NHẬN XÉT MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN UNG THƯ VÚ CÓ THỤ THỂ NỘI TIẾT DƯƠNG TÍNH SỬ DỤNG PHÁC ĐỒ HÓA CHẤT 4AC-4T

Điều trị nội tiết là một trong những phương pháp điều trị UTV bởi cókhoảng 70% số trường hợp các tế bào u chịu sự kích thích của nội tiết tố quacác thụ thể nội tiết có mặt tại các tế bào

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư vú (UTV) là bệnh ung thư hay gặp nhất ở phụ nữ và là nguyênnhân gây tử vong thứ hai sau ung thư phổi tại các nước trên thế giới TheoGLOBOCAN năm 2012, trên toàn thế giới có 1.677.000 trường hợp UTVmới mắc (chiếm 25% trong tổng số tất cả các loại ung thư ở nữ) và 522.000trường hợp tử vong do UTV [1] Tại Việt Nam, theo nghiên cứu gánh nặngbệnh ung thư và chiến lược phòng chống ung thư quốc gia đến năm 2020 chothấy UTV là bệnh có tỷ lệ mới mắc cao nhất trong các ung thư ở nữ giới Tỷ

lệ mới mắc chuẩn theo tuổi năm 2010 ước tính là 28,1/100.000 phụ nữ[2].Mặc dù tỷ lệ mắc UTV có xu hướng tăng trong những năm gần đây nhưng tỷ

lệ tử vong do bệnh vẫn từng bước được cải thiện nhờ các thành tựu đạt đượctrong phòng bệnh, phát hiện bệnh sớm, chẩn đoán và điều trị Hiện nay, vớicác tiến bộ về nghiên cứu sinh học phân tử bệnh UTV được chia thành cácphân nhóm có tiên lượng khác nhau bao gồm nhóm Luminal A, Luminal B,nhóm dạng đáy, nhóm Her 2 neu và một số nhóm nhỏ khác Trong số cácphân nhóm đó, nhóm Her 2 neu dương tính và nhóm dạng đáy (bộ ba âm tính)

có tiên lượng xấu nhất[3], nhóm có thụ thể nội tiết dương tính(Luminal A-B)

có tiên lượng tốt hơn

Điều trị nội tiết là một trong những phương pháp điều trị UTV bởi cókhoảng 70% số trường hợp các tế bào u chịu sự kích thích của nội tiết tố quacác thụ thể nội tiết có mặt tại các tế bào này Việc ngăn không cho nội tiết tốtiếp xúc với thụ thể nội tiết của tế bào ung thư làm cho các tế bào này khôngphát triển và chết theo chương trình (apoptosis) là mục đích của điều trị nộitiết [4]

Trước đây, tamoxifen với cơ chế cạnh tranh với estrogen tại thụ thể nộitiết của tế bào u đã trở thành thuốc điều trị rất có hiệu quả ở phụ nữ UTV cóthụ thể nội tiết dương tính Khi điều trị sau mổ đối với UTV, tamoxifen có lợiích rõ rệt về thời gian sống thêm không bệnh và thời gian sống thêm toàn bộ,

giảm tỉ lệ UTV đối bên so với nhóm dùng giả dược[5] Tuy nhiên điều trị bổtrợ cần dùng thuốc tới 5 năm Việc sử dụng thuốc này kéo dài gây những biếnchứng về phụ khoa như tăng sinh nội mạc tử cung dẫn đến nguy cơ bị ung thưnội mạc tử cung Một tác dụng phụ khác là làm tăng nguy cơ tắc mạch huyếtkhối, đặc biệt khi kết hợp với thuốc hóa chất.

Trong những năm gần đây, các thuốc ức chế aromatase (aromataseinhibitor- AI) ra đời đã giúp có thêm sự lựa chọn mới về điều trị nội tiết trongUTV Khi phụ nữ đã mãn kinh, buồng trứng không còn sản xuất estrogennhưng vẫn còn một lượng nội tiết tố này được tạo ra nhờ men aromatasechuyển các androgen thành estrogen AI làm cho androgen không chuyểnthành estrogen ở phụ nữ đã mãn kinh Trong số các thuốc ức chế aromatase,anastrozole là một chế phẩm thuộc nhóm không steroid, có tác dụng chọn lọccao Khi nghiên cứu ở UTV giai đoạn muộn, thuốc đã chứng minh được làdung nạp tốt, cho kết quả điều trị cao hơn tamoxifen về thời gian giữ đượcđáp ứng lâu hơn, thời gian đến khi bệnh tiến triển dài hơn so với tamoxifen,đặc biệt ở các trường hợp có thụ thể nội tiết (TTNT) dương tính Hơn nữa, sửdụng anastrozole giúp làm giảm nguy cơ tắc mạch huyết khối và xuất huyết tửcung của các bệnh nhân trong các nghiên cứu này[6]

Đã có một số công trình nghiên cứu của các tác giả trong và ngoài nước

về việc điều trị Anastrozole (Arimidex) cho bệnh nhân ung thư vú đã mãnkinh, tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào về việc đánh giá kết quả điều trị sau 5năm và phân tích một số yếu tố ảnh hưởng tới điều trị trên nhóm điều trị hóachất phác đồ 4AC-AT tại bệnh viện Ung Bướu Hà Nội

Do vậy, chúng tôi thực hiện đề tài này với 2 mục tiêu:

1- Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ung thư vú có thụ thể nội tiết dương tính.

2- Đánh giá kết quả điều trị ung thư vú có thụ thể nội tiết dương tính bằng phác đồ hóa chất bổ trợ 4AC-4T kết hợp Anastrozole.

I TỔNG QUAN TÀI LIỆU1.1 Dịch tễ học

UTV là loại ung thư có tỷ lệ mắc cao nhất và là nguyên nhân gây tử vongthứ hai sau ung thư phổi ở phụ nữ trên toàn cầu Tỷ lệ mắc bệnh thay đổi giữacác vùng miền trên thế giới với tỷ lệ mắc cao nhất ở Bắc Mỹ, Tây Âu, Bắc Âu,Australia/New Zealand (trên 80/100.000 dân), trong khi đó Châu Á, Sub-Saharan Africa là nơi có tỷ lệ mắc thấp nhất (dưới 40/100.000 dân) [7]

Hình 1.1 Phân bố tỷ lệ mắc ung thư vú trên thế giới [8].

Hình 1.2 Phân bố tỷ lệ tử vong do ung thư vú trên thế giới [8].

Tại Việt Nam, Bùi Diệu (2011) báo cáo ghi nhận ung thư ở Hà Nội giaiđoạn 2005-2008 với tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi là 40,3/100.000 dân,đứng đầu trong các loại ung thư ở nữ [9]

1.2 Chẩnđoán ung thư vú

1.2.1 Chẩn đoánxácđịnh

Chẩn đoán xác định UTV nhất thiết phải có sự khẳng định bằng môbệnh học Trên thực tế, UTV thường được chẩn đoán dựa vào 3 phương pháp:lâm sàng, tế bào học và chụp tuyến vú, nếu một trong ba yếu tố này có nghingờ thì bệnh nhân sẽ được tiến hành làm sinh thiết tức thì để chẩn đoán xácđịnh Ngoài ba phương pháp thông dụng trên, một số các phương pháp khácnhư sinh thiết kim, sinh thiết mở được áp dụng tuỳ theo từng trường hợp.Phương pháp sinh thiết ngoài ý nghĩa để chẩn đoán xác định còn có giá trị

để đánh giá trình trạng thụ thể nội tiết (ER, PR) và Her 2 neu nhằm địnhhướng cho phương pháp điều trị nội tiết, hoá chất, điều trị đích và để tiênlượng bệnh

1.2.2 Chẩn đoán giai đoạn (theo hiệp hội ung thư Hoa Kỳ AJCC2010)

Xin xem chi tiết phần phụ lục [10]

1.2.3 Chẩn đoán mô học, hoá mô miễn dịch và sinh học phân tử Phân loại

- Độ biệt hóa cao (độ 1): Các u biệt hóa cao có các tế bào u xâm nhập vào trong

mô đệm thành dạng tuyến là chủ yếu Nhân tế bào u đồng dạng, nhân chia íthoặc không có nhânchia

- Độ biệt hóa trung gian (độ 2): Các u biệt hóa trung gian có một số tuyến giảmbiệt hóa Một số tế bào có nhân đa hình và tỉ lệ nhân chia ở mức độ trungbình

- U kém biệt hóa (độ 3): Các u kém biệt hóa cấu tạo chủ yếu bởi các đám tế bào

u không còn hình dạng cấu trúc tuyến Nhân bất thường rõ và tỉ lệ nhânchiacao

Hoá mô miễn dịch và xét nghiệm sinh học phân tử cơ bản ứng dụng trong lâm sàng hiện nay

Phát hiện các thụ thể nội tiết ER, PR trong nhân tế bào là cơ sở chophương pháp điều trị nội tiết Có khoảng 70-80% phụ nữ UTV có TTNTdương tính Cho đến nay điều trị nội tiết đã khẳng định được vai trò rất lớntrong cải thiện thời gian sống thêm ở bệnh nhân có TTNT dương tính Cáchđánh giá kết quả ER, PR:

Sử dụng kháng thể đơn dòng ER1D5 và PR88, kháng chuột, nồng độpha loãng là 1/100 Đánh giá theo tiêu chuẩn của Allred dựa vào tỷ lệ (TL) vàcường độ (CĐ)

Cách tính điểm

TL: 0, 1=1/100, 2=1/10, 3=1/3, 4=2/3, 5=1/1CĐ: 0 = âm tính, 1= yếu, 2= vừa, 3= mạnh

TĐ (tổng điểm) = TL+CĐ (được xếp từ 0 đến 8)Phản ứng dương tính khi TĐ >0 [13]

Xét nghiệm tình trạng Her 2 neu

Xét nghiệm đánh giá tình trạng bộc lộ Her 2 neu của khối u là một xétnghiệm thường quy trong chẩn đoán một bệnh phẩm UTV nguyên phát Bệnhnhân có khối u bộc lộ quá mức Her 2 neu qua xét nghiệm hóa mô miễn dịch(Immunohistochemistry -IHC) hay xét nghiệm gen lai huỳnh quang tại chỗ(Fluorescence in situ hybridization - FISH) liên quan đến tiên lượng bệnh xấunếu bệnh nhân không được điều trị thuốc kháng Her 2 neu

Xét nghiệm nhuộm hóa mô miễn dịch: kỹ thuật sử dụng kháng thể đa

dòng kháng Her 2 neu Việc tính điểm theo tiêu chuẩn của nhà sản xuất Dakođược chia từ 0 đến 3 (+) [14]:

- 0: Hoàn toàn không bắtmàu

- 1+: Không nhìn thấy hoặc nhuộm màng bào tương dưới 10% tế bào u

- 2+: Màng bào tương bắt màu từ yếu đến trung bình được thấy trên 10% tếbàou

- 3+: Màng bào tương bắt màu toàn bộ với cường độ mạnh được quan sát thấytrên 10% các tế bào

Xét nghiệm khuếch đại gen mã hóa protein Her 2 neu: tiền gen Her 2

neu nằm trên nhiễm sắc thể 17 (17q21) mã hóa thụ thể yếu tố phát triểnbiểu bì Her 2 neu được bộc lộ hoặc khuếch đại khoảng 20-25% các trườnghợp UTV xâm nhập Việc xác định tình trạng Her 2 neu có vai trò quan trọngtrong điều trị UTV, đặc biệt trong chỉ định điều trị đích [15].

Cho đến nay, kỹ thuật FISH được cho là “chuẩn vàng” để đánh giákhuếch đại gen Her 2 neu Tuy nhiên kỹ thuật FISH đòi hỏi các phương tiệnđắt tiền và phải có người được đào tạo cơ bản trong việc đánh giá Một nhượcđiểm của phương pháp FISH là do đây là phương pháp tại chỗ, hình thái tếbào khó nhận dạng dưới kính hiển vi huỳnh quang Các tín hiệu huỳnh quang

sẽ mất dần theo thời gian vì vậy kết quả phải được ghi nhận ngay và khônglưu trữ được Hiện tại, xét nghiệm hóa mô miễn dịch (IHC) được chỉ địnhthường quy, nếu kết quả IHC 2+, bệnh nhân sẽ được chỉ định xét nghiệmFISH Các thuốc kháng Her 2 neu được chỉ định khi kết quả IHC 3+ hoặcFISH dương tính

Chỉ số tăng sinh Ki67

Tỉ lệ tăng trưởng là một yếu tố tiên lượng trong UTV Trước kia, ngườitađãsửdụngnhiềuphươngphápnhưđếmnhânchia,tínhtỉsốphaSbằng

Đodòngchảytếbào (flowcytometry) và nhuộm hóa mô miễn dịch sửdụng kháng thể đơn dòng và kháng nguyên để tìm các tế bào đang phânchia.Tuy nhiên, phương pháp sử dụng phổ biến nhất là đánh giá khángnguyên nhân Ki67 bằng phương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch Ki67 làmột protein nhân, chỉ số Ki67 chính là tỷ lệ giữa những tế bào u xâm nhập cóKi67 dương tính với toàn bộ tế bào u Điểm giới hạn (cut off) Ki67 dươngtính để phân biệt nhóm luminalA và LuminalB chưa thực sự thống nhất quacác nghiên cứu, hội nghị St.Gallen 2011 cho rằng có thể lấy điểm giới hạndương tính là 14%, tuy nhiên đến hội nghị năm 2013 thì đa số các chuyên gialại cho rằng điểm giới hạn dương tính từ 20-25% Trong hội nghị đồng thuậnSt.Gallen năm 2015, các chuyên gia cho rằng giá trị tối thiểu Ki67 để phânbiệt nhóm LuminalA và B từ 20-29%, tuy vậy vẫn có tới 20,2% các chuyên

gia khuyến cáo không sử dụng Ki67 để phân biệt nhóm LuminalA và B Nhưvậy chúng ta cũng chưa có được thống nhất tuyệt đối trong việc lấy giới hạnđiểm dương tính của Ki67, chính vì vậy việc phân nhóm Luminal A và B dựavào chỉ số này cũng chưa thực sự thuyết phục [16],[17] Một số tác giả đãnghiên cứu mối liên quan giữa tình trạng Ki67 và tiên lượng trên những bệnhnhân UTV giai đoạn sớm Mặc dù có sự không đồng nhất trong các thửnghiệm lâm sàng và các phương pháp đánh giá Ki67, nhưng người ta đã tìmthấy trong hai nghiên cứu phân tích tổng hợp lớn vai trò là một yếu tố tiênlượng độc lập của Ki67 [18],[19] Trong một phân tích tổng hợp trên 46nghiên cứu(với hơn 12.000 bệnh nhân) đã cho thấy rằng tỉ lệ bộc lộ Ki67 caoliên quan với:

- Nguy cơ tái phát cao ở cả hai nhóm hạch dương tính (HR=1,59; 95%CI1,35 – 1,87) và nhóm hạch âm tính (HR=2,31; 95% CI 1,83 –2,92)

- Khả năng sống thêm thấp với nhóm hạch dương tính (HR=2,33; 95% CI1,83 – 2,95) và cả nhóm hạch âm tính (HR=2,54; 95% CI 1,65 – 3,91) [18]

1.2.4 Phân loại ung thư vú theo St.Gallen năm 2013

Dựa vào đặc điểm sinh học của khối u, theo hội nghị St Gallen năm

2013 chia UTV thành 4 phân nhóm lớn Đây là phân loại có ý nghĩa giúp cácnhà lâm sàng lập kế hoạch điều trị bổ trợ và tiên lượng bệnh [16]

- Nhóm Luminal A: Điều trị nội tiết đơn thuần được chỉ định cho hầu

hết các bệnh nhân thuộc nhóm này Tuy nhiên, hóa chất bổ trợ cũng có thểđược chỉ định trong các trường hợp xuất hiện yếu tố nguy cơ cao ở phân tích

21 gen và 70 gen, độ mô học khối u cao (độ mô học 3), các trường hợp ≥ 4hạch nách dương tính Chưa thống nhất được tiêu chuẩn kích thước u lớn đểchỉ định điều trị hóa chất bổ trợ trong phân nhóm này

- Nhóm Luminal B – Her 2 neu (-): Chỉ định điều trị hệ thống bổ trợ

cho nhóm này là nội tiết, kết hợp với điều trị hóa chất

- Nhóm Luminal B – Her 2 neu (+): Chỉ định điều trị hệ thống là hóa chất

kết hợp với kháng thể đơn dòng kháng Her 2 neu và điều trị nội tiết

- Nhóm Her 2 neu dương tính không thuộc Luminal B: Hóa chất kết

hợp kháng thể đơn dòng kháng Her 2 neu

- Nhóm dạng đáy (basal like): Chỉ định điều trị hóa chất

Bảng 1.1 Phân loại ung thư vú theo St.Gallen 2013

PR bất kỳ

Nhóm Her 2 neu dương tính Her 2 neu dương tính

ER và PR đều (-)

Nhóm Basal-like (dạng đáy) ER và PR đều (-)

Her 2 neu âm tínhXét nghiệm sinh học phân tử trong ung thư vú:

Gần đây, ba tập hợp các yếu tố tiên lượng về phân tử hay được sử dụngnhất đó là tính điểm tái phát 21 gen (the 21-gene Recurrence Score), xétnghiệm từ Oncotype DX, tập hợp 70 gen Amsterdam (the Amsterdam 70-

geneprofile (Mamaprint)),và tính điểm nguy cơ tái phát (the Risk ofRecurrence score (phương pháp PAM50)) Các xét nghiệm gen này giúp đánhgiá tiên lượng bệnh, chia các nhóm nguy cơ từ đó khuyến cáo về vai trò củacác phương pháp điều trị toàn thân đối với từng nhóm đối tượng [20],[21],[22],[23].

Xếp loại TNM và giai đoạn (theo Hội ung thư Hoa Kỳ AJCC 2010) [12].

T (U nguyên phát)-nhóm bệnh nhân đưa vào nghiên cứu xếp theo phân loại này.

Tx: Không xác định được u nguyên phát

T0: Không có dấu hiệu u nguyên phát

Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ: ung thư biểu mô ống tại chỗ; ung thư biểu

mô tiểu thuỳ tại chỗ hoặc bệnh Paget của núm vú nhưng không có u

T4 : U với mọi kích thước nhưng xâm lấn trực tiếp tới thành ngực hoặc

da (thành ngực bao gồm xương sườn, cơ liên sườn, cơ răng trước, không tính

cơ ngực lớn)

T4a: U xâm lấn tới thành ngực

T4b: Thâm nhiễm sần da cam, loét da vú hoặc có nhiều u nhỏ dạng vệtinh ở vú cùng bên

T4c: Bao gồm cả T4a và T4b

T4d: UTV dạng viêm

N (Hạch vùng theo lâm sàng).

Nx: Không xác định được hạch vùng.

N0: Không di căn hạch vùng

N1: Di căn hạch nách cùng bên di động

N2: Di căn hạch nách cùng bên nhưng hạch dính vào nhau hoặc dính vào

mô xung quanh hoặc lâm sàng có di căn hạch vú trong cùng bên nhưng không

N3b: Di căn hạch nách cùng với hạch vú trong cùng bên

N3c: Di căn hạch thượng đòn cùng bên

pN (Hạch vùng theo giải phẫu bệnh sau mổ).

pNx: Không xác định được di căn hạch vùng

pN0: Không có di căn hạch vùng

pN1: Di căn từ 1-3 hạch nách cùng bên và hoặc vi di căn vào hạch vú trongcùng bên phát hiện thông qua sinh thiết hạch cửa (không có biểu hiện ở lâmsàng):

pN 1a: Di căn từ 1-3 hạch nách cùng bên

pN 1b: Vi di căn vào hạch vú trong cùng bên phát hiện thông qua sinhthiết hạch cửa (không có biểu hiện ở lâm sàng)

pN 1c: pN1a + pN 1b

pN 2: Di căn từ 4-9 hạch nách cùng bên hoặc di căn hạch vú trong cùngbên có biểu hiện lâm sàng:

pN 2a: Di căn từ 4-9 hạch nách cùng bên

pN2b: Di căn hạch vú trong cùng bên có biểu hiện lâm sàng và không có

di căn hạch nách.

pN3: Di căn từ 10 hạch nách cùng bên trở lên và hoặc di căn hạch hạđòn, di căn hạch vú trong cùng bên kèm theo di căn hạch nách, di căn hạchthượng đòn cùng bên:

pN3a: Di căn từ 10 hạch nách cùng bên trở lên và/ hoặc di căn hạch hạ đòn.pN3b: Di căn hạch vú trong cùng bên kèm theo di căn hạch nách

pN3c: Di căn hạch thượng đòn cùng bên

M (Di căn xa)

Mx: Không xác định được di căn xa ở thời điểm chẩn đoán

M0: Không di căn xa

M1: Di căn xa

Xếp loại Giai đoạn

Giai đoạn 0: Tis N0 M0

Giai đoạn I: T1 N0 M0

Giai đoạn IIA: T0,1 N1 M0; T2 N0 M0

Giai đoạn IIB: T2 N1 M0; T3 N0 M0

Giai đoạn IIIA: T0,1,2 N2 M0; T3 N1,2 M0

Giai đoạn IIIB: T4 N0,1,2 M0

Giai đoạn IIIC: mọi T N3 M0

Giai đoạn IV: mọi T mọi N M1

1.3 Tình hình nghiên cứu trên thế giới và trong nước

Mặc dù nội tiết trị liệu được phát hiện trên BN UTV từ rất sớm, các thửnghiệm về điều trị nội tiết bổ trợ bằng tamoxifen được tiến hành sau các thửnghiệm điều trị hoá chất Thử nghiệm lâm sàng về hiệu quả điều trị bổ trợ bằnghoá chất sau phẫu thuật được tiến hành lần đầu vào cuối những năm 1960 vàđầu những năm 70 trên các bệnh nhân đã có di căn hạch nách Điều trị nội tiếtbằng thuốc kháng estrogen được tiến hành vào đầu những năm 70 và cho đến

những năm sau của thập kỷ 80, người ta bắt đầu nghiên cứu hiệu quả của phác

đồ có doxorubicin, hoá trị kết hợp với điều trị nội tiết và hiệu quả của điều trịbằng các thuốc AI Trong những năm sau 1990, các nghiên cứu về điều trị hoáchất liều cao kết hợp với ghép tế bào gốc tự thân, hoá trị liệu tân bổ trợ, điềutrịhoá chất bằng các thuốc mới taxan cũng đã được tiến hành

Đối với việc sử dụng các thuốc AI trong điều trị bổ trợ đã có một số thửnghiệm lớn với kết quả rất khích lệ Thử nghiệm ATAC là một thử nghiệmtiến hành trên 381 trung tâm, 21 quốc gia gồm 9366 BN là một thử nghiệmđiển hình Các BN được thu thập vào nghiên cứu là những phụ nữ đã mãnkinh bị UTV giai đoạn mổ được, đã được điều trị ban đầu bằng phẫu thuật,hoá chất, xạ trị theo chỉ định, ưu tiên những trường hợp có TTNT dương tính

BN được bắt thăm điều trị bổ trợ nội tiết hoặc anastrozole đơn thuần hoặctamoxifen đơn thuần hoặc kết hợp cả hai thuốc Sau thời gian theo dõi vớitrung vị 33,3 tháng, phân tích cho thấy thời gian sống thêm không bệnh của

BN được điều trị anastrozole cao hơn có ý nghĩa so với các BN sử dụngtamoxifen hoặc cả hai thuốc Nhóm sử dụng hai thuốc có thời gian sống thêmkhông bệnh không khác so với nhóm chỉ dùng tamoxifen Tỷ lệ sống thêmkhông bệnh 3 năm của 3 nhóm anastrozole, tamoxifen, kết hợp hai thuốctương ứng là 89,4%, 87,4% và 87,2% Trong nghiên cứu có 84% BN cóTTNT dương tính Khi phân tích trong số các BN này, thời gian sống thêmkhông bệnh cũng được thấy là vượt trội ở nhóm anastrozole, hai nhóm còn lạikhông có sự khác biệt Tỷ lệ sống thêm không bệnh 3 năm của nhómanastrozole, tamoxifen, kết hợp hai thuốc ở các BN có TTNT dương tínhtương ứng là 91,2%; 89,3% và 88,4% Tỷ lệ UTV đối bên giảm đi rõ, có ýnghĩa thống kê ở nhóm anastrozole Không có sự khác biệt về thời gian sốngthêm không bệnh giữa ba nhóm điều trị ở các BN có TTNT âm tính hoặckhông rõ Về thời gian sống toàn bộ của các BN trong nghiên cứu, người ta

chưa thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các nhóm Khi theo dõi tiếp

và phân tích kết quả sau thời gian trung vị 47 tháng, 68 tháng và 100 tháng,người ta thấy anastrozole vẫn cho hiệu quả cao hơn tamoxifen về thời giansống thêm không bệnh, thời gian đến khi tái phát, thời gian đến khi di căn xa và

tỷ lệ xuất hiện UTV đối bên Theo thời gian, sự khác biệt ngày càng lớn giữahai nhóm Về các tác dụng không mong muốn, anastrozole làm giảm đáng kể cơnbốc hoả, chảy dịch âm đạo, chảy máu âm đạo, các biểu hiện thiếu máu não, tắcmạch huyết khối và ung thư nội mạc tử cung Trái lại, các bệnh về cơ, xương,khớp đặc biệt là gãy xương hay gặp hơn ở nhóm điều trị anastrozole [20]

Có ít nhất 3 thử nghiệm được tiến hành nghiên cứu hiệu quả của việcchuyển sang anastrozole sau 2-3 năm điều trị tamoxifen Hai thử nghiệm củanhóm Nghiên cứu UTV và Đại trực tràng của áo có tênABCSG 8 ( viết tắtcủa Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group) và thử nghiệm củaĐức có tên ARNO 95 (viết tắt của của Arimidex-Nolvadex) tiến hành riêngnhưng được phân tích gộp gồm các BN UTV di căn hạch nách được bắtthăm vào hai nhóm: 1606 BN sử dụng tamoxifen tối đa 5 năm, 1616 BNkhác sau 2 năm sử dụng tamoxifen được chuyển sang anastrozole trong 3năm còn lại Kết quả cho thấy, anastrozole 3 năm sau giúp giảm 40% nguy

cơ tái phát, di căn so với dùng tiếp tamoxifen Tỷ lệ gãy xương cao hơn có ýnghĩa thống kê ở nhóm anastrozole Trái lại, tắc mạch huyết khối xảy ra nhiềuhơn ở nhóm tamoxifen [38]

Thử nghiệm thứ ba của ý có tên ITA (viết tắt của Italian TamoxifenArimidex) gồm 448 BN UTV đã mãn kinh, hạch nách dương tính, ER dươngtính đã sử dụng tamoxifen 2-3 năm, được bắt thăm hoặc điều trị tiếptamoxifen cho đến tối đa 5 năm hoặc chuyển sang anastrozole trong 3-2năm còn lại Nghiên cứu cũng cho thấy thời gian sống thêm không bệnh

và thời gian sống không tái phát tại chỗ dài hơn đáng kể ở nhóm chuyển

sang anastrozole Tuy nhiên sự khác biệt về thời gian sống thêm toàn bộkhông khác biệt giữa hai nhóm ở thời điểm phân tích trung vị là 36 tháng.

Sự khác biệt về tỷ lệ tất cả các tác dụng không mong muốn không có ýnghĩa thống kê [27]

Như vậy, các thuốc ức chế aromatase thế hệ mới (anastrozole), dù sửdụng ngay từ đầu, sử dụng kế tiếp sau 2-3 năm tamoxifen hay điều trị kéo dàisau 5 năm tamoxifen đều giúp giảm tái phát, kéo dài thời gian sống thêmkhông bệnh, cho dù chưa có sự khác biệt về thời gian sống thêm toàn bộ

II ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Gồm 95 bệnh nhân UTV giai đoạn II-III đã được điều trị tại Bệnh viện

Ung Bướu Hà Nội từ 1/2011-1/2016.

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

- Bệnh nhân UTV giai đoạn II-III theo phân loại của AJJC 2010

- Đã mãn kinh

- Thụ thể nội tiết dương tính, her2(-)

- Thể mô bệnh học là ung thư thể ống xâm nhập

- Đã được PT cắt tuyến vú, vét hạch nách triệt căn ( Pt Patey)

- Được điều trị hoá chất phác đồ 4AC-4T

- Điều trị nội tiếtArimidex

- Không mắc bệnh ung thư khác ngoài UTV

- Có đủ hồ sơ bệnh án lưu trữ

- Bệnh nhận được tái khám định kỳ hoặc có thông tin trả lời từ bệnh nhân vàgia đình qua thư hoặc điện thoại

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân không đạt tiêu chuẩn trên

+ BN UTV giai đoạn I, IV

+ Còn kinh

+ Thụ thể nội tiết (-), her2(+)

+ Không sử dụng Anastrozole

- Bệnh nhân bỏ dở trong quá trình điều trị

- Bệnh nhân mất thông tin về tình trạng bệnh sau điều trị

2.2 Mẫu và phương pháp chọn mẫu

Áp dụng theo công thức cỡ mẫu cho việc ước tính một tỷ lệ trong quầnthể

2

2 2 / 1

d

PQ Z

2.3 Phương pháp nghiên cứu:Mô tả hồi cứu có theo dõi dọc

* Các biến số nghiên cứu:

Tuổi: Phân theo khoảng 10 tuổi: <20; 20-29; 30-39; 40-49; 50-59 và ≥60

- Các biểu hiện lâm sàng:

+ MRI: chưa được sử dụng rộng răi do điều kiện kinh tế và khôngthực cần thiết, trừ 1 số trường hợp như u nội ống không thể pháthiện trên siêu âm và chụp tuyến vú thông thường.

- Giai đoạn bệnh: II và III

- Typ mô bệnh học: Phân loại theo phân loại của TCYTTG năm 2014

- Độ mô học

- Tình trạng hạch di căn sau phẫu thuật: Số lượng hạch di căn, vị trí, kích thước

- Đánh giá kết quả điều trị:

+ Typ mô bệnh học và độ mô học

- Chẩn đoán lâm sàng, xếp loại TNM và giai đoạn bệnh theo AICC 2010

* Phương pháp tiến hành:

- Thu thập các thông tin về tuổi, các bệnh mạn tính kèm theo

- Lý do đi khám bệnh: Đau/ chảy dịch núm vú/tự sờ thấy u

- Xác định u theo bên vú: bên phải/bên trái/hai bên

- Xác định vị trí u tại vú ¼ trên trong…

- Kích thước u khi khám lâm sàng: <1cm; 1-3cm và >3cm

- Tình trạng hạch trên khám lâm sàng: Có: 1 hạch; 2 hạch và ≥3hạch/không có hạch

- Xác định giai đoạn theo lâm sàng trước mổ

- Typ mô bệnh học: Phân loại theo phân loại của TCYTTG năm 2014

- Độ mô học

- Thụ thể nội tiết và Her2: Nhóm ER+, PR + và Her2 +; nhóm ER+, PR+ và Her2 âm.

- Tình trạng hạch di căn sau phẫu thuật: Số lượng hạch di căn, vị trí,kích thước

- Chuẩn bị bệnh nhân trước hóa trị;

+ Thông báo kế hoạch hóa trị

+ Bệnh nhân xạ trị bổ trợ khi có 1 trong các yếu tố: Kích thước u từ T3trở lên, diện cắt tiếp cận, hạch nách dương tính, phẫu thuật bảo tồn.+ Khám lâm sàng đánh giá kỹ tình trạng sức khỏe

+ Làm xét nghiệm máu, sinh hóa máu

+ Làm lại siêu âm, XQ phổi, CA 15.3 nếu các xét nghiệm này có trước

đó >1 tháng

- Tiến hành điều trị hóa chất phác đồ có 4AC-4T đủ 08 chu kỳ

- Điều trị uống Arimidex 1mgx1vieen/ngày/5 năm

 Đánh giá tái phát, di căn

 Tính thời gian sống thêm

2.4 Phương pháp thu thập số liệu

- Thu thập bệnh án nghiên cứu có thời gian từ T1/2011 đến T1/2016

- Số liệu được lấy theo mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất dựa trên theodõi trực tiếp bệnh nhân tái khám lại theo hẹn, tư liệu trong hồ sơ bệnh án lưutrữ, thông tin thu được qua gửi thư thăm dò, điện thoại liên lạc

2.5 Thời gian và địa điểm nghiên cứu:

• Thời gian: từ T4/2017- T10/2017

• Địa điểm: Bệnh viện Ung bướu Hà Nội

2.6 Phương pháp xử lý và phân tích số liệu:

thu thập số liệu hồi cứu theo bệnh án mẫu nghiên cứu

- Phương pháp xử lý và phân tích số liệu:

+ Nhập liệu và xử lý số liệu dựa vào phần mềm SPSS 16.0

+ Các thuật toán thống kê:

o Mô tả: trung bình, độ lệch chuẩn, giá trị max, min

o Kiểm định so sánh:

+ Đối với biến định tính: sử dụng test so sánh χ2, các so sánh có ýnghĩa thống kê với p < 0,05 Trong trường hợp mẫu nhỏ hơn 5 thì sửdụng test χ2 có hiệu chỉnh Fisher

+ T-student để so sánh trung bình (p < 0,05)

+ Thời gian sống đến khi bệnh tiến triển: được tính theo phương phápước lượng thời gian theo sự kiện của Kaplan Meier

- Khía cạnh đạo đức của nghiên cứu:

+ Nghiên cứu này chỉ nhằm mục đích nâng cao chất lượng điều trị,chất lượng cuộc sống cho người bệnh, không nhằm mục đích nàokhác

+ Các thông tin về BN được giữ kín

+ Bệnh nhân đồng ý, tự nguyện tham gia trong nghiên cứu

- Hạn chế của nghiên cứu, sai số và biện pháp khắc phục sai số:

+ Có bệnh án mẫu nghiên cứu để thu thập số liệu

+ Làm sạch số liệu trước khi xử lý

+ Hai người cùng vào số liệu song song

2.7 Khía cạnh đạo đức của nghiên cứu:

• Nghiên cứu đã nhận được sự đồng ý cho phép của lãnh đạo bệnh việnUngbướu Hà Nội

• Bệnh nhân và gia đình đã được giải thích đầy đủ, được ký cam kết trước điềutrị

• Kết quả nghiên cứu sẽ phục vụ tốt hơn cho công tác chẩn đoán, điều trị cácbệnh nhân ung thư tuyến nước bọt mang tai

2.8 Hạn chế của nghiên cứu, sai số và biện pháp khắc phục sai số:

• Nghiên cứu hồi cứu nên một số thông tin nghiên cứu sẽ không đầy đủ

• Bệnh ít gặp, số lượng bệnh nhân không nhiều nên khó chọn được nhóm bệnhthuần nhất dẫn đến kết quả nghiên cứu còn hạn chế

Bệnh nhân nữ, mãn kinh, chẩn đoán UTV qua lâm sàng, chụp X-quang vú, tế bào học

Phẫu thuật Patey/ sinh thiết kim

Xét nghiệm MBHThụ thể nội tiết (+) và Her-2(-)

Thụ thể nội tiết (-), Her-2(+)

Đánh giá tổng thể xếp giai đoạn

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu

Trong thời gian từ tháng 1 năm 2011 đến tháng 1 năm 2016, chúng tôithu thập được 95 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn vào nghiên cứu

Nhận xét: Bệnh nhân có tuổi trung bình là Tuổi nhỏ nhất là 46, cao

nhất là 71 Lứa tuổi từ 51- 55 tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất

3.1.2 Vị trí khối u

Biểu đồ 3.2: Phân bố vị trí u Bảng 3.2 Phân bố vị trí u

Nhận xét: Ung thư vú gặp ở vị trí trên ngoài cao nhất, chiếm tỷ lệ

47,6%, vị trí thấp nhất là dưới trong, chiếm 7,6%

Nhận xét: - Kích thước u 2-5 cm chiếm tỷ lệ cao nhất là 70,5%

- Kích thước u>5 cm chiếm tỷ lệ thấp nhất là 15,8%

- Đường kính trung bình của u 2,91± 0,76

3.1.4 Độ mô học

Biểu đồ 3.4: Phân độ mô học Bảng 3.5 Phân độ mô học

Nhận xét: - Tỷ lệ u T2 (có kích thước 2<u<5 cm) chiếm chủ yếu: 70,5%tiếp

theo là T1 chiếm: 15,8%thấp nhất là T4 chiếm: 3,2%

Tỷ lệ N2 chiếm chủ yếu: 58,9%

- Giai đoạn IIIA chiếm chủ yếu: 61,1, tiếp theo là giai đoạn IIB: 32,5%,Giai đoạn IIIB và IIIC thấp nhất: 3,2%

3.1.6 Tình trạng hạch nách

(26.3%)

0(0.0%)

25(26.3%)

(72.6%)

26(27.4%)

95(100.0%)

- PR(+) và ER(-) là 25 trường hợp (25,7%)

- Không có trường hợp nào âm tính cả hai loại thụ thể

3.2 Kết quả điều trị

Trong thời gian từ tháng 1/2011 đến tháng 1/2016, chúng tôi thu thập được

95 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn vào nghiên cứu, theo dõi trung bình 35,6 tháng Bệnhnhân có thời gian theo dõi ngắn nhất là 15,7 tháng, dài nhất là 64,7 tháng

3.2.1 Thời gian và tỷ lệ sống thêm không bệnh

Bảng 3.9 Tỷ lệ sống thêm không bệnh theo từng năm

Thời gian theo dõi

Biểu đồ 3.6 Tỷ lệ sống thêm không bệnh sau 12 tháng là 100%; năm thứ 2

là 98,9%, năm thứ 3 là 95,7%, năm thứ 4 là 93,6%, năm thứ 5 là 93,6% 3.2.2 Thời gian và tỷ lệ sống thêm toàn bộ

Bảng 3.10 Tỷ lệ sống thêm toàn bộ theo từng năm

Thời gian theo dõi

Biểu đồ 3.7 Thời gian sống thêm toàn bộ của các BN.

Nhận xét: Sau hai năm đầu, tỷ lệ sống thêm đạt 100% Năm thứ 3 tỷ lệ

sống thêm đạt 98,9%, năm thứ 4 là 97,8%, năm thứ 5 là 97,8%

3.2.3 Đặc điểm tái phát, di căn

Bảng 3.11 Tái phát, di căn theo trình tự thời gian

Thời gian theo dõi

(tháng)

Số BN tái phát, di

căn

Tỷ lệ%

Trong năm đầu và năm thứ 5 không thấy có trường hợp tái phát, di căn

Số tái phát di căn trong 5 năm là 6 trường hợp

Nhận xét: Tỷ lệ di căn xương chiếm cao nhất 25%.Di căn phổi,di căn

gan, tái phát tại chỗ, di căn hạch nách cùng bên là 12,5%

3.3 Một số yếu tố ảnh hưởng tới kết quả điều trị

3.3.1 Ảnh hưởng tới kết quả sống thêm không bệnh

Biểu đồ 3.11 Thời gian sống thêm không bệnh theo PR

Nhận xét: Tỷ lệ sống thêm không bệnh sau 5 năm ở nhóm bệnh nhân

PR(+) là 98,6% cao hơn có ý nghĩa so với nhóm bệnh nhân PR(-) là 80,7%

3.3.1.4 Bộc lộ ER