GIá TRị NGƯỡNG của AMH và AFC TRONG TIÊN LƯợNG QUá KíCH BUồNG TRứNG ở BệNH NHÂN có và KHÔNG có hội CHứNG BUồNG TRứNG đa NANG TRONG hỗ TRợ SINH sản

AFC : Antral follicle count đếm số nang noãn thứ cấpAMH : Anti – Muller Hormone hormon kháng ống Muller BTĐN : Buồng trứng đa nang BVPSTW : Bệnh viện phụ sản trung ương FSH : Follicle st

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS TS Hồ Sỹ Hùng

HÀ NỘI - 2019

AFC : Antral follicle count (đếm số nang noãn thứ cấp)

AMH : Anti – Muller Hormone (hormon kháng ống Muller)

BTĐN : Buồng trứng đa nang

BVPSTW : Bệnh viện phụ sản trung ương

FSH : Follicle stimulating hormone (hormone kích thích nang trứng)GnRH : Gonadotropin – releasing hormone (hormone giải phóng

gonadotropin)Hcg : Human chorionic gonadotropin (hormone rau thai người)

HTSS : Hỗ trợ sinh sản

IVF : In vitro fertilization (thụ tinh trong ống nghiệm)

KTBT : Kích thích buồng trứng

LH : Luteinizing hormone (hormone hoàng thể hóa)

POR : Poor ovarian response (buồng trứng đáp ứng kém)

QKBT : Quá kích buồng trứng

WHO : World heath organization (Tổ chức y tế thế giới)

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ VÔ SINH 3

1.1.1 Định nghĩa vô sinh 3

1.1.2 Phân loại vô sinh 3

1.1.3 Tình hình vô sinh trên thế giới và tại Việt Nam 4

1.1.4 Nguyên nhân vô sinh nữ 4

1.2 SỰ PHÁT TRIỂN CỦA NANG TRỨNG VÀ PHÓNG NOÃN 5

1.2.1 Giai đoạn nang trứng 5

1.2.2 Hiện tượng phóng nõan 6

1.3 DỰ TRỮ BUỒNG TRỨNG 7

1.3.1 Anti - Mullerian Hormon 7

1.3.2 Đếm nang noãn thứ cấp 10

1.4 KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG 12

1.4.1 Cơ sở lý thuyết và nguyên lý của KTBT 12

1.4.2 Các phác đồ KTBT trong IVF 13

1.5 BUỒNG TRỨNG ĐA NANG 13

1.5.1 Định nghĩa 14

1.5.2 Chẩn đoán phân biệt 15

1.6 HỘI CHỨNG QUÁ KÍCH BUỒNG TRỨNG 16

1.6.1 Khái niệm 16

1.6.2 Cơ chế sinh bệnh học và triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng 16

1.6.3 Phân loại 17

1.6.6 Biến chứng 18

1.6.7 Điều trị 18

1.6.8 Các yếu tố nguy cơ 20

1.6.9 Dự phòng 21

1.6.10 Tình hình các nghiên cứu trong nước và nước ngoài 22

1.7 BUỒNG TRỨNG ĐÁP ỨNG KÉM VỚI KTBT 25

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 27

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu 27

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 27

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 27

2.2.2 Các bước tiến hành nghiên cứu 28

2.2.3 Các biến số, chỉ số nghiên cứu 29

2.3 KỸ THUẬT VÀ CÔNG CỤ THU THẬP SỐ LIỆU 30

2.4 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 30

2.5 SAI SỐ TRONG NGHIÊN CỨU VÀ CÁCH HẠN CHẾ SAI SỐ 30

2.6 VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 31

CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 32

3.1 ĐẶC ĐIỂM NHÂN KHẨU HỌC 32

3.1.1 Phân bố tuổi của bệnh nhân 32

3.1.2 Phân bố chỉ số BMI 32

3.1.3 Tiền sử QKBT 33

3.1.4 Nghề nghiệp 33

3.1.5 Bệnh kèm theo 34

3.3.1 Phác đồ KTBT 35

3.3.2 Xét nghiệm nội tiết cơ bản 35

3.3.3 Nồng độ E2 ngày tiêm, số noãn thu được 35

3.4 DỰ TRỮ BUỒNG TRỨNG 36

3.4.1 Xác định giá trị ngưỡng của AMH và AFC trong tiên lượng QKBT 36

3.4.2 Phân tích mối liên quan giữa AMH và AFC ở mỗi nhóm BN với QKBT36 3.4.3 Xác định độ nhạy và độ đặc hiệu của 2 xét nghiệm 37

3.5 TÌNH TRẠNG QUÁ KÍCH BUỒNG TRỨNG Ở MỖI NHÓM 37

3.5.1 Nhóm bệnh nhân có BTĐN 37

3.5.2 Nhóm bệnh nhân không có BTĐN 38

CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 39

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 40

DỰ KIẾN KHUYẾN NGHỊ 41

KẾ HOẠCH NGHIÊN CỨU 42 PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Phân loại mức độ quá kích buồng trứng theo Golan 18

Bảng 3.1 Các bệnh kèm theo 34

Bảng 3.2 Các nguyên nhân vô sinh 34

Bảng 3.3 Mối liên quan giữa phác đồ điều trị với QKBT ở mỗi nhóm bệnh nhân 35

Bảng 3.4 Mối liên quan giữa nồng độ nội tiết cơ bản với QKBT ở mỗi nhóm bệnh nhân 35

Bảng 3.5 Mối liên quan giữa nồng độ E2 ngày tiêm hCG và số noãn thu được với QKBT ở mỗi nhóm bệnh nhân 35

Bảng 3.6 Giá trị ngưỡng của AMH và AFC 36

Bảng 3.7 Mối liên quan giữa AMH và AFC với QKBT ở 2 nhóm bệnh nhân 36

Bảng 3.8 Độ nhạy và độc đặc hiệu của AMH và AFC 37

Bảng 3.9 Tỷ lệ QKBT ở nhóm bệnh nhân có BTĐN 37

Bảng 3.10 Tỷ lệ QKBT ở nhóm bệnh nhân không có BTĐN 38

Biểu đồ 3.1 Phân bố tuổi của bệnh nhân 32

Biểu đồ 3.2 Phân bố chỉ số BMI của bệnh nhân 32

Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ bệnh nhân có tiền sử QKBT 33

Biểu đồ 3.4 Đặc điểm nghề nghiệp của bệnh nhân 33

Biểu đồ 3.5 Đường cong ROC trong tiên lượng QKBT của FSH, LH, E2, E2 ngày tiêm hCG, số noãn thu được 34

Biểu đồ 3.6 Đường cong ROC giá trị dự báo của AMH và AFC ở mỗi nhóm bệnh nhân 36

ĐẶT VẤN ĐỀ

Vô sinh luôn là vấn đề nhận được nhiều quan tâm trên thế giới cũngnhư ở Việt Nam Tỷ lệ vô sinh trên thế giới từ 10 – 18%, tại Việt Nam tỷ lệnày là 7,7% các cặp vợ chồng, tương đương với 1 triệu cặp vợ chồng [1] Các

kỹ thuật hỗ trợ sinh sản (HTSS) ngày càng phát triển giúp điều trị thành côngcho nhiều cặp vô sinh Điều đó vừa mang ý nghĩa nhân đạo vừa là một phầnquan trọng của chương trình chăm sóc sức khỏe Trong năm 2012 ước tính cóđến 5 triệu trẻ được sinh ra nhờ các kỹ thuật HTSS Trong đó thụ tinh trongống nghiệm (IVF) là phương pháp cuối cùng đối với các trường hợp vô sinhlâu năm, điều trị không kết quả và khoảng 1,5 triệu chu kỳ IVF được thựchiện mỗi năm trên toàn cầu [2]

Song song với sự phát triển của các kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm

là các kỹ thuật khác liên quan trong đó có kích thích buồng trứng (KTBT)nhằm mang lại kết quả cao cho các kỹ thuật HTSS Tuy nhiên bên cạnhnhững thành công, một biến chứng có thể xảy ra thường gặp đó là quá kíchbuồng trứng (QKBT), đặc biệt ở những bệnh nhân dùng thuốc KTBT trongcác chu kỳ IVF

Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu xác định một vài yếu tố liên quanđến nguy cơ QKBT ở bệnh nhân áp dụng các kỹ thuật HTSS và đưa ra giá trịngưỡng cho từng yếu tố để dự đoán nguy cơ QKBT Tuy nhiên giá trị ngưỡng

mà các nghiên cứu đưa ra còn khác nhau nhiều và chưa có tính thống nhất,hơn nữa giá trị ngưỡng này được tính chung cho nhiều nguyên nhân vô sinh

vì vậy độ đặc hiệu chưa cao, chưa thể hiện rõ được mối quan hệ giữa các yếu

tố nguy cơ và QKBT ở các nhóm bệnh nhân có đặc điểm riêng Trong nhómcác nguyên nhân vô sinh thì hội chứng buồng trứng đa nang (polycystic ovarysyndrome – PCOS) là một nguyên nhân thường gặp, vì vậy với mong muốnlàm rõ và xác giá trị ngưỡng trong tiên lượng QKBT của các yếu tố tiên lượngnày ở nhóm bệnh nhân có và không có buồng trứng đa nang chúng tôi tiến

hành nghiên cứu đề tài: “Giá trị ngưỡng của AMH và AFC trong tiên

lượng quá kích buồng trứng ở bệnh nhân có và không có hội chứng buồng trứng đa nang trong hỗ trợ sinh sản” với hai mục tiêu sau:

1 Xác định tỷ lệ quá kích buồng trứng ở mỗi nhóm bệnh nhân có và không

có hội chứng buồng trứng đa nang trong hỗ trợ sinh sản.

2 Xác định giá trị ngưỡng chỉ số AMH và AFC trong tiên đoán hội chứng quá kích buồng trứng của bệnh nhân có và không có hội chứng buồng trứng đa nang điều trị hỗ trợ sinh sản.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ VÔ SINH

1.1.1 Định nghĩa vô sinh

Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO), một cặp vợ chồng gọi là vô sinh khichung sống với nhau từ 1 năm trở lên, thường xuyên quan hệ tình dục vàkhông dùng bất cứ biện pháp tránh thai nào mà không có thai

Theo hướng dẫn quốc gia về các dịch vụ chăm sóc sức khỏe sinh sản(2006), “Vô sinh là tình trạng vợ chồng sau một năm chung sống, có quan hệtình dục trung bình 2 – 3 lần/ tuần, không sử dụng biện pháp tránh thai màngười vợ vẫn không có thai (nếu người vợ trên > 35 tuổi, thời gian này chỉtính 6 tháng) [3]

Khi vô sinh có nguyên nhân rõ ràng thì yếu tố thời gian không cần đặt ra

1.1.2 Phân loại vô sinh

Vô sinh nữ là vô sinh có nguyên nhân từ người vợ, vô sinh nam là vôsinh có nguyên nhân từ người chồng, còn lại là các trường hợp vô sinh chưa

rõ nguyên nhân khi đã khám và làm các cận lâm sàng không phát hiện đượcnguyên nhân

Bộ Y tế phân loại vô sinh thành 2 nhóm sau:

Vô sinh nguyên phát (vô sinh I) là vô sinh khi người vợ chưa có thai lầnnào mặc dù đã sống với nhau trên một năm và không dùng biện pháp tránhthai nào [4].

Vô sinh thứ phát (vô sinh II) là vô sinh khi người vợ có ít nhất 1 lầnmang thai trước đây, sau đó tối thiểu 1 năm muốn có con nhưng không có thailại dù không dùng biện pháp tránh thai nào [4]

1.1.3 Tình hình vô sinh trên thế giới và tại Việt Nam

Trên thế giới: tỷ lệ vô sinh thay đổi từ 10 – 18% Theo WHO vô sinh nữchiếm 40%, vô sinh nam chiếm 40% và 20% vô sinh chưa rõ nguyên nhân

