ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ của ESTROGEN THOA DA TRONG CHUẨN bị nội mạc tử CUNG ở BỆNH NHÂN CHUYỂN PHÔI TRỮ

Ngược lại, nghiên cứutrên nhóm xin noãn chuyển phôi tươi nhận thấy rằng: bắt đầu dùngprogesterone trước 1 ngày lấy noãn, vào ngày lấy noãn hay 1 ngày sau lấynoãn cho kết quả như nhau về

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

§¸NH GI¸ HIÖU QU¶ CñA ESTROGEN THOA DA TRONG CHUÈN BÞ NéI M¹C Tö CUNG ë BÖNH NH¢N

CHUYÓN PH¤I TR÷

Chuyên ngành : Sản phụ khoa

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS HỒ SỸ HÙNG PGS.TS NGUYỄN MẠNH HÀ

HÀ NỘI – 2018 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

: Hỗ trợ sinh sản: Luteinizing Hormone: Nội mạc tử cung: Odds Rate : Randomized controlled trial

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 NỘI MẠC TỬ CUNG VÀ SỰ LÀM TỔ CỦA PHÔI 3

1.1.1 Cửa sổ làm tổ của phôi 3

1.1.2 Liên quan giữa nội mạc tử cung và khả năng có thai 5

1.2 SỬ DỤNG STEROID CHUẨN BỊ NỘI MẠC TỬ CUNG 8

1.3 DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA ESTROGEN QUA DA 11

1.4 KẾT CỤC CHUYỂN PHÔI TRỮ SỬ DỤNG ESTROGEN QUA DA 14

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 16

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu 16

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 16

2.2 THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM NGHIÊN CỨU 17

2.3 CỠ MẪU 17

2.4 PHƯƠNG PHÁP CHỌN MẪU 17

2.5 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU 18

2.6 CHỈ TIÊU NGHIÊN CỨU 19

2.7 KỸ THUẬT VÀ CÔNG CỤ THU THẬP THÔNG TIN 19

2.7.1 Kỹ thuật thu thập số liệu 19

2.7.2 Công cụ thu thập số liệu 19

2.8 QUY TRÌNH THU THẬP SỐ LIỆU 19

2.8.1 Phân nhóm nghiên cứu 19

2.8.2 Chuẩn bị nội mạc tử cung 20

2.8.3 Đánh giá kết quả chuyển phôi 21

2.8.4 Kỹ thuật định lượng Estradiol và beta hCG huyết thanh 21

2.9.2 Sai số đo lường 22

2.10 QUẢN LÝ VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU 22

2.11 ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU 23

CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 24

3.1 SO SÁNH TÁC ĐỘNG LÊN NMTC GIỮA ESTROGEN UỐNG VÀ ESTROGEN THOA DA 24

3.2 SO SÁNH KẾT CỤC SAU CHUYỂN PHÔI GIỮA NHÓM CHỨNG CHỨNG VÀ NHÓM CAN THIỆP 26

CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 27

4.1 Đặc điểm chất lượng NMTC trong chu kỳ chuẩn bị chuyển phôi trữ bằng Estrogen đường uống và Estrogen thoa da 27

4.1 Tỷ lệ có thai và tỷ lệ thai lâm sàng ở hai nhóm sử dụng Estrogen đường uống và nhóm Estrogen thoa da 27

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 28 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1: Phác đồ chuẩn bị NMTC bằng steroid ngoại sinh có kết hợp

GnRH agonist 9

Bảng 1.2: Phác đồ chuẩn bị NMTC bằng steroid không kết hợp GnRH agonist 10 Bảng 1.3: So sánh hiệu quả giữa các đường dùng E2 khác nhau trong chuẩn bị NMTC cho chu kỳ CPT 15

Bảng 2.1: Chuẩn bị NMTC cho CPT trường hợp cần tăng liều E2 21

Bảng 3.1: Độ dày NMTC trong chu kỳ chuẩn bị niêm mạc 24

Bảng 3.2: Nồng độ Estradiol huyết thanh sau 13 ngày dùng thuốc 24

Bảng 3.3 Hình ảnh NMTC qua khảo sát trên siêu âm giữa 2 nhóm 25

Bảng 3.4 Tỷ lệ hủy chu kỳ chuẩn bị NMTC 25

Bảng 3.5: Kết cục sau chuyển phôi trữ ở hai nhóm nghiên cứu 26

DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Hình ảnh NMTC trong chu kỳ tự nhiên 4

