Phân tích chi phí hiệu quả của ticagrelor và clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp

Mặc dù vậy, kết luận về hiệu quả điều trị ở bài báo không tương đồng với nhiều quốc gia trên thế giới, trong khi số năm sống điều chỉnh theo chất lượng QALY đạt được ở các quốc gia khác

MẠCH VÀNH CẤP

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ

HÀ NỘI - 2019

LỜI CẢM ƠN

5 năm học, có lẽ là quá ngắn với hành trình của cuộc đời, nhưng cũng đủ dài

để lưu giữ biết bao kỉ niệm đẹp và đáng nhớ của thời sinh viên dưới mái trường Đại

học Dược Hà Nội Ngày bảo vệ khóa luận tốt nghiệp sắp tới, cũng là ngày kết thúc 5

năm học đầy ý nghĩa và mở ra cuộc hành trình mới hấp dẫn nhưng cũng đầy cam go,

tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc và chân thành đến những người đã giúp đỡ tôi trong

quãng thời gian sinh viên và đặc biệt là trong quá trình thực hiện khóa luận này:

Người đầu tiên và quan trọng nhất mà tôi muốn bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đó

là ThS Phạm Nữ Hạnh Vân, người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, tận tình chỉ bảo và

tạo mọi điều kiện giúp đỡ để tôi hoàn thành khóa luận Tôi cảm thấy thực sự may mắn

khi được là học trò của cô Cô không chỉ cho tôi lời khuyên, sự định hướng nghiên cứu

mà cô còn dạy tôi rất nhiều bài học trong cuộc sống

Tôi cũng xin được cảm ơn ThS Nguyễn Phương Anh, Viện Tim mạch Quốc

gia, Bệnh viện Bạch Mai, người đã tận tình cho tôi lời khuyên, sự giải thích rõ ràng về

những vấn đề khó khăn mà tôi gặp phải trong quá trình thực hiện khóa luận

Tiếp theo, tôi xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô giáo của trường Đại học Dược

Hà Nội, những người thầy với niềm yêu nghề và sự tận tâm, luôn giúp đỡ chúng tôi

trên bước đường trưởng thành, để đến ngày hôm nay, tôi tự hào là một sinh viên

trường Đại học Dược Hà Nội

Cuối cùng, khóa luận này sẽ không thể hoàn thành nếu không có sự hỗ trợ,

động viên từ bạn bè và gia đình tôi, đặc biệt là bố mẹ, em gái - những người luôn luôn

ở bên động viên và yêu thương tôi Tôi xin gửi tới những người thân yêu của tôi sự biết

ơn sâu sắc từ tận trái tim mình

Do thời gian thực hiện khóa luận còn hạn chế nên không tránh khỏi những

thiếu sót, tôi xin chân thành cảm ơn những góp ý quý báu của thầy cô và các bạn

Hà Nội, ngày 20 tháng 05 năm 2019

Đặng Thanh Chúc

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 2

1.1 Một số vấn đề liên quan đến hội chứng mạch vành cấp 2

1.1.1 Khái niệm 2

1.1.2 Dịch tễ của hội chứng mạch vành cấp 2

1.1.3 Điều trị hội chứng mạch vành cấp 2

1.2 Liệu pháp chống kết tập tiểu cầu kép 4

1.2.1 Vai trò trong điều trị hội chứng mạch vành cấp 4

1.2.2 Các thuốc được lựa chọn trong liệu pháp chống kết tập tiểu cầu kép 4

1.3 Phương pháp mô hình hóa trong đánh giá chi phí-hiệu quả 5

1.3.1 Vai trò 6

1.3.2 Các loại mô hình ra quyết định 6

1.3.3 Các bước tiến hành 7

1.4 Tổng quan hệ thống về chi phí-hiệu quả của ticagrelor so với clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp 7

1.4.1 Đặc điểm các nghiên cứu 9

1.4.2 Đặc điểm các mô hình 12

1.4.3 Chi phí-hiệu quả của ticagrelor so với clopidogrel 14

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18

2.1 Đối tượng nghiên cứu 18

2.2 Phương pháp nghiên cứu 18

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 18

2.2.4 Phạm vi đánh giá chi phí-hiệu quả 20

2.2.5 Xác định các tham số đầu vào và phương pháp thu thập dữ liệu 22

2.2.6 Xử lí số liệu và biểu diễn kết quả 24

Chương 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 28

3.1 Kết quả nghiên cứu 28

3.1.1 Kết quả tìm kiếm và ước tính các tham số đầu vào mô hình 28

3.1.2 Phân tích chi phí-hiệu quả của phác đồ ticagrelor so với clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp 32

3.2 Bàn luận 38

3.2.1 Về các tham số đầu vào mô hình 38

3.2.2 Về kết quả phân tích chi phí-hiệu quả 42

3.2.3 Ưu điểm của nghiên cứu 45

3.2.4 Hạn chế của nghiên cứu 45

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU

ACS Acute coronary syndromes Hội chứng mạch vành cấp

AHA American Heart Association Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ

CBA Cost Benefit Analysis Phân tích chi phí-lợi ích

CEA Cost Effectiveness Analysis Phân tích chi phí-hiệu quả

CEAC Cost-effectiveness acceptability

CUA Cost Benefit Analysis Phân tích chi phí-thỏa dụng

ICER Incremental cost-effectiveness

Ký hiệu Tiếng Anh Tiếng Việt

PLATO Platelet inhibition and patient

Outcomes

Ức chế kết tập tiểu cầu và đầu ra của bệnh nhân

PSA Probabilistic sensitivity analysis Phân tích độ nhạy xác suất

QALY Quality adjusted life year Năm sống điều chỉnh theo chất

lượng

RCTs Randomized Controlled Trial Thử nghiệm đối chứng ngẫu

nhiên

WHO World Health Organization Tổ chức y tế thế giới

WTP Willingness to pay Ngưỡng sẵn sàng chi trả

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Đặc điểm các nghiên cứu 10

Bảng 1.2 Chi phí-hiệu quả của các phác đồ 15

Bảng 2.1 Công thức tính chi phí các trạng thái trong mô hình Markov 23

Bảng 2.2 Các tham số dùng trong phân tích độ nhạy 1 chiều 26

Bảng 3.1 Xác suất dịch chuyển sử dụng trong mô hình 28

Bảng 3.2 Số liệu về chi phí được sử dụng trong mô hình (Đơn vị: triệu VNĐ) 30

Bảng 3.3 Tham số về trọng số chất lượng cuộc sống 31

Bảng 3.4 Kết quả chi phí và hiệu quả trong phân tích cơ bản 32

Bảng 3.5 Kết quả ICER trong phân tích cơ bản 32

Bảng 3.6 Kết quả phân tích độ nhạy 1 chiều 35

Bảng 4.1 Xác suất tử vong theo độ tuổi tại một số nước 39

Bảng 4.2 Chi phí điều trị các trạng thái trong mô hình Markov 40

Bảng 4.3 Hệ số thỏa dụng giảm mỗi năm ở các trạng thái 42

DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1 Sơ đồ kết quả tìm kiếm và lựa chọn nghiên cứu 8

Hình 1.2 Mô hình đánh giá CP-HQ của ticagrelor so với clopidogrel 12

Hình 1.3 Mô hình đánh giá hiệu quả lâm sàng và CP-HQ của ticagrelor so với clopidogrel theo điều trị thông thường và điều trị cá thể hóa 13

