ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ của VIỆC sử DỤNG THUẬT TOÁN TOMATO TÍNH LIỀU đầu WARFARIN TRÊN BỆNH NHÂN VAN HAI lá cơ học tại VIỆN TIM MẠCH QUỐC GIA VIỆT NAM năm 2019 2020

Các loại thuốc chống đông kháng vitamin K đường uống...3 1.1.3 Cơ chế tác dụng và đặc tính dược lý của thuốc kháng Vitamin K đường uống...4 1.1.4.Chỉ định và chống chỉ định thuốc kháng v

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

LÊ THỊ HOA

§¸NH GI¸ HIÖU QU¶ CñA VIÖC Sö DôNG THUËT TO¸N TOMATO TÝNH LIÒU §ÇU WARFARIN TR£N BÖNH NH¢N VAN HAI L¸ C¥ HäC T¹I VIÖN TIM M¹CH QUèC GIA VIÖT NAM N¡M 2019-2020

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2019

LÊ THỊ HOA

§¸NH GI¸ HIÖU QU¶ CñA VIÖC Sö DôNG THUËT TO¸N TOMATO TÝNH LIÒU §ÇU WARFARIN TR£N BÖNH NH¢N VAN HAI L¸ C¥ HäC T¹I VIÖN TIM M¹CH QUèC GIA VIÖT NAM N¡M 2019-2020

Chuyên ngành : Tim mạch

Mã số : 8720107

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

1.TS.BS PHẠM THÁI SƠN

2 PGS.TS TRƯƠNG THANH HƯƠNG

HÀ NỘI – 2019 MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Đại cương về thuốc chống đông 3

1.1.1 Lịch sử về thuốc chống đông 3

1.1.2 Các loại thuốc chống đông kháng vitamin K đường uống 3

1.1.3 Cơ chế tác dụng và đặc tính dược lý của thuốc kháng Vitamin K đường uống 4

1.1.4.Chỉ định và chống chỉ định thuốc kháng vitamin K đường uống .6 1.1.5 Hạn chế của thuốc kháng vitamin K đường uống 7

1.2.Các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc chống đông đường uống 11 1.2.1 Gen và tác dụng của thuốc Warfarin 11

1.3 Thuật toán TOMATO trong tính liều đầu Warfarin 12

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.13 2.1.Đối tượng nghiên cứu 13

2.1.1.Đối tượng nghiên cứu 13

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn nhóm nghiên cứu 13

2.1.3.Tiêu chuẩn loại trừ khỏi nghiên cứu 13

2.2.Phương pháp nghiên cứu 13

2.2.1.Thiết kế nghiên cứu 13

2.2.2 Địa điểm nghiên cứu 13

2.2.3.Cỡ mẫu và cách chọn mẫu 13

2.2.4 Các bước tiến hành: 14

2.2.5.Phương pháp xác định kiểu gen 14

2.2.6 Phương pháp xác định INR: 15

2.2.7 Các thông số nghiên cứu: 16

3.1.Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 17

CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 19

4.1.Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu 19

4.2.Tỷ lệ các kiểu gen trong quần thể nghiên cứu , so sánh với các nghiên cứu trước ở Việt Nam và trên Thế giới 19

4.3 Mối liên quan giữa tuổi và liều lượng Warfarin 19

4.3.1 Mối liên quan giữa BMI và liều lượng Warfarin 19

4.3.2 Mối liên quan giữa các kiểu gen và liều lượng Warfarin 19

4.3.3 So sánh số ngày đạt mục tiêu PT – INR giữu 2 nhóm có sử dụng thuật toán TOMATO tính liều Warfarin và nhóm sử dụng liều thông thường 19

4.3.4 So sánh biến chứng khi dùng Warfarin giữa 2 nhóm 19

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 20

DỰ KIẾN KIẾN NGHỊ 21 TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu: 17Bảng 3.2: Tỷ lệ kiểu gen CYP2C19 và VKORC1 trong quần thể nghiên cứu 17Bảng 3.3.Thời gian trung bình để đạt mục tiêu INR của 2 nhóm 18Bảng 3.4 So sánh tỉ lệ biến chứng của hai nhóm 18

Trong những năm gần đây, sự ra đời của thuốc chống đông máu đườnguống mới đã tạo ra những bước ngoặt trong việc sử dụng chống đông ở bệnhnhân tim mạch Tuy nhiên, thuốc kháng vitamin K đường uống vẫn giữ mộtvai trò quan trọng, không thể thay thế Với ưu điểm là hiệu quả chống đôngcao, giá thành rẻ, nó vẫn là sự lựa chọn hàng đầu cho bệnh nhân rung nhĩ,huyết khối tĩnh mạch sâu và là loại thuốc kháng đông duy nhất được khuyếncáo ở bệnh nhân thay van tim nhân tạo Tuy nhiên, thuốc lại có nhược điểm

là giới hạn điều trị hẹp, bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố của môi trường và ditruyền nên phải thường xuyên theo dõi các chỉ số đông máu như INR(International normalized ratio) [1] Gen CYP2C9 mã hóa enzym CYP2C9 làmột enzym thuộc họ Cytochrome P450, đóng vai trò quan trọng trong việcoxy hóa các hợp chất nội sinh và ngoại sinh ở gan Giống như các thành viênCYP2C khác, CYP2C9 có tính đa hình cao, trong đó đa hình CYP2C9*3 làmthay đổi acid amin Ile359Leu, đã được xác định là nguyên nhân gây chuyểnhóa kém thuốc acenocoumarol Gen VKORC1 mã hóa cho enzym Vitamin Kepoxide reductase là enzyme đích của acenocoumarol chịu trách nhiệmchuyển hóa vitamin K dạng oxy hóa thành vitamin K dạng khử tham gia vàoquá trình đông máu Sự xuất hiện đa hình Sự xuất hiện đa hình

VKORC1 - 1639G > A sẽ làm giảm hoạt động của enzym Vitamin Kepoxide reductase, do vậy cần liều thuốc acenocoumarol thấp hơn bình

thường đã đạt được hiệu quả điều trị [3] Hiện nay, y học cá thể hóa trong liệu

pháp điều trị đang trở thành mối quan tâm lớn đối với các nhà lâm sàngnhằm đưa ra liều điều trị tối ưu cho mỗi cá thể dựa trên đặc điểm di truyềncủa họ,mang lại hiệu quả điều trị cũng như hạn chế các biến chứng

Năm 2017, FDA đã phê duyệt liều khuyến cáo của Warfarin dựa trênxét nghiệm gen CYP2C9 và VKORC1.Nhiều nghiên cứu lớn trên Thế giới

khẳng định để đạt được INR từ 2-3 liên quan đến chọn liều khởi đầu, cũngnhư điều chỉnh liều dựa vào xét nghiệm INR thường xuyên , vì vậy rất nhiềuthuật toán tính liều đầu Warfarin đã được xây dựng và áp dụng.Ở Việt Namcòn rất ít nghiên cứu như vậy, vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:

“Đánh giá hiệu quả của sử dụng thuật toán TOMATO tính liều đầu Warfarin ở bệnh nhân van hai lá cơ học”

Với 2 mục tiêu:

1 Khảo sát tỷ lệ kiểu gen CYP2C9*3 CYP2C9*2 và VKORC - 1639G >

A bằng phương pháp giải trình tự gen,

2 Đánh giá hiệu quả của sử dụng thuật toán TOMATO tính liều đầu

Warfarin so với nhóm sử dụng liều thông thường trên lâm sàng ở bệnh nhân van hai lá cơ học.

có chứa dicoumarol, thuốc kháng vitamin K hiện đã trở thành phác đồ cơ bảntrong liệu pháp chống đông Chỉ trong vòng 10 năm trở lại đây, số lượng tiêuthụ nhóm thuốc này đã tăng gấp đôi Tuy nhiên, nguy cơ xảy ra bệnh lý dothuốc trong nhóm thuốc này, đặc biệt là nguy cơ chảy máu, lại rất cao Cácthuốc kháng vitamin K đã gây ra gần 6000 ca tử vong (trong đó, có 4000 ca

có thể tránh được) và 17300 ca nhập viện có thể tránh được mỗi năm Nhómthuốc này cũng là nguyên nhân hàng đầu gây nhập viện do phản ứng bất lợicủa thuốc (12,3%)

Vì vậy, cần theo dõi điều trị thông qua tỷ số bình thường hóa quốc tế(INR) ít nhất 1 lần/ tháng Thực tế điều trị đã ghi nhận giá trị INR có thể nằmngoài phạm vi điều trị trong khoảng 40% thời gian dùng thuốc

1.1.2 Các loại thuốc chống đông kháng vitamin K đường uống

- Thuốc kháng đông là kháng vitamin K đường uống là loại thuốc dùngtheo đường uống, có tác dụng kéo dài nhưng xuất hiện muộn Có hai loại :+ Dẫn xuất của Coumadine : Sintrom và Warfarin