Ở Việt Nam: Theo điều tra dân số 1982 tỷ lệ vô sinh nước ta là 13%, nhưvậy nước ta có khoảng 1 triệu cặp vô sinh Theo Nguyễn Viết Tiến kết quảcủa nghiên cứu ở 14000 cặp vợ chồng tuổi sinh đẻ 15 – 49 tại tám tỉnh đạidiện cho 8 vùng sinh thái trên toàn quốc năm 2009 đã chỉ ra tỷ lệ vô sinh là7,7% các cặp vợ chồng [1]

1.1.4 Nguyên nhân vô sinh nữ

+ Bất thường phóng noãn (35%)

- Thiếu gonadotropin: rối loạn chức năng hạ đồi, tuyến yên

- Tăng gonadotropin: suy sớm buồng trứng, buồng trứng kém đáp ứngvới gonadotropin

- Gonadotropin bình thường: hội chứng buồng trứng đa nang, hộichứng cường androgen, cường prolactin, thiểu năng hoàng thể

- Bệnh tuyến giáp, u thượng thận, béo phì

+ Do vòi tử cung (chiếm 35%), do phúc mạc:

- Tắc vòi tử cung

- Nhiễm trùng, viêm phúc mạc tiểu khung

- Lạc nội mạc tử cung ở vòi tử cung

- Bất thường bẩm sinh, triệt sản

- Tiền sử phẫu thuật vùng chậu và vòi tử cung

- Dính buồng tử cung (hội chứng Asherman)

- Nội mạc tử cung không phát triển (<7mm)

+ Do cổ tử cung: chất nhầy kém, có kháng thể kháng tinh trùng, khoétchóp, đốt điện, cổ tử cung ngắn…

+ Nguyên nhân khác: tâm lý tình dục, dị dạng bẩm sinh đường sinh dục dưới

+ Vô sinh chưa rõ nguyên nhân

1.2 SỰ PHÁT TRIỂN CỦA NANG TRỨNG VÀ PHÓNG NOÃN

1.2.1 Giai đoạn nang trứng

Sự tạo noãn bắt đầu từ trong thời kỳ phôi thai cho đến khi phóng noãn

Ở giai đoạn tăng sinh (giai đoạn estrogen) dưới tác dụng của hormone kíchthích nang trứng (follicle – stimulating hormone – FSH) và hormone hoàngthể hóa (luteinizing hormone – LH), buồng trứng có từ 6 – 12 nang noãnnguyên thủy phát triển [5] Noãn phát triển qua nhiều giai đoạn để có thể thụtinh Noãn nguyên thủy nguyên phân để trở thành noãn nguyên bào, noãnnguyên bào tiếp tục giảm phân để trở thành noãn sơ cấp và noãn thứ cấp.Noãn thứ cấp giảm phân để trở thành noãn trưởng thành và có thể phóng noãn

để thụ tinh

+ Noãn nguyên thủy (primodial follicle): là noãn bào ở cuối giai đoạn kỳtrước giảm phân I, gồm 1 lớp tiền tế bào hạt hình thoi và 1 lớp màng đáy

+ Noãn sơ cấp (primary follicle): chuyển dạng lớp tiền tế bào hạt hìnhthoi thành dạng tế bào hạt hình khối Nang gồ nhiều lớp tế bào hạt hình khối,

1 lớp màng đáy và vỏ trong bắt đầu được hình thành Lớp áo trong có những

tế bào giống tế bào hạt có khả năng tiết hormon Dưới tác dụng của LH các tếbào lớp áo trong bắt đầu tiết dịch nang chứa estrogen

+ Noãn thứ cấp (Secondary follicle): noãn bào đã hoàn tất giảm phân I

và bắt đầu giảm phân II Nang gồm các lớp tế bào hạt, màng trong suốt, lớp

vỏ trong và lớp vỏ ngoài Lớp vỏ ngoài có nhiều mạch máu

Noãn sơ cấp được đánh dấu bằng sự tạo hang (antrum), vì vậy noãn sơcấp còn được gọi là nang có hốc (antral follicle) Dịch trong nang là dịchthấm từ mạch máu của lớp vỏ trong, và đi qua nhiều lớp tế bào hạt Lớp vỏ trongphát triển đầy đủ hơn Khi nang noãn to dần lên, các mô đệm xung quanh bịchèn ép tạo thành lớp vỏ ngoài Kích thước nang và lượng dịch nang tăng dần,đẩy noãn cùng một số tế bào hạt về một cực của nang – gọi là gò trứng