Hình 1.4 Mô hình đánh giá CP-HQ của ticagrelor so với clopidogrel 13

Hình 2.1 Mô hình đánh giá chi phí-hiệu quả của ticagrelor so với clopidogrel 20

Hình 3.1 Đường cong chấp nhận CP-HQ của ticagrelor so với clopidogrel 33

Hình 3.2 Biểu đồ phân tán ICER của ticagrelor so với clopidogrel 34

Hình 3.3 Biểu đồ Tornado mô tả ảnh hưởng của các tham số thỏa dụng 37

Hình 3.4 Biểu đồ Tornado mô tả ảnh hưởng của các tham số chi phí 37

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh tim mạch là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên thế giới [50] Năm 2008, số ca tử vong do bệnh tim mạch ước tính là 17,3 triệu người, chiếm gần 30% tổng số ca tử vong trên toàn cầu Con số này được dự đoán sẽ tăng lên 23,4 triệu, chiếm 35% tổng số ca tử vong vào năm 2030 [51] Đáng chú ý, hơn 80% số

ca tử vong này xảy ra ở các quốc gia có thu nhập trung bình và thấp [21]

Trong các bệnh tim mạch, hội chứng mạch vành cấp (HCMVC), bao gồm nhồi máu cơ tim không có ST chênh lên, NMCT có ST chênh lên và đau thắt ngực không

ổn định, là một trong các nguyên nhân chính gây ra những gánh nặng bệnh tật và gánh nặng kinh tế trên toàn thế giới [54] Theo thống kê về bệnh tim mạch và đột quỵ của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ, năm 2018 tại Mỹ có khoảng 720.000 người gặp biến cố mạch vành mới (được xác định là nhồi máu cơ tim nhập viện lần đầu hoặc tử vong do bệnh động mạch vành) và 335.000 người gặp biến cố mạch vành tái phát [60] Ngoài

ra, cứ sau 42 giây, một người Mỹ sẽ gặp biến cố nhồi máu cơ tim một lần [38] Tổng chi phí để điều trị bệnh động mạch vành tại châu Âu và Mỹ (quy đổi về năm 2018) lần lượt là 264,5 tỷ USD và 297,7 tỷ USD trong đó chi phí y tế chiếm khoảng 61% tổng số chi phí [61], [37] Đáng chú ý, tại Mỹ, con số này được dự đoán sẽ lên tới 1000 tỷ USD vào năm 2035 [57]

Tại Việt Nam, cùng với các bệnh tim mạch khác, bệnh động mạch vành đang trở thành gánh nặng cho sức khỏe cộng đồng với xu hướng tăng lên rõ rệt (từ 1,7% vào năm 2003 tăng lên 3,4% vào năm 2007 trong mô hình bệnh tật điều trị nội trú tại bệnh viện Tim mạch quốc gia Việt Nam [8]

Liệu pháp chống kết tập tiểu cầu đóng vai trò thiết yếu trong điều trị hội chứng mạch vành cấp Trong đó, phác đồ ticagrelor hoặc clopidogrel phối hợp aspirin là 2 phác đồ được chỉ định đầu tay trong các hướng dẫn điều trị của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ và Hiệp hội Tim mạch châu Âu hiện nay [32], [41] Theo thông tư 30/2018/TT-BYT, clopidogrel được BHYT thanh toán 100% tại các bệnh viện đặc biệt, hạng I và hạng II và nằm trong danh mục BHYT chi trả từ năm 2011 Ticagrelor gần đây mới được đưa vào danh mục BHYT chi trả từ quý I năm 2019 với tỷ lệ chi trả

cấp còn hạn chế Chỉ có 1 bài báo duy nhất về chi phí-hiệu quả của ticagrelor so với clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp được công bố năm 2017 [11] Mặc

dù vậy, kết luận về hiệu quả điều trị ở bài báo không tương đồng với nhiều quốc gia trên thế giới, trong khi số năm sống điều chỉnh theo chất lượng (QALY) đạt được ở các quốc gia khác dao động từ 5,6 đến 12,3 [6] thì nghiên cứu tại Việt Nam cho kết quả số năm sống điều chỉnh theo chất lượng đạt được trong 2 phác đồ ticagrelor và clopidogrel lần lượt là 20 và 19,61 [11] Vì vậy, đề tài ―Phân tích chi phí-hiệu quả của ticagrelor so với clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp‖ được thực hiện với 2 mục tiêu:

1 Xác định tham số đầu vào cho mô hình đánh giá chi phí-hiệu quả của phác đồ ticagrelor so với phác đồ clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp

2 Phân tích chi phí-hiệu quả của phác đồ ticagrelor và clopidogrel trong điều trị hội chứng mạch vành cấp

Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Một số vấn đề liên quan đến hội chứng mạch vành cấp

1.1.1 Khái niệm

Hội chứng mạch vành cấp (HCMVC) là tình trạng thiếu máu cục bộ cơ tim, bao gồm đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên và nhồi máu cơ tim cấp không có ST chênh lên Trong đó, người ta thường xếp nhồi máu cơ tim không có ST chênh lên và đau thắt ngực không ổn định vào cùng một bệnh cảnh gọi là bệnh mạch vành không ổn định và có cách xử trí như nhau [7]

Các yếu tố nguy cơ của hội chứng mạch vành cấp bao gồm:

- Tuổi cao (trên 45 tuổi với nam giới và trên 55 tuổi với phụ nữ)

- Tăng huyết áp

- Cholesterol trong máu cao

- Đái tháo đường

- Lịch sử gia đình có đau ngực, đau tim hay đột quỵ

Theo thống kê về bệnh tim mạch và đột quỵ của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ (AHA), năm 2018 tại Mỹ có khoảng 720.000 người gặp biến cố mạch vành mới (được xác định là nhồi máu cơ tim nhập viện lần đầu hoặc tử vong do bệnh động mạch vành)

và 335.000 người gặp biến cố mạch vành tái phát [60] Ngoài ra, cứ sau 42 giây, một người Mỹ sẽ gặp biến cố nhồi máu cơ tim một lần [38] Tổng chi phí để điều trị bệnh động mạch vành tại châu Âu và Hoa Kỳ (quy đổi về năm 2008) lần lượt là 264,5 tỷ USD và 297,7 tỷ USD trong đó chi phí y tế chiếm khoảng 61% tổng số chi phí [61],

Tại Việt Nam, cùng với các bệnh tim mạch, bệnh động mạch vành đang trở thành gánh nặng cho sức khỏe cộng đồng tại Việt Nam với xu hướng tăng lên rõ rệt (từ 1,7% vào năm 2003 tăng lên 3,4% vào năm 2007 trong mô hình bệnh tật điều trị nội trú tại bệnh viện Tim mạch quốc gia Việt Nam [8]

1.1.3 Điều trị hội chứng mạch vành cấp

Chiến lược điều trị:

- Nhanh chóng phân tầng nguy cơ

- Xác định chiến lược điều trị bảo tồn hoặc can thiệp sớm

- Đồng thời tiến hành ngay điều trị cho mọi bệnh nhân các thuốc cơ bản: chống ngưng kết tiểu cầu, chống đông và các biện pháp điều trị nội khoa dù bệnh nhân có

được can thiệp hay không

- Điều trị lâu dài

1.1.3.1 Điều trị cụ thể

 Xác định sớm chiến lược điều trị: điều trị can thiệp động mạch vành (nong ĐMV hoặc đặt stent) ngay hay điều trị bảo tồn dựa trên phân tầng nguy cơ

- Nhóm nguy cơ cao: chụp ĐMV sớm để xét can thiệp

- Nhóm nguy cơ thấp: nên điều trị bảo tồn nội khoa

- Nhóm nguy cơ vừa: có thể xét chụp ĐMV sớm để can thiệp

 Điều trị nội khoa cơ bản

- Các thuốc chống ngưng kết tiểu cầu, chống đông như aspirin, clopidogrel, ticagrelor, heparin, thuốc chống đông thế hệ mới Fondaparinux

- Các thuốc ức chế thụ thể glycoprotein IIb/IIIa của tiểu cầu như abciximab, eptifibatid hoặc tirofiban

- Các thuốc điều trị khác:

 Nitrates

 Các thuốc chẹn beta giao cảm như: metoprolol, atenolol, …

 Các thuốc ức chế men chuyển như: enalapril, captopril, …

 Các thuốc giảm lipid máu nhóm statin như: simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin, …

