Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh colistin tại Bệnh viện Đại học Y Hà Nội

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ACEI Thuốc ức chế men chuyên angiotensin II ADQI Nhóm nghiên cứu chất lượng lọc máu cấp Acute dialysis quality initiative AKI Tổn thương thận cấp tính Acute kid

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

HÀ NỘI – 2019

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

LỜI CẢM ƠN Trước tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến PGS.TS Nguyễn Thành Hải –

Giảng viên bộ môn Dược Lâm Sàng, Đại học Dược Hà Nội, là người thầy đã tận tình giúp đỡ tôi hoàn thành khóa luận này

Tôi xin chân thành cảm ơn Bệnh viện Đại học Y Hà Nội, đặc biệt là PGS.TS Hoàng Bùi Hải – Trưởng khoa Cấp cứu và Hồi sức tích cực, bệnh viện Đại học Y Hà

Nội, đã giúp đỡ, bảo ban, dạy bảo tôi trong quá trình làm khóa luận tại viện Tôi xin

cảm ơn phòng Kế hoạch – Tổng hợp đã tạo điều kiện để tôi có thể thu thập thông tin

bệnh án và hoàn thành khóa luận của mình Bên cạnh đó, tôi xin chân thành cảm ơn

những kinh nghiệm thực tế và kiến thức Dược lâm sàng mà các anh chị khoa Dược

bệnh viện đã chia sẻ, bảo ban tôi trong suốt quá trình này

Tôi xin cảm ơn anh Nguyễn Hữu Duy, người anh đã tận tình giúp đỡ, bảo ban,

truyền động lực cho tôi những lúc khó khăn nhất

Cuối cùng, tôi xin dành lời cảm ơn tới gia đình thân thương và những người bạn bè đã luôn là nguồn động lực, tiếp sức cho tôi trong quá trình học tập và công tác

Hà Nội, ngày 17 tháng 5 năm 2019

Sinh viên thực hiện

Điều Thị Ngọc Châu

1.1.5 Phối hợp kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn 14 1.1.6 Các nghiên cứu về sử dụng colistin tại Việt Nam 15

1.2.2 Tiêu chuẩn để xác định tổn thương thận cấp (AKI) 17 1.2.3 Tình hình nghiên cứu độc tính thận trên lâm sàng 18

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23

2.3.1 Khảo sát đặc điểm lâm sàng và đặc điểm vi sinh của các bệnh nhân được chỉ

2.3.2 Khảo sát đặc điểm sử dụng colistin và độc tính trên thận của thuốc 29

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 32

3.1 KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ ĐẶC ĐIỂM VI SINH CỦA CÁC

3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong nghiên cứu 32 3.1.2 Phân bố lượt bệnh nhân ở các khoa điều trị 33 3.1.3 Tỉ lệ các bệnh lý nhiễm khuẩn tại thời điểm chỉ định colistin 34 3.1.4 Tỉ lệ số bệnh mắc kèm trên các bệnh nhân trong nghiên cứu 35 3.1.5 Đặc điểm các can thiệp thủ thuật phẫu thuật trên bệnh nhân 35 3.1.6 Đặc điểm chức năng thận thời điểm nhập viện và thời điểm ngay trước chỉ

3.2.6 Các yếu tố nguy cơ liên quan đến độc tính thận trên bệnh nhân sử dụng

4.2.2 Đặc điểm độc tính thận trên bệnh nhân sử dụng colistin 63

KẾT LUẬN – ĐỀ XUẤT

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Giới hạn nhạy cảm của các hiệp hội 8

Bảng 1.2 Mối quan hệ giữa các đơn vị liều [92] 10

Bảng 1.3 Chế độ liều trên bệnh nhân suy thận theo khuyến cáo của Garonzik [69] 11

Bảng 1.4 Chế độ liều theo khuyến cáo của EMA và FDA [68] 12

Bảng 1.5 Một số phối hợp điều trị có lợi trên in vitro [16], [19] 15

Bảng 1.6 Các nghiên cứu gần đây về đặc điểm sử dụng colistin tại Việt Nam 16

Bảng 1.7 Phân loại mức độ độc thận RIFLE [15] 18

Bảng 1.8 Một số kết quả của các nghiên cứu trong 10 năm gần đây về độc tính trên thận và các yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến độc tính của colistin 20

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân được chỉ định sử dụng colistin 32

Bảng 3.2 Phân bố số lượt bệnh nhân tại các khoa điều trị 33

Bảng 3.3 Tỉ lệ các bệnh nhiễm khuẩn tại thời điểm chỉ định colistin 34

Bảng 3.4 Tỉ lệ số bệnh mắc kèm trên các bệnh nhân trong nghiên cứu 35

Bảng 3.5 Đặc điểm các can thiệp thủ thuật trên bệnh nhân 35

Bảng 3.6 Đặc điểm chức năng thận thời điểm nhập viện và ngay trước chỉ định colistin 36

Bảng 3.7 Tỉ lệ các loại vi khuẩn phân lập được từ bệnh phẩm ngay trước chỉ định colistin 38

Bảng 3.8 Tỉ lệ các bệnh lý nhiễm khuẩn liên quan đến chỉ định colistin 39

Bảng 3.9 Đặc điểm vị trí của phác đồ colistin kinh nghiệm 40

Bảng 3.10 Tỉ lệ và đặc điểm kháng thuốc của các vi khuẩn liên quan đến chỉ định colistin 41

Bảng 3.11 Đặc điểm kháng sinh đồ với colistin 41

Bảng 3.12 Kết quả MIC của vi khuẩn với colistin 42

Bảng 3.13 Đặc điểm kháng sinh đồ với carbapenem 43

Bảng 3.14 Tỉ lệ các phác đồ đơn độc/ phối hợp với colistin 44

Bảng 3.15 Tỉ lệ các nhóm kháng sinh được phối hợp nhiều nhất với colistin 44

Bảng 3.16 Tỉ lệ đường dùng ban đầu của colistin trên các bệnh nhân 45

Bảng 3.17 Đặc điểm thay đổi đường dùng trong quá trình điều trị 45

Bảng 3.18 Đặc điểm về liều nạp trên các bệnh nhân nghiên cứu 46

Bảng 3.19 Đặc điểm liều duy trì theo chức năng thận của bệnh nhân 47

Bảng 3.20 Đặc điểm về chế độ liều dùng khí dung đơn độc 48

Bảng 3.21 Chế độ liều khí dung trong dạng phối hợp với tĩnh mạch 48

Bảng 3.22 Phân bố sự thay đổi liều duy trì 49

Bảng 3.23 Hiệu quả vi sinh và hiệu quả lâm sàng 49

Bảng 3.24 Đặc điểm độc tính thận của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 50

Bảng 3.25 So sánh đặc điểm giữa 2 nhóm có và không xuất hiện độc tính thận 52

Bảng 3.26 Kết quả phân tích các YTNC bằng mô hình Cox theo thời gian dùng thuốc 55

DANH MỤC CÁC HÌNH, CÁC BIỂU ĐỒ VÀ ĐỒ THỊ

Hình 1.1 Cơ chế tác dụng của colistin [42] 4

Hình 1.2 Chuyển hóa và thải trừ CMS trong cơ thể [67] 5

Hình 1.3 AUC của colistin ở những bệnh nhân có mức lọc cầu thận tăng [66] 6

Hình 1.4 Nồng độ colistin và CMS huyết tương sau liều 3 MIU mỗi 8 giờ [89] 7

Hình 1.5 Hoạt tính diệt khuẩn A.baumannii của colistin theo thời gian [82] 8

Hình 1.6 Tương quan giữa fAUC/MIC và khả năng diệt khuẩn trên mô hình gây nhiễm thực nghiệm trên chuột do P.aeruginosa và A.baumannii [28] 9

Hình 1.7 Cơ chế gây độc thận của colistin [32] 17

Biểu đồ 3.1 Tỉ lệ bệnh lý nhiễm khuẩn đớn độc và phối hợp được khảo sát 34

Biểu đồ 3.2 Biểu đồ phân bố các loại bệnh phẩm ngay trước chỉ định colistin và tỉ lệ dương tính của từng bệnh phẩm 37

Đồ thị 3.1 Đồ thị Kaplan-Meier mô tả xác suất tích lũy độc tính thận theo thời gian 51

Sơ đồ 2.1 Phương pháp thu thập số liệu 24

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ACEI Thuốc ức chế men chuyên angiotensin II

ADQI Nhóm nghiên cứu chất lượng lọc máu cấp (Acute dialysis quality

initiative)

AKI Tổn thương thận cấp tính (Acute kidney injury)

AKIN Hệ thống tổn thương thận cấp tính (Acute kidney injury network)

ARB Thuốc đối kháng thụ thể angiotensin II

BMI Chỉ số khối cơ thể (Body mass index)

CBA Colistin dạng hoạt tính (colistin base activity)

CLSI Viện tiêu chuẩn Lâm sàng và Phòng xét nghiệm Hoa Kỳ (Clinical and

Laboratory Standard Institute)

CMS Colistin methasulfonat sodium

CLcr Độ thanh thải Creatinin (Creatinin clearance)

CNTT Công nghệ thông tin

CRAB A.baumannii kháng carbapenem (Carbapenem-resistant A.baumannii)

CRE Enterobacteriaceae kháng carbapenem (Carbapenem-resistant

Enterobacteriaceae)

Css Nồng độc thuốc ở trạng thái ổn địch (Steady state concentration)

DLS Dược lâm sàng

EMA Cơ quan quản lý thuốc Châu Âu (European Medicines Agency)

EUCAST Ủy ban về thử nghiệm độ nhạy cảm Châu Âu (European committee on

Antimicrobial Testing)

FDA Cục quản lý thuốc thực phẩm Hoa Kỳ (Food Drug Administration)

GFR Tốc độ lọc cầu thận (Glomerular filtratio rate)

HAIs Nhiễm khuẩn bệnh viện (Hospital Acquired Infections)

KDIGO Chương trình bệnh thận: Tổ chức Phát triển Hướng dẫn Toàn cầu

(Kidney disease Improving Global Outcomes)

KHTH Kế hoạch tổng hợp

LPS Lipopolysaccharid

MDR Vi khuẩn đa kháng (multiple drug resistant)

MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimal Inhibitory Concentration)

NSAIDs Thuốc chống viêm không steroid

PAE Tác dụng hậu kháng sinh (Post – antibiotic effect)

PDR Vi khuẩn toàn kháng (Pan drug resistant)

RCT Thử nghiệm lâm sàng đối chứng ngẫu nhiên (Randomized controlled

clinical trial)

RIFLE Risk – Injury – Failure – Loss – Endstage renal diseases

SOFA Đánh giá hậu quả suy đa tạng (Sequential Organ Failure Assessment) SCr Creatinin huyết thanh (Serum creatinin)

XDR Vi khuẩn kháng diện rộng (Extream/ Extensive drug resistance)

YTNC Yếu tố nguy cơ

ĐẶT VẤN ĐỀ

Colistin là kháng sinh bắt đầu được sử dụng vào những năm 1950 nhưng sau đó dần dần không được dùng ở hầu hết các nơi trên thế giới do độc tính thận cao và sự sẵn có của các kháng sinh thay thế khác an toàn hơn Tuy nhiên, trước sự gia tăng mạnh mẽ của các bệnh lý nhiễm khuẩn do các chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng như

Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii và Klebsiella pneumoniae,

colistin đã được sử dụng trở lại như là vũ khí cuối cùng cho những trường hợp nhiễm khuẩn nặng Colistin là kháng sinh có đặc tính diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ, khả năng diệt khuẩn theo thời gian và MIC (nồng độ ức chế tối thiểu) [83] Đặc điểm độc tính thận của thuốc cũng đã được chứng minh trong nhiều nghiên cứu là phụ thuộc vào nồng độ (liều) và thời gian phơi nhiễm [48], [91], [92] Theo một tổng quan tài liệu gần đây trên 95 nghiên cứu với 7911 bệnh nhân, Oliota đã đưa ra kết luận rằng tỉ lệ xuất hiện độc tính thận của colistin hiện nay vẫn ở mức cao với 26,7% [80] Bên cạnh

đó, sự đa dạng về đơn vị liều, chế độ liều colistin trong các khuyến cáo (FDA,

EMA…) đã dẫn tới việc sử dụng thuốc chưa được thống nhất [103]

Việt Nam là một nước có thu nhập trung bình thấp, không có hệ thống giám sát quốc gia về nhiễm khuẩn bệnh viện (HAIs) Trong nghiên cứu của Vũ Đình Phú và cộng sự tại 15 đơn vị ICU, tỉ lệ HAIs cao đã được quan sát [88], với các căn nguyên

chính là A.baumannii (24,4%), P aeruginosa (13,8%) và K.pneumoniae (11,6%) Bên

cạnh đó, Biedenbach DJ và cộng sự khi xác định mức độ kháng thuốc của

A.baumannii và P aeroginosa tại Việt Nam đã nhận thấy A.baumannii có tỉ lệ kháng

cao với hầu hết các lựa chọn điều trị hiện nay, chỉ có colistin (với MIC90 ≤ 0,25 mg/L)

và tigecyclin (với MIC90 ≤ 4 mg/L) là còn hoạt tính đáng kể chống lại vi khuẩn này [24] Điều đó cho thấy, vai trò quan trọng của colistin như một “vũ khí cuối cùng” trong điều trị nhiễm khuẩn Các nghiên cứu đánh giá, khảo sát việc sử dụng colistin tại nhiều bệnh viện ở Việt Nam gần đây đã cho các kết quả khác biệt khá lớn về chế độ liều phổ biến, áp dụng điều trị và tỉ lệ phát sinh độc tính thận Hơn thế nữa, tình hình dịch tễ và mức độ nhạy cảm của colistin với các vi khuẩn Gram âm tại mỗi bệnh viện lại có các đặc điểm riêng [2], [7], [10], [11] Mặc dù tỉ lệ đề kháng của các vi khuẩn này với colistin còn thấp, đã có báo cáo ghi nhận tình trạng kháng colistin của

K.pneumoniae tại Việt Nam [99] Từ đó có thể thấy, việc cân đối về chỉ định, chế độ

liều, đường dùng, phối hợp, mức độ kháng và độc tính thận của colistin nên được tiển khai tại từng bệnh viện để phù hợp với thực tế điều trị

Bệnh viện Đại học Y Hà Nội là một trong các bệnh viện tuyến cuối, thường điều trị các ca bệnh nặng, phức tạp, đặc biệt là các bệnh lý nhiễm khuẩn nặng Trong khi đó, từ khi được đưa vào sử dụng năm 2015, chưa có một nghiên cứu nào đánh giá

về tình hình sử dụng kháng sinh colistin tại bệnh viện Vì vậy, để góp phần cung cấp các thông tin về việc sử dụng (chỉ định, chế độ liều, thời gian dùng, đặc điểm vi khuẩn ) và độc tính thận của colistin, nhằm hỗ trợ cho các quyết định của bác sĩ lâm

sàng trong điều trị, trên cơ sở đó, chúng tôi thực hiện đề tài: “Khảo sát tình hình sử dụng colistin tại Bệnh viện Đại học Y Hà Nội” với hai mục tiêu sau:

1 Khảo sát đặc điểm lâm sàng và đặc điểm vi sinh của các bệnh nhân được chỉ định sử dụng colistin tại Bệnh viện Đại học Y Hà Nội

2 Khảo sát đặc điểm sử dụng colistin và độc tính trên thận của colistin tại Bệnh viện Đại học Y Hà Nội

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ KHÁNG SINH COLISTIN

1.1.1 Phổ tác dụng, cơ chế tác dụng và đề kháng colistin

Colistin là một polypeptid thuộc nhóm kháng sinh polymyxin được phân lập lần đầu tiên tại Nhật Bản vào năm 1949 và bắt đầu sử dụng trên lâm sàng từ năm 1959 để điều trị các nhiễm khuẩn Gram âm Tuy nhiên, do những quan ngại về độc tính thận và thần kinh, đồng thời với sự ra đời của những nhóm kháng sinh với cùng hoặc phổ kháng khuẩn rộng hơn, độc tính thấp hơn, colistin đã bị hạn chế sử dụng trong lâm sàng [17] Nhóm thuốc này chỉ được sử dụng trở lại gần đây như một “vũ khí cuối cùng” chống lại các vi khuẩn Gram âm đa kháng [23]

1.1.1.1 Phổ tác dụng

Colistin là kháng sinh diệt khuẩn có tác dụng trên các chủng vi khuẩn Gram âm

như: Pseudomonas aeroginosa, Enterobacteriacea, Klebsiella spp, Acinetobacter spp,

Citrobacter spp, Escherichia coli và Haemophilus influenza [117]

Tuy nhiên, một số chủng vi khuẩn Gram âm như: Burkholdreria cepacia,

Neisseria, Serratia, Proteus và Bacteroides fragilis đều đã kháng colistin Bên cạnh

đó, colistin không có hoạt tính đối với trực khuẩn Gram dương, cầu khuẩn, tất cả các

vi khuẩn kị khí, nấm, và kí sinh trùng [1]

1.1.1.2 Cơ chế tác dụng

Cơ chế tác dụng chính xác của colistin hiện vẫn còn đang có nhiều tranh cãi, có thể liên quan đến nhiều đích tác dụng khác nhau của tế bào vi khuẩn Cơ chế được đồng thuận nhất hiện nay liên quan đến ly giải màng tế bào [108]

Colistin có cấu tạo là một đại phân tử lipopeptid lưỡng cực với phần thân lipid nhờ cấu trúc acyl béo và phần thân nước nhờ các acid γ – diaminobutyric Trong pH sinh lý, nhóm amin của acid γ – diaminobutyric bị ion hóa, biến colistin thành 1 polycation Nhờ đó, colistin (tích điện dương) tạo ra các tương tác tĩnh điện với các nhóm phosphat của màng lipid A (tích điện âm) làm các cation hóa trị II (Ca2+ và

Mg2+) bị đẩy ra khỏi vị trí của chúng từ đó làm đứt cầu nối giữa các phân tử lipopolysaccharid (LPS) Vì thế, colistin dễ dàng thấm qua màng ngoài tế bào, sau đó tiếp tục phá vỡ lớp phospholipid kép ở màng trong dẫn đến màng tế bào bị ly giải và gây chết tế bào [43], [68] (Hình 1.2)

Hình 1.1 Cơ chế tác dụng của colistin [43]

Một số cơ chế khác đã được đề xuất là colistin gây ức chế các enzyme hô hấp quan trọng (ức chế NADH-quinone oxyoreductase loại II [NDH-2]) trong màng trong của vi khuẩn [37] hoặc cơ chế gây chết nhanh tế bào thông qua tích lũy các gốc hydroxyl tự do [85]

1.1.1.3 Đề kháng colistin

Việc sử dụng colistin ngày càng tăng để điều trị các bệnh nhiễm khuẩn đã dẫn đến sự xuất hiện kháng colistin ở một số nước trên thế giới [23] Ở Việt Nam, trong một bài báo được công bố vào năm 2017 đã phát hiện 2 trường hợp ghi nhận nhiễm

khuẩn E.Coli Mcr – 1 kháng colistin đầu tiên với MIC colistin là 4µg/ml [99]

Cơ chế kháng thuốc hiện nay vẫn chưa rõ ràng tuy nhiên một số cơ chế đề kháng

đã được xác định trên các chủng vi khuẩn phân lập từ lâm sàng Các cơ chế này bao gồm: (i) biến đổi lớp màng ngoài và giảm điện tích âm tổng thể của LPS, (ii) tạo bơm tống thuốc, (iii) sản xuất thừa polysaccharid vỏ và (iv) tiết colistinase [51]

Cơ chế đề kháng ở vi khuẩn Gram âm phổ biến nhất là biến đổi lớp màng ngoài

để làm giảm tương tác tĩnh điện với colistin thông qua các hệ thống điều hòa PhoPQ

và PmrAB [23] Các hệ thống này sẽ cảm biến cho 1 loạt các biến đổi, cuối cùng dẫn đến hoạt hóa các gen cần thiết để thay đổi cấu trúc lipid A và LPS [60], [98] Nổi bật

là gen làm thay thế nhóm phosphat của lipid A bằng các nhóm mang điện tích dương như L-4-aminoarabinose (L- Ara4N) và/hoặc phosphoethanolamin (PEtN), từ đó làm giảm ái lực của LPS, do đó làm tăng tính kháng với colistin [20] Ngoài ra, một cơ chế

không đặc hiệu khác đã được chứng minh là tạo ra các bơm tống thuốc efflux OprM [84]

MexAB-1.1.2 Dược động học và dược lực học của colistin

1.1.2.1 Dược động học

Colistin có cấu trúc phân tử lipopeptid lớn, khó hấp thu qua đường tiêu hóa nên thường sử dụng đường tiêm dưới dạng colistin methasulfonat (CMS) không có hoạt tính CMS là một tiền chất, sau khi tiêm vào cơ thể, nó bị thủy phân từng phần thành các dẫn chất sulfomethyl hóa, trong đó có colistin Tuy nhiên tỉ lệ này khá thấp, thường khoảng 25% [22]

Colistin liên kết protein huyết tương cao, khoảng trên 50%, CMS thì thấp hơn CMS và colistin có thể tích phân bố nhỏ, tương ứng là 0,17 L/kg và 0,19 L/kg [56] Sau khi tiêm bắp hoặc tĩnh mạch, CMS phân bố rộng khắp các mô của cơ thể như gan, thận, phổi, tim và cơ Tuy nhiên, thuốc chỉ đạt được nồng độ rất thấp trong dịch ổ khớp, dịch màng phổi, dịch ngoài màng tim hoặc dịch não tủy khi tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch [63]

Dạng CMS đào thải chủ yếu nhờ quá trình lọc ở cầu thận dưới dạng không đổi hoặc chuyển hóa Colistin tạo thành hầu như không thải trừ qua thận (<1% liều thải trừ qua nước tiểu) do được tái hấp thu ở ống thận Khi suy thận, thận giảm thải trừ CMS dẫn đến tăng thủy phân CMS thành colistin Điều này giải thích lí do cần giảm liều CMS ở bệnh nhân suy thận không thực hiện liệu pháp thay thế thận [68]

Hình 1.2 Chuyển hóa và thải trừ CMS trong cơ thể [68]

Ngược lại, ở những bệnh nhân tăng thanh thải thận, nồng độ colistin trong huyết tương có thể bị giảm nhanh [44] Trong nghiên cứu dược động quần thể trên bệnh nhân bỏng, Lee J và cộng sự đã nhận thấy AUC của colistin giảm trên bệnh nhân

có mức lọc cầu thận tăng [67]

Hình 1.3 AUC của colistin ở những bệnh nhân có mức lọc cầu thận tăng [67]

Plachouras và cộng sự khi nghiên cứu dược động học quần thể trên bệnh nhân nặng không có suy thận, với liều CMS là 240 mg (3 triệu đơn vị CMS) mỗi 8 giờ cho thấy, sau khi tiêm tĩnh mạch liều đầu tiên, nồng độ CMS đạt đỉnh nhanh trong khi nồng

độ colistin là rất thấp Nồng độ tối đa theo dự đoán của colistin cho liều đầu tiên chỉ đạt 0,6 mg/L, và đến ngày thứ 4 sau khi dùng 3 MU CMS mỗi 8 giờ, nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng (Css mới đạt 2,3 mg/L, có nghĩa là colistin không đạt đủ nồng độ điều trị (theo khuyến cáo là 2 mg/L) trước khi đạt trạng thái cân bằng (Hình 1.4) Kết quả nghiên cứu này đã đặt ra vấn đề cần phải sử dụng liều nạp (loading dose) trong chiến lược đưa liều colistin [90]

Tổng liều hàng ngày colistin ở dạng hoạt tính (mg)

Hình 1.4 Nồng độ colistin và CMS huyết tương sau liều 3 MIU mỗi 8 giờ [90] 1.1.2.2 Dược lực học

Đặc tính dược lực học của colistin bao gồm nồng độc ức chế tối thiểu (MIC), khả năng diệt khuẩn theo thời gian và tác dụng hậu kháng sinh (PAE) cũng được tập trung nghiên cứu trong thời gian gần đây [22], [28], [83] Colistin là kháng sinh có đặc tính diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ, khả năng diệt khuẩn nhanh và tác dụng hậu kháng sinh (PAE) ngắn [83] Khi nghiên đặc tính dược lực học của colistin, Owen và cộng sự

đã nhận thấy colistin diệt khuẩn rất nhanh ngay cả ở nồng độ tương đương 0,5 x MIC

trên các chủng A.baumannii Ở nồng độ 64 x MIC, việc tiêu diệt tất cả các chủng

nhanh đến mức không có vi khuẩn nào có thể được phát hiện chỉ trong vòng 20 phút Tuy nhiên, nghiên cứu cũng nhận thấy vi khuẩn có thể mọc trở lại sau 3 - 24 giờ, kể cả với nồng độ cao nhất (hình 1.5) Tác dụng hậu kháng sinh (PAE) của colistin chỉ quan sát được ở 3/6 chủng Trong đó, PAE ngắn (1,0-3,5 giờ) chỉ xuất hiện ở nồng độ ≥ 16

x MIC đối với chủng ACTT 19606 và ở 64 x MIC đối với chủng 6 và 8 [83]

Ngày thứ 4 Sau liều đầu tiên

Hình 1.5 Hoạt tính diệt khuẩn A.baumannii của colistin theo thời gian [83]

Bên cạnh đó, điểm gãy nhạy cảm (SB – Susceptibility Breakpoint) và điểm gãy

kháng (RB - Resistance Breakpoint) của các vi khuẩn: A.baumannii, P.aeruginosa và

Enterobacteriaceae đối với colistin sulfat đã được các tổ chức CLSI [30] và EUCAST

[115] công bố, tuy nhiên giới hạn nhạy cảm của các hiệp hội đưa ra có sự khác biệt (bảng 1.1)

Bảng 1.1 Giới hạn nhạy cảm của các hiệp hội [30], [115]

Tiêu chuẩn A.baumannii P.aeruginosa Enterobacteriaceae

1.1.2.3 Mối liên hệ PK/PD của colistin

Trong nghiên cứu PK/PD của colistin đối với P aeruginosa bằng mô hình in

vitro, Bergen và cộng sự đã được chứng minh fAUC/MIC (f là biểu thị cho colistin

không liên kết với protein huyết tương) là chỉ số PK / PD dự đoán tốt nhất khả năng tiêu diệt vi khuẩn bằng cả colistin và polymyxin B Bên cạnh đó, nghiên cứu của

Cheah và cộng sự về liều của colistin chống lại P.aeruginosa và A.baumannii trong các mô hình gây nhiễm trên chuột (in vivo) khi phân tích các chỉ số PK/PD của colistin

như fAUC/MIC, fCmax/MIC và fT>MIC cũng đã cho kết luận tương tự Theo đó, tác dụng diệt khuẩn của colistin tương quan tốt nhất với fAUC/MIC (R2= 0,82-0,94 đối

với P.aeroginosa và R2=0,84-0,95 đối với A.baumannii) Trong mô hình này, khi gây

nhiễm khuẩn đùi [28], đối với ba chủng P.aeroginosa được nghiên cứu (ATCC 27853,

PAO1, 19056) để giảm được 2 log vi khuẩn thì fAUC/MIC lần lượt là 13,7, 7,4 và

Thời gian (giờ) Thời gian (giờ)

13,5, trong khi đó giá trị này đối với A.baumannii dao động từ 9-17,6 Tuy nhiên khi

xem xét mô hình nhiễm khuẩn phổi, Cheah và cộng sự đã nhận thấy, colistin tiêm dưới

da về cơ bản không hiệu quả trong việc tiêu diệt vi khuẩn so với trong mô hình nhiễm khuẩn đùi Với liều dung nạp cao nhất của chuột (40mg/kg mỗi 6 hoặc 8 giờ với liều tích lũy hàng ngày từ 120-160 mg/kg), việc tiêu diệt 2 log vi khuẩn là không thể đạt được đối với 3/6 chủng nghiên cứu [28] Kết quả này đã được làm sáng tỏ trong các nghiên cứu lâm sàng và tiền lâm sàng hiện nay với kết luận cho rằng khả năng thấm vào phổi của colistin đường tĩnh mạch là tương đối hạn chế [26] Bên cạnh đó, đối với

A.baumannii trong mô hình gây nhiễm phổi, tác dụng diệt khuẩn không quan sát được

trên 2/3 chủng nghiên cứu ở liều tối đa mà động vật thí nghiệm có thể dung nạp được Điều này có thể được giải thích do sự tồn tại của các vi khuẩn kháng thuốc trong quần thể nghiên cứu [28]

I: Mô hình nhiễm khuẩn đùi

Hình 1.6 Tương quan giữa fAUC/MIC và khả năng diệt khuẩn trên mô hình gây nhiễm thực nghiệm trên chuột do P.aeruginosa và A.baumannii [28]

1.1.3 Chế độ liều dùng của colistin

1.1.3.1 Đơn vị liều lượng của colistin

Có 2 đơn vị quy ước chính được sử dụng trên toàn thế giới về liều lượng của CMS bao gồm: đơn vị quốc tế (IU) và đơn vị mg colistin dạng hoạt tính (CBA) Để

:

P.aeroginosa Mô hình nhiễm khuẩn đùi chuột A.baumannii

Mô hình nhiễm khuẩn phổi chuột

tránh nhầm lẫn giữa liều lượng CMS trên thực tế và lâm sàng, có thể chuyển đổi các đơn vị tương đối như trong bảng 1.2 [103]

Bảng 1.2 Mối quan hệ giữa các đơn vị liều [103]

1.1.3.2 Liều nạp

Theo nghiên cứu của Plachouras và cộng sự trên quần thể trên bệnh nhân nặng không có suy thận, liều nạp là cần thiết để nhanh chóng đạt nồng độ điều trị ở những bệnh nhân này [90] Các bệnh nhân nguy kịch với nhiễm khuẩn huyết nặng có hiện tượng rò rỉ mao mạch sẽ làm tăng thể tích phân bố của colistin gấp 4 đến 15 lần Liều nạp ở những bệnh nhân nguy kịch cũng vì thế mà cao hơn ở những bệnh nhân khác Liều nạp không ảnh hưởng đến chức năng thận; chỉ liều duy trì cần phải điều chỉnh theo chức năng thận [58]

Năm 2012, Plachouras và cộng sự đã nghiên cứu một chế độ liều của CMS với liều nạp 6 MIU và liều duy trì 3 MIU mỗi 8 giờ, thực hiện phân tích chung với dữ liệu thu được trong năm 2009, từ đó xác định nồng độ trung bình trong máu sau 8 giờ là 1,34 mg/l khi dùng liều nạp 6 MIU Dựa trên nghiên cứu này, các tác giả khuyến cáo nên sử dụng liều nạp 6-9 MIU [75]

1.1.3.3 Chế độ liều đường tĩnh mạch của colistin

 Liều duy trì đường tĩnh mạch theo PK/PD

Garonzik và cộng sự [78] đã đưa ra các khuyến cáo về liều dùng colistimethat tiêm tĩnh mạch ở những bệnh nhân nặng, bao gồm cả các đối tượng cần lọc máu dựa trên kết quả của nghiên cứu dược động học quần thể lớn nhất được thực hiện cho đến nay Theo đó, một thuật toán tính liều để cân bằng lợi ích kháng khuẩn và nguy cơ nhiễm độc thận đã được áp dụng cho 214 bệnh nhân nặng từ 3 quốc gia (Hoa Kỳ, Thái Lan và Hy Lạp) Đây cũng là chế độ liều được sử dụng phổ biến nhất trong thực hành lâm sàng hiện nay, với nội dung như sau:

 Liều nạp (mg CBA) = Css × 2 × trọng lượng cơ thể lí tưởng IBW (kg)

 Css được xác định theo dữ liệu về độ nhạy cảm của vi khuẩn và mức độ nặng của bệnh Để đạt Css= 2 mg/L với bệnh nhân 75kg; liều nạp được khuyến cáo là 9MIU CMS Mức liều nạp tối đa được khuyến cáo là 9MIU CMS

 Liều duy trì đầu tiên nên được đưa sau liều nạp 12h

 Tổng liều duy trì hàng ngày trên bệnh nhân không lọc máu:

(mg CBA) = Css × 10(0,0048 × ClCr + 1,825)

 Liều duy trì trên bệnh nhân chạy thận nhân tạo: Mức liều cơ bản trên bệnh nhân lọc máu với ClCr=0 là 130mg CBA (3,95 MIU) 1 ngày để đạt nồng dộ 2mg/l trong máu Khi có lọc máu cần tăng liều cơ bản: 10% mức liều cơ bản mỗi giờ chạy thận

 Lọc máu duy trì hiệu năng thấp (SLED): thêm 10% liều cơ bản mỗi giờ SLED

 Trọng lượng cơ thể nên được tính theo trọng lượng thật ABW hoặc trọng lượng

lý tưởng IBW; nếu bệnh nhân có trọng lượng > 20% IBW; nên sử dụng trọng lượn hiệu chỉnh (AdjBW): AdjBW = LBW + 0,4x(TBW – LBW) [113]

 Hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy thận:

Bảng 1.3 Chế độ liều trên bệnh nhân suy thận theo khuyến cáo của Garonzik [78]

 Chế độ liều theo khuyến cáo của EMA và FDA

Các cơ quan y tế của Châu Âu và Hoa Kỳ năm 2014 đã cập nhật các chế độ dùng thuốc; tuy nhiên, có sự không đồng nhất trong các khuyến cáo [77] Chế độ liều theo chức năng thận của EMA và FDA được thể hiện trong bảng dưới đây:

Bảng 1.4 Chế độ liều theo khuyến cáo của EMA và FDA [77]

Clcr(ml/min) Liều; (mg Colisitn) Clcr(ml/min) Liều (MIU)

>80 2,5-5mg; 2-4 lần/ ngày ≥ 50 9 MIU 50-79 2,5-3,8mg; 2 lần/ ngày <50-30 5,5-7,5 MIU 30-49 2,5mg; 1-2 lần/ ngày <30-10 4,5-5,5 MIU

 Đồng thuận quốc tế năm 2019 về chế độ liều colistin:

Cuối tháng 2/2019 dựa trên đồng thuận của Hiệp hội Dược lâm sàng Hoa Kỳ (ACCP), Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA), Hiệp hội Quốc tế chống nhiễm khuẩn (ISAP), Hiệp hội Hồi sức cấp cứu Hoa Kỳ (SCCM) và Hội Dược sĩ về Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (SIDP), một hướng dẫn mới bao gồm các khuyến nghị trong điều trị với colistin và polymyxin B đã được Hiệp hội Vi sinh lâm sàng và Bệnh truyền nhiễm Châu Âu (ESCMID) ban hành [103] Hướng dẫn này khuyến nghị AUCss,24hmục tiêu của colistin khoảng 50 mg.giờ/L, tương đương với Css khoảng 2 mg/L cho liều tối đa dung nạp được và chế độ liều được khuyến nghị với nội dung như sau:

 Bệnh nhân nên được khởi đầu điều trị với 1 liều nạp tương đương 9 MIU CMS truyền tĩnh mạch trong 0,5- 1 giờ và liều duy trì đầu tiên được chỉ định 12-24 giờ sau đó

 Đối với bệnh nhân có chức năng thận bình thường, nên dùng liều hàng ngày tương đương 9-10,9 MIU chia làm 2 lần và truyền tĩnh mạch trong 0,5-1 giờ (*) Tuy nhiên cần theo dõi chức năng thận và điều chỉnh liều hàng ngày theo chức năng thận

 Chế độ liều cho bệnh nhân suy thận và bệnh nhân lọc máu tương tự như nghiên cứu của Garonzik và cộng sự [78], [103]

(*) Đối với bệnh nhân có Clcr ≥ 80 ml/phút, cần có thêm các nghiên cứu để điều chỉnh liều cho phù hợp

1.1.3.4 Chế độ liều colistin khí dung

Mối liên quan giữa việc sử dụng colistin bằng đường hô hấp và điều trị tiêm tĩnh mạch đã được nghiên cứu ở 208 bệnh nhân nguy kịch với viêm phổi thở máy, trong một nghiên cứu có kiểm soát để đánh giá mối liên hệ giữa việc dùng 1 MIU colistin khí dung mỗi 8 giờ kết hợp với điều trị bằng đường tĩnh mạch (100.000 IU/ kg/ ngày) so với đường tĩnh mạch đơn độc Kết quả cho thấy sử dụng dạng khí dung

có thể là một bổ sung có lợi cho điều trị bằng colistin tiêm tĩnh mạch, với đáp ứng lâm sàng tốt hơn (69,2% so với 54,8%, p = 0,03), ít ngày thở máy hơn, mặc dù không có

sự khác biệt về tỉ lệ tử vong [104] Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên, mù đơn, Abdellatif và cộng sự đã đưa ra kết luận cho rằng việc dùng khí dung CMS đơn độc hoặc kết hợp cho hiệu quả tương đương với chế độ tĩnh mạch và bệnh nhân trong nhóm khí dung có tỉ lệ suy thận cấp nhỏ hơn đáng kể [12]

Liên quan đến việc sử dụng colistin đường hô hấp, theo khuyến cáo EMA cho rằng colistin có thể được sử dụng để hít dưới dạng bột khô hoặc dùng dạng khí dung qua máy phun sương ở bệnh nhân bị xơ nang với chế độ liều khuyến cáo ở người lớn

là 1 - 2 MIU dùng 2 hoặc 3 lần một ngày [116] Tuy nhiên, dạng khí dung của colistin vẫn chưa được FDA phê duyệt trong điều trị, do có nhiều nghi ngờ liên quan đến trường hợp tử vong ở bệnh nhân bị xơ nang [104]

1.1.3.5 Chế độ liều colistin tiêm tủy sống/não thất

Sử dụng colistin trong điều trị viêm màng não chưa được nghiên cứu một cách

có hệ thống trong các thử nghiệm lâm sàng và chỉ dựa vào các báo cáo case [55] Sau khi tiêm tĩnh mạch, colistin rất khó để thâm nhập vào dịch não tủy Theo nghiên cứu của Markantonis và cộng sự, mức độ thâm nhập của colistin vào dịch não tủy rất thấp, chỉ khoảng 5%, cho thấy nồng độ diệt khuẩn là không đủ trong dịch não tủy [70] Theo Đồng thuận quốc tế năm 2019 [103], bệnh nhân viêm não thất hoặc viêm màng não do

vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc hoặc siêu kháng thuốc có thể được điều trị bằng cách kết hợp truyền tĩnh mạch với tiêm não thất hoặc tiêm vào khoang dưới nhện, ưu tiên sử dụng dạng CMS với liều 125 000 IU/ngày (khoảng 4,1 mg CBA)

1.1.4 Tác dụng không mong muốn của colistin

Các ADR phổ biến nhất với colistin tiêm tĩnh mạch là độc tính thận và nhiễm độc thần kinh Cả hai độc tính này phụ thuộc vào liều Một số tác dụng không mong muốn khác ít gặp hơn của colistin bao gồm các phản ứng dị ứng (phát ban, nổi mề đay, ngứa toàn thân), đau tại vị trí tiêm, độc tính thính giác và sốt do thuốc [72]

Các nghiên cứu trước đây cho rằng việc sử dụng polymyxin có liên quan đến tỉ

lệ độc tính cao, chẳng hạn như độc tính trên thận, độc tính thần kinh cơ, đôi khi có thể dẫn đến tử vong, vì thế việc sử dụng colistin bị hạn chế vào cuối những năm 1970, ngoại trừ việc điều trị cho bệnh nhân bị xơ nang [62] Mới đây, Oliota và cộng sự trong một tổng quan hệ thống trên 95 nghiên cứu với 7911 bệnh nhân đã cho thấy tỉ lệ nhiễm độc thận với colistin vẫn khá cao với 26,7% [80] Trong khi đó, tác dụng gây độc thần kinh của polymyxin thường hiếm gặp, chỉ từ 0-7% [76] và có thể hồi phục sau khi ngừng thuốc Trong các nghiên cứu gần đây, các trường hợp phong tỏa thần kinh cơ và ngưng thở đã không còn được báo cáo [79], [95]

1.1.5 Phối hợp kháng sinh trong điều trị nhiễm khuẩn

Đối với câu hỏi liệu colistin có hiệu quả hơn trong sử dụng kết hợp với các loại thuốc khác hay không, Hirsch và Tam đã phân tích tổng hợp 15 bài báo bao gồm 55

bệnh nhân nhiễm K pneumoniae sản xuất carbapenemase điều trị bằng colistin và thấy

colistin đơn độc kém hiệu quả hơn là kết hợp [49] Bên cạnh đó, tác giả Zusman và cộng sự khi phân tích tổng hợp trên các vi khuẩn kháng carbapenem cũng chỉ ra polymyxin đơn độc có liên quan đến tỉ lệ tử vong cao hơn so với việc phối hợp kháng sinh trong điều trị [112]

Trong Đồng thuận quốc tế năm 2019 mới được ban hành, colistin được khuyến cáo rằng nên phối hợp với 1 hoặc 2 kháng sinh khác mà tác nhân gây bệnh còn nhạy

cảm đối với Enterobacteriaceae (CRE) và A.baumannii kháng carbapenem (CRAB); phối hợp với bất kì kháng sinh nào có MIC còn nhạy cảm đối với tác nhân là P

aeroginosa kháng carbapenem (khuyến nghị mạnh) Đơn trị liệu với colistin chỉ nên

được xem xét với đích vi khuẩn là CRAB khi không có sẵn thuốc thứ 2 mà có MIC

nhạy cảm (khuyến nghị yếu) [103] Tuy nhiên các kết quả này đều xây dựng dựa trên

sự đồng thuận với mức độ bằng chứng thấp hoặc trung bình do hầu hết là thiếu các căn

cứ là các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên (RCT) để kiểm chứng [103] Một số ít các

RCT đã được tiến hành đối với cặp phối hợp colistin với meropenem [86] (trên CRE

và CRAB) và cặp phối hợp giữa colistin với rifampicin [16] hoặc với fosfomycin [97] (trên CRAB), đã cho thấy sự cải thiện về hiệu quả vi sinh so với đơn trị liệu Tuy nhiên như đã đề cập ở trên, các RCT còn hạn chế và cỡ mẫu nhỏ Các phối hợp giữa colistin và các kháng sinh khác hiện nay mới chủ yếu được biết đến trên các nghiên

cứu in vitro [22] Các phối hợp có lợi in vitro được tóm tắt trong bảng 1.5 dưới đây:

Bảng 1.5 Một số phối hợp điều trị có lợi trên in vitro [22], [25]

1.1.6 Các nghiên cứu về sử dụng colistin tại Việt Nam

Trong những năm gần đây, nhiều bệnh viện tại Việt Nam đã tiến hành các nghiên cứu đánh giá tình trạng sử dụng colistin Các kết quả này cho thấy, chế độ liều phổ biến, tình hình dịch tễ và mức độ nhạy cảm của vi khuẩn Gram âm với colistin tại mỗi bệnh viện lại có các đặc điểm riêng (bảng 1.6) Bên cạnh đó, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra xu hướng thay đổi MIC của vi khuẩn theo thời gian [5], [8] Tác giả Vũ Hồng Khánh khi khảo sát đặc điểm vi sinh của các bệnh nhân nghiên cứu tại bệnh viện Việt

Đức đã nhận thấy sự thay đổi mức độ nhạy cảm của A.baumannii với colistin khi các

bệnh nhân nghiên cứu năm 2014 chủ yếu có MIC ≤ 0,75 µg/ml trong khi đó, năm

2015, đa số bệnh nhân có MIC ≥ 1 µg/ml Đồng thời nghiên cứu cũng phát hiện thấy

sự xuất hiện đề kháng ở A.baumannii (với MIC=4) [8] Colistin là kháng sinh có đặc

tính diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ, khả năng diệt khuẩn theo thời gian và MIC, vì vậy việc luôn cân nhắc đến giá trị MIC xác định nồng độ đích và chế độ liều của colistin có vai trò rất lớn trong trong thực hành lâm sàng [10]

Bảng 1.6 Các nghiên cứu gần đây về đặc điểm sử dụng colistin tại Việt Nam

Nghiên

cứu (năm)

Thiết kế nghiên cứu

& mẫu nghiên cứu

Không có trường hợp nào được sử dụng liều nạp Phần lớn (72,9%) bệnh nhân được dùng chế độ liều 3 lần/ngày Chế độ liều khí dung chủ yếu là 1 MIU x 2 lần/ngày (78,1%)

Vi khuẩn Gram âm đa kháng chiếm đa số với:

A.baumannii 30,7%, K.pneumoniae 20,0% và

P.aeruginosa 16,9% 100% số chủng được làm KSĐ

với colistin cho kết quả nhạy cảm 2 chủng

P.aeruginosa cho kết quả MIC=3

126/137 bệnh nhân được dùng liều nạp, với giá trị trung bình 3,4 ± 0,8 (MIU) Liều duy trì trung bình là 3,5 ± 1,4 (MIU/ngày) Chế độ liều đối với bệnh nhân có CLcr > 10 ml/phút chủ yếu là 3 lần/ngày (53,8%), với nhóm CLcr < 10ml/phút, 100% được dùng 2 lần/ngày

Nguyên nhân chủ yếu là A.baumannii với tỉ lệ 70,5%

và MIC dao động từ 0,125-0,380

Về tình hình vi sinh theo thời gian, MIC trong quá

trình điều trị của A.baumannii dao động từ

Tất cả bệnh nhân đều được sử dụng liều nạp 9 MIU Liều trung bình hàng ngày là 4,7 ± 1,0 (mg CBA/kg/ngày)

Ba căn nguyên gây bệnh phân lập được nhiều nhất lần

lượt là: A.baumannii (72,7%), K.pneumoniae (20,5%)

và P.aeruginosa (9,1%) Các chủng này vẫn nhạy cảm

100% với colistin, tuy nhiên MIC50 và MIC90 của

A.baumannii có xu hướng tăng dần từ năm 2012-2014

Không có bệnh nhân nào được sử dụng liều nạp Liều duy trì trung bình

là 5,0 ± 1,6 MIU/ngày

Ba căn nguyên phân lập được nhiều nhất là:

A.baumanii (26,5%), P.aeruginosa (16,5%) và K.pneumoniae (13,2%) Nghiên cứu đã chỉ ra sự thay

đổi nhạy cảm của vi khuẩn với colistin từ 2014-2015,

đồng thời xác định được một số chủng P.aeruginosa có MIC ≥ 2 và 2 chủng A.baumannii có MIC= 4

Không có bệnh nhân nào được dùng liều nạp Liều trung bình hàng ngày là 4,8 ± 1,3 MIU

Các chủng gây VPBV phổi biến có tỉ lệ lần lượt là

A.baumannii 74,5%, P.aeruginosa là 25,5% Kết quả

vi khuẩn còn nhạy với colistin 100%

1.2 TỔNG QUAN VỀ ĐỘC TÍNH THẬN CỦA COLISTIN

1.2.1 Cơ chế gây độc thận của colistin

CMS được thải trừ chủ yếu qua thận còn colistin được tái hấp thu chủ yếu ở ống thận (lên đến 80%) và hầu hết colistin thải trừ bởi các cơ chế ngoài thận Hiện nay, quá trình chết tế bào theo chương trình và hoại tử với 3 con đường chính: con đường thụ thể tử vong, con đường lưới nội chất và con đường ty thể được xem là cơ chế chính liên quan đến độc tính thận của colistin [33] Sau khi được hấp thu vào ống thận, colistin làm giảm hoạt tính của hệ thống chống oxy hóa (bao gồm catalase, superoxid dismutase và glutathion), gây rối loạn ty thể, làm tăng các yếu tố gây chết tế bào theo

chương trình, giải phóng cytochrom c và sinh các gốc oxy hoạt động, cuối cùng dẫn

đến chết tế bào và hoại tử [33] Tuy nhiên, cơ chế tích lũy thuốc trong tế bào thận cho

đến nay vẫn chưa được rõ ràng Các nghiên cứu in vitro cho thấy, thuốc tập trung

trong vỏ thận, chủ yếu là ở ống lượn gần, bởi sự tóm bắt chọn lọc thuốc thông qua thụ thể megalin ở diềm bàn chải và hệ vận chuyển polypeptid và cation hữu cơ tại đây (hình 1.8) Độc tính thận của colistin phụ thuộc vào nồng độ và thời gian phơi nhiễm [42]

Hình 1.7 Cơ chế gây độc thận của colistin [33]

1.2.2 Tiêu chuẩn để xác định tổn thương thận cấp (AKI)

Tỉ lệ phát sinh độc tính thận trên bệnh nhân sử dụng colistin được báo cáo rất dao động giữa các nghiên cứu, trong khoảng từ 0% đến 76,1%, nguyên nhân là do sự

khác biệt về đặc điểm mẫu nghiên cứu và cách xác định độc tính thận [81] Sự mơ hồ lẫn lộn trong định nghĩ suy thận đã đưa đến sự không thống nhất trong tần suất và ý nghĩa lâm sàng của suy thận cấp [69]

Tiêu chuẩn đồng thuận liên chuyên khoa quốc tế đầu tiên dùng để chẩn đoán tổn thương thận cấp (AKI) là tiêu chuẩn RIFLE được xây dựng vào năm 2004 RIFLE đánh giá bệnh nhân theo các giai đoạn “Nguy cơ”, “Tổn thương”, “Suy thận”, “Mất”

và “Bệnh thận giai đoạn cuối” để chẩn đoán và phân loại một loạt các suy giảm chức năng thận cấp tính thông qua sự đồng thuận rộng rãi của các chuyên gia [21] Theo đó, độc tính thận được định nghĩa là tăng nồng độ creatinin huyết thanh trên 1,5 lần hoặc tốc độ lọc cầu thận giảm trên 25% so với giá trị tại thời điểm trước khi bắt đầu dùng thuốc, duy trì trong ít nhất 24 giờ và xảy ra sau ít nhất 2 ngày dùng colistin, các dấu hiệu xuất hiện đột ngột trong 1 – 7 ngày [69] Phân loại mức độ độc tính thận theo RIFLE được trình bày trong bảng 1.6

Bảng 1.7 Phân loại mức độ độc thận RIFLE [21]

Phân mức độ RIFLE MLCT hoặc creatinin

L – loss (mất) Mất chức năng thận hoàn

toàn > 4 tháng

E – end stage kidney

disease (giai đoạn cuối)

Suy thận giai đoạn cuối > 3 tháng

1.2.3 Tình hình nghiên cứu độc tính thận trên lâm sàng

Do mối lo ngại về độc tính thận khi sử dụng thuốc, nhiều nghiên cứu đã được thực hiện trong những năm gần đây Tỉ lệ phát sinh độc tính thận trên bệnh nhân sử dụng colistin được báo cáo rất dao động giữa các nghiên cứu, trong khoảng từ 0% đến 76,1%, nguyên nhân là do sự khác biệt về đặc điểm mẫu nghiên cứu và cách xác định độc tính thận

Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã chỉ ra, hầu hết các trường hợp xuất hiện độc tính thận đều xảy ra trong vòng 2 tuần đầu dùng thuốc, thường gặp nhất là sau 5 đến 7 ngày điều trị [4] Trong nghiên cứu của Deryke và công sự, 100% bệnh nhân xuất hiện độc tính trên thận trong vòng 5 ngày điều trị [38] Trong một nghiên cứu thuần tập khác của Ko và cộng sự, AKI xảy ra trên 54,6% bệnh nhân, trong đó 70% xảy ra sớm (trong vòng 7 ngày đầu của đợt điều trị), 30% còn lại xảy ra muộn hơn Những bệnh nhân xuất hiện AKI sớm có tỉ lệ tử vong cao hơn những bệnh nhân xuất hiên AKI muộn [61] Độc tính thận của colistin có khả năng hồi phục Các nghiên cứu của Balkan [18], Cheng [29], Dalfino [35], Kim [59] và Zaidi [111] đều cho thấy độc tính thận có tỷ lệ hồi phục lên đến trên 50%

Tại Việt Nam, tỉ lệ phát sinh độc tính thận trên bệnh nhân sử dụng colistin trong các nghiên cứu dao động từ 6,8% đến 34,4% Theo tác giả Hà Thu Hà, thời gian khởi phát độc tính thận chủ yếu gặp trong vòng 14 ngày đầu của đợt điều trị (90 ± 5%), trong khi đó, tác giả Dương Thanh Hải nhận thấy thời gian khởi phát độc tính có trung

vị là 7 ngày, khoảng tứ phân vị từ 4 -13 ngày Tỉ lệ hồi phục độc tính thận dao động từ 17,4 – 26,7%

Các yếu tố nguy cơ của độc tính thận colistin cũng được chỉ ra trong nhiều nghiên cứu, có thể được phân loại là liều và thời gian điều trị bằng colistin, các loại thuốc gây độc cho thận khác, và các yếu tố liên quan đến bệnh nhân như tuổi tác, giới tính, tăng bilirubin máu, các bệnh tiềm ẩn và mức độ nghiêm trọng của bệnh Dưới đây

là tổng hợp các kết quả của một số nghiên cứu khảo sát về đặc điểm độc tính thận và các yếu tố ảnh hưởng đến độc tính thận của colistin tại Việt Nam và thế giới

Các nghiên cứu trên thế giới về độc tính thận từ năm 2009 – 2019

84/174 (48%) bệnh nhân có độc tính: R (44%), I (23,8%), F (17,8%), L (13,1%)

Tuổi cao, sử dụng đồng thời với thuốc độc thận là yếu tố nguy cơ Liều hàng ngày không liên quan đến

≥ 0,3 mg/dl

16/125 (12,8%) có độc tính thận

8 bệnh nhân phục hồi độc tính trong vòng 1 tuần

Sử dụng đồng thời gentamicin, vancomycin, thuốc ức chế bơm proton, furosemid, NSAIDs, ACEI đều không liên quan đến độc thận

Có 43 BN (58,1%) hồi phục độc tính thận trong vòng 6,5 ngày

Dùng thuốc ức chế men chuyển, trên

Tuổi cao và dùng đồng thời aminoglycosid

Liều dùng hàng ngày cao hơn, điểm Charlson, sốc nhiễm khuẩn là yếu tố

và F (33 BN)

Tuổi cao, giảm albumin huyết thanh và tăng bilirubin huyết thanh

Gul S và cs

(2016)[46] Hồi cứu đa trung tâm

với 216 bệnh nhân RIFLE Tỉ lệ AKI là 34,3%

Sử dụng đồng thời thuốc lợi tiểu quai, mức creatinin nền và liều CMS

Durante

Mangoni E và

cs (2016)[40]

Hồi cứu 166 bệnh nhân AKIN Tỉ lệ AKI là 50,6% trong đó

AKIN giai đoạn 1 chiếm 40,4%

colistin là YTNC

Ordooei Java A

và cs (2017)[81]

Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên trên 40 bệnh nhân nhiễm Gram âm đa

AKIN Tỉ lệ AKI là 18,56% CRP khi bắt đầu điều trị colistin

Các nghiên cứu về độc tính thận tại Việt Nam Nguyễn Ngọc

tại ICU

Nồng độ creatinin tăng trên 45 mmol/L

RIFLE

22,9% bệnh nhân xuất hiện độc tính thận: R (53,3%), I (30,0%), F (16,7%) Thời gian khởi phát độc tính có trung vị 7 ngày (4-13

ngày)

Tuổi cao, cân nặng lớn hơn, tăng bilirubin, liều cao ≥ 4mg CBA/kg/ngày, dùng cùng thuốc lợi

RIFLE

11/106 (10,4%) bệnh nhân xuất hiện độc tính thận: R (81,8%), I

(18,2%)

Liều trung bình ≥ 3,8 mg CBA/kg/ngày, dùng cùng thuốc lợi tiểu, vancomycin, thuốc cản quang

đường tĩnh mạch

23

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Toàn bộ hồ sơ bệnh án (HSBA) của bệnh nhân nội trú tại bệnh viện Đại học Y

Hà Nội trong năm 2016, 2017, 2018 thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ sau:

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

HSBA có chỉ định dùng colistin

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

HSBA có một trong các đặc điểm sau:

- Dùng colistin ít hơn 48 giờ

- Nếu bệnh nhân dùng 2 đợt colistin để điều trị, chỉ đợt điều trị đầu tiên được đưa vào nghiên cứu [35] [50]

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu thuần tập hồi cứu

2.2.2 Phương pháp thu thập dữ liệu

Do các dữ liệu từ năm 2016 – tháng 5/2018 không được lưu trữ tại phần mềm quản lý thuốc nói chung tại bệnh viện, nên việc thu thập dữ liệu của chúng tôi phải tiến hành truy xuất từ hai phần mềm sau:

Đối với các dữ liệu từ ngày 1/6/2018 đến hết ngày 31/12/2018, chúng tôi tiến hành rà soát mã bệnh án của các bệnh nhân được chỉ định colistin từ dữ liệu của khoa Dược bệnh viện Số lượng thuốc (lọ) được lấy từ kho nội trú trong khoảng thời gian từ 1/6/2018 đến ngày 31/12/2018 cũng được tổng hợp từ dữ liệu này (a)

Đối với các dữ liệu từ ngày 1/1/2016 đến ngày 31/5/2018, chúng tôi tiến hành tổng hợp thông tin về các khoa sử dụng và các biệt dược của colistin trong khoảng thời gian nghiên cứu từ dữ liệu khoa Dược bệnh viện Sau đó chúng tôi tiến hành rà soát và tìm kiếm các bệnh nhân có sử dụng colistin theo từng biệt dược tại từng khoa từ dữ liệu phòng Công nghệ thông tin Kết quả chúng tôi thu được thông tin là mã bệnh án,

số lượng thuốc (lọ) được lấy từ kho đối với mỗi khoa (b)

24

Tổng lượng colistin từ tất cả các khoa (b) xuất từ dữ liệu của phòng Công nghệ thông tin và được lấy từ khoa Dược trước đó (a) được so sánh với số lượng sử dụng của toàn viện từ năm 2016 đến năm 2018– truy xuất từ kiểm kê của Kho nội trú, để đảm bảo việc tìm kiếm dữ liệu là đầy đủ

Từ các mã bệnh án này, chúng tôi tìm kiếm mã lưu trữ bệnh án ở phòng Kế hoạch – Tổng hợp và lấy bệnh án ở kho lưu trữ bệnh án Phương pháp thu thập số liệu trong nghiên cứu của chúng tôi có thể được sơ đồ hóa như sau:

Sơ đồ 2.1 Phương pháp thu thập số liệu

Tổ Đấu thầu

30 Mã bệnh án

Các khoa sử dụng colistin Các biệt dược chứa colistin

97 Mã bệnh án

Rà soát từ phòng CNTT theo khoa và biệt dược

25

Dữ liệu được thu thập từ hồ sơ bệnh án của bệnh nhân thỏa mãn các tiêu chuẩn nghiên cứu, theo phiếu thu thập (Phụ lục 1)

2.2.3 Các quy ước trong nghiên cứu

a Nhiễm khuẩn liên quan đến chỉ định colistin: là nhiễm khuẩn được ghi rõ

trong biên bản hội chẩn hoặc được chẩn đoán gần thời điểm hội chẩn chỉ định colistin nhất nếu không có thông tin trong biên bản hội chẩn

b Bệnh mắc kèm: là các bệnh lý không thuộc bệnh lý nhiễm khuẩn được ghi

trong phần chẩn đoán xác định của bệnh án, được phân loại dựa trên cơ quan, bệnh lí HIV, lao, dị ứng và ung bướu được xếp riêng rẽ

Dựa vào chức năng thận của bệnh nhân tại thời điểm ngay trước khi sử dụng colistin, chúng tôi chia bệnh nhân thành 4 nhóm dựa theo khuyến cáo của EMA [116] như đã trình bày ở phần tổng quan, từ đó đánh giá đặc điểm sử dụng liều duy trì theo chức năng thận của bệnh nhân

d Bệnh phẩm lấy ngay trước chỉ định colistin: là bệnh phẩm liên quan đến

bệnh lý nhiễm khuẩn được cho là cơ sở sử dụng thuốc được lấy gần thời điểm chỉ định colistin nhất

e Phác đồ ban đầu/ thay thế: Phác đồ ban đầu là phác đồ kháng sinh đầu tiên

bệnh nhân được sử dụng từ khi nhập viện Khi phác đồ đầu tiên không đạt hiệu quả điều trị và cần thay đổi phác đồ thì các phác đồ sau đó sẽ được coi là phác đồ thay thế Phác đồ thay thế cho phác đồ ban đầu là phác đồ thay thế thứ nhất, phác đồ thay thế cho phác đồ thay thế thứ nhất là phác đồ thay thế thứ 2,…

f Hiệu quả lâm sàng: Được phân loại là đáp ứng hoàn toàn (khỏi), đáp ứng một

phần, không đáp ứng và không đánh giá được vào thời điểm kết thúc sử dụng colistin

26

Đánh giá được tiến hành trên từng bệnh lí nhiễm khuẩn, được sự đồng thuận và hỗ trợ

từ bác sĩ lâm sàng tại phụ lục 5 dựa trên cơ sở:

+ Các chuyên luận về bệnh lý nhiễm khuẩn như: Surviving Sepsis Campaign:

International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016 [36], ESCMID guideline: diagnosis and treatment of acute bacterial meningitis [107], Guidelines on urological infections [114],…

+ Các quy ước về đáp ứng hiệu quả lâm sàng của colistin theo các nghiên cứu

đã tiến hành trên thế giới như: Clinical evaluation of guidelines and therapeutic

approaches in multi drug-resistant urinary tract infections [32], Intravenous colistin

in the treatment of sepsis from multiresistant Gram-negative bacilli in critically ill patients [71], Treatment and clinical outcomes of urinary tract infections caused by KPC-producing Enterobacteriaceae in a retrospective cohort [14],

+ Đánh giá và ý kiến của bác sĩ lâm sàng tại khoa ICU

g Hiệu quả vi sinh

Đánh giá hiệu quả vi sinh đối với các bệnh nhân được chỉ định theo đích vi khuẩn và được cấy lại vi sinh trong quá trình sử dụng colistin Hiệu quả vi sinh được đánh giá là “Khỏi” khi bệnh phẩm liên quan đến chỉ định cho kết quả cấy vi khuẩn âm tính Hiệu quả vi sinh được đánh giá là “Không khỏi” khi kết quả cấy lại vi khuẩn của bệnh phẩm liên quan đến chỉ định colistin dương tính

h Độc tính thận

Độc tính thận được định nghĩa là tăng nồng độ creatinin huyết thanh trên 1,5 lần hoặc tốc độ lọc cầu thận giảm trên 25% so với giá trị tại thời điểm trước khi bắt đầu dùng thuốc, duy trì trong ít nhất 24 giờ và xảy ra sau ít nhất 2 ngày dùng colistin, các dấu hiệu xuất hiện đột ngột trong 1 – 7 ngày [69]

i Thời gian xuất hiện độc tính thận

Thời gian xuất hiện độc tính thận là thời gian ghi nhận độc tính thận sớm nhất

kể từ khi bắt đầu dùng colistin ở nhóm bệnh nhân có xảy ra độc tính thận

k Tổng liều tích lũy

Tổng liều tích lũy được tính bằng số ngày x liều dùng một ngày, tính từ ngày được chỉ định colistin đến khi xảy ra độc tính thận hoặc kết thúc điều trị

27

l Mức độ độc tính thận

Mức độ độc tính được phân loại dựa trên tiêu chuẩn RIFLE [21] như sau:

Phân mức độ RIFLE MLCT hoặc creatinin

L – loss (mất) Mất chức năng thận hoàn

toàn > 4 tháng

E – end stage kidney

disease (giai đoạn cuối)

Suy thận giai đoạn cuối > 3 tháng

m Khả năng hồi phục chức năng thận

Độc tính có hồi phục được xác định là khi nồng độ SCr trở về giá trị ban đầu ± 25% và được theo dõi cho đến khi bệnh nhân rời khỏi bệnh viện [64]

n Các tình trạng bệnh lý xảy ra trong quá trình điều trị:

Sốc nhiễm khuẩn được xác định là tình trạng tụt huyết áp dai dẳng do nhiễm khuẩn mặc dù đã được hồi sức bù dịch đầy đủ, được ghi nhận theo phụ lục 3 [36]

Tụt huyết áp: được định nghĩa là huyết áp trung bình < 70 mmHg Huyết áp trung bình được tính theo chỉ số huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương theo phương trình:

Huyết áp trung bình = (huyết áp tâm thu x 2 + huyết áp tâm trương)/3

Giảm albumin huyết thanh: được định nghĩa là albumin huyết thanh < 32g/L Tăng bilirubin huyết thanh: được định nghĩa là bilirubin toàn phần > 5mg/dl (tương đương 85,5 µmol/l) [64]

o Liều nạp: Bệnh nhân được xác định là sử dụng liều nạp khi thỏa mãn ít nhất

một trong các điều kiện sau:

28

+ Được ghi rõ trong biên bản hội chẩn là sử dụng liều nạp

+ Sử dụng một liều cao hơn để nhanh chóng đạt nồng độ điều trị trước khi sử dụng liều duy trì sau đó (liều > liều duy trì 1 lần)

p Xác định vi khuẩn đa kháng, vi khuẩn đa kháng diện rộng và vi khuẩn toàn kháng (MDR, XDR, PDR):

Vi khuẩn đa kháng thuốc (MDR: multidrug resistant): không nhạy với ≥ 1 kháng sinh trong ≥ 3 họ kháng sinh Vi khuẩn đa kháng diện rộng ( XDR: Extream/Extensive Drug Resistance): không nhạy với ≥ 1 kháng sinh trong tất cả họ kháng sinh nhưng còn nhạy ≤ 2 họ kháng sinh Vi khuẩn toàn kháng ( PDR: Pandrug Resistance): không nhạy với tất cả kháng sinh trong kháng sinh đồ vi khuẩn được làm

2.3 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

2.3.1 Khảo sát đặc điểm lâm sàng và đặc điểm vi sinh của các bệnh nhân được chỉ định sử dụng colistin

+ Đặc điểm chung về bệnh nhân trong nghiên cứu: đặc điểm về tuổi, giới, cân nặng, thể trạng, thời gian nằm viện, thời gian điều trị bằng colistin và tình trạng

ra viện của các bệnh nhân

+ Phân bố lượt bệnh nhân ở các khoa điều trị

+ Tỉ lệ các bệnh lý nhiễm khuẩn tại thời điểm chỉ định colistin: tỉ lệ bệnh lý nhiễm khuẩn đơn độc/ phối hợp, tỉ lệ các nhiễm khuẩn hay gặp nhất

+ Tỉ lệ số bệnh mắc kèm trên các bệnh nhân trong nghiên cứu

+ Đặc điểm về các can thiệp, thủ thuật có nguy cơ gây nhiễm khuẩn

+ Đặc điểm chức năng thận tại thời điểm nhập viện và thời điểm ngay trước chỉ định colistin

29

2.3.2 Khảo sát đặc điểm sử dụng colistin và độc tính trên thận của thuốc

2.3.2.1 Khảo sát đặc điểm sử dụng colistin

+ Đặc điểm về chỉ định của colistin

 Đặc điểm chỉ định colistin theo kinh nghiệm: Tỉ lệ các bệnh lý nhiễm khuẩn liên quan đến chỉ định colistin theo kinh nghiệm, vị trí của colistin trong phác đồ (ban đầu/thay thế)

 Đặc điểm chỉ định colistin theo đích vi khuẩn:

- Tỉ lệ và đặc điểm kháng thuốc của vi khuẩn liên quan đến chỉ định colistin

- Đặc điểm nhạy cảm của vi khuẩn với colistin, đặc điểm MIC của từng loại vi khuẩn

- Đặc điểm nhạy cảm của vi khuẩn với carbapenem

 Tỉ lệ các phác đồ đơn độc/ phối hợp với colistin, tỉ lệ các phác đồ kháng sinh được phối hợp nhiều nhất với colistin

+ Đặc điểm về đường dùng của colistin:

 Tỉ lệ đường dùng ban đầu của colistin trên các bệnh nhân

 Đặc điểm về thay đổi đường dùng trong quá trình điều trị

+ Đặc điểm về liều dùng của colistin:

 Đặc điểm về liều nạp: Tỉ lệ bệnh nhân được dùng liều nạp, phân bố mức liều nạp được sử dụng, khoảng cách giữa liều nạp và liều duy trì

 Đặc điểm về chế độ liều duy trì đường tĩnh mạch: Đặc điểm liều duy trì

và đặc điểm chế độ đưa liều theo các mức chức năng thận

 Đặc điểm về các chế độ liều khác của bệnh nhân:

- Đặc điểm về chế độ liều khí dung được sử dụng ở bệnh nhân

- Đặc điểm về chế độ liều tiêm não thất được sử dụng

 Đặc điểm về thay đổi liều điều trị của bệnh nhân

+ Hiệu quả điều trị

 Hiệu quả lâm sàng: Tỉ lệ bệnh nhân đánh giá được hiệu quả lâm sàng, tỉ

lệ bệnh nhân đáp ứng với điều trị

30

 Hiệu quả vi sinh: Tỉ lệ bệnh nhân được cấy lại vi sinh, tỉ lệ bệnh nhân được đánh giá là khỏi về vi sinh

2.3.2.2 Khảo sát đặc điểm độc tính trên thận của colistin:

+ Đặc điểm độc tính của nhóm bệnh nhân nghiên cứu:

 Tỉ lệ bệnh nhân xuất hiện độc tính thận

 Đặc điểm về thời gian khởi phát độc tính

2.4 PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU

Phần mềm phân tích dữ liệu được sử dụng trong nghiên cứu là SPSS và Rstudio

Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu và đặc điểm sử dụng colistin được thống kê

mô tả bằng phần mềm SPSS Statistic 20 Các biến liên tục có phân phối chuẩn được

mô tả bằng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn Các biến liên tục có phân phối không chuẩn được mô tả bằng trung vị, khoảng tứ phân vị Các biến định tính được mô tả theo tần suất và tỉ lệ %

Đặc điểm giữa 2 nhóm bệnh nhân xuất hiện độc tính thận và không xuất hiện độc tính thận được so sánh bằng kiểm định thống kê t – test cho 2 mẫu độc lập đối với các biến liên tục có phân phối chuẩn hoặc bằng kiểm định phi tham số Mann-Whitney

U với các biến liên tục có phân phối không chuẩn Các biến định tính được so sánh tỉ

lệ bằng kiểm định thống kê χ2 cho 2 mẫu độc lập, nếu giá trị mong đợi nhỏ hơn 5, đọc kết quả theo Fisher’s exact test

Phân tích các yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến độc tính thận được tiến hành theo

mô hình Cox (Cox propotional hazard model) đa biến bằng phần mềm RStudio, mô hình tối ưu được lựa chọn dựa trên phương pháp BMA (Bayesian Model Average) Phân tích được tiến hành như sau: