Kết quả điều trị bệnh đang từng bước được cải thiện nhờ những thành tựuđạt được trong phòng bệnh, sàng lọc, phát hiện sớm và điều trị, đặc biệt là cáctiến bộ trong điều trị hệ thống bao
Trang 1ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư vú (UTV) là bệnh ung thư hay gặp nhất ở phụ nữ và là nguyênnhân gây tử vong thứ hai sau ung thư phổi tại các nước trên thế giới TheoGLOBOCAN năm 2012, trên toàn thế giới có 1.677.000 trường hợp UTVmới mắc (chiếm 25% trong tổng số tất cả các loại ung thư ở nữ) và 522.000trường hợp tử vong do UTV Bệnh có tỷ lệ mắc cao nhất ở các nước Bắc Âu,
Mỹ, trung bình ở các nước Nam Âu và thấp nhất ở Châu Á Tại Việt Nam,UTV cũng đứng hàng thứ 1 và năm 2010 ước tính có khoảng 18.424 ca mớimắc, tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi là 29,9/100.000 dân [2]
Kết quả điều trị bệnh đang từng bước được cải thiện nhờ những thành tựuđạt được trong phòng bệnh, sàng lọc, phát hiện sớm và điều trị, đặc biệt là cáctiến bộ trong điều trị hệ thống bao gồm hóa chất, nội tiết và sinh học [3], [4]
Từ những năm 1980 đã có những thử nghiệm lâm sàng đầu tiên đượcthực hiện để chứng minh vai trò của điều trị hệ thống trong việc giảm tái phát
và kéo dài thời gian sống thêm Hóa chất bổ trợ, điều trị nội tiết, điều trị đíchtrở thành những vũ khí chính dùng trong lâm sàng nhằm giảm tỷ lệ tử vong ởnhững bệnh nhân ung thư vú đã phẫu thuật Hiện tại điều trị bổ trợ ung thư vúđược nghiên cứu và áp dụng rộng rãi, chỉ định cho bệnh nhân ung thư vú ởgiai đoạn bệnh còn rất sớm (khối u >1cm), nhiều phác đồ hóa chất đượcnghiên cứu đưa vào áp dụng, các phương thức phối hợp các thuốc hóa chất đadạng hơn [5]
Trong các phác đồ bổ trợ ung thư vú, phác đồ 3FEC - 3T là sự phối hợptuần tự của các nhóm thuốc hóa chất đã được nhiều nghiên cứu lâm sàng trênthế giới chứng minh có hiệu quả trong điều trị bổ trợ ung thư vú [6],[7]
Trang 2Cùng với hóa chất thì điều trị nội tiết là một trong những phương phápđiều trị UTV bởi có khoảng 70% số trường hợp các tế bào u chịu sự kíchthích của nội tiết tố qua các thụ thể nội tiết có mặt tại các tế bào này Việcngăn không cho nội tiết tố tiếp xúc với thụ thể nội tiết của tế bào ung thư làmcho các tế bào này không phát triển và chết theo chương trình (apoptosis) làmục đích của điều trị nội tiết Trong những năm gần đây, các thuốc ức chếaromatase (aromatase inhibitor- AI) ra đời đã giúp có thêm sự lựa chọn mới
về điều trị nội tiết trong UTV Trong số các thuốc ức chế aromatase,anastrozole là một chế phẩm thuộc nhóm không steroid đã chứng minh được
là dung nạp tốt, cho kết quả điều trị cao hơn tamoxifen về thời gian duy trìđáp ứng, thời gian đến khi bệnh tiến triển và ít tác dụng phụ
Đã có một số công trình nghiên cứu của các tác giả trong và ngoài nước
về việc điều trị hóa chất phác đồ 3FEC-3T và Anastrozole (Arimidex) chobệnh nhân ung thư vú, hậu mãn kinh, có thụ thể nội tiết dương tính, tuy nhiêntại BV Ung bướu Hà Nội chưa có nghiên cứu nào đánh giá kết quả điều trịtrên nhóm bệnh nhân này
Mục tiêu nghiên cứu:
1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ung thư vú thụ thể nội tiết dương tính.
2 Đánh giá kết quả điều trị bổ trợ ung thư vú bằng hóa chất phác
đồ 3FEC- 3T và Anastrozole.
Trang 3Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Dịch tễ học ung thư vú
1.1.1 Tỷ lệ mắc và tử vong
UTV là loại bệnh ung thư phổ biến nhất và gây tử vong cao nhất ở phụ
nữ, chiếm 25% tỉ lệ do UT ở các nước phát triển Nhìn chung trên thế giớiUTV có tỉ lệ mắc cao nhất ở Châu Âu, các nước Châu Phi và Châu Á có tỷ lệmắc thấp nhất Tại Việt Nam UTV cũng là loại ung thư đứng đầu trong cácung thư ở nữ Tại Hà Nội, theo ghi nhận ung thư giai đoạn 2004 - 2006, UTV
có tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 33,7/100.000 dân Tại thành phố Hồ Chí Minh,theo ghi nhận năm 2003, tỷ lệ này là 19,4/100.000 dân Năm 2004 tỷ lệ mắcUTV tại các tỉnh, thành phố như Hải Phòng, Thái Nguyên, Huế, Cần Thơtương ứng là 10,5/100.000 dân; 19,6/100.000 dân; 19,3/100.000 dân và19,4/100.000 dân Gần đây, tại hội thảo quôc gia phòng chống ung thư lần thứ
15, theo Nguyễn Bá Đức tỷ lệ UTV năm 2010 là 28,1/100.000 dân, số ca mớimắc 12.533, tăng gấp đôi năm 2000 [1],[10],[11],[12]
UTV có xu hướng gia tăng một cách nhanh chóng theo tuổi Hiếmgặp ở lứa tuổi < 30, nhưng sau độ 40 tuổi tỉ lệ mắc tăng nhanh đạt đỉnh cao
ở lứa tuổi trước và sau mãn kinh rồi có xu hướng giảm nhẹ Theo hiệp hộiquốc gia phòng chống UT Hoa Kỳ tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi tăng nhanhchiếm 25/100.000 dân ở độ tuổi 35- 40 lên đến 200/100.000 dân ở độ tuổi
45 - 49 [1],[13]
Mặc dù tỉ lệ gia tăng nhưng tỉ lệ tử vong vẫn giữ ở mức ổn định donhững tiến bộ sàng lọc phát hiện sớm và những thành tựu đạt được trong điềutrị toàn diện
Trang 41.1.2 Các yếu tố nguy cơ mắc ung thư vú
Cho đến thời gian hiện nay, căn nguyên bệnh sinh UTV chưa được rõ,
vì thế việc phòng ngừa càng gặp nhiều khó khăn Một số yếu tố được coi làtăng khả năng mắc bệnh UTV bao gồm:
- Tiền sử gia đình: Phụ nữ có tiền sử gia đình có người bị UTV đều
tăng nguy cơ mắc bệnh này, mẹ hoặc chị em gái mắc UTV thì nguy cơ mắccăn bệnh này tăng gấp 1,5 - 3 lần so với phụ nữ bình thường Nguy cơ caonhất khi mẹ bị UTV hai bên trước thời kỳ mãn kinh thì 50% trong số họ mắcbệnh này
- Tiền sử sinh sản: Tuổi có kinh sớm, mãn kinh muộn là những yếu tố
làm tăng nguy cơ UTV Phụ nữ không mang thai nguy cơ mắc UTV cao 1,4lần so với phụ nữ mang thai, những người sinh con sau 30 tuổi có nguy cơ caogấp 2-5 lần so với nhóm sinh con trước tuổi 19
- Dùng thuốc tránh thai và điều trị các hormon thay thế: Có mối liên
quan giữa dùng thuốc tránh thai trong thời gian dài và UTV Nếu dùng thuốctránh thai trên 8 năm, nguy cơ mắc UTV tăng gấp 1,7 lần, nếu còn trên 10 nămthì nguy cơ này tăng 4,1 lần so với các phụ nữ không dùng thuốc tránh thai
- Chế độ ăn: Người ta thấy tỷ lệ mắc UTV tăng cao ở phụ nữ béo phì,
chế độ ăn nhiều chất béo làm tăng nguy cơ UTV
- Các yếu tố môi trường: Các yếu tố môi trường như xạ ion hóa từ
nguồn tự nhiên hay nhân tạo làm tăng nguy cơ mắc UTV, nguy cơ mắc tùythuộc vào liều lượng, thời gian tiếp xúc, tuổi tiếp xúc
- Các gen gây UTV: Từ thập kỷ 90 các chương trình nghiên cứu về gen
đã được tiến hành Các gen được chú trọng tiến hành và có khả năng liênquan nhiều đến UTV là BRCA1, BRCA2, P53, Cowden, AR và TA
Trang 51.2 Giải phẫu, Mô học và Sinh lý học của tuyến vú
1.2.1 Vị trí, hình dạng, cấu trúc mô học tuyến vú
- Tuyến vú ở phụ nữ trưởng thành nằm trải dài từ xương sườn 2 - 6, từgiữa xương ức tới đường nách giữa, kích thước 10-12 cm, dày 5-7 cm Hìnhdạng tuyến vú rất thay đổi thường có hình nón ở phụ nữ chưa sinh đẻ và cóthể chảy xệ ở phụ nữ đã sinh đẻ Một phần tuyến vú kéo dài ra hố nách gọi làđuôi nách của Spence
- Cấu trúc vú gồm ba phần: da, mô dưới da và mô vú Phần mô tuyến
vú được cấu tạo từ 15 - 20 thùy, các thùy lại chia ra nhiều tiểu thùy, mỗitiểu thùy được tạo nên từ các nang tuyến tròn hoặc dài đứng riêng rẽ hoặctập trung thành từng đám Các túi 2 - 3 nang đổ chung vào các nhánh cuốicùng của các ống bài xuất trong tiểu thùy Các ống này sẽ đổ vào các nhánhgian tiểu thùy và hợp lại thành các ống lớn hơn, cuối cùng tất cả các ốngcủa mọi tiểu thùy đều đổ vào một ống duy nhất đưa tới núm vú và mở ra bềmặt núm vú Nằm xen giữa các nang tuyến, tiểu thùy là tổ chức liên kết cómao mạch [1],[14]