Hình 2.1: Sơ đồ nghiên cứu 18

Có nhiều cách để chuẩn bị NMTC cho CPT Sử dụng estradiol vàprogesterone ngoại sinh hiện được sử dụng rộng rãi để tạo ra một NMTC cókhả năng tiếp nhận phôi làm tổ Trong đó, estradiol làm tăng sinh NMTC vàthúc đẩy sự hình thành receptor với progesterone Sau đó, dưới tác dụng củaprogesterone, NMTC sẽ bước sang pha chế tiết để đón nhận phôi làm tổ

Hiện nay, tại các trung tâm thụ tinh ống nghiệm ở Việt Nam, bệnh nhânchuẩn bị CPT thường được chỉ định sử dụng estradiol (E2) dưới dạng đườnguống, với liều hàng ngày dao động từ 6mg đến 16 mg Phác đồ này khá đơngiản và thuận tiện cho bệnh nhân cũng như thầy thuốc Phần lớn E2 sau khiuống vào cơ thể sẽ bị chuyển hóa thành dạng có hoạt tính yếu lên NMTC do

đó làm giảm tác dụng của thuốc Ngoài ra, sử dụng E2 đường uống liều cao

có nguy cơ gây ra một số tác dụng phụ như: ảnh hưởng đến chuyển hóa lipid,tăng nguy cơ viêm tắc huyết khối tĩnh mạch

Để tránh các tác dụng không mong muốn của E2 đường uống có thểthay thế bằng E2 qua da Sử dụng thuốc ở dạng bào chế này sẽ tránh đượcviệc chuyển hóa liều đầu qua gan, duy trì được tác dụng tốt lên NMTC Hiện

đã có các công bố trên thế giới về việc sử dụng estrogen qua da để chuẩn bịNMTC cho chu kỳ CPT Kết quả là không có sự khác biệt về tỷ lệ có thaicũng như tỷ lệ thai lâm sàng giữa nhóm sử dụng E2 đường uống và E2 qua

da Tuy nhiên, phần lớn các nghiên cứu này đều sử dụng E2 qua da dưới dạngtấm dán có tác dụng kéo dài Rất ít nghiên cứu sử dụng E2 dạng gel thoa da.Với khí hậu nóng ẩm của Việt Nam việc sử dụng tấm dán E2 có tác dụng kéodài tỏ ra không phù hợp Vậy E2 dạng gel thoa da có thực sự cho hiệu quả tốtlên NMTC trong chu kỳ CPT hay không? Để trả lời cho câu hỏi trên, chúngtôi đã tiến hành đề tài này với hai mục tiêu là:

1 So sánh tác dụng của estrogen thoa da và estrogen đường uống lênnội mạc tử cung trên bệnh nhân chuyển phôi trữ

2 Xác định tỷ lệ có thai của bệnh nhân chuyển phôi trữ có sử dụngestrogen thoa da để chuẩn bị nội mạc tử cung

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 NỘI MẠC TỬ CUNG VÀ SỰ LÀM TỔ CỦA PHÔI

1.1.1 Cửa sổ làm tổ của phôi

Không phải ở bất kỳ thời điểm nào, phôi cũng có thể bám dính và pháttriển tại NMTC, ngoại trừ ở một giai đoạn ngắn có sự chấp nhận của NMTChay còn gọi là “cửa sổ làm tổ của phôi” Đây là khoảng thời gian mà NMTCđang ở trạng thái tiếp nhận, tạo điều kiện thuận lợi nhất cho sự tương tác giữaNMTC với tế bào lá nuôi của phôi [1]

Trạng thái tiếp nhận của NMTC được đánh dấu bởi một chuỗi các thayđổi về mô học, biến đổi của protein và các phân tử Hai yếu tố có vai trò quyếtđịnh trong sự biến đổi của nội mạc là estrogen và progesterone, không kể tớinguồn gốc của chúng là nội sinh hay ngoại sinh Ở chu kỳ tự nhiên, trong phatăng sinh, NMTC dày lên do được tiếp xúc với estradiol được chế tiết bởi các

tế bào hạt của nang trứng trội Estrogen còn có vai trò tổng hợp các thụ thểprogesterone Sau rụng trứng, NMTC chuyển sang pha chế tiết và chuẩn bịbước vào giai đoạn tiếp nhận dưới tác động của progesterone do hoàng thể tiết

ra Lúc này, bề dày của nội mạc gần như không thay đổi so với thời điểm gầnrụng trứng mặc dù vẫn có mặt estrogen [2]