+ Nang trưởng thành (Graafian follicle): hang lúc này đã chứa đầy dịch.Nang gồm có noãn bào, các lớp tế bào hạt quanh noãn, hang chưa dịch nang, cáclớp tế bào hạt, màng đáy, hệ thống lưới mao mạch, lớp vỏ trong và lớp vỏ ngoài

Mỗi chu kỳ có 6 hiện tượng chính xảy ra đó là:

+ Sự chiêu mộ các nang noãn

+ Sự chọn lọc các nang noãn

+ Xuất hiện một nang trội

+ Sự thoái hóa của các nang còn lại

+ Sự trưởng thành của noãn

+ Sự phóng noãn

1.2.2 Hiện tượng phóng nõan

Sau 7 – 8 ngày phát triển, có một nang phát triển nhanh, kích thước vàlượng estrogen được bài tiết tăng nhanh gọi là nang trội, các nang còn lạithoái triển dần

Cuối giai đoạn tăng sinh estrogen tăng cao gây ra feedback dương tínhlên tuyến yên làm tăng tiết cả FSH và LH Dưới tác dụng của LH và FSH, tếbào hạt và lớp áo trong tăng sinh mạnh và bài tiết dịch nang chưa estrogen, do

đó làm cho nang phát triển đến cực đại Ở thời điểm phóng noãn, đường kínhnang noãn đạt tới 22 – 24mm với đầy đủ lớp áo trong, áo ngoài, dịch nang vànoãn đã trường thành và được gọi là nang noãn chín

Thời gian phóng noãn thay đổi nhiều ở từng người và từng kỳ kinh.Khoảng 2 ngày trước phóng noãn, tuyến yên tiết LH đột ngột và đạt cực đạivào thời điểm 16h trước phóng noãn Lượng FSH cũng tăng lên Cả 2 hormonnày phối hớp làm noãn căng phồng Trước khi phóng noãn một ngày,estrogen bắt đầu giảm trong khi progesteron bắt đầu tăng dần do tác dụng của

LH và gây ra hiện tượng phóng noãn

Hai hiện tượng dưới tác dụng của progesteron đã gây ra tác dụng phóngnoãn là:

- Các tế bào lớp áo ngoài giải phóng các men tiêu protein từ các bọclyzozym, do đó thành nang trở nên mỏng và yếu hơn

- Mạch máu ở thành nang tăng sinh, prostaglandin được bài tiết làm tăngtính thấm và huyết tương thấm vào thành nang

Cả hai hiện tượng trên làm cho nang noãn căng phồng, thành nang yếu

đi và gây vỡ nang giải phóng noãn khỏi nang Phóng noãn thường xảy ra ởthời điểm 14 ngày trước khi hành kinh, mỗi chu kỳ kinh chỉ có một nang noãn

ở cả hai buồng trứng vỡ và xuất noãn

1.3 DỰ TRỮ BUỒNG TRỨNG

1.3.1 Anti - Mullerian Hormon (AMH)

1.3.1.1 Sinh lý học Anti – Mullerian Hormone

Anti – Mullerian Hormone (AMH) là một phân tử gồm 2 chuỗiglycoprotein, thuộc nhóm TGF – β gồm các yếu tố tăng trưởng và biệt hóa.Năm 1947, Jost là người đầu tiên phát hiện ra hormone kháng ống Muller(AMH: anti – Mullerian hormone hay MIS: Mullerian inhibiting substance)[6, 7] Vai trò của AMH là giúp biệt hóa cơ quan sinh dục của thai nhi, nghĩa

là khi có AMH do tế bào Steroli tiết ra từ tuần 8 của thai nhi nam sẽ gây thoáitriển ống Muller, tạo điều kiện choviệc hình thành cơ quan sinh dục đực.Ngược lại ở bé gái, giai đoạn phôi thai sớm không có AMH nên ống Mullertiếp tục phát triển thành tử cung, vòi trứng và phần trên âm đạo [8] AMHđược sản xuất từ khi thai nhi được 36 tuần cho đến khi mãn kinh AMH được

sản xuất từ tế bào hạt của nang noãn nhỏ đang phát triển, kể từ khi nang noãnnguyên thủy được chiêu mộ và tiết ra nhiểu nhất ở nang tiền hốc (preantral)

và nang có hốc nhỏ (antral) có đường kính 4 -8mm [9], sau đó AMH giảmdần khi nang trứng phát triển và bước vào giai đoạn phụ thuộc FSH cũng nhưkhông còn chế tiết ở các nang thoái triển, khi có nang trội AMH gần như biếnmất [10, 11] Sự giảm nhanh của AMH tương ứng với sự chọn lọc nang trội,khi đó nồng độ Estradiol cũng tăng nhanh AMH gây ức chế việc chiêu mộcác nang sơ cấp và AMH giảm là yếu tố quan trọng trong sự chọn lọc nangtrội và sự phóng noãn bởi vì AMH có vai trò ức chế buồng trứng do ức chếaromatase [12] Tế bào hạt của nang noãn tiết ra AMH nên nồng độ AMHphản ánh số lượng các nang noãn đang phát triển trong buồng trứng Vì vậyAMH được xem là yếu tố thể hiện độ tuổi hay dự trữ của buồng trứng [13]

Trong hội chứng buồng trứng đa nang nồng độ AMH có thể tăng lên gấpđôi, điều đó làm ức chế quá trình tạo nang và phóng noãn ở bệnh nhân có BTĐN[14, 15] AMH không bị tác động bởi các nang trội hay nang thoái triển nên cóthê xét nghiệm vào bất kỳ ngày nào trong chu kỳ kinh nguyệt [16]

1.3.1.2 Xét nghiệm AMH

AMH Gen II Elisa là một xét nghiệm miễn dịch 2 vị trí được khuếch đạigắn với enzyme, trong xét nghiệm này, mẫu chuẩn (carlibrator), mẫu kiểm trachất lượng (control) và mẫu bệnh nhân được ủ trong các giếng vi chuẩn độ(microtitration well) đã được phủ kháng thể anti – AMH Sau lần ủ và rửa thứnhất, thêm kháng thể phát hiện kháng thể anti – AMH được đánh dấu bằngbiotin vào mỗi giếng, sau lần ủ và rửa thứ hai, thêm streptavidin horseradishperoxidase (HRP) vào mỗi giếng, sau lần ủ và rửa thứ ba, thêm cơ chấttetramethylbelbzidine (TMB) vào mỗi giếng, cuối cùng, thêm dung dịch acidic

stopping solution Đo độ hấp thụ bước sóng kép ở 450mm và 630mm, độ hấpthụ đo này tỉ lệ thuận với nồng độ AMH trong mẫu Bộ mẫu chuẩn AMHcarlibrator được sử dụng để vẽ đường cong chuẩn giữa độ hấp thụ và nồng độAMH, từ đó có thể tính được nồng độ AMH dựa vào đường cong này.

1.3.1.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến AMH

Một số yếu tố được biết đến như AMH giả dần theo tuổi và có thể tiênđoán sự mãn kinh [17-19] AMH giảm khi có thai và tăng nhanh sau khi sinh[20] Ngoài ra AMH còn thay đổi giữa các chu kỳ, giữa các cá thể [21]

kể Ngược lại ở những người có nồng độ AMH cao ví dụ như BTĐN lại gây rarối loạn phóng noãn và không phóng noãn, điều này cũng làm giảm khả năngmang thai AMH cũng là chỉ báo quan trọng để tiên đoán mãn kinh [17]

Ở những bệnh nhân vô sinh việc đánh giá dự trữ buồng trứng rất quantrọng Kết quả AMH giúp dự đoán chính xác sự đáp ứng của buồng trứng vớicác phác đồ kích trứng từ đó tiên lượng được khả năng đáp ứng kém [22] hay

nguy cơ QKBT [23] Từ đó tư vấn được tốt hơn cho các bệnh nhân trước khiđiều trị HTSS

 Đánh giá tổn thương buồng trứng do điều trị bằng phẫu thuật, hóa trị

và xạ trị:

Sau phẫu thuật tại buồng trứng ví dụ như phẫu thuật u lạc nội mạc ởbuồng trứng làm giảm AMH đáng kể, tức là có ảnh hưởng đến dự trữ buồngtrứng [24-26]

1.3.2 Đếm nang noãn thứ cấp (Antral Follicle Count – AFC)

Nang noãn nguyên thủy có kích thước khoảng 30µm nên không thể pháthiện qua siêu âm được mà chỉ có thể phát hiện được khi nang chứa đầy dịchnang và có đường kính từ 2mm trở lên Nang có hốc nhỏ (antral follicle) haycòn gọi là nang noãn thứ cấp (secondary follicle) được xác định trên lâm sàng

là nang có đường kính từ 2 – 10mm [27] Xác định AFC là đếm số nang noãnthứ cấp trên lâm sàng bằng siêu âm Tuy nhiên một số nang cũng có đườngkính nằm trong giới hạn này có thể đang trong giai đoạn đầu của sự thoái triển

vì vậy việc đánh giá AFC thường cao hơn so với thực tế số nang trứng nhạycảm với FSH và số noãn thu được [28] Có mối tương quan giữa số lượngnang noãn thứ cấp từ 2 – 10mm với số lượng noãn thu được sau khi kích thíchbằng FSH [29, 30]

Việc sử dụng phác đồ ngắn GnRH agonist hoặc thuốc tránh thai kết hợpkhông làm ảnh hưởng đến AFC Và AFC hầu như không bị ảnh hưởng bởi

chu kỳ kinh nguyệt [27], tuy nhiên nhiêu nghiên cứu chỉ ra rằng AFC có thểgiảm rõ rệt [31] Các khuyến cáo chỉ ra rằng nên đánh giá AFC trong giaiđoạn nang noãn sớm của chu kỳ kinh để giảm thiểu sự dao động và giảm sựnhầm lẫn với nang hoàng thể [48] Hơn nữa trong thực hành lâm sàng ngàycác bác sĩ còn chỉ định xét nghiệm các hormon như FSH và E2 trong giai đoạnnang trứng sớm vì vậy sẽ có lợi trong việc sắp xếp thời gian với bệnh nhân đểđánh giá trước khi điều trị [27] Thực tế được quy ước đo AFC từ ngày 2 chođến ngày 4 của chu kỳ kinh nguyệt Và tính tất cả các nang noãn có đườngkính từ 2 – 10 mm quan sát được qua siêu âm.

Các yêu cầu cơ bản về lâm sàng và kỹ thuật xác định AFC trong thựchành lâm sàng [27]:

Về lâm sàng:

+ Chọn bệnh nhân có kinh nguyệt đều, không có bệnh lý phối hợp làmảnh hưởng đến kết quả đo ví dụ như lạc nội mạc tử cung ở buồng trứng hoặctiền sử phẫu thuật ở buồng trứng

+ Đếm nang trứng từ ngày 2 đến ngày 4 của chu kỳ tự nhiên hoặc chu

kỳ nhân tạo bằng thuốc tránh thai đường uống

+ Đếm các nang trứng có đường kính từ 2 – 10 mm

Về kỹ thuật:

+ Hạn chế số bác sĩ siêu âm và cần được đào tạo về siêu âm đầu dò âmđạo đo AFC Siêu âm 2D là đủ, sử dụng đầu dò âm đạo với tần số tối thiểu là

7 MHz, giúp đo và hiển thị các nang noãn có đường kính 2mm

+ Siêu âm theo một quy trình:

