ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ UNG THƯ dạ dày GIAI đoạn MUỘN BẰNG PHÁC đồ TCX

Điều trị ung thư dạ dày, phẫu thuật là phương pháp điều trị chính.Giai đoạn sớm, phẫu thuật là biện pháp điều trị giữ vai trò quyết định, bệnhnhân ung thư dạ dày giai đoạn sớm được điều

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐỀ CƯƠNG DỰ TUYỂN NGHIÊN CỨU SINH

Người hướng dẫn khoa học:

PGS TS LÊ VĂN QUẢNG

HÀ NỘI - 2016

PHẦN I BÀI LUẬN DỰ ĐỊNH NGHIÊN CỨU

Họ và tên thí sinh: NGUYỄN TRỌNG HIẾU

Cơ quan công tác: Khoa Nội 2, Bệnh viện Ung bướu Hà Nội

Chuyên ngành dự tuyển: Ung thư Mã số: 62720149

Bước sang thế kỷ XXI, mô hình bệnh tật trên thế giới đã có sự thay đổi,các bệnh chuyển hóa, tim mạch, ung thư trở thành gánh nặng bệnh tật của cácquốc gia Việt Nam cùng với sự phát triển kinh tế, mô hình bệnh tật cũng thayđổi theo, bên cạnh các bệnh lý truyền nhiễm các bệnh không truyền nhiễm ngàymột gia tăng Trước tình hình đó, phòng chống bệnh ung thư đã được đưa vàochương trình mục tiêu quốc gia, và hình thành các trung tâm, bệnh viện ghinhận, chẩn đoán và điều trị bệnh ung thư phát triển ở các tỉnh, thành phố trêntoàn quốc Là bác sỹ chuyên ngành ung bướu, công tác tại bệnh viện chuyênngành Ung bướu của Thủ đô, trách nhiệm của người thầy thuốc trên trận chiếnchống lại căn bệnh ung thư trong tôi càng lớn Do vậy, tôi quyết tâm học tập,nghiên cứu nâng cao trình độ, năng lực điều trị và bầu nhiệt huyết trong côngcuộc phòng chống bệnh ung thư

Ung thư dạ dày là bệnh lý ung thư thường gặp ở cả nam và nữ, đây làbệnh lý ung thư có tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong đứng hàng đầu trong các bệnh lýung thư Trên thế giới, ung thư dạ dày đứng hàng thứ 2 và là nguyên nhân gây tửvong hàng đầu ở cả hai giới Việt Nam là nước thuộc khu vực có tỷ lệ bệnh nhânung thư dạ dày khá cao, với tỷ lệ được ghi nhận năm 2011 cho tỉ lệ mắc là23,4/100.000 dân, tuy nhiên bên cạnh thói quen sinh hoạt và ăn uống, nhận thức

cao, bệnh nhân ung thư dạ dày thường đến muộn do đó kết quả điều trị kém vàchi phí điều trị cao.

Chẩn đoán ung thư dạ dày dựa vào các triệu chứng lâm sàng và cácphương pháp chẩn đoán cận lâm sàng, trong đó nội soi dạ dày kèm theo sinhthiết tổn thương chẩn đoán mô bệnh học là phương pháp chẩn đoán giữ vai tròquyết định Điều trị ung thư dạ dày, phẫu thuật là phương pháp điều trị chính.Giai đoạn sớm, phẫu thuật là biện pháp điều trị giữ vai trò quyết định, bệnhnhân ung thư dạ dày giai đoạn sớm được điều trị triệt căn bằng phẫu thuật.Giai đoạn muộn, để nâng cao hiệu quả điều trị, hóa chất trước phẫu thuật hoặc

bổ trợ sau phẫu thuật trong từng trường hợp cụ thể sẽ có tiên lượng tốt Tỷ lệsống sau 5 năm ở những bệnh nhân giai đoạn sớm và được điều trị phẫu thuậttriệt căn có thể lên tới 71% Những bệnh nhân giai đoạn muộn, tỷ lệ sống sau

5 năm giảm nhiều, tỷ lệ sống sau 5 năm ở bệnh nhân giai đoạn IIIc là 9% và ởbệnh nhân giai đoạn IV, tỷ lệ này chỉ còn 4%

Trong qua trình công tác điều trị bệnh nhân ung thư dạ dày tại bệnh việnUng bướu Hà Nội, tôi nhận thấy có tới 2/3 các trường hợp khi phát hiện thìbệnh đã ở giai đoạn muộn, chỉ định điều trị phẫu thuật triệt căn khó khăn vàkhông còn chỉ định Kèm theo tỷ lệ bệnh nhân tiến triển, tái phát, di căn sauphẫu thuật còn cao Các bệnh nhân ở giai đoạn này rất mệt mỏi và đau đớn dobệnh tiến triển, di căn các tạng khác, bệnh nhân chủ yếu chỉ điều trị chăm sócgiảm nhẹ và không có nhiều sự lựa chọn trong điều trị Trong những năm gầnđây, đã có nhiều nghiên cứu đối với bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạnmuộn không còn chỉ định điều trị phẫu thuật triệt căn Hóa trị cho bệnh nhânung thư dạ dày giai đoạn muộn giúp cho bệnh nhân kéo dài hơn thời giansống thêm có ý nghĩa, tăng tỷ lệ bệnh nhân được kéo dài thời gian sống thêm,tăng tỷ lệ đáp ứng với điều trị, giảm nhẹ triệu chứng, nâng cao thể trạng và cải

đang được sử dụng, có nhiều loại thuốc, hóa chất mới đã được nghiên cứu vàứng dụng điều trị như: Các thuốc nhóm Taxan (Docetaxel, Paclitaxel),Oxaliplatin, capecitabine, irinotecan

Trong các phác đồ trên, phác đồ DCF(Docetaxel - Cisplatin - 5FU) với

sự phối hợp của Docetaxel, Cisplatin, 5FU đã được chứng minh có kết quảtốt đối với ung thư dạ dày giai đoạn muộn trong nhiều nghiên cứu pha III, pha

II, ngẫu nhiên đa trung tâm Tuy nhiên, phác đồ DCF độc tính khá cao, tácdụng ngoại ý nhiều, ảnh hưởng đến thể trạng bệnh nhân ung thư dạ dày giaiđoạn muộn, do đó đã có những nghiên cứu và hướng dẫn thực hành lâm sàngtrên thế giới sử dụng điều trị các phác đồ TCX với sự phối hợp của Paclitaxelkết hợp nhóm Platinum và Capecitabin điều trị cho bệnh nhân, Paclitaxel làhóa chất thuộc nhóm Taxan như Docetaxel cho nên ngoài đem lại những kếtquả khả quan trong điều trị, tính dung nạp của thuốc trong phác đồ cũng tốthơn, thể hiện số chu kỳ hóa trị bệnh nhân được điều trị, các tác dụng ngoại ýnhẹ nhàng và kiểm soát tốt, phù hợp với thể trạng của bệnh nhân ở giai đoạnmuộn, khi thể trạng suy yếu nhiều Trước những tiến bộ của khoa học điều trịtrên thế giới, tôi luôn khao khát được nghiên cứu, ứng dụng những thành tựuđiều trị mới cho bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn muộn ở Việt Nam, đồnghành cùng bệnh nhân trong cuộc chiến chống lại sự đau đớn, kéo dài thời giansống thêm, giảm nhẹ triệu chứng và nâng cao chất lượng sống cho bệnh nhân

Do vậy tôi mong muốn được thực hiện đề tài “Đánh giá kết quả điều trị ung thư dạ dày giai đoạn muộn bằng phác đồ TCX”.

Bệnh viện Ung bướu Hà Nội là bệnh viện chuyên khoa Ung bướu củaThủ đô, nhận nhiệm vụ chăm sóc sức khỏe, điều trị bệnh nhân Ung bướu khuvực Hà Nội và khu vực lân cận Là một bác sỹ chuyên nghành nội khoa củabệnh viện Ung bướu Hà Nội, tôi nhận thấy trong công việc, ngoài việc tận

vụ chuyên môn, trau dồi, cập nhật kiến thức điều trị mới và tiến bộ cho bệnhnhân bằng việc tích lũy kinh nghiệm, tìm tòi và học hỏi thông qua các nghiêncứu khoa học và rèn luyện đạo đức Do đó, đăng ký tiếp tục học nghiên cứusinh là con đường quan trọng của tôi trong quá trình phấn đấu hoàn thiệnchuyên môn và đạo đức của bản thân Tôi tự đặt mục tiêu cho mình khi đượchọc nghiên cứu sinh là trang bị cho bản thân các kiến thức và kỹ năng điều trịmới và hiệu quả trong điều trị bệnh ung thư, đồng thời hoàn thiện kỹ năngnghiên cứu khoa học và truyền thụ kinh nghiệm, kiến thức điều trị cho cácbác sỹ thế hệ kế tiếp trong khoa phòng và bệnh viện.

Là bác sỹ và thạc sỹ chuyên nghành ung thư được đào tạo bài bản ngay

từ những ngày đầu tiên học tập tại mái trường Đại học Y Hà Nội với bề dàyhơn 110 năm lịch sử vẻ vang Tôi vô cùng tự hào khi mình đã được học tập vàrèn luyện tại mái trường có những trang sử hào hùng, với các Thầy cô lànhững nhà khoa học nổi tiếng trong nước và trên thế giới luôn tận tụy với cácthế hệ sinh viên và học viên kế tiếp hàng năm, với một trung tâm đào tạo cóquan hệ hợp tác quốc tế sâu rộng Sau những quãng thời gian học đại học, đàotạo thạc sỹ nay tôi khao khát được tiếp tục học tập nghiên cứu sinh và nghiêncứu khoa học dưới sự hướng dẫn các Thầy cô tại mái trường này

Để ước mơ được tiếp tục học tập và nghiên cứu khoa học tại trường Đạihọc Y Hà Nội, tôi sẽ nỗ lực sức mình chuẩn bị hồ sơ, hoàn thiện đề cươngnghiên cứu phấn đấu vượt qua kỳ tuyển nghiên cứu sinh khóa XXXV củatrường Nếu vượt qua được kỳ thi tuyển và trở thành nghiên cứu sinh củatrường, tôi sẽ nỗ lực không ngừng hoàn thành tốt nhất các mục tiêu học tập vànghiên cứu đã đề ra dưới sự hướng dẫn khoa học của các Thầy cô trong nhàtrường Nếu vượt qua được kỳ tuyển nghiên cứu sinh sẽ cho tôi cơ hội đượctiếp tục nâng cao trình độ nghiệp vụ, trình độ chuyên môn, kinh nghiệm

đề ra và hoàn thành các tiến độ nghiên cứu khoa học đúng thời gian chi tiết.Hiện đang công tác và rèn kuyện tại khoa Nội 2, bệnh viện Ung bướu HàNội, là đơn vị trong bệnh viện điều trị nội khoa các bệnh lý ung thư đườngtiêu hóa Hàng ngày tôi đã và đang tiếp cận với bệnh nhân ung thư dạ dày,điều trị nội khoa cho bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn muộn không còn chỉđịnh điều trị phẫu thuật triệt căn Tôi cũng đã tiến hành một số nghiên cứu tại

cơ sở về điều trị bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn muộn, do đó ngày đêmtôi ấp ủ và hoài bão được nghiên cứu và ứng dụng những kiến thức, phươngpháp điều trị mới cho bệnh nhân, giúp bệnh nhân giảm nhẹ nỗi đau, nâng caochất lượng sống và kéo dài thời gian sống thêm có ý nghĩa

Bệnh viện Ung bướu Hà Nội là bệnh viện chuyên khoa Ung bướu củaThủ đô, có lượng bệnh nhân khá lớn ung thư nói chung và ung thư dạ dày nóiriêng, bên cạnh đó bệnh viện luôn có sự hợp tác chặt chẽ với Bộ môn ung thưcủa trường Đại học Y Hà Nội, bệnh viện K trong quá trình nghiên cứu khoahọc, đào tạo và điều trị cho bệnh nhân Đây là những điều kiện thuận lợi chotôi tiếp tục nghiên cứu thực hiện được mong ước của mình Bên cạnh sự pháttriển của bệnh viện, tôi cần phải học hỏi, nâng cao trình độ chuyên môn bảnthân, năng lực và kinh nghiệm nghiên cứu khoa học Cho nên, để hoàn thànhđược ước muốn vượt qua kỳ tuyển sinh và hoàn thành nghiên cứu, tôi mongmuốn nhận được sự giúp đỡ của các Thầy cô và đồng nghiệp

Nếu vượt qua được kỳ tuyển sinh nghiên cứu sinh và hoàn thành đượcchương trình học tập nghiên cứu sinh, tôi tâm nguyện và mong muốn tiếp tụcđược nghiên cứu ứng dụng phác đồ hóa trị cho bệnh nhân ung thư dạ dày nóichung và bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn muộn nói riêng Tiếp tục đượcthực hiện, nâng cao năng lực điều trị của một bác sỹ nội khoa ung thư và kỹnăng, kinh nghiệm nghiên cứu khoa học không ngừng nghỉ

sự hướng dẫn nhiệt tâm của các Thầy cô, các phòng ban chức năng và cơ sởthực hành của trường Đại học Y Hà Nội Trong thời gian đào tạo thạc sỹ tại

bộ môn Ung thư của trường, tôi đã nhận được sự giúp đỡ đầy nhiệt huyết củaPhó giáo sư, tiến sỹ Lê Văn Quảng, hiện Thầy là chủ nhiệm bộ môn Ung thưtrường Đại học Y Hà Nội, phó trưởng khoa Ung bướu và chăm sóc giảm nhẹbệnh viện Đại học Y Hà Nội, Thầy cũng là thư ký hội đồng bảo vệ Thạc sỹ ykhoa chuyên nghành Ung thư của tôi, đã cho tôi nhiều ý kiến đóng góp quýbáu trong nghiên cứu và học tập để tôi bảo vệ thành công tốt nghiệp Thạc sỹ.Thầy là người có nhiều kinh nghiệm trong chuyên môn, có nhiều nhiệt huyếttrong việc đào tạo các thế hệ kế tiếp và có nhiều kinh nghiệm trong nghiêncứu khoa học Với ước muốn trong trái tim, tôi nguyện mong được PGS TS Lêvăn Quảng là người Thầy trực tiếp hướng dẫn tôi thực hiện luận án nghiên cứusinh sắp tới Với sự hướng dẫn tận tâm của Thầy, cùng các Thầy cô trong bộmôn Ung thư, các Thầy cô trường Đại học Y Hà Nội, đồng nghiệp và sự ủng

hộ to lớn của Bệnh viện Ung bướu Hà Nội, tôi sẽ hoàn thành tốt luận án nghiêncứu sinh của mình và đúng tiến độ, góp phần trong việc chăm sóc sức khỏe vàđiều trị cho người bệnh trong cuộc chiến chống bệnh ung thư hiểm nghèo

PHẦN I: BÀI LUẬN DỰ ĐỊNH NGHIÊN CỨU

PHẦN II: ĐỀ CƯỚNG NGHIÊN CỨU 13

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Dịch tễ học, nguyên nhân và yếu tố nguy cơ 3

1.1.1 Dịch tễ học 3

1.1.2 Nguyên nhân, yếu tố nguy cơ 3

1.2 Triệu chứng 5

1.2.1 Các triệu chứng lâm sàng 5

1.2.2 Các phương pháp chẩn đoán cận lâm sàng 6

1.3 Chẩn đoán 8

1.3.1 Chẩn đoán xác định 8

1.3.2 Chẩn đoán giai đoạn 8

1.3.3 Mức độ biệt hóa 10

1.4 Các phương pháp điều trị ung thư dạ dày 10

1.4.1 Phẫu thuật 10

1.4.2 Xạ trị 11

1.4.3 Hóa trị 11

1.4.4 Điều trị sinh học 12

1.5 Các chỉ định điều trị ung thư dạ dày theo giai đoạn 12

1.5.1 Ung thư dạ dày giai đoạn sớm 12

1.5.2 Điều trị UTDD giai đoạn xâm lấn tại chỗ, di căn xa 12

1.6 Một số nghiên cứu về vai trò điều trị hóa chất UTDD giai đoạn tiến xa, di căn 14

1.6.1 Hóa trị so với chỉ chăm sóc giảm nhẹ đơn thuần: 14

1.6.2 Đa hóa trị so với đơn hóa trị 15

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 21

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 21

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 22

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 22

2.3 CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH 22

2.3.1 Thu thập các thông tin về lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân và các phương pháp điều trị trước đó 22

2.3.2 Thu thập các thông tin trước điều trị phác đồ TCX 23

2.3.3 Đánh giá đáp ứng điều trị và độc tính: 26

2.3.4 Thời gian sống thêm của bệnh nhân và nhận xét một số yếu tố liên quan thời gian sống thêm: 28

2.4 XỬ LÝ SỐ LIỆU 30

2.5 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 30

CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 31

3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 31

3.1.1 Tuổi và giới 31

3.1.2 Thể trạng chung 31

3.1.3 Giai đoạn bệnh 32

3.1.4 Thể mô bệnh học 32

3.2 Đánh giá đáp ứng 33

3.2.1 Thể trạng chung của người bệnh trước và sau điều trị 33

3.2.2 Các triệu chứng cơ năng trước và sau điều trị 33

3.2.3 Thay đổi nồng độ chất chỉ điểm u trước và sau điều trị 34

3.2.4 Đáp ứng khách quan 34

3.2.5 Một số yếu tố liên quan tới đáp ứng 35

3.3 Một số độc tính và tác dụng không mong muốn 37

3.3.3 Một số tác dụng không mong muốn khác 38

3.4 Nhận xét một số yếu tố liên quan thời gian sống thêm 38

3.4.1 Thời gian sống còn toàn bộ 38

3.4.2 Thời gian sống còn bệnh không tiến triển 38

3.4.3 Một số yếu tố liên quan thời gian sống 38

CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 39

4.1 Đặc điểm bệnh nhân 39

4.2 Đáp ứng và một số độc tính 39

4.2.1 Đáp ứng 39

4.2.2 Một số độc tính 39

4.3 Một số yếu tố liên quan thời gian sống thêm 39

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Chữ viết

5-FU 5-fluorouracil

ALT Alanine AminoTransferase Men gan

AJCC American Joint Committee on

AST Aspartate AminoTransferase Men gan

RECIST Responnse Evaluation Criteria

for Solid Tumors

Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng cho các khối u đặc

UICC Union for International Cancer Control Hiệp hội kiểm soát Ung thư Quốc tế

WHO World Health Organization Tổ chức Y tế Thế giới

TCX

DCF

Paclitaxel - Carboplatin - Capecitabine

Docetaxel - Cisplatin - 5FU

Bảng 3.1 Tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu 31

Bảng 3.2 Cái thiện triệu chứng cơ năng trước và sau điều trị 33

Bảng 3.3 Nồng độ các chất chỉ điểm u trước điều trị 34

Bảng 3.4 Thay đổi ở những BN có giá trị lớn hơn bình thường trước điều trị 34

Bảng 3.5 Mức độ đáp ứng với điều trị hóa chất 34

Bảng 3.6 Liên quan giữa độ mô bệnh học với đáp ứng điều trị 35

Bảng 3.7 Liên quan giữa thể trạng bệnh nhân với đáp ứng điều trị 35

Bảng 3.8 Liên quan giữa giai đoạn bệnh với đáp ứng điều trị 35

Bảng 3.9 Liên quan giữa liều thuốc và đáp ứng điều trị 36

Bảng 3.10 Liên quan giữa bước điều trị và đáp ứng điều trị 36

Bảng 3.11 Liên quan giữa số tổn thương di căn và đáp ứng điều trị 36

Bảng 3.12 Độc tính của hóa chất trên hệ tạo huyết 37

Bảng 3.13 Độc tính của hóa chất trên gan, thận 37

Bảng 3.14 Độc tính của hóa chất trên một số cơ quan khác 38

ĐỀ CƯỚNG NGHIÊN CỨU

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư dạ dày là loại ung thư thường gặp trên thế giới cũng như ởViệt Nam Theo thống kê Globocan năm 2012, hàng năm trên thế giới cókhoảng 989,600 ca mới mắc và 738,000 ca tử vong do UTDD Tại Việt Namtheo ghi nhận ung thư Hà Nội năm 2011 cho tỉ lệ mắc là 23,4/100.000 dân vàUTDD đứng hàng thứ 2 các loại ung thư trong cả hai giới

Trong điều trị UTDD, phẫu thuật là phương pháp điều trị chính Bệnhnhân UTDD giai đoạn sớm được điều trị triệt căn bằng phẫu thuật Hóa trịđóng vai trò bổ trợ hoặc tân bổ trợ trong những trường hợp bệnh nhân giaiđoạn phẫu thuật khó có thể phẫu thuật triệt căn Ở Việt Nam, tỷ lệ bệnh nhânđến ở giai đoạn muộn, bệnh nhân tái phát, di căn sau phẫu thuật còn cao, bêncạnh đó có tới 2/3 các trường hợp khi phát hiện thì bệnh đã ở giai đoạn muộn,không còn khả năng phẫu thuật triệt căn Hóa trị trong các giai đoạn này cóvai trò chủ đạo, giúp cải thiện triệu chứng và kéo dài thời gian sống thêm chongười bệnh Đã có những nghiên cứu đối với bệnh nhân giai đoạn muộn, hóatrị có vai trò rõ rệt hơn việc chỉ điều trị chăm sóc nâng đỡ cho bệnh nhân ,.Hiện nay, có nhiều phác đồ được nghiên cứu và sử dụng trong điều trị UTDDgiai đoạn muộn Bên cạnh các thuốc, hóa chất đã được sử dụng từ những năm

90 như: cisplatin, 5- FU, nhóm anthracycline… Trong những năm gần đây,ngày càng có nhiều thuốc mới đã được nghiên cứu và được chỉ định điều trịnhư: Các thuốc nhóm Taxan gồm có Docetaxel và Paclitaxel, thuốcOxaliplatin, capecitabine, irinotecan trong đó phác đồ DCF với sự phối hợpcủa Docetaxel, Cisplatin, 5FU đã được chứng minh có có hiệu quả tốt đối vớiUTDD giai đoạn tiến xa, di căn trong nghiên cứu pha III, ngẫu nhiên đa trungtâm V325, kết quả tỷ lệ đáp ứng toàn bộ trong nghiên cứu 37%, chỉ có 17%bệnh nhân bệnh tiến triển Thời gian sống thêm không bệnh 5,6 tháng so với

phác đồ CF 3,7 tháng Thời gian sống thêm toàn bộ 9,2 tháng ở phác đồ DCF

so với 8,6 tháng ở phác đồ CF

Phác đồ DCF là phác đồ có hiệu quả trong điều trị UTDD giai đoạn muộn,tuy nhiên phác đồ này độc tính khá cao, tác dụng ngoại ý nhiều, ảnh hưởng đếnthể trạng bệnh nhân UTDD giai đoạn muộn, do đó đã có nhiều nghiên cứu vàhướng dẫn thực hành lâm sàng trên thế giới đã sử dụng điều trị các phác đồPaclitaxel kết hợp nhóm Platinum và Capecitabin (TCX) điều trị cho bệnhnhân, ngoài cho những kết quả khả quan trong điều trị, tính dung nạp của phác

đồ cũng tốt hơn, thể hiện số chu kỳ hóa trị bệnh nhân được điều trị, các tácdụng ngoại ý nhẹ nhàng hơn và kiểm soát tốt, phù hợp với thể trạng của bệnhnhân giai đoạn muộn, khi thể trạng suy yếu nhiều ,,,,, Tại Việt Nam hiện nay,nhiều bệnh viện và trung tâm ung bướu đã sử dụng phác đồ DCF và các phác

đồ sử dụng Paclitaxel kết hợp thuốc Platinum và Capecitabin (TCX) là điều trịbước một trong điều trị UTDD giai đoạn muộn Bệnh viện Ung bướu Hà Nộicũng đã áp dụng phác đồ TCX trong điều trị bước một UTDD giai đoạn muộn,tuy nhiên cho đến nay vẫn chưa có nghiên cứu chính thức nào đánh giá kết quảđiều trị và độc tính của phác đồ này Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu

“Đánh giá kết quả điều trị ung thư dạ dày giai đoạn muộn bằng phác đồ TCX tại bệnh viện Ung Bướu Hà Nội từ 2016 - 2018 ” với mục tiêu:

1 Đánh giá đáp ứng, một số độc tính của phác đồ TCX trong điều trị ung thư

dạ dày giai đoạn muộn tại bệnh viện Ung Bướu Hà Nội từ 2016 - 2018.

2 Nhận xét một số yếu tố liên quan thời gian sống thêm.

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. Dịch tễ học, nguyên nhân và yếu tố nguy cơ

1.1.1 Dịch tễ học

UTDD là loại ung thường gặp Theo thống kê năm 2011, hàng năm trênthế giới có khoảng 989600 ca mới mắc và số ca tử vong do UTDD khoảng

738000 ca UTDD là nguyên nhân gây tử vong do ung thư chiếm hàng thứ 2

ở nam giới và đứng hàng thứ 4 ở nữ giới

Tại Việt Nam, UTDD đứng hàng thứ hai ở cả hai giới

Tỉ lệ mắc UTDD khác nhau rõ rệt theo từng khu vực địa lý, vùng có tỉ

lệ mắc cao là Đông Á (Nhật Bản, Hàn Quốc…), Nam Mỹ, Đông Âu, tỉ lệ mắcthấp ở khu vực Bắc Mỹ, Bắc Âu

1.1.2 Nguyên nhân, yếu tố nguy cơ

Nguyên nhân của UTDD hiện nay còn chưa được rõ Các yếu tố nguy cơUTDD gồm:

* Chế độ ăn

Muối và thực phẩm ướp muối: thịt muối, cá muối, dưa muối… đã đượcxếp vào nhóm các yếu tố nguy cơ gây ung thư dạ dày Các thử nghiệm trênđộng vật cho thấy ăn nhiều muối gây tổn thương niêm mạc dạ dày và làmtăng tính nhạy cảm với các tác nhân gây ung thư

Hợp chất Nitroso (hợp chất có gốc - NO): Hợp chất nitroso được tổnghợp từ quá trình tiêu thụ nitrats - một thành phần tự nhiên của một số loạithực phẩm: rau, khoai tây… đồng thời có trong chất phụ gia của pho-mát, thịtmuối Nitrats có trong thức ăn được hấp thu qua dạ dày và tiết ra trong nướcbọt dưới dạng cô đặc hơn, tại đây chúng bị giáng hóa thành hợp chất nitritesbởi vi khuẩn trong miệng và nitrites có thể phản ứng với các hợp chấtnitrosatable như: amines, amides, amino acid để tạo thành hợp chất N-nitroso,

một chất gây ung thư trên thực nghiệm Ngược lại các loại rau quả tươigiàu vitamin C lại giúp làm giảm bớt sự hình thành hợp chất gây ung thưN-nitroso bên trong dạ dày

* Nhiễm Helicobacter pylori

Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế của Tổ chức y tế thế giới đã xếp vikhuẩn Helicobacter pylori vào nhóm một, tức là yếu tố nguy cơ mạnh nhấttrong các tác nhân gây ung thư dạ dày

Helicobacter pylori gây tình trạng viêm niêm mạc dạ dày mãn tính, nhất

là viêm mãn tính thể teo đét được coi là một tổn thương tiền ung thư

Chế độ ăn nhiều muối và nhiễm H.pylori có liên quan mật thiết với nhautrong UTDD Chế độ ăn nhiều muối gây tổn thương niêm mạc, làm tăng khảnăng nhiễm H.pylori do đó tăng khả năng bị UTDD Những biến đổi ác tínhcủa H.pylori còn liên quan đến yếu tố gen bên trong của từng người bệnh, genInterleukin 1 beta người (IL-1b) là gen quan trọng nhất ảnh hưởng tới tổnthương gây thư của nhiễm H.pylori Các nghiên cứu trong tương lai về mốiliên quan của yếu tố gen của người và kiểu gen của H.pylori (đặc biệt là cácgen quy định độc lực của vi khuẩn: vacAs1-, vacAm1-, cagA) có thể cung cấpnhững công cụ quan trọng giúp xác định nguy cơ mắc bệnh trên từng ngườibệnh cụ thể

Nhiễm Helicobacter pylori liên quan đến ung thư dạ dày vùng hang vị,thân vị, đáy vị, ít liên quan tới ung thư vùng tâm vị

* Tiền sử phẫu thuật dạ dày:

Những người có tiền sử phẫu thuật dạ dày có nguy cơ bị UTDD cao hơn

ở những người bình thường, nguy cơ bị ung thư tăng dần theo thời gian vàhay vào thời điểm 15-20 năm sau phẫu thuật

Phục hồi lưu thông đường tiêu hóa kiểu Billroth II có nguy cơ bị ung thưcao hơn so với kiểu Billroth I Mặc dù nguyên nhân chưa được biết chính xác,

nhưng có lẽ do hiện tượng trào ngược dịch mật và dịch tụy hay gặp ở kiểuBillroth II hơn so với kiểu Billroth I.

* Thuốc lá, rượu:

Hút thuốc lá làm tăng nguy cơ UTDD, nguy cơ này tăng dần theo sốlượng và thời gian hút thuốc Liên quan giữa uống rượu và ung thư dạ dày làkhông rõ ràng

1.2.1.2 Toàn thân:

Bệnh nhân thường có hội chứng thiếu máu, gầy sút cân khi bệnh đã ởgiai đoạn muộn.

-Hạch thượng đòn trái (hạch Virchow), hạch nách trước (hạch Irish)

1.2.2. Các phương pháp chẩn đoán cận lâm sàng

1.2.2.1 Nội soi dạ dày ống mềm + sinh thiết:

Là phương tiện quan trọng nhất trong chẩn đoán ung thư dạ dày, giúp:

-Đánh giá về đặc điểm đại thể của u: vị trí (tâm vị, thân vị, hang-mônvị), bề mặt u (sùi, loét, thâm nhiễm cứng) cũng như xác định nguy cơ chảymáu, thủng dạ dày

- Sinh thiết tổn thương nghi ngờ làm chẩn đoán giải phẫu bệnh Sinhthiết nhiều vị trí, nhiều mảnh (8-10 mảnh), với bệnh phẩm phải đủ lớn

-Một số trường hợp qua nội soi có thể lấy dịch rửa, dịch trải dạ dày làmchẩn đoán tế bào học khi không tiến hành sinh thiết được

1.2.2.2 Chụp X-quang dạ dày có uống thuốc cản quang

Ngày nay kĩ thuật này ít được sử dụng trong chẩn đoán do kỹ thuật nộisoi ống mềm đã trở nên phổ biến Tuy nhiên nó giúp cung cấp nhiều thông tinquan trọng phục vụ cho phẫu thuật

1.2.2.3 Chụp X-quang phổi, siêu âm ổ bụng

Giúp phát hiện các tổn thương di căn phổi, di căn gan

1.2.2.4. Siêu âm nội soi: Là phương tiện quan trọng trong việc xác định.

- Mức độ xâm lấn của u qua các lớp của thành dạ dày với độ chính xác

1.2.2.6 PET-CT

PET-CT giúp phát hiện các tổn tương tại chỗ, di căn hạch và các tạng ờxa.Tuy nhiên giá trị của PET trong đánh giá tổn thương tại chỗ và di căn hạchtrước mổ không nổi trội hơn so với CT xoắn ốc hay siêu âm nội soi, chỉ cókhoảng 2/3 số tổn thương tại chỗ dạ dày là có tăng hấp thu FDG PET có ưuviệt trong việc phát hiện tổn thương di căn các tạng nhưng di căn phúc mạcthì ít có giá trị

1.2.2.7 Nội soi ổ bụng:

Phát hiện các tổn thương xâm lấn, di căn hạch , di căn phúc mạc, đặc biệt

là trong các trường hợp không thấy trên các phương tiện chẩn đoán hình ảnh

1.2.2.8 Xét nghiệm chất chỉ điểm sinh học

Chủ yếu giúp tiên lượng và theo dõi sau điều trị Kháng nguyên bào thai sinh

UT (CEA), CA19-9 và CA 72-4 tăng ở 30-40% bệnh nhân UTDD di căn

 CEA là một glycoprotein có trong tế bào niêm mạc đại trực tràng và một

số tế bào biểu mô khác (dạ dày, âm đạo,…) Giá trị bình thường là 0-5 ng/

mL, có thể tăng trong các UT đường tiêu hóa, CEA tăng ở khoảng 1/3 BNUTDD nguyên phát Khi nồng độ CEA tăng, nó thường tương quan vớigiai đoạn bệnh.

 CA 19-9 là một kháng nguyên carbonhydrate có liên quan với kháng

nguyên nhóm máu Lewis Giá trị bình thường từ 0-35 U/mL, tăng tronghuyết tương ở một số khối u đường tiêu hóa, độ nhạy của nó trong UTDD

là khoảng 40% CA19-9 giúp theo dõi sau điều trị

 CA 72-4 là một chất chỉ điểm u mới được nghiên cứu, với độ nhạy và độ

đặc hiệu cao trong UTDD Mức độ tăng CA 72-4 còn liên quan tới sự tiếntriển của bệnh

Phối hợp cả ba chất chỉ điểm làm tăng độ nhạy tới 87%

1.2.2.9 Các xét nghiệm khác:

Công thức máu giúp xác định mức độ thiếu máu, xét nghiệm sinh hóaxác định chức năng gan, thiếu hụt dinh dưỡng, rối loạn điện giải… là nhữngxét nghiệm cơ bản quan trọng trong đánh giá trước điều trị

1.3. Chẩn đoán

1.3.1. Chẩn đoán xác định: Dựa vào nội soi dạ dày và sinh thiết

1.3.2 Chẩn đoán giai đoạn

Theo AJCC 2010

T: U nguyên phát

Tx: Không xác định được u nguyên phát

T0: Không có bằng chứng của u nguyên phát

Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ: U vẫn còn khu tru ở biểu mô, chưa xâmlấn tới lớp đệm

T1: U xâm lấn tới lớp đệm, lớp cơ niêm, hoặc tới lớp dưới niêm mạc.T1a: U xâm lấn tới lớp đệm, lớp cơ niêm

T1b: U xâm lấn tới lớp dưới niêm mạc

T2: U xâm lấn tới lớp cơ

T3: U đã xâm lấn tới lớp mô liên kêt dưới thanh mạc nhưng chưa xấmlấn tới phúc mạc tạng hay tổ chức xung quanh.

T4: U xâm lấn tới thanh mạc hoặc tới tổ chức xung quanh

T4a: U xâm lấn tới lớp thanh mạc

T4b: U xâm lấn tới tổ chức xung quanh

Giai đoạn 0: TisN0M0

Giai đoạn IA: T1N0M0

Giai đoạn IB: T2N0M0 hoặc T1N1M0

Giai đoạn IIA: T3N0M0 hoặc T2N1M0 hoặc T1N2M0

Giai đoạn IIB: T4aN0M0 hoặc T3N1M0 hoặc T2N2M0 hoặc T1N3M0 Giai đoạn IIIA: T4aN1M0 hoặc T3N2M0 hoặc T2N3M0

Giai đoạn IIIB: T4bN0M0 hoặc T4bN1M0 hoặc T4aN2M0 hoặc T3N3M0 Giai đoạn IIIC: T4bN2M0 hoặc T4bN3M0 hoặc T4aN3M0

Giai đoạn IV: T bất kỳ N bất kỳM1

1.3.3 Mức độ biệt hóa (độ mô học)

Gx: Không xác định được mức độ biệt hóa

G1: Biệt hóa cao

G1: Biệt hóa vừa

G2: Kém biệt hóa

G3: Không biệt hóa

1.4 Các phương pháp điều trị ung thư dạ dày

1.4.1 Phẫu thuật

Phẫu thuật là phương pháp điều trị chính và quan trọng trong UTDD, tuynhiên tỷ lệ BN được phẫu thuật triệt căn cũng chỉ đạt khoảng 40-50% [7].Ngay cả khi không còn khả năng điều trị triệt căn, phẫu thuật vẫn là mộtphương pháp hiệu quả giúp cải thiện chất lượng cuộc sống, thậm chí nhờ đó

có thể kéo dài thời gian sống thêm cho người bệnh, đặc biệt khi khối u gây tắcnghẽn, chảy máu làm ảnh hưởng tới sức khỏe chung cũng như ảnh hưởng tớicác phương pháp điều trị khác

* Chỉ định của phẫu thuật :

- Cắt dạ dày bán phần kèm theo vét hạch: được chỉ định cho nhữngkhối u ở môn vị, hang vị hoặc bờ cong nhỏ

- Cắt toàn bộ dạ dày kèm theo vét hạch: được chỉ định cho nhữngkhối u ở 1/ 2 trên của dạ dày

- Giai đoạn Ia: cắt bỏ niêm mạc hoặc dạ dày bảo tồn thần kinh, cơ thắtmôn vị

- Giai đoạn Ib - II: cắt dạ dày chuẩn vét hạch D2

- Giai đoạn III: cắt dạ dày chuẩn vét hạch D2 hoặc cắt dạ dày mởrộng nếu T4

- Giai đoạn IV: phẫu thuật tạm thời khi có M1

* Phẫu thuật triệt căn: Phẫu thuật triệt căn gồm cắt bỏ toàn bộ khối u rộng

rãi và nạo vét hạch vùng, là phương pháp duy nhất có thể điều trị khỏi bệnh.Một điều đáng tiếc là ngay cả với những biện pháp giúp chẩn đoán sớmUTDD, thì số BN được phẫu thuật triệt căn cũng chỉ đạt trên dưới 50%

* Phẫu thuật triệu chứng: Ở những BN bệnh tiến triển tại chỗ hay đã di căn

xa, phẫu thuật vẫn có thể mang lại hiệu quả giảm nhẹ triệu chứng như đau,nôn, xuất huyết dai dẳng, hay tắc nghẽn Phẫu thuật cắt dạ dày triệt để trongtrường hợp này không mang lại hiệu quả sống thêm, nhưng cắt dạ dày giảmnhẹ có thể cải thiện triệu chứng và nhờ đó có thể giúp kéo dài thời gian sốngthêm, dù đây hiện là vấn đề còn đang tranh cãi

* Cắt bỏ tổn thương di căn

 Di căn gan: cắt bỏ tổn thương di căn gan đã được thực hiện cho số ít bệnh

nhân có di căn gan đơn độc (chỉ khoảng 0,5%), nhưng kết quả sống thêmvẫn không thay đổi nhiều

 Di căn phổi: cắt bỏ tổn thương di căn phổi có thể đem lại lợi ích sống

thêm cho số ít các BN

1.4.2 Xạ trị

Thường phối hợp với hóa trị (hóa xạ đồng thời), phương pháp này được

sử dụng phổ biến ở Mỹ và Châu Âu

1.4.3 Hóa trị

Là phương pháp điều trị toàn thân Hóa trị có thể nhằm mục đích hỗ trợcho phẫu thuật (trước mổ và/hoặc sau mổ), phối hợp với xạ trị hoặc là phươngpháp điều trị chính khi bệnh đã ở giai đoạn tiến xa, di căn không còn chỉ địnhđiều trị triệt căn bằng phẫu thuật

1.4.4 Điều trị sinh học

Kháng thể đơn dòng trastuzumab được sử dụng trong ung thư dạ dày giaiđoạn IV cho các trường hợp là ung thư biểu mô tuyến có bộc lộ quá mức genHer-2/ neu

1.5. Các chỉ định điều trị ung thư dạ dày theo giai đoạn: Theo hướng dẫn

thực hành lâm sàng NCCN 2.2016

1.5.1 Ung thư dạ dày giai đoạn sớm

- UTDD giai đoạn sớm là khi khối u còn khu trú ở lớp niêm mạc hoặclớp hạ niêm mạc (T1), bất kể là đã có di căn hạch hay chưa di căn hạch

- Khối u ở giai đoạn T2, N bất kỳ

- Điều trị bằng phẫu thuật triệt căn, các trường hợp khối u T2, N bất kỳ

có thể có chỉ định hóa trị, hóa xạ trị tân bổ trợ và được phẫu thuật triệt căn

1.5.2. Điều trị UTDD giai đoạn xâm lấn tại chỗ, di căn xa

1.5.2.1 Bệnh còn khả năng phẫu thuật triệt căn:

Điều trị bằng phẫu thuật sau đó bổ trợ bằng hóa trị hoặc hóa xạ đồngthời, hoặc điều trị trước mổ bằng hóa trị hoặc hóa xạ đồng thời sau đó phẫuthuật triệt căn

1.5.2.2 Bệnh không còn khả năng phẫu thuật triệt căn:

Vấn đề phẫu thuật triệt căn không đặt ra trong các trường hợp sau:

 Giai đoạn xâm lấn tại chỗ:

- U, hạch xâm lấn rộng, bao quanh mạch máu lớn : động mạch chủ bụng,động mạch gan hay đoạn gần của động mạch lách Xâm lấn đoạn xacủa động mạch lách không phải là chống chỉ định của phẫu thuật triệtcăn bởi đoạn mạch bị xâm lấn này có thể được lấy bỏ trong phẫu thuậtcắt dạ dày mở rộng cùng với việc cắt bỏ các tổn thương xâm lấn ở 1/4trên trái ổ bụng: dạ dày, lách, đuôi tụy

- Di căn hạch nhóm 3, 4

 Di căn xa, bao gồm cả trường hợp có dịch ổ bụng dương tính.

 Điều trị tại chỗ:

Mục đích:

Nhằm kiểm soát các triệu chứng do bệnh tiến triển tại chỗ bằng cácphương pháp: phẫu thuật, nội soi can thiệp, xạ trị Chỉ định các phương phápđiều trị tại chỗ cần rất cân nhắc dựa trên tiên lượng về thời gian sống thêm, thểtrạng của người bệnh để giảm thiểu rủi ro, tử vong sau các can thiệp tại chỗ

Các phương pháp điều trị tại chỗ:

- Phẫu thuật:

+ Cắt dạ dày triệu chứng

+ Nối vị tràng

- Xạ trị triệu chứng:

Giảm các triệu chứng đau, chảy máu, tắc nghẽn

- Nội soi can thiệp đặt stent: giảm triệu chứng tắc nghẽn.

- Nội soi can thiệp bằng laser: giảm triệu chứng khó nuốt ở 75-93%

bệnh nhân ung thư thực quản hoặc UT dạ dày vùng tâm vị

 Điều trị toàn thân:

Hóa trị

Với ung thư dạ dày giai đoạn tiến xa, di căn điều trị toàn thân khôngnhững giúp điều trị triệu chứng, cải thiện chất lượng sống mà còn giúp kéodài thời gian sống thêm của người bệnh

Điều trị sinh học:

Hiện nay trastuzumab kết hợp với hóa trị trong ung thư biểu mô tuyến dạdày giai đoạn IV có thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (her-2/neu) dương tínhgiúp kéo dài thời gian sống thêm trên 12 tháng

Ngoài ra hiện nay còn có Ramucirumab kết hợp hóa trị trong điều trịUTDD giai đoạn muộn

1.6 Một số nghiên cứu về vai trò điều trị hóa chất UTDD giai đoạn tiến

xa, di căn

1.6.1 Hóa trị so với chỉ chăm sóc giảm nhẹ đơn thuần:

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh lợi ích rõ rệt của hóa trị trong UTDDgiai đoạn tiến xa, di căn so với chỉ chăm sóc triệu chứng đơn thuần ,trong đó

có các thử nghiệm lâm sàng lớn của Murad (1993); Pyrhonen (1995);Scheithauer (1995); Glimelius (1997)

Tác giả Điều trị Số

BN

Tỉ lệ đáp ứng %

Sống thêm TB (tháng)

Không những cải thiện thời gian sống thêm mà chất lượng cuộc sống ởnhững bệnh nhân được điều trị hóa trị cũng được cải thiện đáng kể so vớinhóm chỉ CSGN đơn thuần.Các nghiên cứu gần đây khi sử dụng cisplatinhoặc các nhóm thuốc mới đã được chứng minh có hiệu quả cao trong điều trịUTDD: Oxaliplatin, Capecitabine, Docetaxel, Irinotecan….đã cho nhiều kếtquả tích cực về việc điều trị hóa trị tốt hơn chỉ chăm sóc giảm nhẹ thôngthường cho bệnh nhân UTDD giai đoạn này ,

1.6.2 Đa hóa trị so với đơn hóa trị

Nhiều phân tích gộp đã cho thấy phác đồ đa hóa trị cho tỉ lệ đáp ứng caohơn so với phác đồ chỉ có một loại hóa chất, tuy nhiên thời gian sống thêm thìcải thiện không đáng kề so với đơn hóa trị Tuy nhiên các nghiên cứu nàymới chỉ sử dụng các thuốc hóa chất kinh điển , chưa sử dụng các phác đồ điềutrị mới như phác đồ ECF (Epirubicin,cisplatin,5-FU), phác đồ có nhóm taxane(Docetaxel hoặc paclitaxel), oxaliplatin, capecitabin, irinotecan…

1.6.3 Một số nghiên cứu về phối hợp hóa chất trong điều trị UTDD giai

đoạn tiến xa, di căn.

1.6.3.1.Phác đồ có anthracycline/5-FU và phác đồ ECF

Những năm 1980, phác đồ FAM (5-FU, doxorubicin, mitomycin) được coi

là phác đồ chuẩn mực trong điều trị UTDD dạ dày giai đoạn tiến xa, di căn với

tỉ lệ đáp ứng là 42% và thời gian sống thêm trung bình là 5.5 tháng

Vào những năm 1990, nhiều nghiên cứu so sánh hiệu quả giữa các phác

đồ có anthracycline/5-FU đã được tiến hành, trong đó nghiên cứa pha III doWils JA và cộng sự công bố năm 1991 so sánh phác đồ FAM và FAMTX (5-

FU, doxorubicin, methotrexate) trên 213 bệnh nhân UTDD giai đoạn tiến xa,

di căn cho thấy phác đồ FAMTX cho kết quả vượt trội so với phác đồ FAM

về tỉ lệ đáp ứng (41% so với 9%, p < 0.001), thời gian sống thêm trung bình(42 tuần so với 29 tuần, p = 0.04) Một sự phối hợp khác của phác đồ cóanthracycline/5-FU đã được Cunningham D và cộng sự công bố năm 1994trong một nghiên cứu pha II trên 128 BN UTDD giai đoạn tiến xa di căn sửdụng phác đồ ECF (5-FU,epirubicine,cisplatin) cho thấy, phác đồ ECF cho tỉ

lệ đáp ứng lên tới 71%

Phác đồ ECF sau đó đã được Cungnningham và cộng sự so sánh với

phác đồ FAMTX trong một nghiên cứu công bố năm 1997 trên 274 bệnh nhân

cho thấy phác đồ ECF cho kết quả vượt trội so với phác đồ FAMTX về tỉ lệđáp ứng (45% so với 21%), thời gian sống trung bình (8.9 tháng so với 5.7tháng) Độc tính chủ yếu của phác đồ ECF chủ yếu gây rụng tóc và nôn, trongkhi phác đồ FAMTX có độc tính chủ yếu trên hệ tạo máu và nhiễm trùng Trong nghiên cứu trên, phác đồ ECF yêu cầu đặt buồng tiêm truyền 5-FU,biến chứng liên quan đến đặt buồng tiêm chiếm gặp ở 15% các BN điều trịphác đồ ECF.

Một nghiên cứu khác được Ross P và cộng sự công bố năm 2002 tiếnhành trên 580 bệnh nhân, so sánh phác đồ ECF và MCF (mitomycin,cisplatin, 5-FU) cho thấy kết quả gần như tương đương về tỉ lệ đáp ứng (42%

và 44%), thời gian sống thêm trung bình (9.4 tháng so với 8.7 tháng) cũngnhư độc tính, tuy nhiên phác đồ ECF cho chất lượng cuộc sống tốt hơn

Cho đến nay, phác đồ ECF vẫn là một trong những điều trị bước mộttrong điều trị UTDD giai đoạn tiến xa và di căn

1.6.3.2 Phác đồ có nhóm taxane

Nhóm taxane (docetaxel, paclitaxel) là nhóm thuốc mới, được chấp nhậntrong điều trị bước một UTDD giai đoạn muộn khi phối hợp với cisplatin và5-FU và điều trị đơn hóa trị trong điều trị bước hai khi đã thất bại với điều trịbước một Hướng dẫn thực hành lâm sàng của NCCN 2.2016 có hướng dẫnthuốc nhóm taxan phối hợp cisplatin hoặc carboplatin và 5FU là sử dụng đầutay và các lựa chọn điều trị khác cho điều trị bệnh nhân UTDD giai đoạnmuộn và điều trị bước hai Trên thế giới cũng đã có nhiều nghiên cứu về sựphối hợp điều trị này cho bệnh nhân UTDD giai đoạn muộn

V-325 là một nghiên cứu pha III được Van Cutsem và cộng sự công bốnăm 2006 so sánh phác đồ CF (chỉ có cisplatin và 5-FU) và phác đồ DCF (cóthêm docetaxel) tiến hành trên 445 bệnh nhân UTDD giai đoạn tiến xa, di căn

, kết quả cho thấy phác đồ DCF cho tỉ lệ đáp úng cao hơn (37% so với 25%),

có thời gian sống cho tới khi bệnh tiến triển cao hơn (5.6 tháng so với 3.7tháng) với p<0.001 Sau thời gian theo dõi trung bình là 23.4 tháng, phác đồTCX cho thời gian sống thêm trung bình cao hơn phác đồ CF (9.2 tháng sovới 8.6 tháng) và cho chất chất lượng sống của người bệnh được cải thiệnhơn Tuy nhiên độc tính của phác đồ DCF là rất đáng kể với tỉ lệ cao hơn hẳn

so với phác đồ CF về: hạ bạch cầu độ 3,4 (82% so với 57%), sốt hạ bạch cầu(29% so với 12%), tiêu chảy độ 3,4 (19% so với 8%) ,,

Một nghiên cứu pha II được Roth và cộng sự công bố năm 2007 so sánhphác đồ DCF với phác đồ TC (docetaxel, cisplatin) và phác đồ ECF trên 119bệnh nhân UTDD giai đoạn tiến xa, di căn Kết quả cho thấy tỉ lệ đáp ứngphác đồ DCF (36.6%) cao hơn so với phác đồ TC (18%) và phác đồ ECF(25%), thời gian sống thêm trung bình tương ứng là 10.4, 11.0 và 8.3 tháng.Tuy nhiên phác đồ có nhóm taxane có độc tính cao hơn so với phác đồ ECFvới tỉ lệ hạ bạch cầu độ 3,4 tương ứng là 57%, 49% và 34%

Như vậy phác đồ có Taxan đã được chứng minh hiệu quả lâm sàng rõ rệt

và ưu việt trên bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn tiến xa và di căn Tuynhiên trong các phác đồ có Docetaxel, kiểm soát độc tính là vấn đề quan trọng

và nặng nề, Paclitaxel là taxan có chỉ định trong điều trị hóa trị ung thư dạdày, đã có một số nghiên cứu pha II về Paclitaxel kết hợp platinum hoặcPaclitaxel kết hợp 5FU, kết quả cho tỷ lệ đáp ứng 22% - 65% và thời giansống thêm trung bình 10 tháng Trong khi phác đồ sử dụng paclitaxel vấn đềđộc tính không nghiêm trọng và có thể kiểm soát tốt, đây cũng là vấn đề lưutâm đối với đối tượng bệnh nhân giai đoạn muộn, thể trạng không còn tốt,chức năng dinh dưỡng kém ,

1.6.3.3 Phác đồ có oxaliplatin

Oxalipatin được GS.Yoshinori Kidani tìm ra năm 1976, là thuốc thuộcthế hệ 3 của nhóm platinum, ra đời sau cisplatin và carboplatin Trong điều trịung thư dạ dày, cisplatin đã được sử dụng từ lâu và có mặt trong nhiều phác

đồ kinh điển, trong khi oxaliplatin mới được sử dụng trong những năm gầnđây và đang chứng minh được vai trò của mình trong điều trị ung thư dạdày.Cho tới nay đã có hai nghiên cứu pha III so sánh trực tiếp phác đồ cóoxaliplatin và phác đồ có cisplatin Cả hai nghiên cứu đều cho thấy hiệu quảcủa oxaliplatin khi thay thế cho cisplatin

Sự thay thế của oxaliplatin cho cisplatin trong phác đồ có epirubicin

và fluoropyrimidin đã được đánh giá trong nghiên cứu REAL-2, một thửnghiệm pha III so sánh phác đồ ECF (epirubicin, cisplatin, 5-FU), ECX(epirubicin, cisplatin, capecitabine), EOF (epirubicin, oxaliplatin, 5-FU) vàEOX (epirubicin, oxaliplatin, capecitabine) Kết quả cho thấy thời giansống thêm không bệnh tiến triển và tỉ lệ đáp ứng không khác nhau giữa bốnphác đồ, thời gian sống thêm giữa hai phác đồ có oxaliplatin và hai phác đồ

có cisplatin là như nhau Tuy nhiên, khi bốn phác đồ trên được phân tíchmột cách độc lập, thời gian sống thêm trung bình của bệnh nhân điều trịbằng phác đồ EOX cao hơn một cách khiêm tốn so với phác đồ ECF (11.2tháng so với 9.9 tháng, HR 0.80, CI 0.66-0.97)

Kết quả tương tự về hiệu quả của oxaliplatin khi thay thế cho cisplatintrong một nghiên cứu pha III khác so sánh phác đồ FLO (5-FU 2600 mg/m2 truyền TM 24 giờ, leucovorin 200 mg/m2và oxaliplatin 85 mg/m2, chu kỳ

14 ngày) với phác đồ FLP (5-FU 2000 mg/m2 truyền TM 24 giờ vàleucovorin 200 mg/m2 hàng tuần, cisplatin 50 mg/m2 , chu kỳ 14 ngày) trên

220 bệnh nhân ung biểu mô tuyến dạ dày, thực quản Kết quả cho thấy không