Đã có những nghiên cứu đối với bệnh nhân giai đoạn muộn, hóatrị có vai trò rõ rệt hơn việc chỉ điều trị chăm sóc nâng đỡ cho bệnh nhân ,.Hiện nay, có nhiều phác đồ được nghiên cứu và sử
Trang 1ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS LÊ VĂN QUẢNG
HÀ NỘI - 2018
Trang 2Chữ viết
tắt Tiếng Anh Tiếng Việt
5-FU 5-fluorouracil
ALT Alanine AminoTransferase Men gan
AJCC American Joint Committee on
AST Aspartate AminoTransferase Men gan
RECIST Responnse Evaluation Criteria
for Solid Tumors
Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng cho các khối u đặc
UICC Union for International Cancer Control Hiệp hội kiểm soát Ung thư Quốc tế
WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới
TCX
DCF
Paclitaxel - Carboplatin - Capecitabine
Docetaxel - Cisplatin - 5FU
Trang 3ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3
1.1 Chẩn đoán giai đoạn Ung thư dạ dày 3
1.2 Điều trị ung thư dạ dày 5
1.2.1 Nguyên tắc điều trị 5
1.2.2 Điều trị hóa trị trong ung thư dạ dày 5
1.2.3 Hóa chất màng bụng trong điều trị ung thư dạ dày di căn phúc mạc 7
1.3 Một số nghiên cứu về vai trò điều trị hóa chất UTDD giai đoạn tiến xa, di căn 8
1.3.1 Hóa trị so với chỉ chăm sóc giảm nhẹ đơn thuần 8
1.3.2 Đa hóa trị so với đơn hóa trị 9
1.3.3 Một số nghiên cứu về phối hợp hóa chất trong điều trị UTDD giai đoạn tiến xa, di căn .9
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15
2.1 Đối tượng nghiên cứu 15
2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 15
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 16
2.2 Phương pháp nghiên cứu 16
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 16
2.3 Các bước tiến hành 16
2.3.1 Thu thập các thông tin về lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân và các phương pháp điều trị trước đó 16
2.3.2 Thu thập các thông tin trước điều trị phác đồ TCX 17
2.3.3 Đánh giá đáp ứng điều trị và độc tính: 20
2.4 Xử lý số liệu 23
2.5 Đạo đức trong nghiên cứu 23
CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 24
3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 24
3.1.1 Tuổi và giới 24
Trang 43.1.4 Thể mô bệnh học 25
3.2 Đánh giá đáp ứng 26
3.2.1 Thể trạng chung của người bệnh trước và sau điều trị 26
3.2.2 Các triệu chứng cơ năng trước và sau điều trị 26
3.2.3 Thay đổi nồng độ chất chỉ điểm u trước và sau điều trị 27
3.2.4 Đáp ứng khách quan 27
3.2.5 Một số yếu tố liên quan tới đáp ứng 28
3.3 Một số độc tính và tác dụng không mong muốn 29
3.3.1 Độc tính trên hệ tạo huyết 29
3.3.2 Độc tính trên gan, thận 30
3.3.3 Một số tác dụng không mong muốn khác 30
3.4 Thời gian sống thêm 30
3.4.1 Thời gian sống còn toàn bộ 30
3.4.2 Thời gian sống còn bệnh không tiến triển 30
CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 31
4.1 Đặc điểm bệnh nhân 31
4.2 Đáp ứng và một số độc tính 31
4.2.1 Đáp ứng 31
4.2.2 Một số độc tính 31
4.3 Thời gian sống thêm 31
DỰ KIẾN KẾT LUẬN 31
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Trang 5Bảng 1.1 Phân loại giai đoạn UTDD theo AJCC - 2010 4
Bảng 3.1 Tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu 24
Bảng 3.2 Cái thiện triệu chứng cơ năng trước và sau điều trị 26
Bảng 3.3 Nồng độ các chất chỉ điểm u trước điều trị 27
Bảng 3.4 Thay đổi ở những BN có giá trị lớn hơn bình thường trước điều trị 27
Bảng 3.5 Mức độ đáp ứng với điều trị hóa chất 27
Bảng 3.6 Liên quan giữa độ mô bệnh học với đáp ứng điều trị 28
Bảng 3.7 Liên quan giữa thể trạng bệnh nhân với đáp ứng điều trị 28
Bảng 3.8 Liên quan giữa giai đoạn bệnh với đáp ứng điều trị 28
Bảng 3.9 Liên quan giữa bước điều trị và đáp ứng điều trị 29
Bảng 3.10 Liên quan giữa số tổn thương di căn và đáp ứng điều trị 29
Bảng 3.11 Độc tính của hóa chất trên hệ tạo huyết 29
Bảng 3.12 Độc tính của hóa chất trên gan, thận 30
Bảng 3.13 Độc tính của hóa chất trên một số cơ quan khác 30
DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Thể trạng chung của bệnh nhân 24
Biểu đồ 3.2 Giai đoạn bệnh của bệnh nhân 25
Biểu đồ 3.3 Mô bệnh học 25
Biểu đồ 3.4 Thể trạng người bệnh trước, sau điều trị 26
Trang 6ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư dạ dày là loại ung thư thường gặp trên thế giới cũng như ởViệt Nam Theo thống kê Globocan năm 2012, hàng năm trên thế giới cókhoảng 989,600 ca mới mắc và 738,000 ca tử vong do UTDD [1] Tại ViệtNam theo ghi nhận ung thư Hà Nội năm 2011 cho tỉ lệ mắc là 23,4/100.000dân và UTDD đứng hàng thứ 2 các loại ung thư trong cả hai giới
Trong điều trị UTDD, phẫu thuật là phương pháp điều trị chính Bệnhnhân UTDD giai đoạn sớm được điều trị triệt căn bằng phẫu thuật Hóa trịđóng vai trò bổ trợ hoặc tân bổ trợ trong những trường hợp bệnh nhân giaiđoạn phẫu thuật khó có thể phẫu thuật triệt căn Ở Việt Nam, tỷ lệ bệnh nhânđến ở giai đoạn muộn, bệnh nhân tái phát, di căn sau phẫu thuật còn cao, bêncạnh đó có tới 2/3 các trường hợp khi phát hiện thì bệnh đã ở giai đoạn muộn,không còn khả năng phẫu thuật triệt căn Hóa trị trong các giai đoạn này cóvai trò chủ đạo, giúp cải thiện triệu chứng và kéo dài thời gian sống thêm chongười bệnh Đã có những nghiên cứu đối với bệnh nhân giai đoạn muộn, hóatrị có vai trò rõ rệt hơn việc chỉ điều trị chăm sóc nâng đỡ cho bệnh nhân ,.Hiện nay, có nhiều phác đồ được nghiên cứu và sử dụng trong điều trị UTDDgiai đoạn muộn Bên cạnh các thuốc, hóa chất đã được sử dụng từ những năm
90 như: cisplatin, 5- FU, nhóm anthracycline… Trong những năm gần đây,ngày càng có nhiều thuốc mới đã được nghiên cứu và được chỉ định điều trịnhư: Các thuốc nhóm Taxan gồm có Docetaxel và Paclitaxel, thuốcOxaliplatin, capecitabine, irinotecan trong đó phác đồ DCF với sự phối hợpcủa Docetaxel, Cisplatin, 5FU đã được chứng minh có có hiệu quả tốt đối vớiUTDD giai đoạn tái phát, di căn trong nghiên cứu pha III, ngẫu nhiên đa trungtâm V325, kết quả tỷ lệ đáp ứng toàn bộ trong nghiên cứu 37%, chỉ có 17%bệnh nhân bệnh tiến triển Thời gian sống thêm không bệnh 5,6 tháng so với
Trang 7phác đồ CF 3,7 tháng Thời gian sống thêm toàn bộ 9,2 tháng ở phác đồ DCF
so với 8,6 tháng ở phác đồ CF
Phác đồ DCF là phác đồ có hiệu quả trong điều trị UTDD giai đoạn muộn,tuy nhiên phác đồ này độc tính khá cao, tác dụng ngoại ý nhiều, ảnh hưởng đếnthể trạng bệnh nhân UTDD giai đoạn muộn, do đó đã có nhiều nghiên cứu vàhướng dẫn thực hành lâm sàng trên thế giới đã sử dụng điều trị các phác đồPaclitaxel kết hợp nhóm Platinum và Capecitabin (TCX) điều trị cho bệnhnhân, ngoài cho những kết quả khả quan trong điều trị, tính dung nạp của phác
đồ cũng tốt hơn, thể hiện số chu kỳ hóa trị bệnh nhân được điều trị, các tácdụng ngoại ý nhẹ nhàng hơn và kiểm soát tốt, phù hợp với thể trạng của bệnhnhân giai đoạn muộn, khi thể trạng suy yếu nhiều ,,,,, Tại Việt Nam hiện nay,nhiều bệnh viện và trung tâm ung bướu đã sử dụng phác đồ DCF và các phác
đồ sử dụng Paclitaxel kết hợp thuốc Platinum và Capecitabin (TCX) là điều trịbước một trong điều trị UTDD giai đoạn muộn Bệnh viện Ung bướu Hà Nộicũng đã áp dụng phác đồ TCX trong điều trị bước một UTDD giai đoạn muộn,tuy nhiên cho đến nay vẫn chưa có nghiên cứu chính thức nào đánh giá kết quảđiều trị và độc tính của phác đồ này Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu
“Đánh giá kết quả điều trị ung thư dạ dày tái phát - di căn sử dụng hóa trị phác đồ TCX tại bệnh viện Ung Bướu Hà Nội giai đoạn 2016 - 2018 ” với
Trang 8CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1 Chẩn đoán giai đoạn Ung thư dạ dày (UTDD)
Xếp giai đoạn của UTDD theo AJCC 2010
T (U nguyên phát)
TX U nguyên phát không đánh giá được
T0 Không có bằng chứng của u nguyên phát
Tis Ung thư biểu mô tại chỗ
T1 U khu trú ở lớp niêm mạc, cơ niêm hoặc dưới niêm mạc
T1a U khu trú ở niêm mạc hoặc cơ niêm
T1b U lan tới lớp dưới niêm mạc
T2 U lan tới lớp cơ
T3 U xâm lấn lớp dưới thanh mạc, chưa xâm lấn thanh mạc (phúc
mạc tạng) hoặc cấu trúc lân cận
T4 U xâm lấn thanh mạc (phúc mạc tạng) và cấu trúc xung quanh
M (Di căn xa)
MX Di căn xa không đánh giá được
M0 Không có di căn
M1 Di căn xa
Trang 9Bảng 1.1 Phân loại giai đoạn UTDD theo AJCC - 2010
Xếp loại ung thư dạ dày theo JRSGC Nhật Bản:
Ung thư tại chỗ: cTis, cT1a
Ung thư tại chỗ, tại vùng: giai đoạn I - III hoặc cM0.
Ung thư di căn: giai đoạn IV hoặc cM1
1.2 Điều trị ung thư dạ dày
1.2.1 Nguyên tắc điều trị
Điều trị ung thư dạ dày dựa trên nguyên tắc phối hợp các phương pháp:phẫu thuật, xạ trị, hóa chất và ứng dụng điều trị sinh học Việc điều trị phụthuộc vào giai đoạn bệnh, mục đích điều trị, tình trạng bệnh nhân để có thểphối hợp các phương pháp
Giai đoạn sớm:
Trang 10Ung thư tại chỗ: c Tis, c T1a: endoscopic mucosal resection (EMR) orendoscopic submucosal dissection (ESD) với u < 2cm, không kèm loét.
Phẫu thuật triệt căn: R0 ( khoảng 50%), R1 vi thể, R2 đại thể và chưa có
di căn xa
Bổ trợ sau phẫu thuật:
T1 - T2 có di căn hạch hoặc T2N0 có yếu tố nguy cơ cao ( mô học kémbiệt hóa, độ mô học cao, xâm lấn thần kinh - mạch máu, tuổi < 50, hoặckhông vét được hạch D2
T3 - T4 có R0 và vét hạch D2
Hóa xạ trị đồng thời sau phẫu thuật nếu diện cắt dương tính
Giai đoạn lan rộng tại chỗ không phẫu thuật được: xâm lấn phúc mạc,
hoặc di căn xa thì điều trị hóa chất bổ trợ trước
Giai đoạn muộn: giai đoạn IV hoặc c M1
Trong trường hợp sau phẫu thuật triệt căn, hóa trị bổ trợ có tác dụngkéo dài thời gian sống không bệnh, ngăn cản quá trình tái phát - di căn
Trường hợp tiến triển tại chỗ chưa có khả năng phẫu thuật, hóa trị kết hợp
xạ trị làm giảm giai đoạn bệnh, giúp cho phẫu thuật được dễ dàng và triệt để
Đối với các giai đoạn di căn xa, hóa trị nhằm mục đích cải thiện chấtlượng cuộc sống, kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân
Trang 11Phác đồ hai thuốc được ưa dùng hơn ở các bệnh nhân ung thư dạ dàygiai đoạn muộn do độc tính thấp, khi thất bại có thể sử dụng phác đồ ba thuốcthay thế khi thể trạng bệnh nhân còn tốt và bệnh nhân được đánh giá thườngxuyên về độc tính của thuốc.
Việc sử dụng truyền Fluorouracil và uống Capecitabine có thể đượcthay thế cho nhau mà không ảnh hưởng đến kết quả điều trị
1.2.2.2 Điều trị sinh học
Trastuzumab được chỉ định điều trị bước 1 kết hợp với hóa chất cho
bệnh nhân ung thư dạ dày biều mô tuyến có tình trạng bộc lộ quá mức thụ thểHER2, giai đoạn tiến triển - di căn
Trastuzumab được khuyến cáo không sử dụng cùng nhóm Aridamycin.Trastuzumab: là một kháng thể đơn dòng kháng lại yếu tố phát triển biểu
mô Her 2/neu, chủ yếu được áp dụng trong UT vú Trastuzumab ức chế lộtrình tín hiệu qua HER2 và ức chế sự hoạt hóa của HER2 bằng cách ngănchặn sự tách ra của phần thụ thể ngoài màng tế bào, hoạt hóa sự gây độc tếbào phụ thuộc kháng thể Trastuzumab chống lại sự biểu hiện quá mứcHER2 ở những dòng tế bào ung thư dạ dày in vitro Hiệu quả củatrastuzumab trong UT dạ dày giai đoạn muộn có Her 2/neu (+), đã đượcchứng minh trong thử nghiệm pha 3 ToGA, bệnh nhân phải có Her 2/neu(+3) hoặc Fish (+), Capecitabin + cisplatin trastuzumab, kết quả cho thấynhóm có trastuzumab có tỷ lệ đáp ứng, thời gian sống trung bình cao hơn, tỷ
lệ đáp ứng 47% >< 35%; sống trung bình 13,8 tháng >< 11,1 tháng
Xét nghiệm HER2 nên được làm ở lần chẩn đoán đầu tiên do tỉ lệ táiphát cao của ung thư dạ dày và vùng chuyển tiếp của ung thư thực quản - dạdày Thời gian xét nghiệm nên sớm do bệnh đã di căn tiến triển rất nhanh.Ung thư dạ dày tái phát được xét nghiệm HER2 trước đó âm tính nên đượcxét nghiệm lại ở mẫu mô tái phát vì các khối u không thuần nhất có thể có
Trang 12HER2 dương tính khu trú, do vậy có thể không phát hiện được ở các lần đầuxét nghiệm.
Ramucizumab là một kháng thể đơn dòng kháng VEGFR -2, được
FDA chấp thuận năm 2014, chỉ định điều trị kết hợp hóa trị bước 2 trong ungthư dạ dày giai đoạn tiến xa, tái phát và di căn Căn cứ vào thử nghiệm lâmsàng RAINBOW trên 665 bệnh nhân ung thư dạ dày thất bại với 5FU vàPlatinum, Ramucizumab - Paclitaxel cải thiện OS 9,6 tháng là 7,4 tháng, PFS
là 4,4 tháng so với 2,9 tháng, so với sử dụng Paclitaxel đơn thuần Hiệu quảcủa Ramucizumab trong ung thư dạ dày giai đoạn muộn được chứng minh làkéo dài thời gian sống thêm trong thử nghiệm REGARD là 5,2 tháng so vớinhóm sử dụng giả dược là 3,8 tháng
Cetuximab: là một kháng thể đơn dòng ức chế thụ thể yếu tố phát triển
biểu mô EGFR, được chứng minh trong một nghiên cứu pha 2 về ung thưthực quản - dạ dày giai đoạn muộn, khi kết hợp với hóa trị liệu cho tỉ lệ đápứng 50% và sống trung bình 10 tháng
Ngoài ra các thuốc ức chế TKIs, Lapatinib, Gefitinib, Sunitinib đângđược nghiên cứu trong điều trị ung thư dạ dày ban đầu cũng cho các kết quảhứa hẹn
1.2.3 Hóa chất màng bụng trong điều trị ung thư dạ dày di căn phúc mạc
Paclitaxel: có phân tử trọng lượng lớn, hấp thu vào máu ít, lưu giữ lâu
trong khoang phúc mạc, nồng độ đỉnh tương đương nhau trong khoang phúcmạc và huyết tương sau 24h truyền TM
S1 có nồng độ tập trung cao trong khoang phúc mạc với 36,8% đáp ứng
về dịch ổ bụng
Nghiên cứu pha 3 PHOENIX - GC trên BN ung thư dạ dày có di cănphúc mạc cho thấy
Paclitaxel và S1 có RR: 40 - 65%, trung vị sống còn 8,5 - 15,5 tháng
Trang 13Paclitaxel IV và màng bụng và S1 cho thơi gian sống còn toàn bộ sau 1năm là 78-80% với trung vị sống còn là 23,6 tháng.
1.3 Một số nghiên cứu về vai trò điều trị hóa chất UTDD giai đoạn tiến
xa, di căn
1.3.1 Hóa trị so với chỉ chăm sóc giảm nhẹ đơn thuần
Nhiều nghiên cứu đã chứng minh lợi ích rõ rệt của hóa trị trong UTDDgiai đoạn tiến xa, di căn so với chỉ chăm sóc triệu chứng đơn thuần,trong đó
có các thử nghiệm lâm sàng lớn của Murad (1993); Pyrhonen (1995);Scheithauer (1995); Glimelius (1997)
Tác giả Điều trị BN Số Tỉ lệ đáp ứng % Sống thêm TB (tháng)
Không những cải thiện thời gian sống thêm mà chất lượng cuộc sống ởnhững bệnh nhân được điều trị hóa trị cũng được cải thiện đáng kể so vớinhóm chỉ CSGN đơn thuần.Các nghiên cứu gần đây khi sử dụng cisplatinhoặc các nhóm thuốc mới đã được chứng minh có hiệu quả cao trong điều trịUTDD: Oxaliplatin, Capecitabine, Docetaxel, Irinotecan….đã cho nhiều kếtquả tích cực về việc điều trị hóa trị tốt hơn chỉ chăm sóc giảm nhẹ thôngthường cho bệnh nhân UTDD giai đoạn này ,
1.3.2 Đa hóa trị so với đơn hóa trị
Trang 14Nhiều phân tích gộp đã cho thấy phác đồ đa hóa trị cho tỉ lệ đáp ứng caohơn so với phác đồ chỉ có một loại hóa chất, tuy nhiên thời gian sống thêm thìcải thiện không đáng kề so với đơn hóa trị Tuy nhiên các nghiên cứu này mớichỉ sử dụng các thuốc hóa chất kinh điển, chưa sử dụng các phác đồ điều trịmới như phác đồ ECF (Epirubicin, cisplatin,5-FU), phác đồ có nhóm taxane(Docetaxel hoặc paclitaxel), oxaliplatin, capecitabin, irinotecan…
1.3.3 Một số nghiên cứu về phối hợp hóa chất trong điều trị UTDD giai đoạn tiến xa, di căn.
1.3.3.1 Phác đồ có anthracycline/5-FU và phác đồ ECF
Những năm 1980, phác đồ FAM (5-FU, doxorubicin, mitomycin) được coi
là phác đồ chuẩn mực trong điều trị UTDD dạ dày giai đoạn tiến xa, di căn với
tỉ lệ đáp ứng là 42% và thời gian sống thêm trung bình là 5.5 tháng
Vào những năm 1990, nhiều nghiên cứu so sánh hiệu quả giữa các phác
đồ có anthracycline/5-FU đã được tiến hành, trong đó nghiên cứa pha III doWils JA và cộng sự công bố năm 1991 so sánh phác đồ FAM và FAMTX (5-
FU, doxorubicin, methotrexate) trên 213 bệnh nhân UTDD giai đoạn tiến xa,
di căn cho thấy phác đồ FAMTX cho kết quả vượt trội so với phác đồ FAM
về tỉ lệ đáp ứng (41% so với 9%, p< 0.001), thời gian sống thêm trung bình(42 tuần so với 29 tuần, p=0.04) Một sự phối hợp khác của phác đồ cóanthracycline/5-FU đã được Cunningham D và cộng sự công bố năm 1994trong một nghiên cứu pha II trên 128 BN UTDD giai đoạn tiến xa di căn sửdụng phác đồ ECF (5-FU,epirubicine, cisplatin) cho thấy, phác đồ ECF cho tỉ
lệ đáp ứng lên tới 71%
Phác đồ ECF sau đó đã được Cungnningham và cộng sự so sánh với
phác đồ FAMTX trong một nghiên cứu công bố năm 1997 trên 274 bệnh nhâncho thấy phác đồ ECF cho kết quả vượt trội so với phác đồ FAMTX về tỉ lệđáp ứng (45% so với 21%), thời gian sống trung bình (8.9 tháng so với 5.7
Trang 15tháng) Độc tính chủ yếu của phác đồ ECF chủ yếu gây rụng tóc và nôn, trongkhi phác đồ FAMTX có độc tính chủ yếu trên hệ tạo máu và nhiễm trùng Trong nghiên cứu trên,phác đồ ECF yêu cầu đặt buồng tiêm truyền 5- FU,biến chứng liên quan đến đặt buồng tiêm chiếm gặp ở 15% các BN điều trịphác đồ ECF.
Một nghiên cứu khác được Ross P và cộng sự công bố năm 2002 tiếnhành trên 580 bệnh nhân, so sánh phác đồ ECF và MCF (mitomycin,cisplatin, 5-FU) cho thấy kết quả gần như tương đương về tỉ lệ đáp ứng (42%
và 44%), thời gian sống thêm trung bình (9.4 tháng so với 8.7 tháng) cũngnhư độc tính, tuy nhiên phác đồ ECF cho chất lượng cuộc sống tốt hơn
Cho đến nay, phác đồ ECF vẫn là một trong những điều trị bước mộttrong điều trị UTDD giai đoạn tiến xa và di căn
1.3.3.2 Phác đồ có nhóm taxane
Nhóm taxane (docetaxel, paclitaxel) là nhóm thuốc mới, được chấp nhậntrong điều trị bước một UTDD giai đoạn muộn khi phối hợp với cisplatin và5-FU và điều trị đơn hóa trị trong điều trị bước hai khi đã thất bại với điều trịbước một Hướng dẫn thực hành lâm sàng của NCCN 2.2016 có hướng dẫnthuốc nhóm taxan phối hợp cisplatin hoặc carboplatin và 5FU là sử dụng đầutay và các lựa chọn điều trị khác cho điều trị bệnh nhân UTDD giai đoạnmuộn và điều trị bước hai Trên thế giới cũng đã có nhiều nghiên cứu về sựphối hợp điều trị này cho bệnh nhân UTDD giai đoạn muộn
V-325 là một nghiên cứu pha III được Van Cutsem và cộng sự công bốnăm 2006 so sánh phác đồ CF (chỉ có cisplatin và 5-FU) và phác đồ DCF (cóthêm docetaxel) tiến hành trên 445 bệnh nhân UTDD giai đoạn tiến xa, di căn, kết quả cho thấy phác đồ DCF cho tỉ lệ đáp úng cao hơn (37% so với 25%),
có thời gian sống cho tới khi bệnh tiến triển cao hơn (5.6 tháng so với 3.7tháng) với p < 0.001 Sau thời gian theo dõi trung bình là 23.4 tháng, phác đồ
Trang 16TCX cho thời gian sống thêm trung bình cao hơn phác đồ CF (9.2 tháng sovới 8.6 tháng) và cho chất chất lượng sống của người bệnh được cải thiệnhơn Tuy nhiên độc tính của phác đồ DCF là rất đáng kể với tỉ lệ cao hơn hẳn
so với phác đồ CF về: hạ bạch cầu độ 3,4 (82% so với 57%), sốt hạ bạch cầu(29% so với 12%), tiêu chảy độ 3,4 (19% so với 8%) ,,
Một nghiên cứu pha II được Roth và cộng sự công bố năm 2007 so sánhphác đồ DCF với phác đồ TC (docetaxel, cisplatin) và phác đồ ECF trên 119bệnh nhân UTDD giai đoạn tiến xa, di căn Kết quả cho thấy tỉ lệ đáp ứngphác đồ DCF (36.6%) cao hơn so với phác đồ TC (18%) và phác đồ ECF(25%), thời gian sống thêm trung bình tương ứng là 10.4, 11.0 và 8.3 tháng.Tuy nhiên phác đồ có nhóm taxane có độc tính cao hơn so với phác đồ ECFvới tỉ lệ hạ bạch cầu độ 3,4 tương ứng là 57%, 49% và 34%
Như vậy phác đồ có Taxan đã được chứng minh hiệu quả lâm sàng rõ rệt
và ưu việt trên bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn tiến xa và di căn Tuynhiên trong các phác đồ có Docetaxel, kiểm soát độc tính là vấn đề quan trọng
và nặng nề, Paclitaxel là taxan có chỉ định trong điều trị hóa trị ung thư dạdày, đã có một số nghiên cứu pha II về Paclitaxel kết hợp platinum hoặcPaclitaxel kết hợp 5FU, kết quả cho tỷ lệ đáp ứng 22% - 65% và thời giansống thêm trung bình 10 tháng Trong khi phác đồ sử dụng paclitaxel vấn đềđộc tính không nghiêm trọng và có thể kiểm soát tốt, đây cũng là vấn đề lưutâm đối với đối tượng bệnh nhân giai đoạn muộn, thể trạng không còn tốt,chức năng dinh dưỡng kém ,
Trang 171.3.3.3 Phác đồ có oxaliplatin
Oxalipatin được GS.Yoshinori Kidani tìm ra năm 1976, là thuốc thuộcthế hệ 3 của nhóm platinum, ra đời sau cisplatin và carboplatin Trong điều trịung thư dạ dày, cisplatin đã được sử dụng từ lâu và có mặt trong nhiều phác
đồ kinh điển, trong khi oxaliplatin mới được sử dụng trong những năm gầnđây và đang chứng minh được vai trò của mình trong điều trị ung thư dạ dày.Cho tới nay đã có hai nghiên cứu pha III so sánh trực tiếp phác đồ cóoxaliplatin và phác đồ có cisplatin Cả hai nghiên cứu đều cho thấy hiệu quảcủa oxaliplatin khi thay thế cho cisplatin
Sự thay thế của oxaliplatin cho cisplatin trong phác đồ có epirubicin
và fluoropyrimidin đã được đánh giá trong nghiên cứu REAL-2, một thửnghiệm pha III so sánh phác đồ ECF (epirubicin, cisplatin, 5-FU), ECX(epirubicin, cisplatin, capecitabine), EOF (epirubicin, oxaliplatin, 5-FU) vàEOX (epirubicin, oxaliplatin, capecitabine) Kết quả cho thấy thời giansống thêm không bệnh tiến triển và tỉ lệ đáp ứng không khác nhau giữa bốnphác đồ, thời gian sống thêm giữa hai phác đồ có oxaliplatin và hai phác đồ
có cisplatin là như nhau Tuy nhiên, khi bốn phác đồ trên được phân tíchmột cách độc lập, thời gian sống thêm trung bình của bệnh nhân điều trịbằng phác đồ EOX cao hơn một cách khiêm tốn so với phác đồ ECF (11.2tháng so với 9.9 tháng, HR 0.80, CI 0.66-0.97)
Kết quả tương tự về hiệu quả của oxaliplatin khi thay thế cho cisplatintrong một nghiên cứu pha III khác so sánh phác đồ FLO (5-FU 2600 mg/m2 truyền TM 24 giờ, leucovorin 200 mg/m2và oxaliplatin 85 mg/m2, chu kỳ
14 ngày) với phác đồ FLP (5-FU 2000 mg/m2 truyền TM 24 giờ vàleucovorin 200 mg/m2 hàng tuần, cisplatin 50 mg/m2, chu kỳ 14 ngày) trên
220 bệnh nhân ung biểu mô tuyến dạ dày, thực quản Kết quả cho thấy không
Trang 18có sự khác biệt có ý nghĩa giữa hai nhóm phác đồ FLO và FLP về PFS (5.7tháng so với 3.9 tháng), tỉ lệ đáp ứng (35% so với 25%) và thời gian sốngthêm trung bình (10.7 tháng so với 8.8 tháng) Về độc tính, phác đồ cóoxaliplatin ( FLO) có tỉ lệ độc tính trên thận, nôn, buồn nôn, mệt mỏi, rụngtóc thấp hơn một cách có ý nghĩa thống kê so với phác đồ có cisplatin ( FLP),nhưng độc tính trên thần kinh độ 3,4 lại cao hơn (14% so với 2%).
1.3.3.4 Phác đồ có capecitabine
Capecitabine là một loại fluoropyrimidine đường uống độc đáo, là thuốcđộc tế bào được hoạt hóa bởi khối u và sau đó lại gây độc trên chính khối u.Bản thân capecitabine không phải là thuốc độc tế bào trên in vitro,nhưng trên
in vivo, thuốc được chuyển hóa thành chất độc tế bào là 5-fluorouracil FU), quá trình chuyển hóa này gồm 3 bước hoạt hóa: Đầu tiên capecitabineđược chuyển hóa thành 5’-DFCR bởi enzyme carboxylestarase ở gan, chấtnày sau đó được chuyển hóa thành 5’-DFUR bởi enzyme cytidine deaminase,
(5-là enzyme chủ yếu tập trung ở gan và mô khối u, sự chuyển hóa 5’-DFURthành 5-FU xảy ra chủ yếu ở mô khối u nhờ một yếu tố tạo mạch liên quan tớikhối u là thymidine phosphorylase (dThdPase), do đó làm nồng độ 5-FU tậptrung tối đa tại mô u và làm giảm tối đa mức độ ảnh hưởng của 5-FU tới môlành của cơ thể
Hiệu quả của capecitabine khi thay thế cho 5-FU trong phác đồ điều trị
đã được chứng minh qua hai nghiên cứu pha III lớn: nghiên cứu REAL-2 vànghiên cứu ML 17032
Kết quả của nghiên cứu REAL-2 cho thấy capecitabine uống cho hiệuquả tương đương 5-FU truyền tĩnh mạch và độc tính của hai nhóm là tươngđương nhau Kết quả nghiên cứu pha III (ML 17032) công bố năm 2006 sosánh phác đồ có capecitabine và cisplatin (XP) và phác đồ có 5-FU vàcisplatin (FP) trong điều trị bước một, được tiến hành trên 316 bệnh nhân
Trang 19UTDD giai đoạn tiến xa Kết quả cho thấy phác đồ có capecitabine cho tỉ lệđáp ứng cao hơn (41% so với 29%) tuy rằng OS (10.5 so với 9.3 tháng) vàPFS (5.6 tháng so với 5.0 tháng) là tương đương giữa hai nhóm Độc tính củahai phác đồ cũng tương tự nhau với tỉ lệ hạ bạch cầu độ 3,4 tương ứng là 16%
và 19%
Một phân tích gộp từ hai nghiên cứu REAL-2 và ML 17032 được công
bố năm 2009 cho thấy sự thay thế capecitabine cho 5-FU trong phác đồ cho tỉ
lệ đáp ứng cao hơn (OR 1.38,95% CI 1.10-1.73) và thời gian sống còn toàn
bộ cao hơn (HR 0.87,95% CI 0.77-0.98)
Một nghiên cứu hồi cứu được thực hiện tại trung tâm ung thư Markey,Hoa Kỳ công bố trên tạp chí JCO năm 2015 cho thấy, phác đồ TCX cho kếtquả sống thêm trung bình là 15,8 tháng so với phác đồ DCF là 9,2 tháng vàphác đồ EOX là 11,2 tháng
Nhìn chung các thử nghiệm lâm sàng đều nhấn mạnh về hiệu quả củaphác đồ CF, ECF và DCF trong điều trị bước một UTDD giai đoạn tiến xa và
di căn.Phác đồ DCF cho tỉ lệ đáp ứng cao hơn so với CF và ECF (nghiên cứupha II) nhưng độc tính nhiều hơn, trong khi thể trạng của bệnh nhân UTDDgiai đoạn tiến xa thường kém, khó có thể theo được liệu trình điều trị củaphác đồ này Một vấn đề nữa gặp phải khi điều trị những phác đồ trên là việctruyền 5-FU đòi hỏi phải đặt đường truyền TM trung tâm, buồng tiêm truyềnliên tục trong 24 giờ, điều này kéo theo chi phí điều trị tăng lên và tác dụngkhông mong muốn của truyền tĩnh mạch 5-FU; điều trị phác đồ có cisplatinđòi hỏi phải truyền nhiều dịch và liên quan nhiều đến độc tính trên thận, buồnnôn, rụng tóc và mệt mỏi Capecitabine là các loại thuốc mới, đã khẳng địnhđược vai trò của mình trong việc thay thế 5-FU trong phác đồ qua các thửnghiệm lâm sàng
Trang 20CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 Đối tượng nghiên cứu
Gồm các bệnh nhân UTDD giai đoạn tái phát - di căn được điều trị bằnghóa chất phác đồ TCX tại bệnh viện Ung Bướu Hà Nội từ 01/ 2016 đến hếttháng 06 / 2018
2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn
Bệnh nhân được chẩn đoán UTDD:
- Giai đoạn muộn không còn khả năng phẫu thuật triệt căn: Gồm cácbệnh nhân giai đoạn xâm lấn rộng không còn khả năng phẫu thuật triệtcăn được xác định bằng chẩn đoán hình ảnh và tổn thương sau phẫuthuật, gồm các tổn thương u, hạch xâm lấn rộng, bao quanh mạch máulớn: động mạch chủ bụng, động mạch gan hay đoạn gần của động mạchlách Bệnh nhân được phẫu thuật triệu chứng
- Di căn hạch nhóm 3, 4
- Giai đoạn có di căn xa, bao gồm cả trường hợp có dịch ổ bụng dươngtính
- Bệnh nhân chưa được điều trị hóa chất trước đó
- Có chẩn đoán mô bệnh học: Ung thư biểu mô dạ dày
- Chỉ số toàn trạng ECOG ≤ 2
- Bệnh nhân không mắc ung thư thứ 2
- Chức năng tim mạch trong giới hạn bình thường
- Chức năng tủy xương, gan, thận trong giới hạn có thể cho phép điều trịhóa trị (bạch cầu hạt > 2 G/l, tiểu cầu >100 G/l, AST và ALT < 1.5 lầngiới hạn bình thường cao, ure, creatinin trong giới hạn bình thường)
- Điều trị tối thiểu 3 đợt hóa chất
Trang 21- Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ.
2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ
Bệnh nhân được chẩn đoán UTDD còn khả năng phẫu thuật triệt căn
Bệnh nhân đã điều trị hóa trị ở cơ sở điều trị khác đến điều trị tiếp
Bệnh nhân đã được điều trị chăm sóc giảm nhẹ bằng hóa trị trước đó
Bệnh nhân không theo hết liệu trình điều trị mà không phải do bệnhtiến triển
Bệnh nhân mất thông tin sau điều trị
2.2 Phương pháp nghiên cứu
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu
- Phương pháp nghiên cứu là can thiệp lâm sàng không đối chứng
ε: giá trị tương đối, chọn ε = 0,15
Tính công thức trên n = 40,9 bệnh nhân, trong quá trình tiến hànhnghiên cứu chúng tôi dự định chọn ít nhất 41 BN đủ tiêu chuẩn
- Thu thập thông tin: theo mẫu bệnh án nghiên cứu