+ Dẫn xuất của Indanedion : Previscan

- Thuốc được hấp thu qua niêm mạc ruột, các thuốc này ức chế epoxyd

reductase, enzym tham gia vào hoạt động của vitamin K, do đó ngăn ngừa quátrình tổng hợp ở gan của một số tiền yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K(yếu tố II, VII, IX và X), làm giảm tỷ lệ Prothrombine, dẫn đến giảm

thrombine và làm chậm sự hình thành thrombine nên có tác dụng phòng

ngừa huyết khối

Thời gian cần để có tác dụng giảm Prothrombine khoảng 5 ngày,

36 giờ đối với yếu tố X, 24 giờ đối với yếu tố IX, 4 giờ đối với yếu tố VII

Tính chất dược lý

- Thuốc được hấp thu ở ống tiêu hóa

- Thành phần không hoạt tính gắn với Albumin trong huyết tương (>90%)

- Thành phần có hoạt tính ở dạng tự do và tham gia vào chuyển hóa

(<10%)

- Bị đào thải qua nước tiểu

- Đi qua được hàng rào rau thai và vào nguồn sữa mẹ

1.1.4.Chỉ định và chống chỉ định thuốc kháng vitamin K đường uống

Các thuốc kháng vitamin K được chỉ định dự phòng các biến chứnghuyết khối trong các bệnh tim mạch có nguy cơ nghẽn mạch, bao gồm:

- Rung nhĩ, đặc biệt rung nhĩ do bệnh van tim là chỉ định tuyệt đối

- Bệnh van hai lá: hẹp hai lá khít – vừa

- Đặt van nhân tạo, đặc biệt là van cơ học

-Thuốc cũng được sử dụng trong điều trị và dự phòng tái phát huyết khốitĩnh mạch, đặc biệt trong điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và nghẽn mạchphổi sau khi đã dùng heparin, lovenox

Dự phòng HKTM (phẫu thuật

nguy cơ cao)

Điều trị huyết khối tĩnh mạch

 Nguy cơ chảy máu cao hơn lợi ích lâm sàng mang lại

 Tình trạng xuất huyết đang tiến triển (VD: xuất huyết tiêu hoá,

…)

 Nghiện rượu, ma tuý không kiểm soát được

 Rối loạn tâm thần không kiểm soát được

 BN suy gan hoặc suy thận nặng

BN không có khả năng theo dõi được xét nghiệm đông máu (PT, INR )

1.1.5 Hạn chế của thuốc kháng vitamin K đường uống

Các thuốc kháng vitamin K có khoảng điều trị hẹp,chỉ từ 2-3, hơn nữađáp ứng của nó không thể tiên lượng được, đặc biệt là tỉ lệ bệnh nhân đạt mụctiêu INR không cao.Nhóm thuốc này, đặc biệt do các thuốc kháng vitamin K

có sự biến đổi lớn giữa các cá thể và ngay trên cùng một bệnh nhân

Ngược lại, trong trường hợp không đủ liều, nguy cơ huyết khối khôngđược dự phòng đầy đủ Cần tư vấn cho bệnh nhân và giám sát các chỉ số sinhhọc để theo dõi hiệu quả và hạn chế nguy cơ liên quan đến việc điều trị

Xuất huyết do các thuốc kháng vitamin K là nguyên nhân hàng đầu gâynhập viện do tác dụng không mong muốn của thuốc Thêm vào đó, thuốckháng vitamin K gây tử vong cho hàng nghìn bệnh nhân mỗi năm, trong đó,một lượng lớn trường hợp có thể phòng ngừa được Thuốc khởi phát tác dụngchậm, thời gian hết tác dụng kéo dài nên khi gặp biến chứng rất nguy hiểm.Theo nghiên cứu của thạc sỹ Phạm Gia Trung , có 22,78% các bệnh nhândùng thuốc kháng vitamin K đường uống xảy ra biến chứng, trong đó có20.46% biến chứng chảy máu, nhẹ nhất là chảy máu dưới da, nặng hơn là cácchảy máu niêm mạc như chảy máu đường tiêu hóa, chảy máu não có thể ảnhhưởng tính mạng Các biến chứng tắc mạch chiếm tỉ lệ nhỏ hơn 2.32% do