Vấn đề dùng thuốc tiêu huyết khối: không dùng cho bệnh nhân đau thắt ngực

không ổn định vì không những không cải thiện được tiên lượng mà có thể làm tăng tỉ

lệ NMCT hoặc tử vong (nghiên cứu TIMI IIIb)

Vấn đề mổ làm cầu nối chủ-vành được chỉ định cho các trường hợp:

- Tổn thương nhiều nhánh ĐMV mà đoạn xa còn tốt

- Tổn thương thân chung ĐMV trái

- Các tổn thương quá phức tạp (vôi hóa, xoắn vặn, gập góc, chỗ chia nhánh,

…) mà không thể can thiệp nong hoặc đặt stent được

- Thất bại khi can thiệp

- Các yếu tố dự đoán nguy cơ cao cho phẫu thuật là: tuổi cao, có nhiều bệnh nặng kèm theo, chức năng thất trái giảm nhiều, tiểu đường, kinh nghiệm của

phẫu thuật viên, …

 Điều trị lâu dài

Việc điều trị trong giai đoạn cấp, dù có can thiệp thành công cũng không có nghĩa là chữa khỏi bệnh Bệnh nhân được đưa trở lại tình trạng coi như một bệnh lí của bệnh ĐMV ổn định Có hai tình hướng chính được điều trị duy trì là:

 Nếu bệnh nhân đã được can thiệp ĐMV tốt thì cần thiết phải duy trì các biện pháp sau:

- Thuốc chống kết tập tiểu cầu

- Thuốc chẹn beta giao cảm, nếu không có chống chỉ định

- Thuốc điều trị rối loạn lipid máu đặc biệt là nhóm statin

- Thuốc ức chế men chuyển hoặc ức chế thụ thể angiotensin, đặc biệt ở bệnh nhân có rối loạn chức năng thất trái hoặc nhiều nguy cơ (đái tháo đường)

- Điều trị tốt các yếu tố nguy cơ: bỏ hút thuốc, giảm cân, tập thể dục, chế độ

ăn hợp lí, điều trị tốt tăng huyết áp hoặc đái tháo đường nếu có

 Nếu bệnh nhân chỉ được điều trị nội khoa ổn định thì coi như là chúng ta đã biến một trường hợp đau thắt ngực không ổn định thành đau thắt ngực ổn định

và khi đó cần tiếp tục đánh giá mức độ thiếu máu cơ tim và nguy cơ để tiến hành điều trị theo bệnh cảnh của đau thắt ngực ổn định [2]

1.2 Liệu pháp chống kết tập tiểu cầu kép

1.2.1 Vai trò trong điều trị hội chứng mạch vành cấp

Hiện tượng vỡ mảng xơ vữa trong động mạch vành có thể xảy ra một cách tự phát (trong HCMVC) hoặc do kết quả của thủ thuật can thiệp mạch vành qua da (bằng bóng, có hoặc không k m đặt Stent) Khi mảng xơ vữa bị vỡ, tiểu cầu được hoạt hóa dẫn đến hình thành huyết khối (ban đầu là huyết khối tiểu cầu, sau đó có thêm sự phối hợp của mạng lưới fibrin) từ đó gây hẹp hoặc tắc hẳn động mạch vành Theo dữ liệu thực tế từ nghiên cứu APOLLO về tỉ lệ tử vong tim mạch, ở những bệnh nhân sống sót

1 năm sau khi bị NMCT thì 1 trong 5 bệnh nhân không gặp biến cố trong năm đầu tiên

sẽ tiếp tục bị NMCT, ĐQ hoặc tử vong do bệnh mạch vành trong 3 năm sau đó [55] Chính vì vậy, liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu đóng vai trò thiết yếu trong ngăn ngừa biến cố thứ phát ở HCMVC

1.2.2 Các thuốc đƣợc lựa chọn trong liệu pháp chống kết tập tiểu cầu kép

1.2.2.1 Aspirin

spirin là thuốc kháng kết tập tiểu cầu đường uống đầu tiên được sử dụng trong lâm sàng, với cơ chế ức chế kết tập tiểu cầu thông qua con đường thromboxane Trong nghiên cứu ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival: Nghiên cứu quốc tế thứ hai về sự sống còn của bệnh nhân bị nhồi máu cơ tim) thực hiện trên 17.187 bệnh nhân NMCT cấp, aspirin uống 160 mg ngày đã làm giảm 23% (p < 0.0001) tỷ lệ tử vong do nguyên nhân mạch máu và giảm có ý nghĩa tỷ lệ NMCT tái phát không tử vong và ĐQ không tử vong [15] Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong do nguyên nhân mạch máu sau 5 tuần của bệnh nhân dùng aspirin trong ISIS-2 vẫn còn ở mức cao (9,4%), do đó nhu cầu cải thiện hơn nữa liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu trong HCMVC ngày càng được quan tâm

1.2.2.2 Các thuốc ức chế thụ thể P2Y12

Sự ra đời của nhóm thuốc thienopyridine (gồm clopidogrel và ticlopidine) với

cơ chế ức chế kết tập tiểu cầu thông qua một con đường khác là tác động lên thụ thể ADP đã làm tăng cường hơn nữa hiệu lực kháng kết tập tiểu cầu trong điều trị HCMVC Ticlopidine có một số tác dụng phụ quan trọng như giảm bạch cầu hạt (có thể gây tử vong), suy tủy và tắc mật nên thuốc này càng ngày càng ít được sử dụng

Trong khi đó, clopidogrel đã được chứng minh hiệu quả trong việc giảm tỷ lệ tử vong, NMCT tái phát hoặc ĐQ ở nhiều thử nghiệm lâm sàng như CURE [33], CLARITY-TIMI 28 [23], COMMIT [20],… Tuy nhiên, clopidogrel còn một số hạn chế nhất định: 1) Clopidogrel cần chuyển hóa bởi enzyme CYP2C19 ở gan thành chất có tác dụng chống kết tập tiểu cầu, do đó clopidogrel có hiệu quả thấp ở nhóm bệnh nhân chuyển hóa thuốc kém, bao gồm những người suy giảm chức năng gan hoặc có đột biến gen CYP2C19; 2) Clopidogrel ức chế tiểu cầu không hồi phục, nếu cần thực hiện một phẫu thuật lớn cho bệnh nhân đang uống clopidogrel, phải chờ 5-7 ngày sau khi ngưng thuốc để mổ an toàn (đây là khoảng thời gian cần để các tiểu cầu bị ức chế không hồi phục bởi clopidogrel được thay thế bởi một số lượng tiểu cầu mới đủ cho chức năng cầm máu) Để khắc phục những nhược điểm này, có thể điều chỉnh liều clopidogrel dựa theo mức đáp ứng của bệnh nhân hoặc dùng thuốc ức chế tiểu cầu thế hệ mới

Ticagrelor là một thuốc kháng tiểu cầu thế hệ sau dùng đường uống thuộc nhóm thienopyridine, có tác dụng ức chế trực tiếp có hồi phục thụ thể P2Y12 của tiểu cầu Thuốc này đã ở dạng hoạt tính, không cần chuyển hóa ở gan, giúp ức chế thụ thể P2Y12 nhanh hơn, mạnh hơn và ổn định hơn clopidogrel, do đó khắc phục được những nhược điểm của clopidogrel trên nhóm bệnh nhân này Hiệu quả và độ an toàn của ticagrelor đã được chứng minh bằng nhiều nghiên cứu lâm sàng, điển hình là nghiên cứu lâm sàng pha III ngẫu nhiên PLATO (Platelet inhibition and patient Outcomes: Ức chế kết tập tiểu cầu và hiệu quả trên bệnh nhân) Theo nghiên cứu PLATO, so với phác đồ phối hợp clopidogrel, phác đồ phối hợp ticagrelor có hiệu quả tốt hơn trong phòng ngừa biến cố tim mạch bao gồm tử vong do tim mạch, NMCT và

ĐQ với tỷ lệ biến cố xuất huyết chính không khác biệt có ý nghĩa thống kê [46]

1.3 Phương pháp mô hình hóa trong đánh giá chi phí-hiệu quả

Ở các quốc gia trên thế giới, đặc biệt là các nước đang phát triển, nguồn lực dành cho y tế còn hạn chế trong khi đó, sự phát triển của các phương pháp điều trị và chăm sóc sức khỏe không ngừng phát triển Đánh giá kinh tế y tế được coi là công cụ đắc lực trong việc xác định, đo lường và so sánh CP-HQ của nhiều phương án sử dụng các nguồn lực khác nhau

Effectiveness Analysis), phân tích chi phí-lợi ích (CBA: Cost Benefit Analysis) và phân tích chi phí-thỏa dụng (CUA: Cost Benefit Analysis) Một số nhà nghiên cứu trên thế giới cho rằng CUA là một trường hợp đặc biệt của CEA Vì vậy, trong phần phương pháp nghiên cứu tổng quan các bài báo, ngoài những nghiên cứu CEA, chúng tôi lựa chọn cả những nghiên cứu CUA

1.3.1 Vai trò

Để so sánh CP-HQ của 2 phác đồ, cần tiến hành các thử nghiệm lâm sàng (RCTs) để đo lường trực tiếp hoặc sử dụng phương pháp mô hình hóa Tuy nhiên, với các bệnh cần điều trị dự phòng lâu dài để ngăn ngừa các biến cố thứ phát như HCMVC, CP-HQ của các phác đồ so sánh cần phải đánh giá trong thời gian dài thì các RCT bộc lộ những nhược điểm nhất định: 1) Hiếm khi so sánh tất cả các phác đồ hoặc chỉ so sánh với phác đồ không can thiệp; 2) Có thể không đủ bằng chứng liên quan tới

sử dụng các nguồn lực bao gồm các loại chi phí trực tiếp, gián tiếp, vô hình; 3) Không

so sánh các đầu ra cuối cùng mà thường kết thúc ở điểm trung gian như các chỉ số lâm sàng (tỷ lệ tử vong, mức giảm nguy cơ của bệnh); 4) Thường tiến hành trong thời gian ngắn (một vài năm) [16], [25], [36]

Trong nhiều trường hợp, nhà nghiên cứu cần tổng hợp dữ liệu từ nhiều nguồn nghiên cứu khác nhau (RCT, nghiên cứu thuần tập, cắt ngang, …), thậm chí là giả định

để có dữ liệu hoàn chỉnh trong việc đánh giá CP-HQ Do các nghiên cứu trên là riêng biệt và độc lập nên cần thiết phải sử dụng phương pháp mô hình hóa để xử lí các dữ liệu đầu vào và đánh giá CP-HQ của các phác đồ so sánh

1.3.2 Các loại mô hình ra quyết định

Trong kinh tế y tế, có nhiều loại mô hình được sử dụng, bao gồm cây quyết định, mô hình Markov, mô hình vi mô phỏng, mô hình mô phỏng sự kiện rời rạc và

mô hình động Tuy nhiên trong thực tế, cây quyết định và mô hình Markov là 2 kĩ thuật thông dụng nhất và có thể giải quyết hầu hết các vấn đề trong đánh giá kinh tế dược và kinh tế y tế [5]

 Cây quyết định: mô tả tất cả các lựa chọn và kết quả đi k m với từng lựa chọn (xác suất, chi phí, hiệu quả) theo dạng các nhánh cây, áp dụng trong trường hợp

lựa chọn những điều trị khác nhau hoặc áp dụng nghiên cứu những thuốc dùng trong một thời gian ngắn, điều trị bệnh cấp tính hoặc bệnh chỉ xảy ra 1 lần

 Mô hình Markov: mô tả các phác đồ và kết quả đi kèm với từng phác đồ thông qua dự đoán một loạt các ―trạng thái‖ có thể lặp đi lặp lại mà bệnh nhân có thể

có ở các thời điểm khác nhau, áp dụng trong trường hợp nghiên cứu những thuốc sử dụng trong thời gian dài hoặc điều trị bệnh mạn tính hoặc bệnh mà bệnh nhân phải trải qua nhiều trạng thái khác nhau

 Phiên giải với ngưỡng chi trả Bước 5: Phân tích tính bất định  Lựa chọn phép phân tích bất định

Từ khóa: Ticagrelor, clopidogrel, cost effectiveness/cost utility/cost benefit/economic evaluation/health technology assessment, acute coronary syndrome

Các toán từ OR và ND được sử dụng dựa trên sự phân tách các từ khóa Kĩ thuật tìm kiếm sử dụng MeSH và Textword, bộ lọc filter giới hạn lựa chọn các nghiên cứu theo thời gian và ngôn ngữ Các nghiên cứu sau khi được tìm kiếm bằng từ khóa trên Pubmed sẽ được rà soát theo tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ qua tiêu đề và sau đó đọc bản tóm lược, đảm bảo các bài báo được đưa vào phân tích phù hợp với mục tiêu nghiên cứu

Chiến lƣợc tìm kiếm:

Tiêu chuẩn lựa chọn: (i) Nghiên cứu đánh giá kinh tế dược đầy đủ của

ticagrelor và clopidogrel (bao gồm phân tích cả chi phí và hiệu quả đầu ra), (ii) Ngôn ngữ Tiếng anh xuất bản từ năm 2011-2017, (iii) Quần thể nghiên cứu là bệnh nhân mắc hội chứng mạch vành cấp

Tiêu chuẩn loại trừ: (i) Nghiên cứu về quan điểm, tham luận, bình luận của

chuyên gia về so sánh chi phí hiệu quả của ticagrelor và clopidogrel, (ii) Nghiên cứu không tìm được bài fulltext

Kết quả bao gồm 23 bài báo được lựa chọn qua các bước trong hình 1.1

Hình 1.1 Sơ đồ kết quả tìm kiếm và lựa chọn nghiên cứu

Ngoài 23 bài được tìm kiếm và lựa chọn trên Pubmed, nghiên cứu cũng tiến hành tìm kiếm các nghiên cứu về CP-HQ của ticagrelor so với clopidogrel đã thực hiện tại Việt Nam ở các tạp chí trong nước Kết quả tìm kiếm được 1 nghiên cứu công

bố năm 2017 tại Tạp chí Y học thành phố Hồ Chí Minh

Trích xuất dữ liệu: Các bài báo sau khi được lựa chọn sẽ được rà soát và trích

xuất dựa trên 11 nội dung: tác giả, quốc gia nghiên cứu, năm nghiên cứu, quần thể, chiến lược điều trị, quan điểm đánh giá, đầu ra, tỉ lệ chiết khấu, loại mô hình, loại nghiên cứu, có nhận tài trợ hay hỗ trợ nào không

Để thuận tiện trong việc so sánh kết quả các chi phí giữa các quốc gia, các giá trị chi phí sẽ được chuyển đổi về đơn vị đồng đô la Mỹ ($) giá trị năm 2016 thông qua

bộ chuyển đổi chi phí (https://eppi.ioe.ac.uk/costconversion/default.aspx) với dữ liệu cập nhật từ quỹ tiền tệ quốc tế [68]

Tổng quan hệ thống mang tính mô tả, không thực hiện đánh giá các nghiên cứu

về chất lượng theo các bảng kiểm

1.4.1 Đặc điểm các nghiên cứu

24 bài báo đưa vào tổng quan được tiến hành chủ yếu ở các nước phát triển thuộc châu Âu (6/24) và châu Mỹ (10/24), trong khi đó chỉ có 5 nghiên cứu ở châu Á,

2 nghiên cứu ở châu Úc, 1 nghiên cứu tiến hành ở một nước châu Mỹ và ba nước châu

Âu 100% bài báo nghiên cứu chiến lược điều trị phổ thông, trong khi đó 8 24 nghiên cứu phân tích chiến lược điều trị cá thể hóa 15/24 (63%) nghiên cứu áp dụng quan điểm chi trả của hệ thống y tế Tất cả các nghiên cứu đươc thực hiện theo phương pháp CUA (Cost utility analysis: Phân tích chi phí thỏa dụng) hoặc CEA (Cost effectiveness analysis: Phân tích chi phí hiệu quả) 92% (22/24) nghiên cứu đánh giá chi phí hiệu quả thuốc trong thời gian dài (10 năm, 20 năm, 30 năm và cả đời), chỉ có 2/24 (8%) nghiên cứu phân tích trong khoảng thời gian ngắn (1 năm và 5 năm) Tỷ lệ chiết khấu

từ 0 – 6% tùy từng quốc gia 15/24 (63%) nghiên cứu được tài trợ bởi các hãng dược phẩm và quỹ quốc gia

Bảng 1.1 Đặc điểm các nghiên cứu

Quốc gia

Năm

quy đổi

Quan điểm chi trả

Chỉ số đầu ra

Thời gian đánh giá

Loại mô hình

Tỉ lệ chiết khấu

Nhận tài trợ/hỗ trợ

Australia 2013 HT Y tế QALY 10 năm Markov 5%

Quỹ nghiên cứu y tế quốc gia

trả

QALY 20 năm Cây quyết định

và Markov 6%

Quỹ nghiên cứu chính phủ [65]

Colombia 2014 HT Y tế QALY 10 năm Cây quyết định

và Markov 3 %

Khoa Y, Đại học Antioquia [35]

Đức 2013 HT Y tế QALY Cả đời Cây quyết định

QALY: Năm sống điều chỉnh theo chất lượng; HT: Hệ thống

Quốc gia

Năm

quy đổi

Quan điểm chi trả

Chỉ số đầu ra

Thời gian đánh giá

Loại mô hình

Tỉ lệ chiết khấu

Nhận tài trợ/hỗ trợ

Thái Lan 2013 Người

chi trả QALY Cả đời

Quốc 2016 HT Y tế QALY Cả đời

Cây quyết định

và Markov 3%

Quỹ nghiên cứu chính phủ [47]

1.4.2 Đặc điểm các mô hình

Hầu hết các nghiên cứu (22/24 nghiên cứu) sử dụng mô hình kết hợp cây quyết định 1 năm và mô hình Markov dài hạn để đánh giá CP-HQ của phác đồ ticagrelor so với clopidogrel trong điều trị HCMVC 92% (22/24) các nghiên cứu chạy mô hình trong thời gian dài (10 năm, 20 năm hoặc cả đời) Nghiên cứu của Niels Straub và các cộng sự sử dụng mô hình cây quyết định trong 1 năm để đánh giá hiệu quả lâm sàng và CP-HQ của các phác đồ ticagrelor, clopidogrel, prasugrel và phác đồ dùng thuốc dựa vào xét nghiệm đánh giá chức năng tiểu cầu [43] Nghiên cứu của Craig I Coleman và các cộng sự sử dụng mô hình kết hợp cây quyết định và mô hình Markov trong 5 năm với thời gian dùng thuốc là 1 năm, tuy nhiên nghiên cứu này đã phân tích độ nhạy 1 chiều với thời gian nghiên cứu từ 1 năm tới 40 năm để xác định ảnh hưởng của thời gian nghiên cứu tới tính CP-HQ của các phác đồ [18]

Có 3 mô hình được sử dụng trong 24 nghiên cứu Trong đó: 16/24 nghiên cứu

sử dụng mô hình đánh giá CP-HQ của ticagrelor so với clopidogrel theo điều trị thông thường (Hình 1.2); 1/24 nghiên cứu sử dụng mô hình đánh giá hiệu quả lâm sàng và CP-HQ của ticagrelor so với clopidogrel theo điều trị thông thường và điều trị cá thể hóa (Hình 1.3) và 7/24 nghiên cứu sử dụng mô hình đánh giá CP-HQ của ticagrelor so với clopidogrel theo điều trị thông thường và điều trị cá thể hóa (Hình 1.4)

Hình 1.2 Mô hình đánh giá CP-HQ của ticagrelor so với clopidogrel

theo điều trị thông thường

ACS: Hội chứng mạch vành cấp; NMCT: Nhồi máu cơ

Hình 1.3 Mô hình đánh giá hiệu quả lâm sàng và CP-HQ của ticagrelor so với

clopidogrel theo điều trị thông thường và điều trị cá thể hóa

Hình 1.4 Mô hình đánh giá CP-HQ của ticagrelor so với clopidogrel

theo điều trị thông thường và điều trị cá thể hóa

HCMVC: Hội chứng mạch vành cấp; KBC: Không gặp biến cố; TV: Tử vong;

NMCT: Nhồi máu cơ tim; SNMCT: Sau nhồi máu cơ tim;

TMCBCT: Thiếu máu cục bộ cơ tim

BN: Bệnh nhân; HCMVC: Hội chứng mạch vành cấp

Nghiên cứu PLATO [56] là một thử nghiệm lâm sàng mù đôi, ngẫu nhiên, đa trung tâm, thực hiện trên quần thể 18.624 bệnh nhân ở 862 trung tâm từ 43 quốc gia Nghiên cứu được thực hiện để đánh giá hiệu quả về mặt lâm sàng của phác đồ ticagrelor so với clopidogrel trong việc ngăn ngừa các biến cố tim mạch ở HCMVC Dựa vào dữ liệu thực nghiệm từ nghiên cứu này, các tác giả từ nhóm nghiên cứu Kinh

tế Y tế của PLATO gồm Nikolic và các cộng sự đã thực hiện đánh giá CP-HQ giữa 2 phác đồ ticagrelor và clopidogrel Đây được coi là một nghiên cứu ngoại suy từ kết quả của thử nghiệm PLATO [39]

100% các nghiên cứu sử dụng dữ liệu từ nghiên cứu PL TO để ước tính xác suất dịch chuyển trong mô hình cây quyết định và mô hình Markov Tham số về thỏa dụng được trích dẫn từ các nghiên cứu đã thực hiện tại chính quốc gia đó (nếu có), các nghiên cứu khác hoặc được trích dẫn từ nghiên cứu của Nikolic và các cộng sự [56] Tham số về chi phí điều trị được tình toán dựa trên quan điểm chi trả của từng quốc gia với số liệu chi phí quy đổi về từng quốc gia nghiên cứu

1.4.3 Chi phí-hiệu quả của ticagrelor so với clopidogrel

Ticagerlor đạt CP-HQ ở hầu hết các nghiên cứu (21/24) so với clopidogrel ở quần thể bệnh nhân mắc HCMVC, trung vị của tuổi từ 60 đến 69, với ngưỡng chi trả

từ $12.627 đến $103.668/QALY Trong nghiên cứu của Craig I Coleman và cộng sự tại Mỹ, ticagrelor không đạt CP-HQ so với chiến lược sử dụng clopidogrel định liều theo mức đáp ứng (liều từ 75 mg đến 225 mg/ngày) với ICER = $140.926/QALY ở ngưỡng chi trả là $50.490/QALY [18] Nghiên cứu của Niels Straub và cộng sự ở Đức tiến hành trên nhóm bệnh nhân có nguy cơ xảy ra biến cố tim mạch thấp cho kết quả ticagrelor không đạt CP-HQ so với clopidogrel với ICER = $150.493/QALY ở ngưỡng chi trả là $45.706/QALY [43] Nghiên cứu của Minguan Jiang và cộng sự tiến hành ở

Mỹ đánh giá trong 5 năm cho thấy ticagrelor không đạt CP-HQ so với clopidogrel với ICER = $66.151/QALY, cao hơn ngưỡng chi trả $53.649/QALY [19] Theo phân tích

độ nhạy, nếu tăng thời gian đánh giá lên 7 năm thì ticagrelor sẽ đạt CP-HQ [19]

Ngoài ra, có 5/24 nghiên cứu đánh giá CP-HQ của ticagrelor so với thuốc generic clopidogrel theo điều trị phổ thông Kết quả cho thấy ticagrelor đạt CP-HQ so với thuốc generic clopidogrel ở 4/5 nghiên cứu [17], [26], [27], [31]

Các yếu tố đầu vào như quần thể nghiên cứu, chi phí điều trị, giá thuốc, tỉ lệ các biến cố tim mạch như tỉ lệ tử vong do xuất huyết và bệnh mạch vành hay thời gian tiến hành nghiên cứu có ảnh hưởng lớn đến kết quả nghiên cứu Sự ảnh hưởng này ở các quốc gia là khác nhau Kết quả chi phí-hiệu quả của các phác đồ được tổng hợp tại Bảng 1.2

Bảng 1.2 Chi phí-hiệu quả của các phác đồ

Quốc gia

Quần thể BN/Tuổi

Chiến lƣợc so sánh

Ngƣỡng chi trả/QALY ICER (tỉ số CP-HQ gia tăng)

Đức $47.430 Anh $40.892 Thụy Điển

$48.163 Thụy

Phổ thông $6645

So với clopidogrel, ticagrelor đạt CP-HQ với ICER = $1015/QALY

Thái Lan

Phổ thông $13.387

So với thuốc generic clopidogrel, ticagrelor không đạt CP-HQ với ICER = $24.473/QALY

So với thuốc gốc clopidogel, ticagrelor đạt

CP-HQ với ICER = $5025/QALY

Canada

Phổ thông $17.276

So với thuốc generic clopidogrel, ticagrelor đạt CP-HQ với ICER = $8418/QALY

Quốc gia

Quần thể BN/Tuổi

Chiến lƣợc so sánh

Ngƣỡng chi trả/QALY ICER (tỉ số CP-HQ gia tăng)

Australia

Phổ thông/cá

$4261/QALY

Trung

Quốc [47] PCI, 65

Phổ thông/cá thể hóa

$42.423

So với clopidogrel, ticagrelor đạt CP-HQ với ICER = $7254 Q LY và điều trị cá thể hóa dựa vào xét nghiệm gen đạt CP-HQ với ICER =

$2560/QALY

Đức [43] PCI

Phổ thông/cá thể hóa

$45.706

So với clopidogrel, ticagrelor không đạt CP-HQ với ICER = $150.493 Q LY và điều trị cá thể hóa dựa vào xét nghiệm chức năng tiểu cầu đạt CP-HQ với ICER = $48.485/QALY

Mỹ [28] PCI, 60

Phổ thông/cá thể hóa

$50.000

So với clopidogrel, ticagrelor thông thường vượt trội hơn với ICER = $43.683/QALY Điều trị cá thể hóa dựa vào xét nghiệm gen trội hơn với chi phí thấp nhất ($75.208) và hiệu quả cao nhất (7,62 QALY)

Mỹ [29] PCI, 69

Phổ thông/cá thể hóa

$50.000

So với clopidogrel, ticagrelor đạt CP-HQ với ICER = $28.542 Q LY Điều trị cá thể hóa dựa vào xét nghiệm gen vượt trội nhất với chi phí thấp nhất ($76.450) và hiệu quả nhất (7,53 QALY)

Mỹ [18] PCI, 60

Phổ thông/cá thể hóa

Mỹ [19] 65

Phổ thông/cá thể hóa

$53.649

So với clopidogrel, ticagrelor không đạt CP-HQ với ICER= $66.151 Q LY và điều trị cá thể hóa dựa vào xét nghiệm chức năng tiểu cầu đạt CP-HQ với ICER = $43027/QALY

Quốc gia

Quần thể BN/Tuổi

Chiến lƣợc so sánh

Ngƣỡng chi trả/QALY ICER (tỉ số CP-HQ gia tăng)

Mỹ [30] PCI, 65

Phổ thông/cá thể hóa

$53.649

So với thuốc generic clopidogrel, ticagrelor đạt CP-HQ với ICER= $43.209 Q LY, điều trị cá thể hóa dựa vào xét nghiệm gen đạt CP-HQ với ICER = $32.404/QALY

Australia

Phổ thông $70.354

So với clopidogrel, ticagrelor đạt CP-HQ với ICER = $6349/QALY

So với clopidogrel, ticagrelor đạt CP-HQ với ICER = $1143/QALY

So với clopidorel, ticagrelor đạt CP-HQ với ICER = $12.859/QALY

Ba Lan

Phổ thông $63.761

So với clopidogrel, ticagrelor đạt CP-HQ với ICER= $14.291/QALY

Singapore

[17] PCI, 65

Phổ thông $61.255

So với thuốc generic clopidogrel, ticagrelor đạt CP-HQ với ICER = $10.348/QALY

thông $103.668

Với nhóm bệnh nhân HCMVC có ST chênh lên,

so với clopidogrel, ticagrelor đạt CP-HQ với ICER=$42.313/QALY Với nhóm bệnh nhân mắc HCMVC không có ST chênh lên, so với clopidogrel, ticagrelor đạt CP-HQ với ICER=$27.208/QALY

BN: Bệnh nhân; PCI: can thiệp động mạch vành qua da; CP-HQ: chi phí-hiệu quả; HCMVC: hội chứng mạch vành cấp; ICER: Tỷ số chi phí-hiệu quả gia tăng;

QALY: năm sống điều chỉnh theo chất lượng

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng để đánh giá CP-HQ trong liệu pháp kháng tiểu cầu kép là ticagrelor

và clopidogrel Đây là 2 thuốc được chỉ định đầu tay trong điều trị dự phòng HCMVC theo Hướng dẫn của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ và Hiệp hội Tim mạch châu Âu hiện nay [32], [41] Ticagrelor và clopidogrel sẽ được dùng trong 12 tháng kết hợp với aspirin (75 – 100 mg/ngày) với liều như sau:

 Ticagrelor: Liều nạp 180 mg, liều duy trì 90 mg x 2 lần/ngày

 Clopidogrel: Liều nạp 300mg hoặc 600 mg và liều duy trì 75 mg x 1 lần/ngày

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Sử dụng phương pháp mô hình hóa

2.2.2 Các bước tiến hành nghiên cứu

Các bước tiến hành nghiên cứu bao gồm hình thành câu hỏi nghiên cứu và xác định phạm vi của đánh giá

Bước 1: Hình thành câu hỏi nghiên cứu và xác định phạm vi nghiên cứu

- Câu hỏi: CP-HQ của phác đồ ticagrelor so với phác đồ clopidogrel như

thế nào?

- Chỉ số phân tích: ICER (VNĐ Q LY), so sánh với ngưỡng chi trả 1-3

GDP bình quân đầu người Quan điểm nghiên cứu: BHYT

Bước 2: Lựa chọn cấu trúc mô hình

- Lựa chọn mô hình và các trạng thái: căn cứ vào các nguyên lý cơ bản kinh tế dược, tham khảo các mô hình đã sử dụng trong các nghiên cứu

trên thế giới và tính sẵn có của dữ liệu Việt Nam

- Loại mô hình: mô hình kết hợp Cây quyết định và mô hình Markov

- Giới hạn nghiên cứu: đến khi bệnh nhân đạt độ tuổi tối đa kì vọng là 100

tuổi hoặc tử vong

Bước 3: Ước tính/tổng hợp dữ liệu đầu vào và xử lí dữ liệu

- Xác định các dữ liệu cần tìm kiếm

- Đưa ra quy tắc tìm kiếm, tổng hợp và lựa chọn dữ liệu đầu vào

Bước 4: Tính toán và phiên giải kết quả

- Chi phí và QALY từng phác đồ

- Tính giá trị ICER

- Phiên giải so với ngưỡng chi trả: theo khuyến nghị của WHO

Bước 5: Phân tích tính không chắc chắn

- Phân tích độ nhạy xác suất

- Phân tích độ nhạy 1 chiều

2.2.3 Mô hình

Mô hình đánh giá CP-HQ của ticagrelor so với clopidogrel được xây dựng dựa trên mô hình đã được công bố của Nikolic và cộng sự [39] và được áp dụng ở nhiều quốc gia trên thế giới như Singapore [17], Thái Lan [52], Chile [65], Thụy Điển [27]

và Đức [45] và Ba Lan [40]