1.2.2 Mạch máu
- Động mach nuôi dưỡng:
+ Động mạch vú ngoài: Tách ra từ động mạch nách nuôi dưỡng phần
ngoài vú
+ Động mạch vú trong: Tách ra từ động mạch dưới đòn nuôi dưỡng
phần còn lại của vú (cấp máu cho khoảng 60% tuyến vú)
Các động mạch này chia thành nhiều các nhánh nhỏ tạo nên mạng lướirất phong phú để nuôi dưỡng vú
- Tĩnh mạch: Thường di kèm động mạch đổ vào tĩnh mạch nách, tĩnh
mạch vú trong và tĩnh mạch dưới đòn [14]
Trang 61.2.3 Thần kinh
Nhánh thần kinh bì cánh tay trong của đám rối thần kinh cánh tay chiphối nửa ngoài vú Các nhánh nhỏ của dây thần kinh liên sườn thứ 2 đến thứ 6chi phối nửa trong của vú [14]
Hình 1.1: Giải phẫu tuyến vú 1.2.4 Hệ thống bạch huyết của vú
Mạng lưới bạch huyết của vú rất phong phú và được chia làm hai lớp:
- Đám rối bạch huyết nông (Đám rối bạch huyết dưới quầng vú): Nhậnbạch huyết từ phần trung tâm tuyết vú, da, quầng và núm vú, từ đó đi quanhóm hạch ngực ngoài rồi đổ vào hạch nách trung tâm sau đó đổ vào hạchdưới đòn
- Đám rối bạch huyết sàn: Là một nhóm hạch lớn nằm dưới cơ ngực lớnchia thành 2 phần: Một phần trải dài từ cơ ngực lớn đến hạch Rotter từ đó đổvào hạch dưới đòn, phần còn lại trải dài dọc theo động mạch vú trong đến cáchạch trung thất [14]
Trang 7Các nhóm hạch vùng của vú bao gồm:
- Hạch vùng nách: Ước tính có khoảng 97% lượng bạch huyết của vúchạy đến vùng này, gồm có 5 nhóm: Nhóm vú ngoài (nhóm trước), nhóm vai(nhóm sau), nhóm trung tâm, nhóm hạch tĩnh mạch nách, nhóm hạ đòn (nhómđỉnh nách)
- Nhóm hạch nách vú trong: Nhận bạch huyết từ nửa trong và quầng vútheo đường bạch huyết vú trong, nhóm này gồm 6-8 hạch nằm dọc theo độngmạch vú trong, tương ứng với khoang liên sườn 1,2,3
- Hạch Rotter: Nằm giữa cơ ngực lớn và cơ ngực bé, nhận bạch huyết
từ quầng vú, từ đó bạch huyết được dẫn đến các hạch trung tâm hoặc hạ đòn
- Dựa vào vị trí so với cơ ngực nhỏ người ta chia hệ hạch nách thành 3 tầng:+ Tầng I (Tầng nách thấp): Gồm các hạch nằm phía ngoài của cơ ngực bé.+ Tầng II (Tầng nách giữa): Gồm các hạch nằm sau cơ ngực bé baogồm hạch trung tâm và hạch Rotter
+ Tầng III (Tầng đỉnh nách): Gồm các hạch nằm trên của cơ ngực bébao gồm cả hạch hạ đòn và hạch đỉnh hố nách [14]
1.2.5 Sinh lý tuyến vú
Tuyến vú phát triển từ tuổi dậy thì dưới tác dụng của estrogen vàprogesteron, hai hormon này kích thích phát triển tuyến vú và chịu sự điềuhòa của FSH và LH tiết ra từ tuyến yên
Estrogen: Làm tăng sinh ống tuyến sữa, phát triển và tăng cường phân
bào tại nang sữa, tăng sự phân mạch, tăng tính thẩm thấu qua thành mạch ở
mô liên kết
Progesteron: Có tác dụng làm thay đổi biểu mô vú trong pha hoàng thể
của chu kỳ rụng trứng Các ống tuyến vú giãn ra, các tế bào biểu mô nang sẽbiệt hóa thành các tế bào chế tiết
Ngoài ra tuyến vú còn chịu ảnh hưởng của các nội tiết tố khác nhưProlactin, Androgen, Gluco-corticoid [1],[5]
Trang 8âm vú, chụp cộng hưởng từ hạt nhân được áp dụng tùy từng trường hợp.
1.3.2 Xếp loại TNM và giai đoạn (theo Hội ung thư Hoa Kỳ AJCC 2010) [14]
Trang 9T4b: Loét và/ hoặc có nốt vệ tinh trên da vú cùng bên, và/ hoặc phhù da(bao gồm đỏ da cam), mà không đủ tiêu chuẩn của ung thư biểu mô thể viêm.
N2a: Di căn hạch nách chặng I, II cùng bên nhưng trên lâm sàng hạchdính vào nhau hoặc dính tổ chức khác
N2b: chỉ di căn hạch vú trong cùng bên phát hiện được trên lâm sàngnhưng không có di căn hạch nách
N3: Di căn hạch hạ đòn cùng bên (hạch nách chặng III) có kèm hoặckhông kèm di căn hạch nách chặng I, II hoặc di căn hạch vú trong cùng bênphát hiện được trên lâm sàng có kèm di căn hạch nách chặng I, II; hoặc di cănhạch thượng đòn cùng bên có kèm hoặc không kèm di căn hạch nách hoặchạch vú trong
N3a: Di căn hạch hạ đòn cùng bên
N3b: Di căn hạch vú trong cùng bên kèm di căn hạch nách
N3c: Di căn hạch thượng đòn cùng bên
pN (Hạch vùng theo giải phẫu bệnh sau mổ).
pNx: hạch vùng không đánh giá được
pN0: Không có di căn hạch vùng
pN0 (i-): không di căn hạch vùng trên mô bệnh học, nhuộm hóa mômiễn dịch (IHC) âm tính
Trang 10pN0 (i+): các tế bào ác tính trong hạch vùng không quá 0,2 mm (pháthiện qua nhuộm HE hoặc IHC bao gồm các tế bào u biệt lập (ITCs).
pN0 (mol-): không di căn hạch vùng trên mô bệnh học, xét nghiệmphân tử âm tính (bằng RT- PCR)
pN0 (mol+): không di căn hạch vùng trên mô bệnh học (cả HE vàIHC), xét nghiệm phân tử dương tính)
pN1: Vi di căn hoặc di căn từ 1-3 hạch nách và/ hoặc hạch vú trong di cănphát hiện thông qua sinh thiết hạch cửa nhưng không phát hiện trên lâm sàng)
pN1mi: vi di căn (> 0,2 mm và/ hoặc > 200 tế bào, nhưng không quá 2mm)
pN 1a: Di căn 1 đến 3 hạch nách, ít nhất 1 hạch có vùng di căn > 2 mm
pN 1b: di căn hạch vú trong trên vi thể hoặc đại thể phát hiện qua sinhthiết hạch cửa nhưng không phát hiện được trên lâm sàng
pN 1c: di căn 1 đến 3 hạch nách kèm theo di căn hạch vú trong trên vithể hoặc đại thể phát hiện qua sinh thiết hạch cửa nhưng không phát hiệnđược trên lâm sàng
pN 2: di căn 4 đến 9 hạch nách, hoặc di căn hạch vú trong phát hiệnđược trên lâm sàng mà không di căn hạch nách
pN 2a: Di căn 4 đến 9 hạch nách (ít nhất 1 hạch có vùng di căn > 2 mm)pN2b: Di căn hạch vú trong phát hiện được trên lâm sàng và không có
di căn hạch nách
pN3: Di căn từ 10 hạch nách trở lên, hoặc di căn hạch hạ đòn (hạchnách chặng III), hoặc di căn hạch vú trong cùng bên phát hiện được trên lâmsàng kèm theo hạch nách chặng I, II dương tính, hoặc di căn trên 3 hạch náchkèm theo di căn hạch vú trong trên vi thể hoặc đại thể phát hiện qua sinh thiếthạch cửa nhưng không phát hiện được trên lâm sàng; hoặc di căn hạch thượngđòn cùng bên
pN3a: Di căn từ 10 hạch nách trở lên (ít nhất 1 hạch có vùng di căn > 2mm); hoặc di căn hạch hạ đòn (hạch nách chặng III)
Trang 11pN3b: di căn hạch vú trong cùng bên phát hiện được trên lâm sàng kèmtheo hạch nách dương tính, hoặc di căn trên 3 hạch nách kèm theo di căn hạch
vú trong trên vi thể hoặc đại thể phát hiện qua sinh thiết hạch cửa nhưngkhông phát hiện được trên lâm sàng
pN3c: Di căn hạch thượng đòn cùng bên
M (Di căn xa)
M0: Không có bằng chứng lâm sàng hoặc hình ảnh di căn xa
cM0(i+): không có bằng chứng lâm sàng hoặc hình ảnh di căn xa nhưngphát hiện được các phân tử hoặc vi thể các tế bào u trong máu, trong tủyxương hay các mô khác ngoài hạch vùng, có kích thước không quá 0,2 mm ởngười bệnh không có triệu chứng hoặc dấu hiệu di căn
M1: Di căn xa phát hiện bằng các phương tiện lâm sàng và hình ảnhkinh điển và/ hoặc mô bệnh học xác định tổn thương trên 0,2 mm
Xếp loại Giai đoạn
Giai đoạn 0: Tis N0 M0
Giai đoạn IA: T1 N0 M0
Giai đoạn IB: T0 Nmi M0
Giai đoạn IIIB: T4 N0-2 M0
Giai đoạn IIIC: mọi T N3 M0
Giai đoạn IV: mọi T mọi N M1
Trang 121.3.3 Chẩn đoán mô học ung thư biểu mô tuyến vú [14].
Theo phân loại của Tổ chức Y tế thế giới 2016
Ung thư biểu mô không xâm nhập
- Ung thư biểu mô nội ống
- Ung thư biểu mô tiểu thùy tại chỗ
Ung thư biểu mô xâm nhập
- Ung thư biểu mô xâm nhập loại không đặc biệt (NST)
Ung thư biểu mô đa dạng
Ung thư biểu mô với tế bào đệm khổng lồ dạng hủy cốt bào
Ung thư biểu mô với hình ảnh nhiễm melanin
- Ung thư biểu mô tiểu thùy xâm nhập
Ung thư biểu mô tiểu thùy kinh điển
Ung thư biểu mô tiểu thùy đặc
Ung thư biểu mô tiểu thùy nang
Ung thư biểu mô tiểu thùy đa hình
Ung thư biểu mô ống- tiểu thùy
Ung thư biểu mô tiểu thùy hỗn hợp
- Ung thư biểu mô ống nhỏ
- Ung thư biểu mô dạng mắt sàng xâm nhập
- Ung thư biểu mô nhầy
- Ung thư biểu mô với các đặc điểm tủy
Ung thư biểu mô tủy
Ung thư biểu mô tủy không điển hình
Ung thư biểu mô typ không đặc biệt với các đặc điểm tủy
- Ung thư biểu mô với sự biệt hóa tiết rụng đầu
- Ung thư biểu mô với sự biệt hóa tế bào nhẫn
- Ung thư biểu mô vi nhú xâm nhập
- Ung thư biểu mô dị sản typ không đặc biệt
Ung thư biểu mô tuyến vảy độ thấp
Trang 13 Ung thư biểu mô dị sản dạng u xơ
Ung thư biểu mô tế bào vảy
Ung thư biểu mô tế bào hình thoi
Ung thư biểu mô với sự biệt hóa trung mô
Biệt hóa dạng sụn
Biệt hóa dạng xương
Các loại biệt hóa trung mô khác
Ung thư biểu mô dị sản hỗn hợp
Ung thư biểu mô cơ biểu mô
Thể mô bệnh học hay gặp nhất là UTBM thể ống xâm lấn chiếm > 80%
1.3.4 Các typ phân tử ung thư vú theo Hội nghị đồng thuận St Gallen
ER và/ hoặc PR dương tínhHer 2 âm tính
Ki 67 caoXét nghiệm phân tử (nếu có): nguy cơ caoLuminal B (Her 2 dương tính)
ER và/ hoặc PR dương tính
Ki 67 bất kìHer 2 khuếch đại hoặc biểu hiện quá mứcHer 2 biểu hiện quá mức Her 2 khuếch đại hoặc biểu hiện quá mức
ER và PR âm tính
ER và PR âm tínhHer 2 âm tính
1.4 Điều trị ung thư vú
Trang 14Điều trị UTV là sự phối hợp điển hình giữa các phương pháp điều trịtại chỗ (phẫu thuật, xạ trị) và phương pháp điều trị toàn thân (hóa trị, nội tiết,miễn dịch).
1.4.1 Điều trị phòng bệnh
Một thử nghiệm lâm sàng tiến hành tại Mỹ cho thấy dùng tamoxifen20mg/ngày hoặc Raloxifen 60-120 mg/ngày cho các phụ nữ có nguy cơ mắcUTV giảm được tỷ lệ mắc căn bệnh này so với nhóm chứng
Cắt buồng trứng hai bên ở phụ nữ đã sinh con cũng được đề cập tới,đặc biệt đối với các trường hợp có đột biến gen BRCA-1
1.4.2 Phẫu thuật
Phẫu thuật là phương pháp điều trị chính trong UTV, đặc biệt là ở giaiđoạn chưa di căn Có nhiều cách thức phẫu thuật được áp dụng tùy theo từnggiai đoạn của bệnh Phương pháp phẫu thuật được áp dụng rộng rãi nhất trongUTV là phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên (phẫu thuật Patey) Phẫuthuật bảo tồn tuyến vú được áp dụng cho những trường hợp kích thước u nhỏhơn 3cm Phẫu thuật bảo tồn bao gồm cắt bỏ u rộng rãi rìa u 2cm và vét hạchnách cùng bên sau đó phối hợp với xạ trị cho thấy kết quả sống thêm tươngđương với phẫu thuật cắt tuyến vú triệt căn cải biên
1.4.3 Xạ trị
Đối với ung thư tuyến vú, xạ trị được áp dụng như 1 điều trị bổ trợ sauphẫu thuật cắt tuyến vú hay phẫu thuật bảo tổn Điều trị xạ trị đơn thuần đượcchỉ định với những khối u tái phát tại chỗ và tại vùng
Các dỡ kiện lâm sàng cần có trước khi xạ trị:
- Sau phẫu thuật cắt tuyến vú: Ví trí khối u, độ xâm lấn của khối u, cóhay không có sự xâm lấn hạch giúp cho nhà xạ trị quyết định xạ trị hạch vútrong hay không Xạ trị chỉ được thực hiện khi sẹo mổ ổn định, tuy nhiên khisẹo mổ chưa liền với kích thước 1-2cm cũng có thể bắt đầu xạ trị Nếu sau mổ
Trang 15gây hạn chế dạng cánh tay dưới 90o thì có thể thay đổi kỹ thuật xạ trị, nhưnghiện nay tình trạng này ít hơn do kỹ thuật nổ ngày càng hoàn thiện.
- Đối với phẫu thuật bảo tồn, việc xách định chính xác khối u lúc đầu cógiá trị quan trọng để nâng liều tại chỗ Nhà xạ trị không nên quá tin vàođường phẫu thuật, vì yêu cầu thẩm mỹ nên đường mổ sẽ không chính xác, cầnphải biết chính xác diện tiếp giáp của khối u được lấy như thế nào là đủ,không đủ hay còn giới hạn để có thể thay đổi liều xạ tại diện u, do đó phải sửdụng phim chụp vú trước mổ để định vị trong xạ trị Phim sau mổ trong cáctrường hợp mổ bảo tồn vú có giá trị kiểm tra các ổ calci hóa nhỏ hay để sosánh về sau
- Đối với xạ trị đơn thuần, sự nghi nhận khối u nguyên phát, tình trạnghạch lâm sàng cần phải theo dõi sát trong điều trị để tráng diện chiếu xạ rộngkhông cần thiết
- Đối với trường hợp tái phát cần phải nắm rõ quá trình điều trị trước vàđược biệt là liều xạ trị đã được điều trị
Liều lượng: Thông thường xạ trị với nhịp độ 5 ngày/tuần, mỗi lần 2Gy.Tổng liều 45-55Gy khi có u xâm lấn về lâm sàng, tăng liều tùy theo từngtrường hợp như điều trị bảo tồn tuyến vú , diện khối u nguyên phát có thể tăngliều từ 10-20Gy Đối với xạ đơn thuần, tổng liều tại u có thể lên tới 65Gy-80Gy và tại hệ hạch có thể lên tới 65Gy-70Gy
1.4.4 Điều trị toàn thân
Hóa trị, nội tiết và miễn dịch- sinh học là ba phương pháp được ápdụng điều trị toàn thân cho BN UTV Tùy từng giai đoạn khác nhau mà mụctiêu điều trị của ba phương pháp là khác nhau: điều trị bổ trợ toàn thân nhằmmục đích loại bỏ vi di căn và phòng tái phát đối với UTV giai đoạn sớm Ởgiai đoạn muộn mục tiêu điều trị là hạn chế sự lan tràn của tế bào ung thư,
Trang 16giảm nhẹ các triệu chứng của bệnh, tăng cường chất lượng sống và cải thiệnthời gian sống thêm cho bệnh nhân
- Điều trị hóa chất: Hóa chất có thể được chỉ định điều trị tiền phẫu,
hậu phẫu với mục đích làm giảm nguy cơ tái phát và di căn Trước đây, hầuhết các thử nghiệm lâm sàng trong UTV được tiến hành ở các bệnh nhân đã
có di căn hạch nách Tuy nhiên, ngày nay người ta áp dụng điều trị hóa chấtcho cả những trường hợp chưa có di căn hạch nách và những trường hợp phẫuthuật bảo tồn vì quan niệm ung thư vú là bệnh toàn thân Hiện nay có rấtnhiều phác đồ hóa trị nhưng phổ biến vẫn là phác đồ CAF (Doxorubicin,Cyclophosphamide, 5 -Flourouracil), CMF (Cyclophosphamide, Methotrexate, 5 -Flourouracil), phác đồ dùng Taxanes đơn thuần, dùng Taxanes phối hợp vớiDoxorubicine (phác đồ 3FEC- 3T; 4AC- 4T) Một số tác giả khuyên nên dùngphác đồ AC cho bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao và CMF ở bệnh nhân cónguy cơ tái phát thấp hơn (ví dụ: hạch nách âm tính) hoặc các bệnh nhân cóbệnh về tim mạch có thể dẫn đến biến chứng khi dùng doxorubicin Người tacũng cho rằng phác đồ có doxorubicin (như AC, CAF) có tác dụng tốt hơn phác
đồ CMF trong giảm tỷ lệ tái phát và tăng thời gian sống thêm cho người bệnh.Tuy nhiên trên thực tế sự khác biệt giữa 2 loại phác đồ này là rất nhỏ và độc tínhcủa phác đồ có doxorubicin cao hơn so với phác đồ CMF Gần đây một số tác giảkhuyến cáo nên dùng phác đồ AC tiếp theo là Taxol cho các trường hợp đã dicăn hạch nách
- Điều trị nội tiết: Ở phụ nữ tiền mãn kinh, sự phát triển của các tế bào
UTV được hỗ trợ bởi estrogen, loại bỏ estrogen nội sinh bằng cắt buồngtrứng, hoặc chặn các estrogen bằng LH- RH sẽ làm giảm sự tiến triển của ungthư Một số cơ chế khác của các tác nhân kháng estrogen bao gồm ngăn sựphát triển của yếu tố biểu mô, yếu tố chuyển dạng phát triển ỏ (TGF- ỏ) vàkích thích yếu tố chặn biểu mô (TGF - ) [16]
Trang 17Điều trị nội tiết được chỉ định cho các bệnh nhân có thụ thể estrogenvà/ hoặc progesteron dương tính
- Điều trị sinh học: Cùng với sự phát triển của kháng thể kháng Her-2/
neu người (như Herceptin, Transtuzumab) và các vacxin peptide Her-2neu,điều trị sinh học trong UTV đã trở thành hiện thực Hiện nay Trastuzumab đãđược đưa vào điều trị thường quy trong UTV có Her-2/neu (+) cho cả tái phát,
di căn và bổ trợ do tính hiệu quả của nó trong cải thiện thời gian sống thêm vàchất lượng cho bệnh nhân qua nhiều nghiên cứu [16]
1.5 Các yếu tố tiên lượng
- Kích thước u nguyên phát: Kích thước u nguyên phát có mối liên
quan với thời gian sống thêm của bệnh nhân và tình trạng di căn hạch vùng Ởnhóm bệnh nhân UTV chưa có di căn hạch nách, tỷ lệ sống thêm trên 5 nămgiảm từ 98% đối với các trường hợp kích thước u dưới 1cm xuống còn 95%đối với u có kích thước từ 1-1,9cm và 82% đối với u có kích thước lớn hơn5cm Kích thước u không những làm tăng khả năng di căn hạch nách mà cònlàm tăng quá trình hoại tử u, tăng hệ thống huyết quản và bạch mạch làm tăngnguy cơ di căn xa và giảm tỷ lệ sống thêm
- Tình trạng hạch nách: Đây là một trong các yếu tố tiên lượng quan
trong nhất trong UTV Gần 75% bệnh nhân UTV có di căn hạch nách sẽ xuấthiện tái phát trong vòng 10 năm so với 25% ở nhóm chưa có di căn hạchvùng Bên cạnh tình trạng di căn, số lượng hạch nách bị di căn cũng có liênquan chặt chẽ với tỷ lệ tái phát, di căn và thời gian sống thêm của người bệnh
- Loại mô bệnh học: Là yếu tố quan trọng liên quan đến tái phát di căn
và sống thêm, nó gắn liền với bản chất của tế bào, mô ung thư Hai loại môbệnh học chính của UTBM tuyến vú là loại xâm lấn và không xâm lấn Tronghai loại này, UTBM thể không xâm lấn có tiên lượng tốt hơn nhiều
Trang 18- Độ mô học: Cũng một yếu tố tiên lượng quan trọng mặc dù nó không
sử dụng đánh giá giai đoạn bệnh Độ mô học dựa vào sự hình thành ống nhỏ,
sự đa hình thái của nhân và hoạt động nhân chia Có rất nhiều hệ thống chia
độ như hệ thống chia độ của Bloom và Ricchardson có hiệu quả nhất trongtiên lượng bệnh
- Tình trạng thụ thể nội tiết: Bệnh nhân UTV có thụ thể nội tiết
Estrogen và/ hoặc Progesteron dương tính đáp ứng tốt hơn với điều trị nội tiết,đồng thời tỷ lệ tái phát, di căn thấp hơn và có thời gian sống thêm lâu hơn sovới nhóm có thụ thể nội tiết âm tính
- Protein Her-2/neu: Sự bộc lộ gen liên quan đến sự phát triển nhanh
của bệnh, làm giảm tỷ lệ sống thêm Những u có bộc lộ quá mức Her -2/neuthường kháng với điều trị hóa chất, tỷ lệ tái phát di căn sau điều trị cao Khảnăng di căn xa cũng tăng dần theo độ dương tính với Her -2/neu Bằng hóa
mô miễn dịch để phát hiện mức độ bộc lộ Her -2/neu, người ta có thể dự đoánđược khả năng tái phát trên BN bằng phẫu thuật và xạ trị đơn thuần Tìnhtrạng Her -2/neu cũng là cơ sở để áp dụng điều trị sinh học bằng kháng thểđơn dòng trong UTV Các nghiên cứu của Ravdin và Chamnes (1987) rút ra
từ kết quả của 18 nghiên cứu cũng cho thấy bộc lộ quá mức Her -2/neu trongUTBM tuyến vú có tiên lượng xấu, đặc biêt trong nhóm BN có hạch náchdương tính Một nghiên cứu khác của Yuan (2004) cũng thấy mối quan hệ
chật chẽ giữa Her -2/neu và giai đoạn bệnh, đồng thời nó là yếu tố tiên đoán
khả năng di căn xa sau điều trị ở BN UTV, Her -2/neu(-) tỉ lệ sống thêm
không di căn là 71,3% tụt xuống còn 42,4% khi Her -2/neu(+)
- Kháng nguyên tăng sinh nhân tế bào ki 67
- Các yếu tố tiên lượng khác: Bệnh nhân UTV có ít tế bào trong pha
tổng hợp DNA (pha S) có tiên lượng tốt hơn so với bệnh nhân có tỷ lệcao tế bào tham gia tổng hợp acid nhân này Ngoài ra, người ta còn thấy một
Trang 19số yếu tố khác có giá trị tiên lượng trong UTV gồm: Catheprin D, C- myc vàgen P53 Bên cạnh đó tuổi cũng là một trong các yếu tố tiên lượng, nhiềunghiên cứu đã chứng minh được tuổi càng trẻ tiên lượng càng xấu [1],[17].
1.6 Ung thư vú di căn
Di căn vẫn luôn là vấn đề cơ bản của ung thư nói chung và ung thư vúnói riêng, là thách thức số một với các nhà ung thư học Hiện tại vẫn còn nhiềukhó khăn trong điều trị UTV giai đoạn này Trong khi có tới 75% UTV chưa có
di căn xa có hạch nách dương tính có thể cứu chữa được thì tỷ lệ này chỉ là 5% đối với bệnh nhân đã có di căn xa Thời gian sống thêm trung bình cho cácbệnh nhân giai đoạn này là 28 tháng khi được điều trị đấy đủ Có khoảng 10%bệnh nhân sống được trên 5 năm Khoảng dao động thời gian sống thêm đốivới UTV giai đoạn này cũng rất lớn, từ vài tháng đến vài năm Hầu hết nghiêncứu cho thấy bệnh nhân đáp ứng với điều trị sống lâu hơn so với nhóm khôngđáp ứng Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ với đa hóa trị liệu nói chung nằm trong khoảng55-70% Đối với điều trị nội tiết, các tác nhân chặn men aromatase đang hứahẹn một kết quả rất khả quan ở bệnh nhân UTV hậu mãn kinh
2-Tổng hợp lại, điều trị hệ thống giảm được 39% tỷ lệ tử vong ở bệnhnhân UTV giai đoạn muộn
Gần đây nhờ các thành tựu của y học hiện đại, các nhà khoa học đã cho
ra đời một số tác nhân điều trị mới Các thuốc này bước đầu cho thấy rất hiệuquả cho những bệnh nhân UTV đã kháng với phác đồ chuẩn Trong các thuốcnày phải kể đến các Taxane, Vinorelbine, Capecitabine, kháng thể đơn dòngnhư Trastuzumab (Herceptin) [18],[17]
Khả năng xuất hiện các di căn xa được tiên đoán tốt nhất bằng tình trạnghạch nách và kích thước khối u trong trường hợp hạch nách âm tính Có nhiềuyếu tố khác đã được nhắc đến bao gồm thể giải phẫu bệnh, thụ thể nội tiết, yếu
tố phát triển (GF), sự vận động của các tế bào, Cathepsin D, Her-2/neu Việc
Trang 20phát hiện các vi di căn ở tủy xương bằng các kỹ thuật miễn dịch có thể lựachọn những bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao nhằm điều trị bổ trợ tích cực Sựxuất hiện Her-2/neu (+) trong UTV là cơ sở để điều trị bằng Herceptin.Vị trí dicăn hay gặp, di căn xương chiếm 90% bệnh nhân ung thư vú có di căn.Di cănphổi, gan cũng hay gặp 50% bệnh nhân ung thư vú giai đoạn muộn Di căn não,ung thư vú đứng thứ 2 khoảng 14-20% di căn não sau ung thư phổi.
1.7 Điều trị nội tiết trong ung thư vú
Thử nghiệm lâm sàng đầu tiên trong điều trị bổ trợ nội tiết UTV đượctiến hành vào năm 1948, khi đó các nhà nghiên cứu nhận thấy rằng cắt buồngtrứng bằng tia xạ làm thoái lui được UTV giai đoạn tiến xa tại chỗ trên BNchưa mãn kinh [19] Sau này, điều trị nội tiết bằng thuốc kháng estrogen đượctiến hành vào đầu những năm 70 Gần đây, các thuốc mới ra đời với hiệu quảcao đó giúp cải thiện thời gian sống và chất lượng sống cho BN UTV
1.7.1 Cơ sở của các biện pháp can thiệp nội tiết
Ở phụ nữ còn kinh nguyệt nguồn sản xuất ra hai nội tiết tố ER và PRchủ yếu từ buồng trứng, một phần nhỏ được tiết ra từ mô mỡ và tuyến thượngthận qua chuyển hóa từ androgen dưới tác động của men aromatase, qua đótác động lên tuyến đích là mô vú và một số mô khác
Ở phụ nữ đã mãn kinh, buồng trứng teo nhỏ về kích thước, giảm vềchức năng Lượng estrogen và progesteron sản xuất từ buồng trứng giảm đáng
kể Lúc này lượng estrogen lưu hành trong máu chủ yếu được chuyển hoá từ cácandrogen ở tuyến thượng thận Lượng estrogen này vẫn có tác dụng tới mô đích
Các can thiệp nhằm làm giảm lượng estrogen hoặc làm cho estrogenkhông gắn được với thụ thể nội tiết hoặc làm giảm số lượng thụ TTNT của tếbào u đều có thể có tác dụng điều trị UTV
1.7.2 Các phương pháp điều trị nội tiết trong ung thư vú
Liệu pháp nội tiết được áp dụng tuỳ theo tình trạng kinh nguyệt, tìnhtrạng thụ thể nội tiết và nguyện vọng của bệnh nhân
Trang 211.7.2.1 Cắt buồng trứng
Cắt buồng trứng có thể sử dụng các phương pháp phẫu thuật, tia xạ, gầnđây người ta còn sử dụng các dẫn chất GnRH như goserelin (Zoladex),leuprolide (Lupron) để ức chế buồng trứng tiết ra nội tiết tố, mỗi phương phápđều có ưu nhược điểm khác nhau, chỉ định tùy theo từng bệnh nhân cụ thể vàđiều kiện cơ sở điều trị
1.7.2.2 Cắt tuyến thượng thận, cắt tuyến yên
Nhiều tác dụng không mong muốn nên hiện nay không được áp dụng
1.7.2.3 Các progestin
Các progestin bao gồm megestrol acetate và medroxyprogesterone làcác progesterone tổng hợp Đây là các thuốc có hiệu quả trong điều trị UTVvới tỷ lệ đáp ứng tương đương với tamoxifen Tuy nhiên, do các thuốc nàythuộc nhóm steroid nên có tác dụng phụ là giữ nước, tăng cân làm cho nhiều
BN khó chấp nhận Thuốc được sử dụng trong điều trị nội tiết bước 2 hoặcbước 3 khi đã thất bại với các thuốc nội tiết khác Cơ chế chính xác của cácthuốc chưa được rõ
1.7.2.4 Các thuốc điều hoà thụ thể estrogen chọn lọc (selective estrogen receptor modulator - SERM).
Năm 1962, Athur L Walpole cùng cs đã phát kiến ra tamoxifen nhưmột thuốc tránh thai sau giao hợp có hiệu quả ở chuột Năm 1971, nghiên cứulâm sàng đầu tiên sử dụng tamoxifen điều trị UTV giai đoạn muộn trên phụ
nữ đã mãn kinh đã được Mary Cole và CS tiến hành Kể từ khi đó, thuốctamoxifen đã mở ra một chân trời mới cho điều trị nội tiết trong UTV, trởthành tiêu chuẩn vàng trong điều trị nội tiết cho UTV, bao gồm cả phụ nữ đãmãn kinh và chưa mãn kinh, cả cho giai đoạn sớm và giai đoạn muộn
1.7.2.5 Dùng thuốc đối vận estrogen
Fulvestrant, một thuốc đối vận thụ thể estrogen mà không có tính chấtđồng vận với estrogen như tamoxifen Thuốc cũng gắn vào ER làm giảm điều