như nghiên cứu Cannegierter, Kasuhiko, Matsuyama , đặc biệt nghiên cứuGomes trên 125195 bệnh nhân rung nhĩ dùng Warfarin theo dõi trong vòng 13năm, đã cho thấy Nguy cơ chung của xuất huyết trong suốt thời gian nghiêncứu là 3,8% (khoảng tin cậy 95% [CI] 3,8% Nott3,9%) mỗi người mỗinăm Nguy cơ cao nhất trong 30 ngày điều trị đầu tiên (11,8% [95% CI 11,1sừng12,4] mỗi người một năm), giảm xuống 3,4% (95% CI 3,4, 3,5) mỗi nămtrong thời gian theo dõi còn lại giai đoạn Tỷ lệ xuất huyết thô 5 năm thay đổiđáng kể theo điểm CHADS 2 của bệnh nhân khi bắt đầu điều trị

(; p <0,001) Những người có điểm CHADS 2 từ 4 trở lên có tỷ lệ xuất huyếttrung bình cao hơn (16,7% [95% CI 14,3% mật19,4%] mỗi người trong 30ngày đầu tiên, 6,0% [95% CI 5,7% 5,3% %] mỗi người sau đó một năm) vànhững bệnh nhân có điểm CHADS 2 dưới 2 có tỷ lệ xuất huyết trung bìnhthấp hơn (1,8% [95% CI 1,6% 50,02%] mỗi người cho số điểm 0, và 2,5%[95% CI 2,4% Nhận2,6%] mỗi người một năm với số điểm là 1; Hình

1 ) Tương tự, tỷ lệ xuất huyết thay đổi theo tuổi bệnh nhân khi bắt đầu điềutrị Nguy cơ xuất huyết ở những bệnh nhân trên 75 tuổi là 4,6% (95% CI4,5% 4,7%) mỗi người một năm, so với 2,9% (95% CI 2,8% Nott3.0%) mỗingười trong số những bệnh nhân 75 tuổi tuổi hoặc trẻ hơn

Xử trí quá liều kháng vitamin K đường uống

- Tác dụng của thuốc chống đông kháng vitamin K đường uống bị ảnhhưởng bởi nhiều yếu tố kháng vitathể sống đến tuổi trưởng thành [30] Theocác sô liệu điều tra có khoảng 1 triệu người ở Mỹ và 1,2 triệu người ở Châu

Âu măc bệnh tim bẩm sinh người lớn, những bệnh nhân này có tỷ lệ nhậpviện cao gâp 2 lần so v

1.2.1 Gen và tác dụng của thuốc Warfarin

Bằng chứng từ các nghiên cứu kết hợp trên toàn bộ gen đã chỉ rarằng kiểu gen góp phần vào sự thay đổi liên cá nhân của đáp ứng với liệupháp warfarin Những nghiên cứu này đã xác định CYP2C9 và VKORC1 làrất quan trọng trong dược động học của chuyển hóa warfarin [24] Trong số

35 alen CYP2C9 đã biết, CYP2C9 ∗ 2 và ∗ 3 đa hình đơn nucleotide (SNPs)được nghiên cứu tốt nhất Độ thanh thải của Warfarin đã được chứng minh làgiảm khoảng 40% ở những bệnh nhân có đa hình CYP2C9 2 và 75%với CYP2C9 3[25] Bệnh nhân có các đa hình này phải có các yêu cầu về liềulượng khác nhau đáng kể để đạt được cùng chỉ số trị liệu [26] VKOR1 mãhóa mục tiêu thuốc của warfarin: enzyme vitamin K epoxide reductase Một

đa hình phổ biến của VKOR1 là −1639G > A, xảy ra ở vùng quảng bá củagen và làm thay đổi liên kết yếu tố phiên mã, với các chất mang 1639A cầnliều warfarin ban đầu thấp hơn so với chất mang 1639G [27,28] Nhữngnghiên cứu đã chứng minh các tần số alen khác nhaugiữa các nhóm chủng tộckhác nhau, trong đó đề xuất một lời giải thích cho sự khác biệt quan sát đượctrong các yêu cầu về liều dùng warfarin Các thuật toán định lượng warfarindựa trên dược động học cóđã được chứng minh để dự đoán liều warfarin thích

hợp tốt hơn thuật toán lâm sàng hoặc liều cố định [29] VKORC1 là rất quan

trọng trong dược động học của chuyển hóa warfarin [24] Trong số

35 alen CYP2C9 đã biết, CYP2C9 ∗ 2 và ∗ 3 đa hình đơn nucleotide (SNPs)

được nghiên cứu tốt nhất Độ thanh thải của Warfarin đã được chứng minh là

giảm khoảng 40% ở những bệnh nhân có đa hình CYP2C9 2 và 75% với CYP2C9 3[25] Bệnh nhân có các đa hình này phải có các yêu cầu về liều lượng khác nhau đáng kể để đạt được cùng chỉ số trị liệu [26] VKOR1 mã

hóa mục tiêu thuốc của warfarin: enzyme vitamin K epoxide reductase Một

đa hình phổ biến của VKOR1 là −1639G > A, xảy ra ở vùng quảng bá của

gen và làm thay đổi liên kết yếu tố phiên mã, với các chất mang 1639A cầnliều warfarin ban đầu thấp hơn so với chất mang 1639G [27,28] Nhữngnghiên cứu đã chứng minh các tần số alen khác nhaugiữa các nhóm chủng tộckhác nhau, trong đó đề xuất một lời giải thích cho sự khác biệt quan sát đượctrong các yêu cầu về liều dùng warfarin Các thuật toán định lượng warfarindựa trên dược động học cóđã được chứng minh để dự đoán liều warfarin thíchhợp tốt hơn thuật toán lâm sàng hoặc liều cố định [29]

1.3 Thuật toán TOMATO trong tính liều đầu Warfarin.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1.Đối tượng nghiên cứu

2.1.1.Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu của chúng tôi là các bệnh nhân thay van hai lá cơhọc được điều trị bằng Warfarin nằm điều trị nội trú tại Viện tim mạch- Bệnh

viện Bạch Mai trong khoảng thời gian từ 01/10/2019-30/05/2020

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn nhóm nghiên cứu

- Những bệnh nhân được chẩn đoán là suy tim dựa trên các triệu chứng

lâm sàng, ĐTĐ, định lượng ProBNP và siêu âm tim Các bước chẩn đoán theohướng dânx ESC năm 2016

2.1.3.Tiêu chuẩn loại trừ khỏi nghiên cứu

Loại ra khỏi nghiên cứu các bệnh nhân có một hoặc nhiều các tiêu chuẩn sau:

- Bệnh nhân bị bệnh gan, thận, tuyến giáp

- Bệnh nhân nghiện rượu

- Bệnh nhân đang bị nhiễm trùng cấp

- Phụ nữ có thai và cho con bú

- Bệnh nhân từ chối không tham gia nghiên cứu

2.2.Phương pháp nghiên cứu

2.2.1.Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả cắt ngang, tiến cứu

2.2.2.Địa điểm nghiên cứu

Viện tim mạch Quốc Gia Việt Nam

2.2.3.Cỡ mẫu và cách chọn mẫu

 Cỡ mẫu:

Cỡ mẫu được lấy là 60 bệnh nhân chia ngẫu nhiên thành 2 nhóm

 Cách chọn mẫu: chọn mẫu thuận tiện:

Các bệnh có đủ tiêu chuẩn loại trừ, không phân biệt tuổi, giới đượcchọn lần lượt vào nghiên cứu đến khi đủ cỡ mẫu

2.2.4 Các bước tiến hành:

- Chọn Bệnh nhân vào nghiên cứu: các bệnh nhân nằm viện sau thay van

hai lá cơ học do bất kì nguyên nhân gì, các bệnh nhân có đủ tiêu chuẩnchẩn đoán, không có tiêu chuẩn loại trừ được đưa vào nghiên cứu

- Làm bệnh án nghiên cứu theo mẫu bệnh án nghiên cứu

- Các bệnh nhân nghiên cứu được lấy máu xét nghiêm gen

- Các bệnh nhân nghiên cứu được chia thành 2 nhóm: nhóm thứ nhất là

nhóm sử dụng Warfarin dựa theo liều thông thường, nhóm thứ 2 lànhóm sử dụng Warfarin dựa theo các yếu tố lâm sàng và gen ( sử dụngcông thức TOMATO trong tính liều đầu)

- Theo dõi dọc theo thời gian,

2.2.5.Phương pháp xác định kiểu gen

- Địa điểm: Phòng xét nghiệm công ty Gentis

- Lấy mẫu: Lấy 2ml máu tĩnh mạch ngoại vi của bệnh nhân thay van tim

- Xác định kiểu gen CYP2C9*3 và VKORC1

- 1639G > A bằng kỹ thuật PCR và giải trình tự gen:

- Vùng gen chứa SNP CYP2C9*3 (rs1057910) và VKORC1 - 1639G >

A (rs9923231) được khếch đại bằng cặp mồi đặc hiệu có trình tự lần lượt là: