Mô tả đặc điểu các kiểu hình lâm sàng, thông khí phổi và một số dấu ấn miễn dịch ở bệnh nhân hen phế quản ngoài đợt cấp

Cytokine là trung tâm của hầuhết các giai đoạn trong đáp ứng miễn dịch với các dị nguyên và duy trì tìnhtrạng viêm tại đường thở.. Các tế bào viêm: có rất nhiều tế bào tham gia vào quá t

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hen phế quản là một bệnh viêm mạn tính đường thở do nhiều tế bào vàcác thành phần tế bào tham gia Viêm đường thở mạn tính kết hợp với tăngđáp ứng đường thở dẫn đến những đợt thở rít, khó thở, nghẹt lồng ngực, ho táidiễn; các triệu chứng thường xảy ra về đêm hoặc sáng sớm; những đợt nàythường kết hợp với tắc nghẽn đường thở lan toả và hồi phục tự phát hoặc sauđiều trị

Hen ảnh hưởng sức khỏe cộng đồng trên mọi phương diện, không phânbiệt chủng tộc, giới tính, lứa tuổi Theo báo cáo của GINA, hàng năm thế giới

có khoảng 300 triệu người mắc hen và 25 vạn người chết vì hen Tỉ lệ mắchen ở trẻ em trung bình từ 8 - 11% (1 - 18%), cao nhất ở Australia, NewZealand và Anh, ở người lớn tỉ lệ mắc trung bình là 5 - 16,3%; cao nhất ởNew Zealand, Australia, Đan Mạch [1] Tại Việt Nam, nghiên cứu năm 2010

tỷ lệ hen người trưởng thành là 4.1%, nam cao hơn nữ, cao nhất là Nghệ An7.65%, thấp nhất là Bình Dương 1.51% [2]

Tỷ lệ mắc hen phế quản (HPQ) trên toàn thế giới có xu hướng tăng cao.Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới 10 năm qua độ lưu hành bệnh tăng

20 - 50%, tốc độ ngày một tăng Tại Pháp tỷ lệ mắc hen phế quản tăng trên 5lần trong vòng 10 năm trở lại đây Tại Hoa Kỳ tỷ lệ mắc hen phế quản trẻ emtăng 3,6% năm 1980 lên 5,8% năm 2003 [6,7] Tại Châu Á tỉ lệ mắc hen phếquản tăng từ 1-10 lần trong những năm qua Dự kiến đến năm 2025 số người

bị HPQ có thể lên đến 400 triệu người, trong đó 6 - 8% người lớn, 10 - 12%trẻ < 15 tuổi, 16 - 18% ở người cao tuổi [3,4,5] Tại Việt Nam, theo điều tranăm 2010 ở miền Bắc tỷ lệ mắc hen phế quản 4,1% và từ 1961 đến nay tỷ lệhen phế quản tăng khoảng hơn 3 lần [2]

Tỷ lệ tử vong do HPQ ngày một tăng gây tổn thất lớn về kinh tế và xãhội, chỉ đứng sau tử vong do ung thư, vượt lên trên tử vong do các bệnh timmạch, trung bình 40 - 60 người/ 1 triệu dân Ước tính tử vong hàng năm dohen phế quản khoảng 250.000 bệnh nhân (tỷ lệ tử vong trung bình là 0,4-0,6%/100.000 dân), tại Hoa Kỳ năm 1998 tử vong do hen phế quản là 6.000người, tại Pháp, mỗi năm có 1.500-2.000 tử vong do hen phế quản [3,7].

Trong cơ chế bệnh sinh của hen phế quản có sự tham gia của kháng thểIgE, tế bào ưa kiềm và tế bào mast, cùng các chất trung gian hóa học mà các

tế bào này giải phóng ra Viêm đường hô hấp trong hen phế quản được đượchòa bởi mạng lưới tương tác giữa các cytokine Cytokine là trung tâm của hầuhết các giai đoạn trong đáp ứng miễn dịch với các dị nguyên và duy trì tìnhtrạng viêm tại đường thở Trong đó các interleukine phụ thuộc Th1, Th2 liênquan chủ yếu đến bệnh học hen và dị ứng Sự tiến bộ y học, song song vớiviệc làm sáng tỏ cơ chế bệnh sinh của hen, các thuốc điều trị đặc hiệu nhưkháng IgE, kháng Interleukin ra đời cùng với nó là xu thế cá thể hóa điều trị.Trong thời gian gần đây người ta đã chứng minh hen phế quản không phải làmột bệnh và là một hội chứng rất phức tạp và có nhiều thể lâm sàng khácnhau Khái niệm về kiểu hình và nội hình được đưa ra giúp quyết định mụctiêu điều trị Ở Việt Nam đến nay chưa có nhiều nghiên cứu kết nối giữa kiểuhình lâm sàng, chức năng hô hấp và kiểu hình miễn dịch, vì vậy chúng tôi tiếnhành nghiên cứu này nhằm mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểu các kiểu hình lâm sàng, thông khí phổi và một số dấu

ấn miễn dịch ở bệnh nhân hen phế quản ngoài đợt cấp.

2 Đánh giá mối liên quan giữa các kiểu hình lâm sàng, thông khí phổi và một số dấu ấn miễn dịch ở bệnh nhân hen phế quản ngoài đợt cấp

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Định nghĩa

Hen phế quản là một bệnh viêm mạn tính đường thở do nhiều tế bào vàcác thành phần tế bào tham gia Viêm đường thở mạn tính kết hợp với tăngđáp ứng đường thở dẫn đến những đợt thở rít, khó thở, nghẹt lồng ngực, ho táidiễn; các triệu chứng thường xảy ra về đêm hoặc sáng sớm; những đợt nàythường kết hợp với tắc nghẽn đường thở lan toả và hồi phục tự phát hoặc sauđiều trị

Khái niệm đợt bùng phát của hen phế quản là đợt tiến triển các triệuchứng khó thở, thở rít, ho, nghẹt lồng ngực hoặc kết hợp các triệu chứng này [1]

1.2 Yếu tố nguy cơ của hen phế quản [8,10]

* Yếu tố cơ địa

- Di truyền: gặp 35 - 70% ở bệnh nhân hen phế quản Có nhiều gen liênquan đến bệnh sinh của hen phế quản và khác nhau theo nhóm chủng tộc Genkiểm soát đáp ứng miễn dịch trong hen phế quản là HLA-DRB1-15 Gen liênquan đến sản xuất các cytokin viêm, IgE và tăng đáp ứng phế quản ở NTS 5q

- Tạng Atopy (cơ địa dị ứng): là yếu tố nguy cơ quan trọng phát triểnhen phế quản, khoảng 50% bệnh nhân hen phế quản có tạng Atopy

- Giới tính: giới tính nam là yếu tố nguy cơ hen phế quản trẻ em (trẻ em

tỷ lệ mắc hen phế quản ở bé trai nhiều hơn bé gái) Khi trưởng thành tỉ lệ mắcHPQ ở nữ nhiều hơn nam

- Chủng tộc: người da đen có tỷ lệ mắc hen phế quản cao hơn người da trắng

- Béo phì cũng là yếu tố nguy cơ hen phế quản

* Yếu tố môi trường

- Dị nguyên: là yếu tố quan trọng nhất phát triển hen phế quản

+ Dị nguyên trong nhà:bụi nhà (trong đó có con bọ nhà nhưDermatophagoides Pteronyssius, Dermatophagoides farinae, Dermatophagoidesmicoceras), dị nguyên động vật (lông chó, mèo), gián (Blatella Orientalis), nấm(Penicillium, Aspergillus).

