Đưa ra các biện pháp nhằm hạn chế dị ứng và tác dụng phụ do kháng sinh

Các phản ứng phụ đáng lo ngại nhấtcủa nhóm thuốc này là những phản ứng dị ứng tức thì gây ra do kháng thể IgEđặc hiệu với thuốc.. Một số phản ứng dị ứng muộn cũng có thể xảy ra saudùng c

LỜI MỞ ĐẦU

Kháng sinh là một trong những nhóm thuốc được sử dụng rộng rãi đểđiều trị các bệnh lý nhiễm trùng Tuy nhiên, bên cạnh hiệu quả điều trị, hầuhết các loại thuốc kháng sinh cũng đều có nguy cơ gây ra các phản ứng khôngmong muốn cho người bệnh.Các kháng sinh họ bêta lactam với khoảng hơn

50 dẫn xuất như amoxycillin, penicillin, cephalexin đều có tác dụng điều trị

và độ an toàn tương đối cao Tuy nhiên, đây cũng là nhóm nguyên nhân chủyếu gây ra các phản ứng dị ứng do thuốc Các phản ứng phụ đáng lo ngại nhấtcủa nhóm thuốc này là những phản ứng dị ứng tức thì gây ra do kháng thể IgEđặc hiệu với thuốc Những phản ứng này thường xảy ra trong vòng vài phútđến vài giờ sau khi dùng thuốc Biểu hiện nhẹ thường là nổi ban đỏ, ngứa, phùmắt, môi Những trường hợp nặng có thể gây tụt huyết áp, co thắt phế quảnhoặc phù nề thanh quản Một số phản ứng dị ứng muộn cũng có thể xảy ra saudùng các kháng sinh bêta lactam như thiếu máu tan máu, hội chứng Stevens-Johnson và viêm da Riêng ampicillin và amoxycillin thường gây ra ban dạngsởi Đây là một dạng ban đỏ xảy ra tương đối muộn, không nguy hiểm đếntính mạng và chưa rõ cơ chế, thường xảy ra hơn ở những người có nhiễmvirut Epstein-Barr hoặc cytomegalovirus Để dự phòng và hạn chế các phảnứng dị ứng do nhóm kháng sinh bêta lactam, cần khai thác kỹ tiền sử dị ứngtrước đây của người bệnh và thử test dị ứng với thuốc và các dị nguyên củathuốc trước khi sử dụng Với những người bệnh trước đây đã bị các thể dị ứngnặng do các kháng sinh bêta lactam như sốc phản vệ, hội chứng Stevens-Johnson, nên tránh dùng lại các kháng sinh trong họ này và tìm các thuốc thaythế thích hợp Nếu không có các thuốc thay thế thích hợp, có thể cân nhắcđiều trị giảm mẫn cảm tại các cơ sở chuyên khoa dị ứng Có thể xảy ra dị ứngchéo giữa các kháng sinh cephalosporin và penicillin, đặc biệt là các kháng

sinh cephalosporin thế hệ 1 Tác dụng phụ thường gặp nhất của các khángsinh aminoglycoside (như gentamycin, tobramycin, amikacin ) là biểu hiệnnhiễm độc thận và ốc tai tiền đình, với nhóm bêta lactam là phản ứng dị ứng

và tình trạng tiêu chảy, viêm ruột, với clindamycin là biểu hiện tiêu chảy vàban dạng sởi ngoài da Các kháng sinh nhóm quinolone như ciprofloxacin,levofloxacin đều có thể gây kích ứng đường tiêu hóa, nhiễm độc thần kinhtrung ương, gân và sụn, do đó, cần tránh sử dụng ở trẻ em dưới 15 tuổi.Metronidazole cũng có thể gây kích ứng đường tiêu hóa và nhiễm độc hệ thầnkinh, vancomycin có thể gây hội chứng đỏ da toàn thân Phản ứng phụ thườnggặp nhất của các kháng sinh tetracycline là gây kích ứng đường tiêu hóa vàviêm âm đạo do nấm, với trimethoprim- sulfamethoxazole là gây kích ứngđường tiêu hóa và các phản ứng dị ứng Một số phản ứng phụ đặc hiệu hiếmgặp Hầu hết các kháng sinh đều có thể gây ra tiêu chảy và viêm ruột doclostridium difficile, thường gặp nhất là do ampicillin, clindamycin vàcephalosporin Biểu hiện từ mức độ tiêu chảy và đau bụng nhẹ đến viêm ruộtnặng với các biểu hiện toàn thân như chán ăn, mệt mỏi, sốt Trong một số íttrường hợp, các kháng sinh như erythromycin esters, TMP-SMZ, amoxicillin

và clavulanate potassium có thể gây ứ mật Nhận biết sớm và ngừng thuốc kịpthời có thể ngăn ngừa tổn thương gan Minocycline có thể gây chóng mặt, ùtai; các kháng sinh fluoroquinolone và macrolide đều có thể làm tăng nguy cơngộ độc theophyllin

Việc sử dụng kháng sinh hiện nay bị lạm dụng rất nhiều Rất nhiều bác sĩkhông để ý đến dị ứng và các tác dụng phụ của kháng sinh Vì vậy em làmchuyên đề này với mục đích:

1 Tìm hiểu về dị ứng và các tác dụng phụ của kháng sinh

2 Đưa ra các biện pháp nhằm hạn chế dị ứng và tác dụng phụ do kháng sinh.

I Đại cương

Theo cách phân loại của nhiều tác giả (Charpin, 1981, Vervloet, 1995)những tai biến do dùng thuốc có thể bao gồm nhiều nhóm với các nguyênnhân sau đây:

Cơ chế dị ứng thuốc: Thuốc kết hợp với phân tử protein kích thích dị ứngtức thì với IgE hoặc dị ứng muộn với tế bào T Dị ứng thuốc có thể là một trong 4loại hình (typ) dị ứng theo cách phân loại của Gell và Combs (bảng)

Bảng 1 Phân loại miễn dịch bệnh lý của dị ứng thuốc

Loại hình dị ứng Ví dụ thuốc Thể lâm sàng điển hình

Quincke

huyết giảm tiểu cầuLoại hình III (phức hợp

Bệnh huyết thanh, viêmmạch

Loại hình dị ứng giả hiệu Chất cản quang, aspirin Ban, sốc phản vệ, co thắt

phế quản, viêm mũi

Ngoài 4 loại hình dị ứng (I, II, III, IV) theo Gell và Coombs, còn mộtloại hình dị ứng giả hiệu (pseudoallergic) do các thuốc: aspirin, chống viêmkhông steroid (non steroid anti inflammatory drug - NSAID).

Những thuốc hay gây dị ứng

Theo những thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới (1990) ở 17 nước chothấy tất cả các loại thuốc đều có thể gây dị ứng, nhiều nhất là kháng sinh.Trong các kháng sinh gây dị ứng, penicillin đứng hàng đầu, tỷ lệ sốc phản vệ

Hurwite (1969) cho biết dị ứng thuốc chiếm 2,9% các trường hợp vàoviện điều trị Arsdel (1978) cho biết tới 10% số người dùng sulfamid bị dịứng với loại thuốc này

Tính đa giá (polyvalent) của dị ứng thuốc được thể hiện ở những mức

độ khác nhau, một loại thuốc có thể gây ra nhiều triệu chứng lâm sàng và

ngược lại, một hội chứng lâm sàng có thể do nhiều loại thuốc Ví dụ,penicillin có thể gây ra sốc phản vệ, bệnh huyết thanh, viêm da tiếp xúc, hen,