Ở người “cửa sổ làm tổ của phôi” chính xác bắt đầu từ thời điểm nào vàkéo dài trong bao lâu cho tới giờ vẫn chưa được khẳng định [2] Một sốnghiên cứu cho rằng cửa sổ làm tổ của phôi khá là dài, bắt đầu vào ngày 19hoặc 20 của chu kỳ và kéo dài trong khoảng 4-5 ngày cho tới thời điểmprogesterone đạt nồng độ đỉnh trong huyết thanh (tức là trong khoảng từ ngày6-ngày 10 sau rụng trứng) [3] Nikas G và cộng sự (2000) sử dụng kính hiển

vi điện tử quét để theo dõi sự xuất hiện các pinopodes trên bề mặt nội mạcnhận thấy rằng ở chu kỳ tự nhiên, cửa sổ làm tổ của phôi quanh khoảng ngày20-21 chu kỳ Đối với chu kỳ có kích thích buồng trứng thời gian cửa sổ làm

tổ đến sớm hơn quanh khoảng ngày 19-20 chu kỳ, và ở chu kỳ chuẩn bị nộimạc bằng hormone ngoại sinh thì cửa sổ làm tổ đến trễ hơn quanh khoảngngày 21-22 chu kỳ [4] Có y văn cho rằng cửa sổ làm tổ của phôi quanhkhoảng ngày 22-24 của chu kỳ [5] Các mốc ngày kể trên đều được tính trênmột chu kỳ kinh lý tưởng 28 ngày

(A) (B)

Hình 1.1: Hình ảnh NMTC trong chu kỳ tự nhiên

(Kính hiển vi điện tử quét) [4]

(A): ngày LH + 4; (B): ngày LH +7

Ở chu kỳ tự nhiên, phôi bắt đầu làm tổ vào khoảng ngày thứ 7 sau rụngtrứng Nồng độ progesterone trong huyết thanh bắt đầu tăng vào cuối phanang noãn, khoảng 2-3 giờ trước khi có đỉnh LH và sẽ tiếp tục tăng ở thờiđiểm rụng trứng Vì vậy, sự làm tổ được cho rằng diễn ra vào khoảng ngàythứ 8 khi nội mạc bắt đầu chịu tác động của progesterone Tuy nhiên, nồng độprogesterone ở thời điểm rụng trứng chỉ xoay quanh khoảng 1ng/ml, ở dướingưỡng được cho sẽ gây ra quá trình hoàng thể hóa Do vậy, không thể biếtchính xác thời điểm quá trình hoàng thể hóa bắt đầu Chỉ biết rằng quá trình

đó sẽ diễn ra sau thời điểm rụng trứng Vì vậy, trong chu kỳ CPT thường lấythời điểm bắt đầu có sự tác động của progesterone lên NMTC làm mốc đểtính ngày chuyển phôi Quá trình làm tổ diễn ra khoảng ngày 7, muộn nhất làngày 8 khi nội mạc bắt đầu chịu tác động của progesterone Tuy nhiên, trênthực tế việc sử dụng progesterone trước khi chuyển phôi bao nhiêu là đủ vẫncòn là chủ đề được quan tâm trong lĩnh vực HTSS [6] Một số rất ít bằngchứng cho ra rằng chỉ cần tiếp xúc với progesterone trong khoảng thời gianngắn là đủ để NMTC có khả năng tiếp nhận phôi [7] Ngược lại, nghiên cứutrên nhóm xin noãn chuyển phôi tươi nhận thấy rằng: bắt đầu dùngprogesterone trước 1 ngày lấy noãn, vào ngày lấy noãn hay 1 ngày sau lấynoãn cho kết quả như nhau về các kết cục thai kỳ ngoại trừ tỷ lệ thai sinh hóagặp cao hơn ở nhóm dùng progesterone dài ngày nhất so với hai nhóm còn lại[8] Tương tự kết quả nghiên cứu của Wilcox và cộng sự nhận thấy rằng nguy

cơ sảy thai sớm có tăng ở những phôi làm tổ vào cuối thời kỳ làm cửa sổ làm

tổ của NMTC [9] Phân tích cộng gộp năm 2010 kết luận rằng: bắt đầuprogesterone vào ngày tương đương với ngày lấy noãn cho tỷ lệ có thai caohơn rõ rệt so với sử dụng progesterone sớm hơn thời điểm đó 1 ngày [10].Tuy nhiên, một nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) mớiđây nhận thấy rằng chuyển phôi nang vào ngày 5 dùng progesterone có xuhướng cho tỷ lệ thai lâm sàng cao hơn so với chuyển vào ngày 7 dùngprogesterone, mặc dù sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (32,5% sovới 27,6%; OR: 0,79; CI: 0.49–1.30) [11] Như vậy, phần lớn các bằng chứngcho thấy thời điểm tối ưu để bắt đầu progesterone sẽ tương đương với ngàylấy trứng hoặc muộn hơn 1 ngày

1.1.2 Liên quan giữa nội mạc tử cung và khả năng có thai

Khả năng tiếp nhận của NMTC là một yếu tố không thể thiếu cho quátrình làm tổ Do vậy, việc tìm ra được dấu ấn xác định chính xác thời điểm

NMTC ở giai đoạn làm tổ sẽ thuận lợi rất nhiều trong điều trị HTSS Cho tớinay, dù đã có rất nhiều nghiên cứu công phu về khả năng tiếp nhận củaNMTC nhưng dấu ấn lý tưởng về khả năng tiếp nhận của NMTC vẫn chưađược xác định Ứng dụng các kết quả nghiên cứu vào lâm sàng còn rất hạnchế bởi còn thiếu tính chính xác và giá trị tiên đoán, một số các xét nghiệm

mô học và sinh học phân tử thì mang tính chất xâm lấn [12] Hiện nay, siêu

âm vẫn là phương thức được sử dụng phổ biến để đánh giá NMTC Siêu âm2D khảo sát được độ dày và dạng hình ảnh của nội mạc Đó cũng là hai yếu tốđược nghiên cứu nhiều nhất về giá trị tiên đoán khả năng có thai trong chu kỳchuyển phôi [13]

NMTC là một mô biến đổi có tính chất chu kỳ, thay đổi trong suốt chu

kỳ kinh nguyệt phản ánh tình trạng hormone steroid cơ thể Các lớp chứcnăng của nội mạc bắt đầu tăng sinh dưới ảnh hưởng của estrogen cho tới khiđạt tới mức tối đa là thời điểm xuất hiện đỉnh LH Sau phóng noãn,progesterone gây ra sự thay đổi các lớp trong NMTC, cụ thể là sự tăng âm dotăng mật độ các lớp NMTC, tăng hoạt động chế tiết các tuyến và tăng tướimáu mô đệm

Hình ảnh NMTC trên siêu âm vào ngày rụng trứng có thể có 3 dạng vàliên quan tới khả năng có thai [14]:

- Dạng 1: Có 3 đường tăng âm và 2 vùng giảm âm, hình ảnh hạt cafe,đây là nội mạc tử cung thuận lợi nhất cho làm tổ của phôi

- Dạng 2: Tăng âm toàn bộ, không thấy vùng giảm âm nào là hình ảnhcủa niêm mạc tử cung không thuận lợi cho làm tổ

- Dạng 3: Có 3 đường tăng âm nhưng sự khác biệt với vùng giảm âmkhông rõ ràng, là dạng trung gian giữa 1 và 2

Độ dày NMTC được đo bằng siêu âm qua ngả âm đạo là khoảng cáchlớn nhất giữa đường ranh giới cơ tử cung với NMTC trên mặt cắt qua trục dọcgiữa thân tử cung Nhiều nghiên cứu đã thực hiện cho thấy có mối tương quangiữa độ dày NMTC và tỉ lệ có thai Tỉ lệ có thai gần như không xảy ra ởnhững trường hợp NMTC < 7mm [14, 15], một số nhóm nghiên cứu khác lấyngưỡng độ dày nội mạc là 6mm hoặc 8mm để tiên đoán về khả năng có thai[16] [17] Tuy nhiên, có một vài bằng chứng ghi nhận vẫn có trường hợp cóthai khi NMTC dày 4 và 5 mm [18-20], điều này gợi ý rằng khả năng tiếpnhận của NMTC có thể không nhất thiết liên quan tới độ dày của nội mạc.Nội mạc mỏng bắt gặp nhiều hơn ở nhóm bệnh nhân lớn tuổi, có thể liên quantới tình trạng giảm tưới máu Trong chu kỳ tự nhiên, tỷ lệ này chiếm 5% ởnhóm phụ nữ dưới 40 tuổi, trong khi đó tới 25% ở nhóm ngoài 40 tuổi [21]

Ảnh hưởng của độ dày NMTC lên tỷ lệ có thai trong chu kỳ CPT cũngđược một số nhóm nghiên cứu khảo sát EL-Toukhy và cộng sự nhận thấyrằng nhóm có độ dày NMTC từ 9-14 mm vào ngày đặt progesterone có tỷ lệthai lâm sàng (OR = 1,83; 95% CI 1,3-2,6) và tỷ lệ thai diễn tiến (OR = 1,9;95% CI 1,3-2,8) cao hơn so với nhóm có độ dày 7-8 mm [22] Dix E và cộng

sự báo cáo về 35 chu kỳ chuyển phôi (cả phôi tươi và phôi trữ) cho nhómbệnh nhân có NMTC mỏng < 6mm kết quả cho thấy: chỉ có 3 người mangthai và có 2 người sinh nở, tỷ lệ có thai trên một lần chuyển là 8,5%, tỷ lê trẻsinh sống tính chung là 5,7%, tỷ lệ trẻ sinh sống tính riêng cho nhóm CPT là14,2% Độ dày tối đa của NMTC của ca CPT thành công trong nghiên cứunày là 5mm Cùng nhóm tác giả này gần đây công bố một so sánh về khảnăng thành công giữa chuyển phôi tươi và chuyển phôi trữ ở nhóm có NMTCmỏng Theo đó, tỷ lệ làm tổ và tỷ lệ trẻ sinh sống khi độ dày nội mạc 4-5mm

ở nhóm phôi tươi so với nhóm phôi trữ lần lượt là 10,6% so với 27,2% (P =0,079) và 10% so với 36% (P = 0,0325) Kết quả của cả hai nghiên cứu của

nhóm này ngụ ý rằng, chu kỳ CPT có thể giảm bớt được các tác động bất lợicủa chu kỳ kích thích buồng trứng lên NMTC, kể cả ở những bệnh nhân cónội mạc mỏng [13].

1.2 SỬ DỤNG STEROID CHUẨN BỊ NỘI MẠC TỬ CUNG

Bổ sung steroid ngoại sinh để chuẩn bị NMTC có hai cách dùng thuốc

đó là có hoặc không kết hợp với GnRH agonist

Đây là phương pháp chuẩn bị nội mạc tử cung bằng estradiol vàprogesterone ngoại sinh nhằm mục đích cho nội mạc tử cung được tiếp xúcvới nội tiết giống như trong một chu kỳ sinh lý Lưu ý quan trọng của phác đồkhông kết hợp với GnRH agonist là thời điểm bắt đầu bổ sung E2 Cần bắtđầu E2 ngay trong giai đoạn sớm pha nang noãn để ức chế sự phát triển củanang trội (trước ngày 4 chu kỳ kinh [23]) Tuy nhiên, việc sử dụng đơn thuầnE2 trong pha nang noãn đôi khi không đảm bảo ức chế hoàn toàn được tuyếnyên, hay nói cách khác là có thể vẫn xuất hiện nang trội (1.9–4%)[24, 25].Trong chu kỳ chuẩn bị NMTC bằng steroid ngoại sinh, việc xác định thời điểm

rã phôi, chuyển phôi dựa vào thời điểm bắt đầu bổ sung progesterone Nếu xuấthiện nang trội sẽ làm ảnh hưởng tới việc định ngày chuyển phôi do nang trội cóthể sẽ hoàng thể hóa và làm cho NMTC được tiếp xúc với progesterone sớmhơn một cách không kiểm soát Để tránh tình trạng đó GnRH agonist được bổsung trước khi bắt đầu E2 để ức chế hoàn toàn tuyến yên

Có thể sử dụng E2 dưới dạng đường uống, đường âm đạo hoặc đườngqua da E2 tự nhiên hay tổng hợp đều có thể sử dụng được mà không làm ảnhhưởng đến tỷ lệ thành công trong CPT [10] Hai dạng E2 thường dùng nhất làE2 đường uống và E2 qua da [23] Trong đó, E2 đường uống là dạng được sửdụng sớm nhất trong lịch sử các phác đồ chuẩn bị NMTC E2 qua da duy trìnồng độ E2 trong máu ở trạng thái ổn định nhất và được cho rằng thúc đẩy khả

năng tiếp nhận của NMTC vượt trội hơn so với E2 đường uống Hiện nay, E2qua da có hai loại: E2 tấm dán tác dụng kéo dài và E2 gel bôi hàng ngày

Liều E2 trong pha nang noãn được sử dụng có thể điều chỉnh tăng dầncho giống với chu kỳ tự nhiên hoặc sử dụng liều cao giữ cố định suốt phanang noãn thì cũng không làm ảnh hưởng tới tỉ lệ thai lâm sàng cũng như tỷ lệtrẻ sinh sống [26] [27] Tuy nhiên, sử dụng E2 đường uống với liều cao cốđịnh lại cho sự khác biệt rõ rệt về tỷ lệ có thai (beta hCG > 5mUI/ml) so vớinhóm dùng liều tăng dần (53.7 % so với 47.5%, P < 0.001) [26]

Quy đổi liều tương đương E2 các đường dùng khác nhau như sau: 0,75

mg micronised estradiol (uống) = 1,25 g gel bôi da (0,75mg estradiol) = 1 mgestradiol valerate (uống)

Bảng 1.1: Phác đồ chuẩn bị NMTC bằng steroid ngoại sinh có kết hợp

GnRH agonist [26]

Liều dùng (Ngày dùng thuốc)

E2 liều tăng dần E2 đường uống 2 mg

(1-7)

4 mg (8-12)

6 mg (13- ngày chuyển phôi)

(7- ngày chuyển phôi)

Liều dùng (Ngày dùng thuốc)

E2 liều cố định E2 đường uống 6 mg (1- ngày chuyển phôi)

E2 tấm dán 150 µg (1- ngày chuyển phôi)

Bảng 1.2: Phác đồ chuẩn bị NMTC bằng steroid không kết hợp GnRH

sử dụng E2 Y văn đã ghi nhận các trường hợp có thai trong chu kỳ chuẩn bịnội mạc có thời gian sử dụng E2 tới 5 tuần lễ [2, 27] Trên thực tế, hầu hết cácphác đồ chuẩn bị NMTC đều sử dụng E2 từ 10-14 ngày Đây được cho làkhoảng thời gian thích hợp để đạt tỷ lệ có thai tốt nhất đồng thời tạo tâm lý tốtcho bệnh nhân trong chu kỳ CPT bởi thời điểm đặt phôi tương đương với chu

kỳ tự nhiên Navot và cộng sự nhận thấy rằng bổ sung E2 liều thấp và ngắnngày (5- 10 ngày) làm tăng tỷ lệ sảy thai [30] Kết quả này cũng được ghinhận bởi nghiên cứu của Borini và cộng sự [29] Ngược lại, thời gian sử dụngE2 quá dài (trên 40 ngày) có nguy cơ gây xuất huyết NMTC

1.3 DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA ESTROGEN QUA DA

E2 qua da có hai dạng: tấm dán có tác dụng kéo dài và gel bôi hàngngày Cả hai loại đều có bản chất hóa học là 17beta- Estradiol, là estrogen tựnhiên, tương tự estrogen của cơ thể người

E2 gel bôi da được sử dụng tại châu âu từ năm 1975 với chỉ định liệupháp hormone thay thế cho phụ nữ mãn kinh [31] Đã có rất nhiều nghiên cứu

so sánh giữa E2 đường uống và E2 qua da về dược động học, sự cải thiện cáctriệu chứng ở phụ nữ mãn kinh cũng như tác dụng phụ của thuốc Năm 2004,thuốc được chấp nhận sử dụng tại Hoa Kỳ như một lựa chọn mới cho liệupháp hormone thay thế bởi các ưu điểm của nó mang lại [31]

Dễ sử dụng, ít có phản ứng tại chỗ trên da: ngay sau khi bôi lên da,

thuốc sẽ được hấp thu vào lớp sừng và khô sau từ 2- 5 phút, không để lại dưlượng thuốc E2 gel bôi da rất thích hợp với những phụ nữ hoạt động thể lựcnhiều bởi họ có thể gặp phải vấn đề về tiếp xúc da nếu sử dụng E2 tấm dán,hoặc những người có tiền sử bị kích ứng da tại chỗ nơi đặt tấm dán Vàinghiên cứu cho thấy các phản ứng tại chỗ trên da gặp khi sử dụng E2 gel bôi

da ít hơn so với E2 tấm dán [32, 33]

Hoạt tính sinh học của thuốc bị ảnh hưởng bởi diện tích thoa gel Sinhkhả dụng thuốc tốt nhất khi diện tích bôi thuốc là 200 cm2 Việc tản thuốc trênmột diện tích rộng hơn vì thế không được khuyến cáo [34] Vùng da bôi thíchhợp nhất là cánh tay, bụng, vai và mặt trong đùi Thuốc không nên bôi vào âmđạo và vùng da vú [31] Sau khi khô có thể sử dụng các loại kem dưỡng dahoặc nước hoa mà không ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc Tuy nhiên, hiệuquả của thuốc bị giảm đáng kể nếu rửa trực tiếp vùng da bôi thuốc ngay sau

30 phút [34] Vì lý do này mà thuốc nên được sử dụng sau khi tắm

Duy trì mức estrogen ổn định và sinh lý: E2 gel bôi da tạo ra nồng độ

estradiol huyết thanh tương đối ổn định và đạt được nồng độ estradiol điều trị

tương đương với các đường dùng khác.

Estrogen tồn tại tự nhiên trong cơ thể ở 3 dạng: 17β-estradiol (E2),estrone (E1) và estriol (E3) Trong đó 17β-estradiol là estrogen được bài tiết

nhiều nhất và có tác dụng sinh học mạnh hơn cả so với các chất chuyển hóacủa nó là estrone và estriol Cả ba đều có bản chất hóa học là steroid đượctổng hợp từ cholesterol Trong suốt chu kỳ kinh, tùy từng giai đoạn, mỗi ngàynang trứng bài tiết ra từ 70 đến 500 µg estradiol Duy trì tỷ lệ E1/E2 ở phụ nữtrong độ tuổi sinh đẻ là 1:2.

Estradiol sau khi uống vào cơ thể sẽ được hấp thu và chuyển hóa ởniêm mạc ruột rồi tiếp tục chuyển hóa tại gan Quá trình chuyển hóa lần đầuqua gan nhanh chóng chuyển E2 thành estrone (E1) và estrone sulfate (E1S).Một phần E1 và E1S sẽ chuyển lại thành E2 để duy trì trạng thái cân bằng củathuốc trong huyết thanh Như vậy, với liều uống 2mg E2, chỉ sau vài giờ nồng

độ E2 trong huyết thanh đạt đỉnh và duy trì ở mức từ 80-120 pg/ml Trong khinồng độ của E1 dao động trong khoảng từ 400 đến 600 pg/ml Tỷ lệ E1/E2 là4:1, tăng cao hơn so với mức sinh lý

Ngược lại, sử dụng E2 qua da tránh được chuyển hóa lần đầu qua gan,nhờ đó làm tăng nồng độ của E2 và giảm nồng độ E1 trong huyết thanh Tỷ lệE1/E2 được duy trì ở mức từ 1:1 đến 1:2 giống với mức sinh lý [35]

Sử dụng E2 gel bôi da hàng ngày (với liều 1,5mg hoặc 3mg trong 2,5ghoặc 5 g gel), nồng độ E2 đạt được trạng thái ổn định sau 3-5 ngày, dao độngtrong khoảng từ 50 -110 pg/ml hoặc từ 70-200 pg/ml E2 có bản chất làsteroid nên được hấp thu nhanh chóng vào lớp sừng của biểu bì trong vòngvài phút sau khi bôi Vài giờ tiếp theo thuốc sẽ khuyếch tán qua toàn bộ lớpbiểu bì để đi tới hệ thống mao mạch nằm ở chân bì của da Một phần lớnthuốc vẫn còn được dự trữ ở lớp sừng Tùy thuộc vào mức độ chệnh lệchnồng độ giữa E2 trong huyết thanh và E2 trong lớp sừng, thuốc sẽ tiếp tụcđược khuyếch tán từ lớp sừng vào trong hệ tuần hoàn, duy trì trạng thái ổnđịnh của thuốc trong biên độ dạo động khoảng 10% [35] So với E2 tấm dán,E2 gel bôi da duy trì nồng độ E2 trong huyết thanh ổn định hơn [36]

Tránh được các tác dụng phụ gặp phải khi sử dụng E2 đường uống:

E2 đường uống tác động lên chức năng gan dẫn tới thay đổi nồng độ củamột số chất trong máu như: tăng renin, tăng TBG (Thyroid-binding globulin),tăng CBG (Cortisol-binding globulin), tăng SHBG (Sex hormone-bindingglobulin), tăng GH (Growth hormone), và giảm IGF-1 (Insulin-like growthfactor 1), giảm Antithrombin III [37] Trong khi đó, sử dụng E2 qua da khônggây ra bất kỳ sự thay đổi chức năng gan nào có thể phát hiện thấy [38]

Viêm tắc tĩnh mạch là tác dụng phụ nguy hiểm nhất ở nhóm phụ nữmãn kinh có sử dụng E2 như liệu pháp hormone thay thế Tác dụng phụ nàyđược chứng minh liên quan tới đường sử dụng thuốc [39] Nghiên cứu trênphụ nữ mãn kinh được dùng liệu pháp hormone thay thế nhận thấy nhóm sửdụng E2 đường uống có nguy cơ mắc viêm tắc tĩnh mạch cao hơn so vớinhóm dùng E2 qua da (OR = 4,5; 95% CI: 2,6–7,7 so với OR = 1,1; 95% CI:0,7–1,7) Thêm vào đó, E2 đường uống còn làm tăng nguy cơ viêm tắc tĩnhmạch ở những phụ nữ đã có những yếu tố nguy cơ cao với bệnh lý này như:thừa cân-béo phì hay mang gen đột biến liên quan tạo huyết khối [39, 40].Trong khi đó, E2 qua da hầu như không làm thay đổi nguy cơ mắc bệnh này ởnhóm phụ nữ trên Với các dữ liệu lâm sàng cho đến nay, sử dụng E2 qua dađơn độc hay kết hợp cùng với progesterone được cho là liệu pháp hormone antoàn nhất cho nhóm phụ nữ có nguy cơ cao với bệnh lý huyết khối

1.4 KẾT CỤC CHUYỂN PHÔI TRỮ SỬ DỤNG ESTROGEN QUA DA

Cho tới nay, dữ liệu đánh giá hiệu quả sử dụng E2 qua da trong chu kỳchuyển phôi trữ còn rất hạn chế đặc biệt là các nghiên cứu có sử dụng E2 gelbôi hàng ngày Hầu hết các nghiên cứu sử dụng E2 tấm dán tác dụng kéo dài.Năm 2016, Cavagnoli và cộng sự tiến hành một nghiên cứu hồi cứu so sánh

kết quả CPT trên 280 bệnh nhân được chuẩn bị NMTC bằng 3 phác đồ khácnhau: E2 uống, E2 uống và qua da, E2 tiêm bắp Kết quả nghiên cứu chothấy: mặc dù có sự khác biệt về nồng độ E2 huyết thanh nhưng kết cục về độdày NMTC và tỷ lệ thai lâm sàng giữa 3 nhóm là như nhau [41] Một nghiêncứu hồi cứu quy mô lớn khác (n=8362) cũng đưa ra kết quả tương đương vềkết cục CPT giữa phác đồ dùng E2 qua da và E2 uống [26] Năm 2011,Griffin và cộng sự thực hiện nghiên cứu hồi cứu trên 3 nhóm: E2 qua da, E2uống, và nhóm E2 qua da có bổ sung thêm E2 uống nhận thấy: đường dùngE2 không làm thay đổi tỷ lệ có thai trong chu kỳ CPT Theo dõi nồng độ E2huyết thanh là cần thiết để điều chỉnh liều thuốc hoặc để phối hợp thêm cácđường dùng thuốc khác nhau nếu cần [42].

Hai nghiên cứu can thiệp có cỡ mẫu vừa so sánh hiệu quả giữa nhómdùng E2 uống và E2 qua da để chuẩn bị NMTC trong CPT cùng rút ra kếtluận không có sự khác biệt giữa 2 nhóm về độ dày NMTC, tỷ lệ có thai, tỷ lệthai lâm sàng [28] [43] Trong đó, Sun và cộng sự đã sử dụng E2 gel bôi hàngngày và nhận thấy: nồng độ E2 huyết thanh ở nhóm E2 qua da cao hơn rõ rệt

so với nhóm uống, đồng thời tỷ lệ hủy chu kỳ ở nhóm E2 qua da liên quanđến NMTC và nồng độ E2 thấp hơn hẳn nhóm E2 uống [28] Trong khi đó,Davar và cộng sự lại thấy nồng độ E2 huyết thanh ở nhóm uống cao hơn sovới nhóm sử dụng E2 tấm dán tác dụng kéo dài và tỷ lệ hủy chu kỳ ở hainhóm là như nhau [43]

Bảng 1.3: So sánh hiệu quả giữa các đường dùng E2 khác nhau trong

chuẩn bị NMTC cho chu kỳ CPT

Nghiên cứu E2 qua da E2 uống +

chuyển phôi (pg/ ml)

580,81 422,71 799,74 <0,00

1