+ Dị nguyên ngoài nhà: phấn hoa (cây, cỏ), nấm (Alternaria, Cladosporium).+ Tác nhân nhạy cảm nghề nghiệp: các chất hoá học có trọng lượngphân tử thấp và cao

- Khói thuốc lá: trong khói thuốc có Polycylic hydrocarbon, Cacbonmonoxide, carbon dioxid, nitric oxid Hút thuốc chủ động và thụ động làm tăngnguy cơ hen phế quản ở người tiếp xúc với tác nhân nhạy cảm nghề nghiệp

- Ô nhiễm không khí:

+ Ô nhiễm trong nhà: do nấu ăn với gas, gỗ (có chứa nitric oxid,nitrogen oxid, carbon monoxid, sulfuldioxid)

+ Ô nhiễm ngoài nhà: khói công nghiệp, hoá ảnh

- Nhiễm trùng hô hấp: giả thuyết nhiễm trùng là yếu tố nguy cơ đã đượcchứng minh ở người hen phế quản không có cơ địa dị ứng Hay gặp nhiễm virus

hô hấp (Rhinovirus, Coronavirus, Influenza virus, Respiratory syncytial virus,Adenovirus), nhiễm khuẩn (Chlamydiae pneumoniae, Mycobarterium bovis),nhiễm ký sinh trùng

- Các yếu tố khác: tình trạng kinh tế xã hội thấp kém, gia đình đôngngười, chế độ ăn kiêng, dùng thuốc (thuốc thuộc nhóm NSAID)

1.3 Cơ chế bệnh sinh của hen phế quản

Cơ chế bệnh sinh của hen phế quản rất phức tạp Có nhiều cơ chế bệnhsinh của hen phế quản nhưng cơ chế viêm đường thở là cơ chế quan trọngnhất trong hen phế quản [8,9,10]

* Cơ chế viêm đường thở

Viêm đường thở là cơ chế chủ yếu, quan trọng nhất trong bệnh sinh của henphế quản Viêm đường thở là biểu hiện chung cho tất cả các thể hen phế quản

Các tế bào viêm: có rất nhiều tế bào tham gia vào quá trình viêm củađường thở trong hen phế quản:

+ Tế bào mast (mastocyt)

+ Bạch cầu ái toan (eosinophils: E)

+ Bạch cầu ưa kiềm (basophils)

+ Tế bào lympho (lymphocyt)

+ Biểu mô phế quản: Biểu mô phế quản là đích tấn công của quá trìnhviêm trong hen phế quản và tổn thương biểu mô phế quản là yếu tố quantrọng làm khuếch đại quá trình viêm của đường thở

+ Các tế bào khác: đại thực bào, monocyte, tế bào đuôi gai cũng thamgia vào quá trình viêm đường thở trong hen phế quản

Các trung gian hóa học viêm: có rất nhiều trung gian hóa học viêm và

sự tương tác phức tạp giữa chúng trong đường thở

+ Histamin

+ Các trung gian hóa học lipid (prostanoids): có nguồn gốc từ các tếbào N, mono, L, E, mast, tiểu cầu và biểu mô phế quản Các trung gian hóahọc lipid gồm có: leucotriene, prostaglandin, thromboxan

+ Các cytokin: được giải phóng từ các tế bào viêm và có tác động lẫnnhau Trong hen phế quản các cytokin có vai trò chủ yếu là các interleukin 1,

2, 3, 4, 5, 6

+ Bradykinin: có nguồn gốc từ huyết tương và tổ chức, có tác dụng cothắt phế quản, tăng tiết nhày và hoạt hóa phospholipase A2

+ Các chất hóa ứng động (chemokin hoặc intercrine)

+ Yếu tố hoại tử u (tumor necrosis factor): sản xuất bởi đại thực bào, tếbào mast, E và biểu mô phế quản, có vai trò quan trọng trong viêm mạn tínhđường thở

+ Interferon g (INFg): được sản xuất bởi tế bào Th1, có vai trò ức chếhoạt động của tế bào Th2, đối kháng với interleukin 4 và kích thích các tế bàokhác giải phóng các cytokin.

+ Các yếu tố tăng trưởng (growth factor): được sản xuất từ đại thựcbào, tế bào E, biểu mô phế quản, nội mô và nguyên bào sợi

+ Các trung gian hóa học khác: các gốc tự do (O2, OH), adenosin,endothelin, nitric oxid (NO), các protein cơ bản

* Cơ chế thần kinh

Có 3 hệ thần kinh tự động chi phối đường thở:

+ Hệ thần kinh giao cảm (hệ adrenergic): gây giãn cơ trơn phế quản.+ Hệ thần kinh phó giao cảm (hệ cholinergic): gây co thắt cơ trơn vàtăng tiết nhày

+ Hệ không phải giao cảm và phó giao cảm (hệ non adrenergic và noncholinergic: NANC)

- Bất thường các hệ thần kinh tự động trong hen phế quản:

Giảm chức năng của hệ adrenergic:

Thụ thể βadrenergic bị phóng bế (block β-adrenoreceptor): do di truyền,adrenergic bị phóng bế (block βadrenergic bị phóng bế (block β-adrenoreceptor): do di truyền,-adrenoreceptor): do di truyền,nhiễm trùng, viêm đường thở và dùng nhiều thuốc chủ vận b adrenergic

Tăng cường hoạt động của thụ thể α-adrenergic: do dùng thuốc chủvận adrenergic kéo dài và không chọn lọc

Giảm nồng độ adrenalin trong máu và rối loạn phân bố adrenalin ởđường thở

+ Tăng cường chức năng hệ cholinergic do:

Tăng trương lực dây thần kinh X

Tăng phản xạ cholin do tác động của khí lạnh, sulfurdioxid và cáctrung gian hóa học viêm

Tăng giải phóng axetylcholin: do tác động của trung gian hóa học Bất thường thụ thể M-cholinergic

+ Bất thường hệ NANC:

Giảm chức năng hệ NANC ức chế: do tăng thoát biến các chất dẫntruyền thần kinh của hệ NANC kích thích ức chế (VIP, NO) bởi các trunggian hóa học viêm

Tăng chức năng hệ NANC kích thích (chất P, neurokinin A,neuropeptide) gây co thắt PQ, giãn mạch và tăng tiết nhày

* Cơ chế tăng tính đáp ứng

- Tăng tính đáp ứng phế quản là hiện tượng đáp ứng quá mức củađường thở đối với các yếu tố kích thích nội sinh và ngoại sinh, gây nên co thắtphế quản

- Có 2 nhóm nguyên nhân gây tăng tính đáp ứng phế quản:

+ Trực tiếp: kích thích trực tiếp lên cơ trơn phế quản (histamine)

+ Gián tiếp: do tác động của các trung gian hóa học viêm

* Các cơ chế bệnh sinh khác

- Cơ chế hen vận động

- Cơ chế hen đêm

* Quá trình biệt hóa tế bào miễn dịch

Tất cả các tế bào miễn dịch đều phát sinh từ tế bào mầm đa năng trongtuỷ xương.Từ tế bào mầm đa năng này chuyển thành tế bào mầm dònglympho và tế bào mầm dòng tuỷ Tế bào mầm lympho biệt hoá thành 3 loại tếbào: tế bào T, tế bào B, tế bào diệt tự nhiên (NK), và góp phần cho sự pháttriển của tế bào tua gai

Các tế bào mầm đa năng trong tuỷ xương cũng biệt hóa thành tế bàotua gai, tế bào mast, bạch cầu ưa kiềm, bạch cầu ưa acid, bạch cầu trung tính,

tế bào mono và đại thực bào, cũng như tế bào khổng lồ và hồng cầu Biệt hoácác tế bào mầm phụ thuộc vào mạng lưới cytokine và sự tương tác tế bào với

tế bào

Hình 1.1 Quá trình biệt hóa tế bào lympho T

Từtếbàomầmbiệthoáthànhtếbàotiềnlymphotrongtuỷxương, chúng trảiqua các quá trình biệt hoá “đôi âm” (DN: double negative) 1, 2, 3, 4 và cuốicùng đến “đôi dương” (DP: double positive) Từ tế bào DP biệt hoá thành Thelper (Th) và T cytoxic (Tc) (“đơn dương” singlepositive)

Giai đoạn tế bào mầm và tiền lympho diễn ra trong tuỷ xương, giaiđoạn sau xảy ra ở tuyến ức.Các tế bào Th (CD4) và Tc (CD8) vào tuần hoànđến các mô lympho [11]

Tế bào T phát triển trong tuyến ức thành tế bào T trưởng thành có khảnăng đáp ứng với kháng nguyên không phải của bản thân trong phức hợp hoà

hợp mô (MHC: major histocompatibility complex) Quá trình huấn luyện nàydưới sự kiểm soát của tế bào vỏ đặc biệt của tuyến ức Có hai loại tế bào Tchính rời tuyến ức vào máu ngoại vi, hệ bạch huyết và các mô Tế bàoTCD8+ nhận biết các kháng nguyên peptid đã tạo phức hợp với MHC lớp I,trong khi tế bào TCD4+ nhận biết các kháng nguyên peptid đã tạo phức hợpvới MHC lớp II, thường gặp ở một số tế bào trình diện kháng nguyên (antigenpresenting cell - APCs) bao gồm tế bào mono, đại thực bào, tế bào B, và tếbào tua gai[12]

* Quá trình biệt hóa tế bào lymphoB

Tế bào lympho B trưởng thành trong tuỷ xương giai đoạn bào thai Khitrẻ ra đời, quá trình biệt hóa tế bào lympho B xảy ra ở gan Tế bào lympho Btrưởng thành với dấu ấn IgM và IgD bề mặt.Quá trình hoạt hoá tế bào lympho

B thành tế bào lympho B trưởng thành có khả năng bài tiết globulin miễn dịchhoặc tế bào B trí nhớ và chuyển dạng thành tương bào phụ thuộc vào sự trìnhdiện kháng nguyên Sự trưởng thành và biệt hoá tế bào B dưới sự kiểm soát củacác cytokine IL-2 thúc đẩy tế bào B hoạt hoá và phát triển, IL-4 tác động tạo

ra IgE [13]

* Bạch cầu ái toan

Bạch cầu ái toan là tế bào đặc trưng nhất tích lũy trong hen và viêm dịứng Sự có mặt của nó thường liên quan đến tình trạng nặng của bệnh Bạchcầu ái toan hoạt hóa sản xuất ra các chất trung gian hóa học như leucotrien vàhóa ứng động tiểu cầu, từ đó tác động co thắt cơ trơn, các chất gây độc (ví dụ:protein cơ bản, chất gây độc thần kinh, eosinophil peroxidase, eosinophilcationic protein) dẫn đến phá hủy biểu mô đường thở và thần kinh; cáccytokin như yếu tố hóa ứng động đại thực bào (GM - CSF), yếu tố tăngtrưởng (TGF) và interleukin liên quan tái tạo đường thở và xơ hóa Bạch cầu

ái toan thường huy động hoặc hoạt hóa bởi IL5, CCR3, TLR [14]

* Vai trò IgE [15,16,17,18,19]

IgE là thành tố chính trong cơ chế bệnh sinh dị ứng Tuy nhiên, lợi íchcủa việc đo lường nồng độ IgE huyệt thanh hoặc các IgE đặc hiệu trong việcchẩn đoán và kiểm soát

Trẻ em và người lớn hen phế quản xu hướng có nông độ IgE hơnnhững người không bị hen, mặc dù không có điểm cutoff để phân biệt giữa 2nhóm.Ngược lại, những bệnh nhân không có tạng atopy với nồng độ IgE cao

có thể mắc hen cao hơn những đối tượng có IgE bình thường Trong mộtnghiên cứu, bệnh nhân không có tiền sử dị ứng với nồng độ IgE toàn phần lớnhơn 150 UI/ml có nguy cơ mắc hen cao gắp 5 lần Trong nhóm những người

có tạng atopy thấy tăng nồng độ IgE ở người bị hen

Tăng ái lực receptor IgE trên đường thở của người bị hen có tạng atopy

và không so với nhóm bệnh nhân không có tạng atopy khỏe mạnh

Mối quan hệ giữa chức năng phổi với IgE: Nồng độ IgE tương quan vớimức độ nặng của hen Nồng độ IgE huyết thành tỷ lệ thuận với mức độ giảmFEV1 của bệnh nhân hen.Điều này cũng đúng với IgE đặc hiệu.Ở bệnh nhân

có triệu chứng hô hấp dưới với dị nguyên hô hấp đặc hiệu (ví dụ mèo), nồng

độ IgE đặc hiệu tương quan chặt chẽ với mức độ triệu chứng của hen và chứcnăng phổi

Một trong những đặc điểm của hen là tăng đáp ứng được thở, đặc biệtđược đo lường bởi test kích thích phế quản Trong bệnh nhân hen, tăng nồng

độ Ig E toàn phần phối hợp với test kích thích methacholine dương tính Tăngđáp ứng đường thở ở trẻ liên quan chặt chẽ với nồng độ IgE, thậm chí sau khiloại trừ trẻ mắc hen phế quản Tuy nhiên, tăng đáp ứng đường thở có liênquan chặt chẽ hơn với test lẩy da dương tính hơn là nồng độ IgE

* Cytokine

Cytokine là phân tử protein hoà tan có trọng lượng phân tử thấp được tạo

ra bởi nhiều tế bào do đáp ứng với dị nguyên, có vai trò như chất truyền tin đểđiều hoà chức năng đáp ứng viêm và miễn dịch (bẩm sinh và chuyên biệt).Ngoài ra, các cytokine cho phép các tế bào có sự tương tác với nhau nhằmđảm bảo quá trình điều hòa các chức năng sinh học rất đa dạng như sự tạomáu, sự tăng sinh và biệt hóa, quá trình hoạt hóa – quá trình sống và chết tếbào [20].

Trong những thập niên gần đây, vai trò của các cytokine trong hen, đặcbiệt là trong cơ chế bệnh sinh của hen nặng đã được chứng minh Gần đây vaitrò của các cytokine có nguồn gốc từ tế bào Th1 và tế bào Th2 trong henkháng trị cũng đã được đề cập đến [21-22]

* Phân loại cytokine

Theo phân loại hiện nay, các cytokine bao gồm: các interferon (IFN),interleukine (IL), chemokine, yếu tố hoại tử khối u (TNF: tumor necrosisfactor), yếu tố kích thích tạo cụm (CSF: colony stimulating factor), yếu tốtăng trưởng chuyển dạng (TGF: transforming growth factor)[20]

Hiện nay có 37 loại interleukine có vai trò khác nhau được biết đến ởngười và được ký hiệu từ IL-1 đến IL-37 Các interleukine được chia làm 3nhóm: các interleukine tạo ra từ các tế bào trình diện kháng nguyên (dendriticcells, đại thực bào) hoặc từ lymphô bào T có vai trò trong đáp ứng miễn dịchbẩm sinh hoặc miễn dịch thu được (TNF, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-15, IL-

18, IL-23, IL-27, IL-32); các interleukine có vai trò trung gian trong miễndịch độc tế bào hay dịch thể thông qua tế bào (Th1, Th17) hay dị ứng (Th2);các interleukine có vai trò ức chế điều hòa miễn dịch (Treg)[23]

Trong đáp ứng viêm và miễn dịch, các cytokine cũng được chia thành

ba loại khác nhau Lymphokines: các cytokines được bài tiết bởi tế bào T vàđiều hoà đáp ứng miễn dịch; Cytokine tiền viêm: các cytokine khuyếch đại vàduy trì quá trình viêm; Cytokine kháng viêm: cytokine điều hòa ngược (âm

tính) đáp ứngviêm.

* Đặc tính của cytokine

Dù được sản xuất ra từ các tế bào khác nhau, các cytokine có ba đặc tínhsau: tính nhiều hướng (một cytokine có thể hoạt động trên nhiều loại tế bào);tính phong phú (các cytokines khác nhau có cùng chức năng); tính đa chứcnăng (cùng một cytokine có thể điều khiển nhiều chứcnăng)

Cytokine là các phân tử có đặc tính phản ứng tại chỗ (autocrine): có tácđộng tương tự như một hóa chất trung gian, nghĩa là chúng phản ứng theocách tự tiết (cytokine do một loại tế bào tiết ra và có tác động trên chính tếbào đó) hoặc cận tiết (paracrine: tác động lên tế bào khác kế cận); hiếm khicytokine có tính nội tiết (endocrine: tác động theo đường tuần hoàn) ngoại lệ

là IL-6 và TNF[20]

* Sinh tổng hợp các cytokine

Quá trình phân nhóm các dưới nhóm của tế bào Th điều hòa sản xuấtcytokine liên quan đến loại đáp ứng miễn dịch Từ tế bào TCD4+(Th0)nguyên thủy, quá trình biệt hoá thành Th1, Th2 và Th17 tuỳ thuộc vào các tácnhân gây đáp ứng khácnhau

IL-12 (sản xuất từ đại thực bào) và INF-(sản xuất từ tế vào NK) cótác dụng thúc đẩy chuyển dạng tế bào Th0 thành tế bào Th1, từ tế bào Th1 tiết

ra IL-2, TNF-α, IFN -, CD40, TGF - βadrenergic bị phóng bế (block β-adrenoreceptor): do di truyền,, từ đó thúc đẩy đáp ứng viêm qua tếbào (phản ứng với nhiễm khuẩn) Đáp ứng theo hướng tế bào Th1 chịu tráchnhiệm gây độc tế bào qua trung gian tế bào T Tế bào Th1 tạo miễn dịchchống lại nhiễm virus, các tác nhân gây bệnh trong tế bào và nó phụ thuộc vàotương tác giữa tế bào tua gai, tế bào mono và tế bào T

Với tác nhân dị ứng, các dị nguyên gắn với tế bào trình diện khángnguyên (APC) trình diện CD4 cùng với IL-4 làm biệt hoá tế bào Th0 thành tếbào Th2, từ tế bào Th2 tiết ra IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, GMCSF tiếp đó thúc

đẩy đáp ứng viêm thể dịch (phản ứng với dị ứng) [24] Đáp ứng viêm theohướng tế bào Th2 liên quan đến sản xuất IgE và thâm nhập bạch cầu ưa acid, là

cơ chế gián tiếp gây bệnh dị ứng

Hơn nữa, tế bào Th2 gây đáp ứng miễn dịch với ký sinh trùng qua kíchthích tăng viêm sản xuất IgE và tăng bạch cầu ưa acid

Đáp ứng tế bào Th17 dẫn đến đặc điểm viêm tăng bạch cầu trung tính

và là bệnh học ở một số mẫu thực nghiệm của bệnh tự miễn

Tế bào Th0 còn biệt hoá thành tế bào Treg (T điều hoà) Tế bào Treg là

tế bào điều hoà các loại tế bào T bao gồm cả Th1 và Th2 Tế bào Treg sảnxuất ra TGF-βadrenergic bị phóng bế (block β-adrenoreceptor): do di truyền,, IL-10 là môt protein có đặc tính kháng viêm Tế bào Th2 ứcchế tế bào Th1 thông qua IL-4 và IL-10, và ngược lại tế bào Th1 ức chế tế bàoTh2 thông qua INF-[23-24]

* Sự tương tác hoạt động của các cytokine

Khi kháng nguyên xâm nhập cơ thể, tế bào trình diện kháng nguyênđến để tiêu diệt bằng cách “nuốt” và “cắt nhỏ” kháng nguyên Có hai loại tế

bào trình diện kháng nguyên chính là đại thực bào và bạch cầu đa nhân trungtính.Bạch cầu đa nhân trung tính tiêu diệt kháng nguyên bằng cách cắt nhỏchúng Các mẩu kháng nguyên bị cắt nhỏ đó kết hợp với receptor trên bề mặt

tế bào B (giai đoạn chọn lọc), các tế bào B gắn với mẩu dị nguyên đó dưới tácdụng của IL-4, IL-5 do tế bào Th2 bài tiết cùng với yếu tố phát triển tế bào B(B growth factor) làm cho tế bào B phát triển tăng sinh và trưởng thành, các tếbào trưởng thành sẽ phát triển thành tế bào B nhớ và chuyển thành tương bàosản xuất ra các kháng thể Khi kháng nguyên xâm nhập vào cơ thể lần sau,các kháng thể này sẽ kết hợp với kháng nguyên và phức hợp kháng nguyênkháng thể này sẽ bị đại thực bào bắt (thông qua hiện tượng opsonin hóa) Bìnhthường, khi tế bào lympho B tương tác với dị nguyên kích thích sản xuất IgM.Tuy nhiên tế bào lympho B muốn sản xuất IgG IgE IgA cần sự giúp đỡ của hệthống cytokine của tế bào Th2 IL-4 giúp tế bào lympho B chuyển dạng IgMthành IgG, IgE, IL-5 giúp tế bào lympho B sản xuất IgA [25]

Đại thực bào sau khi cắt kháng nguyên thành các phân tử nhỏ sẽ trìnhcác kháng nguyên đó trên bề mặt thông qua các receptor và từ đó nó kết hợpvới MHC lớp I và II [26] IL-12 được tiết ra từ đại thực bào sẽ biệt hoá tế bàoTh0 thành tế bào Th1 thông qua liên kết TCR với dị nguyên và MHC II cùngvới phân tử protein CD4 Từ đó tế bào Th1 hoạt hoá sẽ sản xuất ra IL-2 vàreceptor của IL-2, và ngược lại IL-2 gắn với receptor của nó kích thích tế bàoTh1 phát triển tăng về kích thước, số lượng và chức năng Đồng thời tế bàokích Th1 bài tiết ra IFN- , IFN - thích đại thực bào bắt và tiêu các tác nhângây bệnh nằm trong tế bào, tăng sản xuất MHC I và MHC II [27]

Tế bào lympho T có hai chức năng: tác động và điều hoà Chức năngtác động thông qua Tc diệt mầm bệnh, đại thực bào được hoạt hoá bởi IFN-,

tế bào NK, bạch cầu ưa acid Tế bào TCD8+ gắn với phức hợp dị nguyên vàMHC I qua TCR cùng với sự tác động của IL-2 (từ tế bào Th1) sẽ hoạt hoá Tcthành Tc hoạt động Tc bài tiết perferin làm thủng lỗ màng tế bào chứa mầmbệnh, đồng thời bài tiết Granzymes gây diệt tế bào chứa mầm bệnh (virus, vikhuẩn, tế bào ung thư)

Quá trình điều hoà miễn dịch thông qua tế bào Th1 điều hoà hoạt độngcủa đại thực bào, tế bào Th1 giúp Tc hoạt hoá tiêu diệt mầm bệnh Tế bàoTh2 giúp tế bào lympho B trở nên hoạt động, trưởng thành và sản xuấtglobulin miễndịch

* Vai trò cytokine trong hen phế quản

Nhạy cảm với dị nguyên liên quan đến nguy cơ mắc hen cũng như mức

độ nặng của hen.Ở giai đoạn mẫn cảm, cơ thể tăng sản xuất IgE và receptorgắn với phần Fc của IgE trên bề mặt tế bào mast Khi dị nguyên gắn với IgE

sẽ hoạt hoá tế bào mast gây thoái hóa hạt Các chất trung gian gây viêm đượcgiải phóng sẽ gây đáp ứng viêm dị ứng Ở pha sớm, các chất trung gian gâyviêm gây co thắt phù nề niêm mạc phế quản, ở pha muộn gây tăng viêm Giai

đoạn mạn tính là tình trạng viêm với thâm nhiễm tế bào lympho T và bạchcầu ưa acid [28].

Hen phế quản là bệnh viêm mạn tính đường thở, một bệnh khá phức tạp

và nguyên nhân chưa rõ ràng Một trong những điểm tiến bộ trong thập kỷqua là phát hiện các cytokine đóng vai trò then chốt trong bản giao hưởng,duy trì và khuếch đại đáp ứng viêm trong hen Có nhiều cytokine vàchemokine liên quan đến sinh bệnh học của hen Trong khi một số cytokinenhư Il -1, TNF - α , IL-6 liên quan đến nhiều loại bệnh viêm thì các cytokinenhư IL-4, IL-5, IL-9 và IL-13 thường có nguồn gốc từ tế bào Th2, liên quanchủ yếu đến bệnh học hen và dị ứng [29]

Trước đây, giả thuyết nổi trội tế bào TCD4+ type2 (Th2) đóng vai tròquan trọng bệnh học hen dị ứng Tuy nhiên, hen ngày nay theo xu hướng làbệnh đa dạng không đồng nhất với vai trò của tế bào Th1, Th2 và gần đây tếbào Th17 và T điều hoà được xác định Rất nhiều cytokine được giải phóng từ

tế bào lympho T, tế bào miễn dịch bẩm sinh và tế bào cấu trúc đường thở Tếbào TCD4+ type 2 và cytokine của tế bào này chiếm ưu thế trong hen dị ứngthể nhẹ và trung bình, trong khi hen kháng corticoid nặng có kiểu hình hỗnhợp của tế bào Th2/Th1 với thành phần tế bào Th17 Các tế bào miễn dịchkhác, đặc biệt bạch cầu đa nhân trung tính, đại thực bào, tế bào tua gai và các

tế bào cấu trúc như tế bào biểu mô, tế bào cơ trơn đường thở cũng có vai tròtrong viêm mạn tính đường thở do liên quan đến bài tiết các cytokinekhácnhau trong hen [28]

Khi dị nguyên là các chất gây dị ứng xâm nhập vào cơ thể sẽ được đạithực bào nuốt, tiêu diệt và trình diện kháng nguyên cùng với MHC lớp II choTCR, với sự tham gia của IL-4 sẽ hoạt hoá tế bào Th0 thành tế bào Th2, từ đócác cytokine của tế bào Th2 được bài tiết như IL-4, IL-5, IL-9, IL-13,TGF- βadrenergic bị phóng bế (block β-adrenoreceptor): do di truyền,

sẽ kích thích tế bào lympho B trưởng thành có khả năng sản xuất IgE và mộtphần IgG Do đó, trong hen do dị ứng nồng độ IgE thường tăngcao

IL-5 kích thích tế bào B sản xuất IgE, đồng thời kích thích biệt hoábạch cầu ưa acid IL-5 có vai trò quan trọng làm tăng trưởng và biệt hoá bạchcầu ưa acid IL-5 tăng trong kiểu hình hen tăng bạch cầu ưa acid

IL-10 hoạt hoá tế bào Th2, làm tăng sản xuất các cytokine của tế bàoTh2, đồng thời ức chế tế bào Th1

IL-4, IL-13 kích thích sản xuất IgE.IL-9, IL-4 hoạt hoá tế bào

mast.IL-3 hoạt hoá bạch cầu ưa kiềm IL-mast.IL-3,IL-5,GM-CSF hoạt hoá bạch cầu ưa acid,

từ đó giải phóng các chất trung gian hoá học (như histamine, prosglandin,leucotrien, enzyme…) gây viêm đường thở, tăng đáp ứng phế quản, tắc nghẽn

đường thở, dẫn đến triệu chứng của hen phế quản[30].

Cơn hen cấp xảy ra khi đường dẫn khí bị tắc nghẽn Hen tăng bạch cầu

ưa acid phổ biến hơn so với hen nặng tăng bạch cầu đa nhân trung tính, và bịthúc đẩy bởi các cytokine khác nhau TNF - α, IL-8, GM-CSF ngụ ý cơn hennặng kháng thuốc và TNF-α đóng vai trò nòng cốt Cơn hen gây ra do nhiễmtrùng có thể liên quan đến giảm IFN- [31]

Hen dị ứng thường di truyền đa gen, liên quan đến tăng tổng hợp IgE

và sự có mặt của các cytokine như IL-4, IL-5, IL-13

Đối với hen không dị ứng, thường bệnh nhân có test lảy da âm tính với

dị nguyên đường hô hấp, không có tiền sử bản thân và gia đình dị ứng, nồng

độ IgE bình thường, khởi phát hen muộn và thường nặng

Trên thế giới vai trò của cytokine trong hen phế quản đã được nghiêncứu từ nhiều năm

Theo nghiên cứu của Broide và cs năm 1992: thay đổi viêm cấp và mạntính ở đường thở của bệnh nhân hen do giải phóng nhiều loại cytokine trênmẫu thực nghiệm gây hen bởi tiếp xúc dị nguyên hoặc nhiễm virus Cáccytokine không những tham gia vào duy trì quá trình viêm mà còn có vai tròtrong giai đoạn khởi đầu của quá trình này [32]

Theo nghiên cứu của Joanne Shannon và cs trong hen nặng có sự khácbiệt biểu hiện một số cytokincytokin và chemokine liên quan đến bạch cầuưaacid và bạch cầu trung tính tại đường thở, ở nhóm hen nặng có triệu chứngnhiều hơn FEV1 thấp hơn và nhiều bạch cầu trung tính và bạch cầu ưa acidtrong đờm IL -8 và IFN - tăng trong khi đó IL-4 giảm ở nhóm hen nặng sovới nhóm hen trung bình [24-33]

Vai trò của cytokine từ tế bào Th2 và Th1 như IL-4, IL-5, IL-13, IL-8,IL10, IL6 …trong hen phế quản đã được thể hiện trong nhiều nghiên cứu [34-35]

Gần đây nghiên cứu ứng dụng điều trị đích cytokine trong hen phếquản đang được nghiên cứu và ứng dụng với bệnh nhân hen phế quản [36]

Ở Việt Nam cho đến nay vẫn còn rất hiếm nghiên cứu về ứng dụngcytokine trong hen phế quản

1.4 Phân loại hen phế quản

* Phân loại theo nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh [8,9,10]

- Hen nội sinh (intrinsic asthma): còn gọi là hen không Atopy, henkhông dị ứng

- Hen ngoại sinh (extrinsic asthma): còn gọi là hen Atopy hay hen dị ứng

- Hen nghề nghiệp (ocupational asthma): có tác giả xếp vào hen ngoại sinh

- Hen mẫn cảm với aspirin (aspirin induced asthma): có tác giả xếp vàohen nội sinh

* Phân loại hen theo mức độ nặng nhẹ (GINA)

Biểu hiện Hen nhẹ, từng lúc Hen nhẹ, dai dẳng

Hen trung bình, dai dẳng

Hen nặng, dai dẳng

Đợt bùng phát 0-1 lần/ năm ≥ 2 lần/ năm ≥ 2 lần/ năm ≥ 2 lần/ năm

Bước 3, cóthể dùng đợtngắncorticoiduống

Bước 4 hoặc

5, có thểdùng đợtngắncorticoiduống

1.5 Lâm sàng và cận lâm sàng

1.5.1 Lâm sàng hen phế quản

1.5.1.1 Triệu chứng cơ năng

+ Nghẹt lồng ngực (tight chest): bệnh nhân cảm giác nghẹt hoặc bó éplồng ngực Triệu chứng tăng khi khó thở và giảm khi hết khó thở

1.5.1.2 Tiền sử

- Bản thân: có thể có các biểu hiện sau:

+ Tạng Atopy: hen phế quản hay gặp ở người có cơ địa nhạy cảm vớicác dị nguyên và tác nhân môi trường

+ Tiền sử bệnh hô hấp: viêm phổi, phế quản tái diễn ở giai đoạn tuổi trẻ

+ Tiền sử bệnh tai - mũi - họng: viêm mũi xoang dị ứng, polyp mũi,viêm xoang mủ.

+ Bệnh lý tiêu hóa: dị ứng thức ăn, trào ngược dạ dày - ruột

+ Bệnh ngoài da: eczema, mày đay, viêm da dị ứng

- Gia đình: có tạng Atopy và bị hen phế quản

1.5.1.3 Triệu chứng thực thể

Ngoài đợt bùng phát thường không có triệu chứng thực thể Trong đợtbùng phát có thể có các triệu chứng thực thể sau:

- Triệu chứng của hẹp đường thở: đặc trưng là ran rít (wheezing)

+ Tắc nghẽn đường thở mức độ nhẹ, ran rít chỉ nghe thấy ở cuối thì hítvào cố Tắc nghẽn trung bình, ran rít 1 hoặc 2 thì, đa âm (polyphonicwheeze) Tắc nghẽn nặng, ran rít có thể có rất ít hoặc không

+ Tắc nghẽn đường thở nhỏ, không thấy ran rít

- Triệu chứng của gắng sức hô hấp:

+ Tăng tần số thở, tắc nghẽn nặng tần số thở có thể không tăng

+ Thở ra kéo dài, thở gấp, ngắn

+ Co rút cơ hô hấp phụ

+ Nói khó, ngắt quãng

- Triệu chứng của rối loạn thông khí và khuếch tán khí:

+ Rì rào phế nang giảm, có khi mất (phổi câm) trong tắc nghẽn đườngthở nặng

+ Tím tái da và niêm mạc: là dấu hiệu nặng của đợt bùng phát

+ Lo lắng, sợ hãi do giảm oxy ở não

- Triệu chứng của căng giãn phổi và tim mạch:

+ Đợt bùng phát nhẹ thì hình dạng lồng ngực bình thường

+ Đợt bùng phát nặng, dai dẳng, lồng ngực có thể căng vồng, hình thùngtạm thời hoặc cố định Hen phế quản lâu năm có thể gây gù vẹo cột sống

+ Tăng nhịp tim, có thể có triệu chứng của tâm phế cấp hoặc mạn tính.+ Có thể có mạch đảo (pulsus paradoxus): là dấu hiệu của đợt bùngphát nặng.

+ Theo dõi diễn biến và đáp ứng với điều trị

+ Giúp quản lý và dự phòng hen phế quản

- Rối loạn thông khí phổi trong hen phế quản: rối loạn thông khí tắcnghẽn thay đổi và hồi phục là đặc trưng trong hen phế quản

+ Rối loạn thông khí tắc nghẽn: thể hiện bằng FEV1 giảm, các lưulượng như PEF, MEF25, MEF50, MEF75 giảm, FEF25 - 75% giảm Tiffeau

và Gaensler giảm, VC và FVC có thể giảm hoặc giảm nhiều khi tắc nghẽnđường thở nặng ở bệnh nhân chỉ có tắc nghẽn đường thở nhỏ đơn thuần thìFEF25 - 75% giảm đơn thuần

+ Rối loạn thông khí tắc nghẽn hồi phục: test salbutamol (+): FEV1tăng ≥ 12% (hoặc tăng ≥ 200ml) so với ban đầu sau khi hít salbutamol liều400mcg sau 15 -20 phút

+ Rối loạn thông khí tắc nghẽn thay đổi: độ dao động của PEF trongngày>20%

- Trong đợt bùng phát nặng có thể có rối loạn khí máu và thăng bằngkiềm toan

1.5.2.2 X quang phổi

Ít có giá trị trong chẩn đoán hen phế quản, chủ yếu để chẩn đoán biếnchứng và các bệnh kèm theo

- Đa số bệnh nhân có X quang phổi bình thường Các dấu hiệu có thểgặp trong hen phế quản:

+ Dày thành phế quản

+ Mạch máu mảnh thon nhỏ 2 phổi

+ Mất mạch máu ở vùng dưới màng phổi

- Trong đợt bùng phát nặng hoặc hen dai dẳng có thể thấy có dấu hiệu:+ Căng dãn phổi hồi phục

Số lượng tế bào E có thể tăng trong hen ngoại lai, khi điều trị corticoid

sẽ giảm nhanh số lượng tế bào E máu

1.5.2.5 Xét nghiệm miễn dịch

Test da (Skin prick test)

- Mục đích: xác định dị nguyên gây hen phế quản

- Thường dùng các dị nguyên phổ biến: bụi nhà, phấn hoa, nấm mốc,lông chó hay mèo

- Hiệu quả: nhanh, dễ đánh giá kết quả, rẻ tiền

+ Test kích thích phế quản đặc hiệu: nhằm xác định các dị nguyên hayhóa chất gây dị ứng để chẩn đoán hen phế quản dị ứng và hen phế quản nghềnghiệp Sử dụng các dị nguyên hay hóa chất làm test, đo FEV1 và đánh giákết quả test giống test kích thích phế quản không đặc hiệu.

1.5.2.7 Xác định các marker của viêm đường thở

- Xét nghiệm đờm, dịch rửa phế quản hoặc sinh thiết niêm mạc phế quản

- Xác định tế bào viêm như tế bào biểu mô, E, lympho, TCD4, TCD8

và các trung gian hóa học viêm như NO (nitric oxid), BMP (basic majorprotein), IL4 (interleukine 4)

- Giá trị: đánh giá tiến triển và theo dõi kết quả của điều trị hen phế quản

- Tiền sử mắc hen và các bệnh dị ứng của các thành viên trong gia đình.

- Loại trừ các nguyên nhân khác triệu chứng giống hen như BPTNMT,

giãn phế quản : có vai trò rất quan trọng trong chẩn đoán hen trên lâm sàng.

+ Có đáp ứng với thuốc chữa hen: cải thiện về lâm sàng và chức năngphổi khi dùng salbutamol (dạng xịt, khí dung, uống); hoặc hoặc corticoid(prednisolon, methylprednisolon)

- Khẳng định chẩn đoán nếu thấy cơn hen với các dấu hiệu đặc trưng:

 Tiền triệu: hắt hơi, sổ mũi, ngứa mắt, ho khan, buồn ngủ

 Cơn khó thở: lúc bắt đầu khó thở chậm, ở thì thở ra, có tiếng cò cửngười khác cũng thấy, khó thở tăng dần, sau có thể khó thở nhiều, vã mồ hôi,nói từng từ hoặc ngắt quãng Cơn khó thở kéo dài 5- 15 phút, có khi hàng giờ,hàng ngày Cơn khó thở giảm dần và kết thúc với ho và khạc đờm Đờmthường trong, quánh, dính Khám trong cơn hen thấy có ran rít, ran ngáy lantoả hai phổi

Đo chức năng hô hấp

- Đo chức năng thông khí bằng hô hấp kế: rối loạn thông khí tắc nghẽnphục hồi hoàn toàn với thuốc giãn phế quản: chỉ số Gaensler ≥ 70% sau phun

hít hoặc khí dung 400g salbutamol.

- Sự biến đổi lưu thông khí đo bằng lưu lượng đỉnh kế (LLĐ): LLĐtăng > 15%, 30 phút sau khi hít thuốc cường 2 tác dụng ngắn LLĐ biếnthiên hơn 20% giữa lần đo buổi sáng và chiều cách nhau 12 giờ ở người bệnhdùng thuốc giãn phế quản (hoặc hơn 10% khi không dùng thuốc giãn phếquản), hoặc LLĐ giảm hơn 15% sau 6 phút đi bộ hoặc gắng sức

1.6.2 Chẩn đoán phân biệt

- Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính: tiền sử thường hút thuốc lá, thuốc lào, hokhạc đờm kéo dài, khó thở liên tục, thăm dò chức năng thông khí có rối loạnthông khí tắc nghẽn không hồi phục hoàn toàn với các thuốc giãn phế quản

- Hen tim: suy tim trái do tăng huyết áp, hẹp hai lá Hỏi tiền sử, khámlâm sàng, chụp X quang tim phổi, điện tâm đồ sẽ giúp xác định chẩn đoán.

Bất thường hoặc tắc đường hô hấp do nhuyễn sụn phế quản, u thanh khí - phế quản, hẹp khí phế quản do chèn ép, xơ, dị dạng quai động mạch chủ,

-dị vật: khó thở, tiếng rít cố định không đáp ứng với thuốc giãn phế quản

- Trào ngược dạ dày thực quản với ho, khó thở hay xuất hiện khi nằm,cúi người về phía trước Soi dạ dày thực quản giúp xác định chẩn đoán

- Rò thực quản - khí quản: ho, khó thở hay xuất hiện, tăng lên khi ănuống Soi, chụp thực quản, dạ dày có cản quang giúp xác định chẩn đoán

- Giãn phế quản: thường có ho khạc đờm từ nhiều năm với những đợt đờmnhày mủ Chụp phim phổi chuẩn hoặc chụp cắt lớp vi tính sẽ xác định bệnh

1.7 Điều trị

* Mục tiêu điều trị

- Giảm tối thiểu (tốt nhất là không có) các triệu chứng mạn tính, kể cảcác triệu chứng về đêm

- Giảm tối thiểu số cơn hen

- Không (hoặc hiếm khi) phải đi cấp cứu

- Giảm tối thiểu nhu cầu dùng thuốc cắt cơn cường 2

- Không bị giới hạn hoạt động thể lực kể cả gắng sức

- Thay đổi LLĐ < 20%, LLĐ hoặc chức năng thông khí gần như bìnhthường Rất ít (hoặc không) có tác dụng phụ của thuốc

- Thiết lập kiểm soát hen càng sớm càng tốt (có thể phối hợp với điềutrị đợt ngắn ngày prednisolone hoặc corticoid dạng phun hít hoặc khí dungliều cao hơn với bậc hen tương ứng của người bệnh, sau đó giảm thuốc tớiliều tối thiểu cần thiết để duy trì sự kiểm soát hen)

* Điều trị hen phế quản theo phác đồ bậc thang

Dùng thuốc

Thuốc, liều tương đương của các corticoid phun hít ở người lớn

mcg

6-8 liều: 80mcg

>10 liều:80mcg

2-4 nang:

500mcg

>4 nang:500mcg

mcg/liều)

2 liều: 110mcg

>3 liều:

220mcg(DPI: 50, 100, 250 mcg/

liều)

2-6 liều: 50mcg

3-6 liều:

100mcg

>6 liều: 100mcg

Dạng thuốc kết hợp Budesonide/

2 liều, 2 lần/

ngày: 80/4.5 tới160/4.5mcg/liề

u

2 liều, 2 lần/ngày: 160/4.5mcg/liều

1 liều, 2 lần/

ngày: 250/50mcg

1 liều, 2 lần/ngày: 500/50mcg

Đánh giá kiểm soát hen theo GIN

Đặc điểm Kiểm soát hoàn Kiểm soát một Chưa được kiểm soát

toàn: tất cả đặc điểm dưới đây phần: ≥ 1 đặc điểm trong 1 tuần bất kỳ

1 Triệu chứng ban

ngày  2 lần/tuần > 2 lần/tuần

≥ 3 đặc điểm trong mức kiểm soát 1 phần

thuốc cắt cơn  2 lần/tuần > 2lần/tuần

5 Lưu lượng đỉnh Bình thường < 80% giá trị tốtnhất của BN

6 Đợt kịch phát

Khuyến cáo điều trị hen phế quản theo mức độ nặng:

- Được kiểm soát tốt trong ≥ 3 tháng: Giảm bậc

- Được kiểm soát không tốt hoặc không được kiểm soát: Tăng bậc được thực hiện sau khi đã kiểm soát các yếu tố nguy cơ, dùng thuốc đúng cách

Hoặc liều trung bình ICS

Liều trung bình ICS + LABA

Liều cao ICS + LABA

Thuốc bước 5 + Corticoid uống

Thay thế

Thuốc kháng Leukotrien, hoặc cromolyn hoặc theophylin phóng thích chậm

Thuốc bước 2 + Liều thấp ICS

Có thể thêm thuốc điều biến leukotrien và/ hoặc theophylin phóng thích chậm

*ICS: corticoid dùng theo đường hít, xịt hoặc khí dung

**ICS + LABA: dạng kết hợp giữa corticoid dạng phun hít với 1 thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài dùng theo đường phun hít (biệt dược trên thị trường: symbicort, seretide)

1.8 Vai trò các cytokine trong chẩn đoán và điều trị hen theo sinh bệnh học

Hình 1.2: Thuốc kháng cytokine trong hen phế quản

Hen ngày nay được xác định là bệnh có xu hướng đa dạng, không đồngnhất với vai trò của tế bào Th1, Th2, Th17 và T điều hoà Rất nhiều cytokineđược giải phóng từ tế bào T, tế bào miễn dịch bẩm sinh và tế bào cấu trúc Do đóđiều trị kháng cytokine đặc hiệu có thể có hiệu quả ở một số phân nhóm hennàynhưng không hiệu quả ở một số phân nhóm khác Bởi vậy cần phân biệt rõ kiểuhình hen phế quản theosinh bệnh học để có giải pháp điều trị phù hợp

Hen nặng có đặc điểm bệnh học khác với hen dị ứng nhẹ và trung bình,với đặc điểm kiểu hình hỗn hợp tế bào Th1/Th2, có thể có vai trò tế bào Th17.Cáccytokine như TNF-α , IFN -Ɣ, IL-17 và IL-27 tăng, dẫn đến tăng bạch cầu

đa nhân trung tính (hơn là bạch cầu ưa acid) hoặc hỗn hợp các bạch cầu đa nhânthâm nhiễm ở đường dẫn khí là đặc tính của phân nhóm hen này Điều cần lưu ýbệnh nhân có kiểu hình hen này thường kháng với điều trị bằng corticoid [33]

Cơn hen tăng bạch cầu ưa acid phổ biến hơn so với cơn hen nặng tăngbạch cầu trung tính và bị thúc đẩy bởi các cytokine khác nhau Tăng nồng độcác cytokine như TNF - α, IL-8, GM-CSF ngụ ý cơn hen nặng kháng thuốc,

trong đó TNF - α đóng vai trò nòng cốt Cơn hen gây ra do nhiễm trùng có thểliên quan đến giảm IFNs type 1.

Corticosteroid kết hợp với kháng βadrenergic bị phóng bế (block β-adrenoreceptor): do di truyền,2 tác dụng kéo dài là điều trị nềntảng trong HPQ Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân không kiểm soát được hen vớiliệu trình điều trị căn bản Do vậy cần có những phác đồ điều trị hen mới hiệuquả hơn và cytokine ngày càng được khám phá như là đích tiềm năng chođiều trị

Ứng dụng cytokine trong điều trị hen phếq uản

Mặc dù có một số thử nghiệm để ức chế các cytokine trong hen phếquản bằng cách ức chế các kháng thể, tuy nhiên kết quả vẫn còn hạn chế bởi

vì có quá nhiều cytokine cùng tham gia vào một quá trình và các cytokine ởmỗi một thời điểm lại có các tác dụng khác nhau

Điều trị thuốc kháng cytokine:

Có rất nhiều cytokine liên quan đến hen, và một số đã là mục tiêu trongcác nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng

Hình 1.3: Thuốc kháng cytokine trong hen phế quản

Ức chế cytokine của tế bào Th2

Thuốc ức chế IL-4 dạng hít được thử nghiệm và chứng minh ít hiệu quảtrong điều trị, tuy nhiên thuốc này vẫn được tiếp tục quan tâm thông qua việc

ức chế nồng độ IL-13 Nồng độ IL-13 tăng thể hiện kiểu hình hen khángcorticosteroid và do đó kháng IL-13 là mục tiêu điều trị cho bệnh nhân hennặng [37]

Pitrakinra: là thuốc làm nghẽn IL-4 receptor α, và làm giảm đáng kể

đáp ứng viêm muộn với dị nguyên dạng hít ở bệnh nhân hen nhẹ khi tiêmdưới da hoặc khí dung [38]

Lebrikizumab:là kháng thể đơn dòng làm nghẽn IL-13, được nghiên

cứu ở bệnh nhân hen không kiểm soát với ICS liều cao[38]

Mepolizumab: là kháng thể ức chế IL-5, làm giảm bạch cầu ưa acid

trong tuần hoàn và đờm của bệnh nhân hen Tuy nhiên, các nghiên cứu gầnđây cho thấy Mepolizumab làm giảm đợt cấp ở bệnh nhân hen dai dẳng tăngbạch cầu ưa acid phải sử dụng corticoid dạng hít liều cao[36-39]

Reslizumab: Một loại kháng thể đơn dòng chẹn IL-5 khác, giúp làm

giảm một số triệu chứng và giảm bạch cầu ưa acid trong đờm [36-39] Khángthể chống lại các receptor IL-5 α (benralizumab, MEDI-563) có thể hiệu quảhơn vì làm giảm bạch cầu ưa acid tại đườngthở

IL-9 đóng vai trò quan trọng trong việc phát triển tế bào mast Nghiêncứu lâm sàng trên động vật cho thấy ức chế IL-9 dẫn đến giảm viêm dị ứng vàchất nhầy, giảm tính tăng đáp ứng đường thở Thuốc ức chế kháng thể IL-9(MEDI-528) đã được chứng minh an toàn sau khi tiêm dưới dahàng tuần, với

xu hướng giảm hen do vận động, qua trung gian giảm hoạt động tế bào mast.Các thử nghiệm lâm sàng lớn hơn hiện nay đang trong tiến trình thực hiện[36-40]

Hiện nay các thử nghiệm đang tập chung vào ức chế lymphopoietin môđệm tuyến ức (TSLP), là cytokine IL-7 được tiết ra bởi tế bào biểu mô đường

hô hấp, với vai trò chỉ thị tế bào đuôi gai tiết chemokine thu hút các tế bàoTh2 vào khí quản và tiềm năng hoạt hoá các tế bào này TSLP tăng ở đường

hô hấp bệnh nhân hen nặng điều trị bằng ICS liều cao, gợi ý đây có thể là mộtđích tốt cho điềutrị

KhángTNF-αα

TNF-α đóng một vai trò quan trọng ở bệnh nhân hen nặng Một sốnghiên cứu ở bệnh nhân hen không kiểm soát, gợi ý rằng điều trị kháng TNF(kháng thể kháng TNF infliximab hoặc thụ thể etanercept hòa tan) có thể làmgiảm các triệu chứng, giảm đợt kịch phát, và giảm tăng đáp ứng đường thở ởnhững bệnh nhân hen nặng Tuy nhiên một thử nghiệm đa trung tâm gần đâycho thấy kháng thể golimumab không có tác dụng có lợi về chức năng phổi,làm giảm triệu chứng, hoặc cơn hen cấp, và có thể gây tăng nguy cơ viêmphổi và ung thư phổi[36-41]

Kháng cytokine khác

Một số thuốc chẹn cytokine khác hiện đang được thử nghiệm là mụctiêu cho bệnh nhân hen, bao gồm IL-17, IL-25, IL-33, GM - CSF, và yếu tố tếbào mầm Tuy nhiên cho đến nay, chưa có nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhânhen nặng được báo cáo

Thuốc đối kháng thụ thể chemokine

Trọng tâm chính ở bệnh nhân hen là các thụ thể chemokine CCR3, chủyếu biểu hiện trên bạch cầu ưa acid và trung hòa các phản ứng hoá học vớiCXCL11 (eotaxin), được sản xuất tăng ở bệnh nhân hen Thụ thể chemokine[32] CCR8, CXCR4, trên các tế bào Th2

Thuốc đối kháng IgE

Liệu pháp kháng IgE (omalizumab) cải thiện triệu chứng, giảm đợt cấp

và nhu cầu dùng thuốc cắt cơn, và giảm nhiều mắc cơ viêm, giải thích vai tròcủa IgE trong hen dị ứng

Tóm lại, hen là bệnh viêm mạn tính đường thở với nhiều cơ chế phối

hợp phức tạp Cần có nhiều nghiên cứu, với các thử nghiệm lâm sàng đa trungtâm để quản lý và kiểm soát hen ngày một hiệu quả hơn.

1.9 Kiểu hình hen phế quản

Hen phế quản, sự đáp ứng cho sự tiến triển và điều trị là khác nhau ởmỗi bệnh nhân và nó được cho rằng không phải là một bệnh độc lập mà đượcxem như là một hội chứng Người ta cho rằng các yếu tố di truyền và môitrường đa dạng là liên quan và hình ảnh lâm sàng rất đa dạng, vì vậy phân loạikiểu hình dựa trên triệu chứng, nguồn gốc, tiến triển, bùng phát, viêm phếquản, chức năng hô hấp Tuy nhiên, những phân loại này có mang lại lợi íchlâm sàng thì còn chưa rõ ràng Gần đây nhiều gen nguyên nhân đã được báocào và nghiên cứu dược động học đã được tiến hành Tuy nhiên, ở giai đoạnnày vẫn chưa được đưa vào thực tế [49]

Kiểu hình

Trước đây, phân loại kiểu hình dựa trên các tiêu chí như: tuổi khởiphát, chu kỳ, mức độ nặng, nguồn gốc (dị ứng và không dị ứng, nhiễmvirus…), đáp ứng với điều trị (chẳng hạn corticoid), viêm phế quản, đờm, vàFeNO (phân đoạn oxit nitric thở ra) đã được tiến hành Hơn nữa, một mụctiêu xa hơn sử dụng phương pháp thông kê như phân tích cụm đã được ápdụng và này giới thiệu công thức phân loại đại diện [42, 43,44, 45,49]

Phân tích cụm của Haldar [46,47]

Haldar đã phân loại hen thành 5 kiểu hình thông qua phân tích cụm:Nhóm 1: Bệnh nhân hen dị ứng khởi phát sớm (bắt đầu sớm, dị ứng):đường hô hấp phục hồi mạng và viêm tăng bạch cầu ái toan mạnh Sự suygiảm liên tục xảy ra

Nhóm 2: Béo phì, hen không tăng bạch cầu ái toan: viêm không biểuhiện và phần lớn xảy ra ở phụ nữ thừa cân

Nhóm 3: Hen lành tính: kiểm soát triệu chứng và tình trạng viêm tốt vàtiên lượng tốt.

Nhóm 4: Hen triệu chứng sớm chiếm ưu thế (khởi phát sớm, triệuchứng nhiều): cả tình trạng viêm và phục hồi thường không xảy ra và triệuchứng nhiều và có xu hướng điều trị quá mức

Nhóm 5: Hen mà tình trạng viêm chiếm ưu thế (viêm chiếm ưu thế):viêm tăng bạch cầu ái toan mạnh và triệu chứng không quá nhiều, và điều trị

có thể trở nên không đầy đủ Phần lớn xảy ra ở nam giới

Haldar nhóm các kiểu hình này dựa trên ưu thế của triệu chứng và bạchcầu ái toan.Các nhóm 1,2,4,5 là nhóm hen nặng Đặc biệt nhóm 4,4 viêm tăngbạch cầu ái toan được tách ra

Phân tích cụm SARP [46,47,48]

Moore đã chia nhóm bệnh hen trong chương trình nghiên cứu hen nặngđược tài trợ bởi NHLB1 (trên 12 tuổi - 726 trường hợp) và được phân tíchcụm sử dụng chức năng hô hấp và tuổi bắt đầu, chia thành 5 cụm:

- Cụm 1: Bắt đầu từ nhở, hen dị ứng nhẹ

- Cụm 2: bắt đầu từ nhỏ, hen dị ứng

- Cụm 3: bắt đầu ở tuổi lớn, chủ yếu là typ không dị ứng, chủ yếu là phụ

nữ BMI trung bình 33, nhiều bệnh nhân béo phì được xem là tương đương vớikiểu hình nhóm 2 (béo phì, hen không dị ứng) được phân loại bởi Haldar

- Cụm 4: khởi phát từ nhỏ, dị ứng, hen nặng Có thể xem là tươngđương kiểu hình (hen dị ứng bắt đầu sớm) như phân loại bởi Haldar

- Cụm 5: Hen nặng, dị ứng, khởi phát muộn Ngay cả khi sử dụng giãnphế quản, chức năng hô hấp không cải thiết đầy đủ với phần lớn bệnh nhân