Mô hình với cấu trúc 2 phần gồm mô hình cây quyết định 1 năm và mô hình Markov dài hạn để đánh giá CP-HQ của hai phác đồ so sánh (Hình 2.1) Ở mô hình cây quyết định, người bệnh HCMVC được điều trị 1 năm với phác đồ phối hợp ticagrelor (liều nạp 180 mg, liều duy trì 90 mg x 2 lần/ngày) hoặc clopidogrel (liều nạp 300- 600 mg và liều duy trì 75 mg x 1 lần/ngày) trên nền aspirin (75 – 100 mg/ngày) Trong quá trình điều trị, người bệnh có thể không gặp biến cố (KBC), hoặc gặp biến

cố nhồi máu cơ tim (NMCT), đột quỵ (ĐQ) hoặc tử vong (TV) Sau 1 năm điều trị người bệnh được đưa vào mô hình Markov ở 1 trong 6 trạng thái: KBC, NMCT, sau NMCT, ĐQ, sau ĐQ và TV với chu kỳ 1 năm và thời gian chạy mô hình là toàn thời gian sống Sau mỗi chu kỳ, mô hình Markov ghi nhận số lượng bệnh nhân ở mỗi trạng thái với sự dịch chuyển giữa các trạng thái như sau: người bệnh ở trạng thái KBC có thể gặp biến cố (NMCT, ĐQ hoặc TV) hoặc tiếp tục ở trạng thái KBC; người bệnh NMCT chuyển sang trạng thái sau NMCT hoặc TV; người bệnh ĐQ chuyển sang trạng thái sau ĐQ hoặc TV; người bệnh sau NMCT hoặc sau ĐQ ở lại trạng thái này

Hình 2.1 Mô hình đánh giá chi phí-hiệu quả của ticagrelor so với clopidogrel

2.2.4 Phạm vi đánh giá chi phí-hiệu quả

2.2.4.1 Quần thể đích

Với mục tiêu đánh giá CP-HQ của ticagrelor so với clopidogrel, quần thể đích

là quần thể mô phỏng bệnh nhân được chẩn đoán và điều trị HCMVC với độ tuổi trung

vị 62 tuổi và có tỷ lệ NMCT có ST chênh lênh (STEMI), NMCT không ST chênh lênh (NSTEMI) và đau thắt ngực không ổn định tương đồng với người bệnh tham gia nghiên cứu PLATO [11] (Phụ lục 1)

Tiêu chuẩn lựa chọn bênh nhân tham gia nghiên cứu PLATO: Bệnh nhân ≥ 18 tuổi, nhập viện vì HCMVC, có hoặc không có ST chênh lên, khởi phát triệu chứng trong 24 giờ trước Tiêu chí loại trừ chính: liên quan tới việc dùng thuốc, phương pháp điều trị và bản thân người bệnh (Phụ lục 1)

2.2.4.2 Bối cảnh phạm vi áp dụng

Nghiên cứu được thực hiện trên bối cảnh chăm sóc sức khoẻ y tế ở Việt Nam, với các thể chế, quy định được ban hành bởi Bộ Y tế Việt nam, Cục Quản lý dược và các cơ quan chức năng có liên quan

2.2.4.3 Quan điểm đánh giá

Với mục tiêu trợ giúp cho các nhà quản lý trong việc ra quyết định lựa chọn và đưa ra các chính sách về chi trả, nghiên cứu đánh giá CP-HQ của ticagrelor so với clopidogrel trong điều trị HCMVC từ quan điểm đánh giá của BHYT Chi phí được ước tính trong nghiên cứu chỉ bao gồm các chi phí y tế trực tiếp do bệnh nhân và BHYT chi trả

2.2.4.4 Khoảng thời gian đánh giá

Do HCMVC là một bệnh lý cần phải điều trị dự phòng lâu dài nên CP-HQ của hai phác đồ được đánh giá trong khoảng thời gian dài tối đa (từ khi tham gia mô hình đến khi tất cả bệnh nhân tử vong hoặc đạt tới độ tuổi kỳ vọng tối đa là 100 tuổi) Ví

dụ, nếu bệnh nhân bắt đầu ở độ tuổi 62, mô hình sẽ mô phỏng tiến trình phát triển bệnh

lý cho tới khi bệnh nhân 100 tuổi (38 vòng lặp) hoặc kết thúc nếu tử vong

2.2.4.5 Tỉ lệ chiết khấu

Tỷ lệ chiết khấu về chi phí và hiệu quả 3% được áp dụng trong phân tích cơ bản

và từ 0-6% trong phân tích độ nhạy theo hướng dẫn của WHO áp dụng cho các đánh giá CP-HQ [44] Công thức:

ckU: tỷ lệ chiết khấu kết quả LY: năm sống

2.2.5 Xác định các tham số đầu vào và phương pháp thu thập dữ liệu

Tham số đầu vào của mô hình bao gồm các nhóm tham số về xác suất dịch chuyển, tham số về chi phí điều trị các trạng thái, và tham số về thoả dụng của các trạng thái Các tham số này được trích dẫn từ nghiên cứu PLATO và các tài liệu y văn tương ứng với chi phí được hiệu chỉnh về năm 2018 dựa trên dữ liệu của Việt Nam

Quy tắc tìm kiếm và lựa chọn giá trị tham số:

 Ưu tiên các dữ liệu có sẵn tại Việt Nam

 Trong trường hợp không có dữ liệu tại Việt Nam, ưu tiên dữ liệu các nước trong khu vực châu Á (tương đồng về đặc điểm dịch tễ) như Thái Lan, Trung Quốc

 Trường hợp không tìm được dữ liệu, chấp nhận giả định các tham số theo ý kiến chuyên gia hoặc các thông tin liên quan

2.2.5.1 Xác suất dịch chuyển

Tham số về xác suất dịch chuyển trong mô hình cây quyết định và mô hình markov được thu nhận từ dữ liệu của nghiên cứu PLATO [39] Tỷ lệ tử vong theo từng nhóm tuổi tại Việt Nam sẽ được trích dẫn theo dữ liệu của WHO [49]

2.2.5.2 Tham số chi phí

Tham số chi phí trong mô hình cây quyết định

Trong mô hình cây quyết định, chi phí 1 năm điều trị ở cả 2 phác đồ so sánh được tính toán dựa trên dữ liệu các dịch vụ y tế đã sử dụng ghi nhận được trong nghiên cứu PLATO với giá thành dịch vụ y tế và giá thuốc hiệu chỉnh về dữ liệu Việt Nam năm 2018 bao gồm 5 chi phí thành phần:

 Chi phí ngày giường

 Chi phí xét nghiệm chẩn đoán

 Chi phí thủ thuật can thiệp

 Chi phí các sản phẩm máu

 Chi phí thuốc điều trị chính

Giá thành thuốc ticagrelor và clopidogrel được lấy từ báo cáo ―Tổng hợp kê khai thuốc đấu thầu năm 2017-2018, cập nhật đến tháng 2/2019‖ của Cục Quản lý Dược Việt Nam [5] Chi phí các dịch vụ y tế và chi phí các sản phẩm máu được ghi nhận từ chi phí vật tư ở thông tư 15 2018 [3] và thông tư 05 2017 của Bộ Y tế [4]

Tổng chi phí điều trị sẽ bằng tổng các chi phí đơn vị (trích xuất từ dữ liệu Việt Nam) nhân với các dịch vụ y tế sử dụng (trích xuất từ dữ liệu nghiên cứu PLATO) (Phụ lục 2)

Tham số chi phí trong mô hình Markov

 Trạng thái nhồi máu cơ tim, sau nhồi máu cơ tim, đột quỵ và sau đột quỵ

Công thức ước tính chi phí các trạng thái này được trình bày trong bảng 2.1

Bảng 2.1 Công thức tính chi phí các trạng thái trong mô hình Markov

cp: Chi phí; NMCT: Nhồi máu cơ tim; SNMCT: Sau nhồi màu cơ tim;

ĐQ: Đột quỵ; SĐQ: Sau đột quỵ

Trong đó, chi phí điều trị 1 ca NMCT, ĐQ trong thời gian nằm viện và chi phí điều trị 1 ca SNMCT, SĐQ trong thời gian theo dõi được trích dẫn từ các nghiên cứu

đã thực hiện trước đó tại Việt Nam [64], [38], [62], [63]

 Trạng thái không gặp biến cố

Phác đồ điều trị bệnh nhân không gặp biến cố là phác đồ điều trị bệnh mạch vành ổn định, bao gồm:

 Thăm khám 3 tháng 1 lần

 Các dịch vụ xét nghiệm, chẩn đoán mỗi lần thăm khám: đo điện tim, siêu

âm tim, chụp X-quang tim, phổi, xét nghiệm công thức máu, xét nghiệm troponin và xét nghiệm CK-CB

 Thuốc điều trị:

- Aspirin

- Nitrat hữu cơ

- Thuốc ức chế men chuyển

- Statin

- Thuốc chẹn beta không chọn lọc

Tổng chi phí điều trị trạng thái không gặp biến cố được ước tính bằng tổng các chi phí đơn vị (trích xuất từ dữ liệu Việt Nam) nhân với các dịch vụ y tế đã sử dụng (trích xuất từ dữ liệu nghiên cứu PLATO) (Phụ lục 3)

Tham số về trọng số chất lƣợng cuộc sống

Chỉ số hiệu quả được sử dụng trong nghiên cứu là QALY (số năm sống có chất lượng) Hệ số chất lượng cuộc sống trong mô hình cây quyết định và hệ số chất lượng sống của trạng thái không gặp biến cố theo từng nhóm tuổi trong mô hình Markov được đánh giá dựa trên dữ liệu ghi nhận từ nghiên cứu PLATO Độ giảm thỏa dụng mỗi năm ở các trạng thái NMCT, SNMCT, ĐQ, SĐQ so với trạng thái KBC trong mô hình Markov sẽ được trích dẫn từ nghiên cứu Thái Lan [44]

2.2.6 Xử lí số liệu và biểu diễn kết quả

Mô hình được xây dựng và chạy bằng phần mềm Macro và Excel 2016

CP-HQ của ticagrelor so với clopidogrel được đánh giá dựa vào chỉ số ICER theo công thức:

Trong đó: CP là chi phí, Q LY là số năm sống điều chỉnh theo chất lượng sống Chi phí được quy đổi về năm 2018 với chỉ số CPI được rút ra từ dữ liệu của ngân hàng thế giới Tỉ lệ chiết khấu 3% được áp dụng trong phân tích cơ bản và từ 0-6% trong phân tích độ nhạy theo hướng dẫn của WHO áp dụng cho các đánh gía CP-HQ [48]

Theo khuyến nghị của Tổ chức Y tế thế giới (WHO), khi ICER < 3GDP bình quân đầu người, thuốc được coi là đạt CP-HQ, ICER < 1GDP bình quân đầu người, thuốc được coi là rất đạt CP-HQ Khi ICER >3 GDP bình quân đầu người, thuốc được đánh giá là không đạt CP-HQ Theo số liệu từ Tổng cục thống kê năm 2018, GDP người của Việt Nam đạt 58.5 triệu đồng người, ngưỡng chi trả 3GDP tương ứng với 175.5 triệu VNĐ [13]

2.2.6.2 Phân tích độ nhạy xác suất

Nghiên cứu tiến hành phân tích ảnh hưởng lên kết quả cơ bản khi tất cả các tham số đều dao động trong khoảng giá trị với sai số chuẩn SE và một phân phối tương ứng (Phụ lục 4) Mỗi lần, từng giá trị tham số được máy tính lựa chọn một cách ngẫu nhiên, sau đó ước tính kết quả đầu ra (chi phí, số QALY, ICER của từng phác đồ) Quá trình này được gọi là mô phỏng Monte Carlo Nghiên cứu sẽ thực hiện 10000 lần mô phỏng Monte Carlo với 10000 giá trị ICER được tính toán Kết quả được biểu diễn thông qua ―Đường cong chấp nhận chi phí-hiệu quả‖ và ―Đồ thị phân tán‖ Tập hợp này cho biết sự dao động của giá trị ICER này khi các thông số đầu vào thay đổi Trong đó:

 Đường cong chấp nhận CP-HQ (CEAC) là cách biểu diễn khác của kết quả PSA (Probabilistic Sensitivity nalysis: Phân tích độ nhạy xác suất) với trục tung thể hiện tỷ lệ đạt CP-HQ của các phác đồ, trục hoành thể hiện ngưỡng sẵn sàng chi trả



phác đồ chuẩn) Mỗi điểm đại diện cho kết quả 1 lần mô phỏng Tỷ lệ phần trăm số điểm nằm dưới đường thẳng (thể hiện ngưỡng sẵn sàng chi trả) so với tổng số điểm cho biết mức độ đạt CP-HQ (>80%: đạt CP-HQ, 60-80%: cần cân nhắc)

2.2.6.3 Phân tích độ nhạy 1 chiều

Nghiên cứu tiến hành phân tích độ nhạy 1 chiều để đánh giá sự ảnh hưởng của từng tham số đầu vào không chắc chắn như chi phí thuốc ticagrelor/clopidogrel, chi phí điều trị các trạng thái NMCT, ĐQ, sau NMCT, sau ĐQ hay KBC, … đến kết quả nghiên cứu Kết quả này sẽ được biểu diễn qua biểu đồ Tornado Các biến được giả định và giá trị dùng trong phân tích độ nhạy 1 chiều được thể hiện qua bảng 2.2

Bảng 2.2 Các tham số dùng trong phân tích độ nhạy 1 chiều

Tham số Giá trị cơ

bản

Giá trị nhỏ nhất – lớn nhất

Ghi chú

Khuyến cáo của WHO

Giá thuốc/1 năm (triệu VNĐ)

+20%/giá thuốc clopidogrel dạng generic

Chi phí điều trị (triệu VNĐ)

Tham số Giá trị cơ

bản

Giá trị nhỏ nhất – lớn nhất

Thỏa dụng của bệnh nhân

Thỏa dụng của bệnh nhân

Chương 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 3.1 Kết quả nghiên cứu

3.1.1 Kết quả tìm kiếm và ước tính các tham số đầu vào mô hình

3.1.1.1 Tham số dịch chuyển giữa các trạng thái

Kết quả tìm kiếm các xác suất dịch chuyển trong mô hình, bao gồm xác suất gặp biến cố nhồi máu cơ tim, đột quỵ, không gặp biến cố và tử vong, được biểu diễn trong bảng 3.1 Sau 1 năm điều trị ở mô hình cây quyết định, xác suất bệnh nhân gặp tất cả biến cố ở nhóm clopidogrel cao hơn nhóm ticagrelor Trong các biến cố, xác suất gặp biến cố nhồi máu cơ tim là cao nhất với tỷ lệ khoảng 5%, xác suất bệnh nhân gặp biến cố đột quỵ là thấp nhất ở cả hai nhóm ticagrelor và clopidogrel với tỷ lệ khoảng 1% Trong mô hình Markov, nhồi máu cơ tim và đột quỵ là 2 biến cố làm tăng nguy cơ

tử vong cao nhất (7,43 và 6,0) Tuy nhiên, xác suất gặp nhồi máu cơ tim ở trạng thái không gặp biến cố cao hơn gặp đột quỵ (0,0155 > 0,0036)

Bảng 3.1 Xác suất dịch chuyển sử dụng trong mô hình

Định nghĩa tham số Ký hiệu Giá trị TLTK

Cây quyết định 1 năm

Ticagrelor

Xác suất BN gặp biến cố NMCT không gây

Clopidogrel

Xác suất BN gặp biến cố NMCT không gây