chứa những hạt chế tiết Có 2 loại tếbào: tế bào tiết nor – adrenalin và tế bào tiết adrenalin

Vỏ ngoài của tuyến thượng thận là một vỏ mỏng, cấu tạo bởi các sợicollagen và sợi tạo keo Vỏ tuyến có thể hòa chung vào bao chung giữa thượngthận và thận hay giữa thượng thận và gan Vỏ tuyến được bao quanh bởi lớp mỡchứa các động mạch, tĩnh mạch, thần kinh và các hạch giao cảm [17]

1.2.3 Sinh lý tuyến vỏ thượng thận.

Tuyến vỏ thượng thận bài tiết hormone kiểm soát chuyển hóa hữu cơ,chuyển hóa vô cơ và các steroid sinh dục [22]

+ Nhóm hormone chuyển hóa vô cơ mineralcorticoid

Được tiết ra bởi lớp cung Chất chính được tiết ra là aldosterol vớichức năng kiểm soát khối lượng nước trong cơ thể bằng cách tăng sự hấp thunatri bởi thận qua hệ thống renin – angiotensin Ở nồng độ rất thấp, sự kiểmsoát có hiệu quả

Sự chế tiết ra aldosteron bởi lớp cung chịu sự kiểm soát của hormonehướng vỏ (ACTH) tiết ra bởi tuyến yên và của một hormone chống đái tháocủa tâm nhĩ tiết ra bởi cơ tim Nhưng cơ chế tác động của hormone này kémhơn cơ chế renin – angiotensin

+ Nhóm hormone chuyển hóa hữu cơ glucocorticoid

Chủ yếu được tiết ra bởi lớp bó, bao gồm cortisol và cortison Sự

bài tiết cortisol bởi lớp bó chịu sự kiểm soát của hormone hướng vỏ (ACTH)tiết ra bởi phần trước tuyến yên Hormon này gắn với receptor đặc hiệu trênmàng tế bào lớp bó, kích động sự giải phóng cholesterol vào bào tương vàkhởi đầu sự tổng hợp steroid Mức độ cortisol tăng lên trong vòng 30 phút.Việc điều trị lâu dài hormone hướng vỏ gây ra sự phì đại lớp bó do tế bàotrương to và có thể do tăng lượng ti thể và lưới nội bào, dẫn tới sự tăng bàitiết cortisol gấp 10 – 20 lần

+ Nhóm steroid sinh dục

Được tổng hợp chủ yếu tại lớp lưới, gồm có androgen và lượng

nhỏ estrogen Cetosteroid là một phần nhỏ của sản phẩm đồng hóa androgen,

có tác dụng đồng hóa, làm tăng tổng hợp protein và đối kháng với tác dụng dịhóa của glucocorticoid Khi có u ở tuyến thượng thận mới có biểu hiện thayđổi giới tính, man hóa ở nữ là chủ yếu Nếu tăng androgen xuất hiện trước khisinh thì sự phát triển của bộ tiết niệu sinh dục sẽ có biểu hiện nam hóa.Estrogen tuyến thượng thận (estradiol) rất ít quan trọng đối với phụ nữ trong

nhóm tuổi sinh sản vì nồng độ rất thấp so với lượng estrogen của buồng trứng.Tuy nhiên, sau khi mãn kinh chức năng của buồng trứng mất đi, chỉ còn lạinguồn estrogen duy nhất của tuyến thượng thận.

Cả androgen và estrogen đều thúc đẩy sự phát triển của hệ xương

khớp và giúp tăng sức chống đỡ của xương

1.3 Một số đặc điểm dịch tễ học của u tuyến thượng thận.

1.3.2 Tại Việt Nam:

Theo nghiên cứu của Hứa Thị Ngọc Hà và cộng sự: u tuyến tuyến vỏthượng thận thường gặp ở thập niên 20 hoặc 30, trong khi đó UTBM tuyến vỏthượng thận xảy ra chủ yếu ở ngoài thập niên 40

1.4 Bệnh học u tuyến vỏ thượng thận.

1.4.1 Sơ lược về lịch sử nghiên cứu tuyến thượng thận.

Tuyến thượng thận lần đầu tiên được Eustachius mô tả năm 1552 Đếnnăm 1805 Cuvier phân biệt cấu trúc mô học vỏ và tủy thượng thận

Năm 1855 Addison mô tả các biểu hiện lâm sàng và khám nghiệm tửthi 11 trường hợp suy thượng thận, sau này mang tên ông Một năm sau đó,Brown – Séquard đã chứng minh rằng tuyến thượng thận là cơ quan cần thiếtcho sự sống bằng cách cắt bỏ hoàn toàn TTT trên chó, mèo và lợn

Năm 1912, Cushing lần đầu tiên mô tả hội chứng cổ điển của bệnh nhân

nữ với biểu hiện béo thân, cao huyết áp, rậm lông Khi khám nghiệm tử thi, giảiphẫu bệnh phát hiện u tế bào thùy trước tuyến yên và quá sản thượng thận gọi làbệnh Cushing Đến năm 1937 Lawrene công bố 4 trường hợp UTTT đơn thuần

có biểu hiện lâm sàng bệnh Cushing đặt tên là hội chứng Cushing

Grundy và cộng sự (cs) là người đầu tiên chiết suất được aldosterone từ

vỏ thượng thận năm 1952 Đến năm 1954, J.Conn mô tả hội chứng lâm sàngcường aldosterone nguyên phát do UTTT lành tính có tăng tiết aldosteronegọi tắt là hội chứng Conn

Năm 1887, Phillips mô tả 4 trường hợp nam tính giả với tổn thương phìđại tuyến thượng thận và tử vong do mất muối Đến năm 1912, Apert vàGallais mô tả hội chứng lâm sàng của UTTT mà sau này gọi là hội chứngApert Gallais

Năm 1984, Weiss đã đưa ra một hệ thống đánh giá u ác tính của tuyến

vỏ thượng thận dựa trên 9 tiêu chí mô bệnh học mà đã tìm thấy trên các utuyến vỏ thượng thận có tái phát hoặc di căn Năm 1989, điểm Weiss đã đượcsửa đổi để dễ áp dụng hơn cho thực hành chẩn đoán

Năm 1985, Van Slooten và cộng sự đã đưa ra một hệ thống đánh giádựa trên 7 thông số mô bệnh học để phân biệt u lành tính và ác tính của tuyến

vỏ thượng thận

1.4.2 Các nghiên cứu trong và ngoài nước

1.4.2.1 Các nghiên cứu ngoài nước.

Năm 2002, Weiss đã nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học vàhóa mô miễn dịch của 49 trường hợp u tuyến vỏ thượng thận với 24 trườnghợp ung thư biểu mô và 25 trường hợp u tuyến Trong u tuyến thì điểm Weisstrung bình là 1,16 và Ki 67 là 2,4 ± 1,3 %, còn UTBM có Weiss trung bình là6,5 và Ki 67 là 21,2 ± 18,44 % [24]

Năm 2004, Bisceglia và các cộng sự đã nghiên cứu về u tuyến vỏ thượngthận typ tế bào ưa toan qua 10 trường hợp được báo cáo Trong đó, 2 trường hợplành tính, 4 trường hợp có tiềm năng ác tính và 4 trường hợp ác tính [25].

Năm 2011, D Wong và các cộng sự đã nghiên cứu đặc điểm lâm sàng

và mô bệnh học của 13 trường hợp u tuyến vỏ thượng thận typ tế bào ưa toan.Trong đó 2 trường hợp lành tính, 3 trường hợp có tiềm năng ác tính và 8trường hợp ác tính [26]

Năm 2015, Libé R nghiên cứu về ung thư biểu mô tuyến vỏ thượng thận vềchẩn đoán, tiên lượng và điều trị qua việc sử dụng điểm Weiss và Ki 67 [27]

1.4.2.2 Các nghiên cứu trong nước.

Năm 2007, Hứa Thị Ngọc Hà và các cộng sự đã nghiên cứu đặc điểmgiải phẫu bệnh của u tuyến thượng thận qua 87 trường hợp, trong đó u tuyến

vỏ thượng thận thường ở bên trái với kích thước < 5 cm, còn UTBM tuyến vỏthượng thận thường ở bên phải và kích thước thường ≥ 5 cm [28]

Năm 2009, Phạm Minh Anh đã nghiên cứu hình thái học một số utuyến thượng thận nguyên phát qua 56 trường hợp thấy u thường gặp ở nữ,thường là lành tính với kích thước <5 cm [29]

1.4.3 Phân loại u tuyến vỏ thượng thận.

Theo phân loại của tổ chức y tế thế giới (WHO) năm 2004 [30], u tuyến

vỏ thượng thận được chia làm 2 loại:

- U tuyến tuyến vỏ thượng thận 8370/0

- Ung thư biểu mô tuyến vỏ thượng thận 8370/3

1.5 Phân loại giai đoạn theo TNM của u tuyến vỏ thượng thận.

1.5.1 Phân loại theo TNM (T: Primary Tumor, N: Regional Lymph

Nodes, M: Distant Metastasis) [31]

Giai đoạn II: T2, N0, M0

Giai đoạn III: T1, N1, M0

T2, N1, M0 T3, N0, M0

Giai đoạn IV: T3, N1, M0

T4, N0, M0 T4, N1, M0

T bất kỳ, N bất kỳ, M1

1.6 Đặc điểm mô bệnh học u tuyến vỏ thượng thận.

1.6.1 U tuyến tuyến vỏ thượng thận.

U tuyến hiếm gặp ở trẻ em, thường kết hợp với rối loạn về phát triển giớitính Đa số các u tuyến tuyến vỏ thượng thận không có hoạt động chức năng,chiếm tới 85% các trường hợp Các u tuyến tuyến vỏ thượng thận không hoạtđộng chức năng thường được phát hiện tình cờ Các khối u có kích thước nhỏhơn 5 cm thường lành tính, những khối u lớn hơn có thể là ác tính [30].

- U tuyến kết hợp với hội chứng Cushing hoặc tăng aldosterone thường

là u đơn độc, ở 1 bên, trọng lượng nhỏ hơn 50g

- U tuyến TVTT typ ưa toan có diện cắt qua màu xám hoặc nâu xám

- Hiếm gặp chảy máu và hoại tử trong u tuyến

- U có ranh giới rõ với vỏ mỏng

- Cấu trúc điển hình là ổ hoặc bè, đám

- Các tế bào u tròn, lớn, nhân nhỏ đều, hạt nhân nhỏ dạng chấm, có thểthấy vùng các tế bào u với nhân đa hình thái, hạt nhân rõ

- Hiếm thấy hoặc không có nhân chia, không bao giờ có nhân chia khôngđiển hình

Bên cạnh u tuyến vỏ thượng thận kinh điển, có thể gặp một vài biến thểkhác [30]:

- U tuyến sắc tố “đen”: là u lành tính, giàu lipofucsin trong bào tương.Các u này có màu nâu sẫm tới màu đen, có thể có hoạt động chức năngkết hợp với hội chứng Cushing

- U tuyến tế bào ưa toan: là u gồm các tế bào có bào tương chứa nhiềuhạt ái toan Các u này thường không có hoạt động chức năng

- Biến thể dạng nhày: là dạng rất hiếm gặp của u tuyến vỏ thượng thận,các tế bào u chế nhày ngoại bào, có thể tạo thành cấu trúc giả nang

U tuyến vỏ thượng thận ở trẻ em thường là các u có hoạt động nội tiết

và thường có các biểu hiện lâm sàng các triệu chứng bất thường về nội tiết.Các u tuyến thượng thận trong nhóm này được chia thành các loại sau [30]:+ Tăng hoạt động nội tiết

- Cường cortisol: hội chứng Cushing

- Cường aldosterone: hội chứng Conn

- Nam hóa ở nữ giới

- Nữ hóa ở nam giới

- Hội chứng nội tiết phối hợp

+ Không hoạt động hoặc không tăng hoạt động nội tiết

+ Tình trạng hoạt động nội tiết không xác định

1.6.1.1 U tuyến vỏ thượng thận tăng tiết Cortisol (hội chứng Cushing)

Hội chứng Cushing là bệnh nội tiết do rối loạn sản xuất hormone vỏthượng thận gây tăng cortisol chuyển hóa Hội chứng này được Cushing mô tảnăm 1932 Cường cortisol trên lâm sàng gây ra bệnh Cushing có nguyên nhântăng tiết ACTH từ tuyến yên và hội chứng Cushing là bệnh lý tuyến thượngthận không phụ thuộc ACTH [32], [33] Đã có nghiên cứu cho thấy mối tươngquan giữa kích thước u với mức độ tổng hợp cortisol, các khối u có đườngkính trên 2,5 cm có thể tiết ra lượng hormone đủ để gây ra hội chứng Cushingtrên lâm sàng Với những khối u tiết cortisol thể ẩn có đường kính nhỏ hơn2,5 cm có thể gây ra những triệu chứng nhẹ hơn và được gọi là “hội chứngCushing cận lâm sàng”

U có vỏ rõ Kích thước u thường nhỏ, đường kính trung bình 3 – 4cm,mặt cắt qua u có màu vàng sáng hoặc vàng nhạt hoặc có vùng sẫm màu Cáckhối u có trọng lượng trên 100g, có chảy máu hoặc hoại tử thường có nguy cơ

ác tính [33], [34], [35]

U thường có ranh giới rõ với tuyến thượng thận lành, đôi khi có thểthấy u chèn ép mô xung quanh hoặc đẩy ra vỏ tuyến vỏ thượng thận

Các tế bào u có bào tương giàu lipid giống các tế bào ở lớp bó, đôi khixen lẫn với các tế bào có bào tương ưa toan giống các tế bào lớp lưới

U có cấu trúc dạng dây hoặc dạng nang với các đám tế bào tròn Nhân

có hạt nhân dạng chấm nhỏ [33], [25]

1.6.1.2 U tuyến sản xuất aldosterone (cường aldosterone nguyên phát).

Cường aldosterone nguyên phát hay hội chứng Conn xảy ra khi tăng sảnxuất aldosterone không phụ thuộc renin Đây là bệnh lý của vùng cầu vỏthượng thận

Năm 1954, lần đầu tiên Conn mô tả một tình trạng bệnh lý có đặc điểm:tăng HA, giảm kali máu, giảm hoạt tính renin huyết tương, tăng aldosterone,

và cường aldosterone được coi là nguyên nhân hiếm của tăng HA [36] Ngàynay với sự phát triển của khoa học và y học, cường aldosterone nguyên phátđược coi là nguyên nhân thường gặp nhất của tăng HA thứ phát Các bệnhnhân có tăng HA và hạ kali máu, tăng HA kháng điều trị đều phải được kiểmtra xem có cường aldosterone nguyên phát hay không [37]

Cường aldosterone do u tuyến tuyến vỏ thượng thận chiếm khoảng75% các trường hợp bệnh

U thường nhỏ, đơn độc, hình tròn hoặc hình trứng với đường kính nhỏhơn 2 – 3 cm, diện cắt qua u màu vàng sáng Đôi khi u có kích thước lớn cóthể thấy chảy máu hoặc hoại tử [36]

Các tế bào u có bào tương sáng chứa nhiều lipid giống lớp bó hoặc cóbào tương ưa toan tương tự các tế bào lớp lưới hoặc có dạng trung gian giữalớp bó và lớp lưới

Các tế bào này sắp xếp thành bè hoặc dạng dây ngắn [38]

1.6.1.3 U tuyến tiết androgen và estrogen.

Các u tuyến tuyến vỏ thượng thận tiết hormone sinh dục rất hiếm gặp.Các u vỏ thượng thận lành tính có thể kết hợp với hội chứng nam hóa (ở nữ)hoặc nữ hóa (ở nam), nhưng các trường hợp xuất hiện hội chứng thượng thậnđơn thuần, đặc biệt các trường hợp nữ hóa có thể là ác tính [36], [39],[40].

hội chứng Cushing đơn thuần, một vài u tuyến được ghi nhận có trọng lượngtrên 500g [35], [41]

 Vi thể: tế bào u có bào tương ưa toan, tỷ lệ nhân/ bào tương thấp, 1 số

tế bào có thể có nhân lớn giàu chất nhiễm sắc

U tế bào Leydig của tuyến thượng thận (chứa thể Reinke) được ghinhận là cũng đồng thời với nam tính hóa, cũng như u hạch thần kinh củatuyến thượng thận tăng tiết testosterone có chứa tế bào Leydig [42], [43]

1.6.1.4 Các u tuyến không hoạt động chức năng.

Đây là các u tuyến tuyến thượng thận được phát hiện ra một cách ngẫunhiên khi xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh mà không có các phát hiện lâm sànghay các triệu chứng gợi ý có bệnh lý ở tuyến thượng thận [44]

1.6.2 Ung thư biểu mô tuyến vỏ thượng thận.

Khoảng 80% ung thư tuyến vỏ có hoạt động nội tiết, trong đó các utăng tiết glucocorticoid khoảng 45%, tiết glucocorticoid và androgen khoảng45%, tiết androgen đơn thuần khoảng 10% U tiết aldosterone rất ít gặp, chỉdưới 1% trường hợp Một số nghiên cứu cho thấy bệnh có xu hướng gặpnhiều hơn ở người da đen, tuy nhiên điều này chưa được khẳng định [30]

U có kích thước lớn hơn u tuyến, thường trên 5 cm Ranh giới u không

rõ, thường xâm lấn vào tổ chức phần mềm hoặc mô kế cận

Diện cắt qua u có thể có màu vàng, vàng cam, nâu nhạt đến nâu Thườngthấy chảy máu, hoại tử trong u

U có cấu trúc đặc, dạng bè, nang, hỗn hợp hoặc lan tỏa Đặc trưng củadạng bè là các dây hoặc các hàng tế bào nối với nhau, ở giữa là các xoangmạch Dạng hỗn hợp, phần lớn là ung thư biểu mô, một số chỗ có dạng giống

u tuyến Hầu hết các tế bào thoát hết mỡ với bào tương ưa toan Các tế bào u

đa dạng, có thể có tế bào khổng lồ nhiều nhân, nhiều nhân quái, nhân chia Uxâm nhập vỏ xơ, mô kế cận, lan rộng theo đường máu, đường bạch mạch, dicăn đến hạch quanh động mạch chủ

Các biến thể của UTBM tuyến vỏ thượng thận:

UTBM tuyến vỏ thượng thận typ tế bào ưa toan: là u với các tế bào có bàotương giàu ty thể và các hạt ưa toan, thường không có hoạt động chức năng UTBM tuyến vỏ thượng thận biến thể chế nhày

UTBM tuyến vỏ thượng thận dạng sarcom là u ác tính rất hiếm gặp, u cóđặc điểm của ung thư biểu mô tuyến vỏ thượng thận và sarcom giống nhưsarcom cơ vân nhưng cũng có thể có dạng xương hoặc sụn

1.7 Chẩn đoán và tiên lượng

Chẩn đoán u tuyến tuyến vỏ thượng thận và UTBM tuyến vỏ thượngthận người ta dùng nhiều hệ thống phân loại khác nhau

Năm 1979, Hough và cộng sự đã đưa ra 12 tiêu chuẩn để chẩn đoán khối

u ác tính của tuyến vỏ thượng thận dựa theo các đặc điểm lâm sàng và giảiphẫu bệnh [8]

- Về lâm sàng:

+ Trọng lượng cơ thể BN giảm ≥5 kg/ 3 tháng

+ 17 – cetosteroid niệu >100 mg/g creatinine/ 24 giờ

+ Hội chứng Cushing kết hợp với hội chứng nam hóa hoặc hội chứngnam hóa, hoặc không có hội chứng lâm sàng

+ Đáp ứng với ACTH

+ Trọng lượng khối u ≥ 100g

- Về giải phẫu bệnh:

+ Cấu trúc u lan tỏa.

+ U xâm nhập mạch (tế bào u trong lòng mạch)

+ Hoại tử u

+ Băng xơ lớn

+ Xâm nhập vỏ

+ Tỷ lệ nhân chia cao (>10 nhân chia/100 vi trường)

+ Các tế bào u đa hình thái

Năm 1985, Van Slooten và cộng sự đã đưa ra 7 tiêu chuẩn để chẩn đoán

và tiên lượng u tuyến vỏ thượng thận với các đặc điểm về giải phẫu bệnh: u

có hoại tử rộng, mất cấu trúc u, tỷ lệ nhân chia cao (>2 nhân chia/ 10 vitrường), nhân chia không điển hình, nhân bất thường (nhân lớn hoặc đa nhân),nhân tăng sắc và tính chất xâm nhập vỏ và/hoặc xâm nhập mạch của u [45].Năm 1989, Weiss và các cộng sự đã nghiên cứu và đưa ra hệ thống phânloại u tuyến vỏ thượng thận với 9 tiêu chuẩn về đặc điểm mô bệnh học được

độ phóng đại 400 lần Thêm vào đó, nhân chia có thể đếm ở các giai đoạnphân bào: kỳ đầu, kỳ giữa, kỳ sau trong đó điển hình là nhân chia ở kỳ giữa,loại trừ các tế bào chết theo chương trình và các tế bào bị vỡ vụn

3) Nhân chia không điển hình: nhân chia được coi là không điển hình khi

có sự bất thường về phân bố chất nhiễm sắc hoặc có nhiều trục phân bào

4) Bào tương: khi thấy ≤ 25% bào tương tế bào sáng hoặc có hốc giốngnhư các tế bào bình thường thuộc lớp bó.

5) Cấu trúc lan tỏa: khi >1/3 u có cấu trúc dạng đám lớn Cấu trúc bè,dây sống, cột, hốc hoặc ổ không được coi là cấu trúc lan tỏa

6) Hoại tử: khi có ít nhất một ổ hoại tử tế bào trong u

7) Xâm nhập mạch: Weiss định nghĩa xâm nhập mạch là nội mô mạchmáu (cơ trơn thành mạch) thấy xuất hiện các đám các đám tế bào u trongthành mạch với cấu trúc giống polyp hoặc dạng huyết khối u gây tắc mạch.Trường hợp các tế bào u ở ngoài nội mô mạch máu hoặc tự do trong lòngmạch không được coi là xâm nhập mạch vì có thể do quá trình phẫu tích bệnhphẩm gây nên Các đám tế bào u dọc theo nội mô mạch máu của tĩnh mạchtrung tâm tuyến thượng thận cũng không phải là xâm nhập mạch vì các mạchnày có thành dày không đều (do sinh lý cơ thành mạch)

8) Xâm nhập xoang mạch: được định nghĩa là khi nội mô mạch máu củaxoang mạch xuất hiện các đám tế bào u Các đánh giá xâm nhập xoang mạchcũng giống như xâm nhập mạch ở trên

9) Xâm nhập vỏ: được định nghĩa là các ổ hoặc dây tế bào u xâm nhậpvào trong hoặc xuyên qua vỏ kèm theo phản ứng của mô đệm Người ta chiaxâm nhập vỏ thành 2 loại: xâm nhập vỏ hoàn toàn và không hoàn toàn Xâmnhập vỏ hoàn toàn là khi các tế bào u xuyên qua hết lớp vỏ dày, có sự tiếp xúcgiữa tế bào u và tổ chức mô cạnh tuyến thượng thận hoặc mô mỡ Xâm nhập

vỏ không hoàn toàn là khi các tế bào u xâm nhập vỏ nhưng không qua hết lớp

vỏ xơ Phần tuyến thượng thận tồn dư trong trung mô giữa u và vỏ tuyếnthượng thận không được xem là xâm nhập vỏ

Mỗi tiêu chuẩn trên được tính là 0 điểm nếu không thấy trong u và 1điểm nếu xuất hiện trong u Chính vì vậy, điểm Weiss được tính từ 0 – 9 điểm.Khi Weiss ≥ 3 điểm được coi là khối u ác tính.

Năm 2002, Aubert và cộng sự đã đưa ra hệ thống Weiss sửa đổi với 5tiêu chuẩn mô bệnh học, giúp đơn giản hơn trong quá trình chẩn đoán và tiênlượng [24] Trong đó, bào tương tế bào với thành phần tế bào sáng chiếm dưới25% thành phần u và tỷ lệ nhân chia cao (>5 nhân chia/ 50 vi trường) đượctính là 2 điểm, còn các tiêu chuẩn hoại tử, nhân chia không điển hình và xâmnhập vỏ, mỗi tiêu chuẩn được đánh giá 1 điểm Vì vậy, Weiss sửa đổi đượctính điểm từ 0 – 7 điểm với Weiss ≥ 3 điểm là ác tính

Bảng 1.1: Bảng phân loại điểm Weiss và Weiss sửa đổi đối với u tuyến vỏ

Weiss ≥3 điểm được chẩn đoán là ác tính

Tuy nhiên, để phân biệt u tuyến tuyến vỏ thượng thận và UTBM tuyến

vỏ thượng thận typ tế bào ưa toan người ta không sử dụng bảng phân loại củaWeiss, năm 2004 Bisceglia và các cộng sự đã đưa ra cách đánh giá UTBMtuyến vỏ thượng thận typ tế bào ưa toan với 3 tiêu chuẩn chính và 4 tiêuchuẩn phụ Ba tiêu chuẩn chính gồm: tỷ lệ nhân chia cao (> 5 nhân chia/ 50 vitrường), nhân chia không điển hình và xâm nhập mạch Bốn tiêu chuẩn phụgồm: kích thước khối u (>100mm) hoặc trọng lượng u (>200g), hoại tử u,xâm nhập mạch và xâm nhập xoang mạch [14], [26]

Bảng 1.2: Bảng đánh giá u tuyến thượng thận typ tế bào ưa toan

Nhân chia > 5/50 vi trường (×400)

Nhân chia không điển hình

Xâm nhập mạch

Kích thước u (>100mm hoặc >200g)Hoại tử

Xâm nhập mạchXâm nhập xoang mạchMột trong những tiêu

chuẩn chính

bào ưa toanMột trong những tiêu

chuẩn phụ

Borderline U tuyến vỏ thượng thận typ tế bào

ưa toan có tiềm năng ác tính

Không có tiêu chuẩn chính

và tiêu chuẩn phụ nào

u có nguy cơ thấp hoặc trung gian (diện cắt không còn u, không có di căn, Ki67< 10%) nhiều nhà lâm sàng đã sử dụng liệu pháp mitotane để giảm nguy cơtái phát của u và kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân Các u có nguy cơ cao(diện cắt còn u) thì phối hợp thêm liệu pháp xạ trị Khi u ở giai đoạn muộn(giai đoạn IV) có di căn xa có thể phối hợp hóa xạ trị để kéo dài thời giansống cho bệnh nhân [27]

1.9 Một số dấu ấn HMMD trong chẩn đoán u tuyến vỏ thượng thận.