đỏ da toàn thân, hội chứng Stevens-Johnson, hội chứng Lyell Ngược lại,sốc phản vệ không phải chỉ do kháng sinh mà còn do nhiều loại thuốc và cácsản phẩm khác (vitamin B1, vitamin B12, procain, vaccin, huyết thanh, trứng,sữa, nọc côn trùng ) Người bệnh dị ứng với thuốc thường hay kèm theo cácbệnh dị ứng khác (dị ứng thời tiết, dị ứng thức ăn, hen v.v )

Yếu tố di truyền, cơ địa và thể tạng dị ứng của người bệnh và cách sửdụng thuốc có vai trò rất quan trọng trong cơ chế bệnh sinh dị ứng thuốc (vấn

đề này sẽ được đề cập trong mục những yếu tố nguy cơ dị ứng thuốc)

Những biểu hiện lâm sàng dị ứng thuốc

Những biểu hiện lâm sàng

Những biểu hiện lâm sàng của dị ứng thuốc rất phong phú và đa dạng(bảng), các biểu hiện này có thể xuất hiện toàn thân, hoặc từng hệ cơ quan(da, phổi, gan, thận, máu )

Bảng 2 Những biểu hiện lâm sàng dị ứng thuốc

Vị trí

Toàn thânSốc phản vệ, hạ huyết áp, sốt, viêm mạch, sưng hạch, bệnh huyết thanhDa

Mày đay, phù Quincke, sẩn ngứa, viêm da tiếp xúc, mẫn cảm ánhsáng, đỏ da toàn thân, hồng ban nhiễm sắc cố định, hội chứngStevens-Johnson, hội chứng Lyell

Thận Viêm cầu thận, hội chứng thận hư

trung tính

II Cơ chế gây dị ứng thuốc

Các đáp ứng dị ứng được chia thành 4 typ, dựa trên cơ chế miễn dịchtham gia (Coombs và Gell, 1975)

-Typ I, hoặc phản vệ, là những phản ứng ở người qua trung gian khángthể IgE Ðoạn Fc của IgE có thể gắn với thụ thể trên các dưỡng bào (mastcell) và bạch cầu ưa bazơ Nếu đoạn gắn kháng nguyên (Fab) của phân tửkháng thể sau đó gắn với kháng nguyên, nhiều chất trung gian khác nhauđược phóng thích (histamin, leukotrien, prostaglandin) Chúng gây giãn mạch,phù và đáp ứng viêm

Các đích chủ yếu của typ phản ứng này là đường tiêu hóa (dị ứng thựcphẩm), da (mày đay và viêm da atopi), hệ thống hô hấp (viêm mũi và hen) và

hệ mạch (sốc phản vệ) Những đáp ứng này có chiều hướng xảy ra nhanh saukhi có sự tiếp xúc với một kháng nguyên mà cá nhân đã được mẫn cảm, vàđược gọi là phản ứng quá mẫn tức thì

- Typ II, hoặc tiêu tế bào, là những phản ứng qua trung gian cả với kháng thểIgG và IgM, thường được cho là do chúng có khả năng hoạt hóa hệ thống bổ thể.Các mô đích chủ yếu đối với các phản ứng tiêu tế bào là các tế bào trong hệ tuầnhoàn Thí dụ về đáp ứng dị ứng typ II bao gồm thiếu máu tan máu do penicilin,thiếu máu tan máu tự miễn do methyldopa, xuất huyết giảm tiểu cầu do quinidin,giảm bạch cầu hạt do sulfonamid, luput ban đỏ toàn thân do hydralazin hoặcprocainamid Rất may mắn là những phản ứng tự miễn với thuốc này thường dịu

đi trong vòng nhiều tháng sau khi loại bỏ tác nhân gây bệnh

- Typ III, là những phản ứng chủ yếu qua trung gian IgG; cơ chế baogồm sự sinh phức hợp kháng nguyên kháng thể, sau đó gắn với bổ thể Cácphức hợp lắng đọng trên nội mô mạch, tại đó xảy ra một đáp ứng viêm gâyphá hủy, được gọi là bệnh huyết thanh Hiện tượng này tương phản với phản

ứng typ II, trong đó đáp ứng viêm được gây ra bởi kháng thể hướng vàochống lại kháng nguyên của mô Các triệu chứng lâm sàng của bệnh huyếtthanh bao gồm ban da, mày đay, đau khớp hoặc viêm khớp, bệnh hạch bạchhuyết và sốt Những phản ứng này thường kéo dài 6 đến 12 ngày sau đó giảmbớt sau khi tác nhân gây bệnh bị loại bỏ Nhiều thuốc, thí dụ sulfonamid,penicilin, một số thuốc chống co giật, và các iodid, có thể gây bệnh huyếtthanh Hội chứng Stevens - Johnson, như do sulfonamid gây ra, là một thể rấtnặng của viêm mạch miễn dịch Các triệu chứng của phản ứng này gồm ban

đỏ đa dạng, viêm khớp, viêm thận, bất thường của hệ thần kinh trung ương vàviêm cơ tim

- Các phản ứng typ IV cũng được gọi là phản ứng quá mẫn chậm, quatrung gian tế bào lympho T mẫn cảm và đại thực bào Khi các tế bào mẫn cảmtiếp xúc với kháng nguyên, một phản ứng viêm được tạo ra do có sự sản xuấtcytokin/lymphokin dẫn đến sự dồn tới của bạch cầu trung tính và đại thực bàotiếp sau đó Một thí dụ của quá mẫn chậm typ IV là viêm da tiếp xúc

Cơ chế dị ứng thuốc type I

III Một số bệnh cảnh lâm sàng hay gặp do dị ứng thuốc

1 Phản ứng phản vệ

Phản vệ là một phản ứng dị ứng nặng, rất dễ gây tử vong, cần phải điềutrị đúng và nhanh Cần tập huấn thấu đáo, thường xuyên, cho mọi cán bộ y tếlâm sàng để biết xử lý đúng

Phản vệ có thể do côn trùng đốt, động vật cắn, một số thức ăn (trứng, cá,sữa bò, lạc), một số hóa chất, khói, một số thuốc thường gây phản vệ (sảnphẩm máu, vaccin, kháng sinh, aspirin và các thuốc chống viêm không steroidkhác, chế phẩm sắt tiêm, heparin và các thuốc chẹn thần kinh cơ) Người cótạng dị ứng đặc biệt dễ có nguy cơ phản ứng phản vệ

Phản vệ có thể xuất hiện rất nhanh trong vài phút (sốc phản vệ cần phảiđiều trị cấp cứu) nhưng cũng có thể xảy ra muộn, đôi khi 1 ngày sau điều trị.Người bệnh cảm thấy khó chịu, lồng ngực như bị "ép", có thể ngứa, hoặc phù

nề, nguy hiểm nhất nếu phù thanh quản gây cản trở hô hấp đe dọa tính mạng,

co thắt phế quản gây cơn hen

2 Sốc phản vệ

Xử trí: Trước hết tiêm adrenalin, tiêm bắp dung dịch 1/1000 hoặc tiêmtĩnh mạch dung dịch 1/10 000 theo liều nói ở mục thuốc cấp cứu Nếu ngườibệnh đang dùng thuốc chẹn beta, thay adrenalin bằng salbutamol 0,25 mg tĩnhmạch Ðồng thời phải bảo đảm thông khí

Ðể đầu thấp và kê cao chân Thở oxygen

Hồi sức tim mạch nếu ngừng tim Xoa bóp tim ngoài lồng ngực Tiêmtĩnh mạch natri bicarbonat

Hydrocortison 200 mg tiêm tĩnh mạch

Thuốc kháng histamin (clorpheniramin tĩnh mạch chậm, hoặcpromethazin tĩnh mạch chậm) Ðiều trị khác: truyền dịch tĩnh mạch chốnggiảm thể tích máu

Aminophylin tĩnh mạch chậm (nếu trước đó chưa dùng theophylinuống)

Nếu có phù nề đường thở, có thể xịt adrenalin thẳng vào chỗ sưngphồng

Cách dùng một số thuốc cấp cứu trong sốc phản vệ

Adrenalin (epinephrin)

Chỉ định: Sốc phản vệ, phù mạch, hồi sức tim mạch

Thận trọng: Tăng năng giáp, đái tháo đường, thiếu máu cục bộ cơ tim,tăng huyết áp, người cao tuổi.

Tương tác: Người bị phản vệ nặng đang dùng thuốc chẹn beta khôngchọn lọc đối với tim có thể không đáp ứng với adrenalin, lúc đó cần tiêm tĩnhmạch salbutamol 0,25 mg

Người đang dùng thuốc chống trầm cảm 3 vòng dễ bị tác dụng khôngmong muốn loạn nhịp tim, do đó phải dùng adrenalin liều thấp hơn nhiều liềuthông thường

Các tương tác khác: Xem các thuốc giống giao cảm

Tác dụng không mong muốn: Lo hãi, run, nhịp nhanh, loạn nhịp, lạnhđầu chi, tăng huyết áp (nguy cơ xuất huyết não) phù phổi (quá liều hoặc nhạycảm), buồn nôn, nôn, vã mồ hôi, yếu cơ, choáng váng

Liều lượng và cách dùng

Cách dùng: Adrenalin tiêm bắp hấp thu nhanh hơn tiêm dưới da trongsốc phản vệ Tiêm tĩnh mạch chỉ dành cho trường hợp tối cấp

Liều dùng: Adrenalin 1 mg/ml (dung dịch 1/1000)

Liều adrenalin tiêm bắp lặp lại cách nhau 10 phút, tùy theo huyết áp vàmạch cho tới khi đỡ Chỉ tiêm tĩnh mạch khi bệnh rất nặng, hoặc nghi ngờ hấpthu chậm khi tiêm bắp Tiêm tĩnh mạch chậm với liều 500 microgam (5 mldung dịch 1/10.000) với tốc độ 100 microgam (1 ml dung dịch 1/10.000) mỗiphút, ngừng khi đã đạt kết quả mong muốn Trẻ em có thể cho liều 10microgam/kg (0,1 ml dung dịch 1/10 000) tiêm tĩnh mạch trong vài phút Cầnchú ý dùng đúng nồng độ Trong bộ cấp cứu, 2 loại dung dịch này phải đểriêng rẽ, ghi rõ để tránh nhầm lẫn

Thuốc kháng histamin

Chỉ định: dị ứng mũi (viêm mũi dị ứng theo mùa), viêm mũi vận mạch,giảm chảy nước mũi và hắt hơi, ngăn ngừa mày đay, ngứa, dị ứng thuốc Tiêmclorpheniramin hoặc promethazin phụ thêm với adrenalin trong điều trị cấpcứu phản vệ và phù mạch.

Các thuốc khác nhau về thời gian tác dụng và tỷ lệ tác dụng không mongmuốn (buồn ngủ và tác dụng kháng muscarin) Phần lớn tác dụng ngắn, trừpromethazin (tới 12 giờ).Tất cả đều gây buồn ngủ (promethazin, alimemazin,dimenhydrinat) nhưng clorpheniramin, cyclizin và mequitazin ít gây buồn ngủhơn Thuốc mới (acrivastin, astemizol, cetirizin, loratadin và terfenadin) ít gâybuồn ngủ và tổn thương tâm thần vận động hơn do ít qua hàng rào máu - não.Trong cấp cứu, clorpheniramin tiêm tĩnh mạch liều 10 - 20 mg, tiêm saukhi đã tiêm adrenalin hoặc promethazin tĩnh mạch liều 15 mg

Glucocorticoid: Có giá trị vừa phải trong điều trị cấp phản vệ (tác dụngchậm) nhưng bao giờ cũng phải tiêm, càng sớm càng tốt ngay sau khi tiêmadrenalin để ngăn chặn tình trạng xấu hơn

Hydrocortison natri succinat tiêm tĩnh mạch liều 100 - 300 mg

Trong hen: hydrocortison tĩnh mạch 100 200 mg hoặc betametazon 4

-8 mg tĩnh mạch hoặc tiêm bắp, hoặc betametazon viên 0,5 mg, 12 viên phavào 1 cốc nước, uống 1 lần

Aminophylin (theophylamin) (23 mg/ml)

Liều nạp 0, 25 mg/kg >liều đầu tiên thích hợp 10 mg tĩnh mạch chậm (1mg/phút) chia làm 2 lần, tiêm cách nhau vài phút (tiêm 5 mg đầu, sau đó chờkhoảng 5 - 10 phút và kiểm tra nhịp tim, sau đó cho tiếp 5 mg sau) Nếu biếtbệnh nhân đã uống theophylin, liều nạp phải dưới một nửa liều nạp nói trên

Salbutamol

4 Phù Quincke

Phù Quincke là một dạng mày đay khổng lồ, nguyên nhân có thể donhiều loại thuốc khác nhau gây nên như kháng sinh, huyết thanh, hạ sốt,chống viêm, giảm đau

Phù Quincke thường xuất hiện nhanh sau khi dùng thuốc ở những vùng

da mỏng, môi, cổ, quanh mắt, bụng, các chi, bộ phận sinh dục Kích thướcphù Quincke thường to, có khi bằng bàn tay, nếu ở gần mắt có thể làm mắt híplại, ở môi làm môi sưng to biến dạng, màu da phù Quincke bình thường hoặchồng nhạt, đôi khi phối hợp với mày đay, trường hợp phù Quincke ở họng,thanh quản có thể làm bệnh nhân nghẹt thở; ở ruột-dạ dày gây đau quặnbụng; ở não gây đau đầu

5 Chứng mất bạch cầu hạt

Chứng mất bạch cầu hạt có thể xuất hiện sau khi bệnh nhân dùng cácloại thuốc như sulfamid, penicillin liều cao, streptomycin, cloramphenicol,pyramidon, analgin với bệnh cảnh lâm sàng điển hình: sốt cao đột ngột, sứckhoẻ giảm sút nhanh, loét hoại tử niêm mạc mắt, miệng, họng, cơ quan sinhdục; viêm phổi, viêm tắc tĩnh mạch, nhiễm khuẩn huyết, dễ dẫn tới tử vong.

7 Viêm da dị ứng

Viêm da dị ứng thực chất là chàm (eczema), thương tổn cơ bản là mụnnước kèm theo có ngứa và tiến triển qua nhiều giai đoạn Viêm da dị ứngthường xảy ra nhanh ít giờ sau tiếp xúc với thuốc, người bệnh thấy ngứa dữdội, nổi ban đỏ, mụn nước, phù nề các vùng da hở, vùng tiếp xúc với thuốc

8 Đỏ da toàn thân

Đỏ da toàn thân thường xảy ra do thuốc như penicillin, ampicillin,streptomycin, sulfamid, cloramphenicol, tetracyclin, các thuốc an thần, giảmđau hạ sốt Bệnh xuất hiện 2-3 ngày, trung bình 6-7 ngày, đôi khi 2-3 tuần lễsau khi dùng thuốc Bệnh nhân thấy ngứa khắp người, sốt cao, rối loạn tiêuhoá, nổi ban và tiến triển thành đỏ da toàn thân, trên da có vẩy trắng, kíchthước không đều, từ hạt phấn đến hạt dưa, các kẽ tay kẽ chân nứt chảy nướcvàng, đôi khi bội nhiễm có mủ