1 Xác định buồng trứng

2 Tìm hướng của hai mặt phẳng

3 Chọn hướng quét để đo và đếm nang trứng

4 Đo cả hai chiều cho nang trứng lớn nhất

a Nếu nang trứng lớn nhất ≤ 10mm: bắt đầu đếm từ ngoại vi của mộtbên buồng trứng sang bên đối diện Coi mỗi cấu trúc có hình tròn hay bầu dục

có viền là một nang trứng Thực hiện cả 2 bên buồng trứng Tính tổng số nangtrứng ở cả 2 bên để tính AFC

b Nếu nang trứng lớn nhất > 10mm thì tiếp tục tìm các nang ≤ 10mm

và loại bỏ các nang > 10mm

Sự thay đổi AFC là do đo không chính xác hơn là sự biến đổi sinh học vìvậy đo lại AFC là không cần thiết và không có giá trị hơn về lâm sàng [32]

1.4 KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG

KTBT đóng vai trò quan trọng trong các kỹ thuật HTSS Mục đích là đểtăng số nang noãn trưởng thành, đặc biệt với những bệnh nhân có rối loạnphóng noãn, từ đó thu được nhiều noãn để có nhiều phôi Số noãn và phôi này

có thể được sử dụng luôn trong chu kỳ KTBT đó hoặc được trữ lạnh khi chưa

có sự thuận lợi để chuyển phôi (QKBT, niêm mạc chưa tốt, chưa có tinhtrùng…) Hơn nữa nhờ KTBT và theo dõi nang trứng trên siêu âm giúp bác sĩlâm sàng kiểm soát được tốc độ phát triển nang trứng, ngăn trứng rụng sớm tựnhiên (trứng chưa trưởng thành) và chọn thời điểm chọc hút trứng phù hợp [2]

1.4.1 Cơ sở lý thuyết và nguyên lý của KTBT

Cơ sở lý thuyết: dựa trên sinh lý phát triển của nang trứng và hiện tượngphóng noãn

Nguyên lý của KTBT gồm 3 yếu tố:

1 Gonadotropin ngoại sinh: kích thích sự phát triển của nang trứng

2 Dùng đồng thời GnRH agonist hoặc antagonist để ức chế tuyến yên vàngăn phóng noãn sớm

3 Kích thích cho noãn trưởng thành 36 – 38 h trước khi lấy noãn [4]

1.4.2 Các phác đồ KTBT trong IVF

- Phác đồ dài (phác đồ down - regulation):

+ Tiêm GnRH đồng vận bắt đầu từ ngày 21 chu kì kinh (tiêm liên tụctrong 12 – 14 ngày)

+ Sau đó xét nghiệm LH, Estradiol máu và siêu âm nếu down –regulation đạt yêu cầu thì bắt đầu sử dụng gonadotropin Gonadotropin đượctiêm liên tục KTBT cho đến khi nang noãn trưởng thành

+ Tiêm hCG khi có ít nhất 3 nang ≥ 17 mm

+ Chọc hút trứng 36-38 giờ sau tiêm hCG

+ Chuyển phôi được thực hiện ngày 2, ngày 3 hoặc ngày 5 sau chọc húttrứng Sau chuyển phôi, hỗ trợ hoàng thể với liều 600-800mg/ngàyprogesterone

+ Thử thai 2 tuần sau chuyển phôi

- Phác đồ ngắn:

+ Bắt đầu sử dụng Gonadotropin KTBT vào ngày 2 hoặc 3 chu kỳ kinh

+ GnRH antagonist 0,25mg/ngày được cho liên tục từ ngày thứ 6 chu

kỳ hoặc khi đường kính nang lớn nhất đạt 14 mm cho đến khi tiêm hCG gâyphóng noãn

+ Thời điểm tiêm hCG, chọc hút trứng và hỗ trợ hoàng thể tương tựnhư phác đồ dài.

+ Trong trường hợp bệnh nhân có nguy cơ QKBT, có thể gây trưởngthành nang noãn và phóng noãn bằng GnRH agonist thay cho tiêm hCG Sau

đó, phải hỗ trợ giai đoạn hoàng thể tích cực hoặc phải trữ phôi toàn bộ

1.5 BUỒNG TRỨNG ĐA NANG

BTĐN là rối loạn nội tiết thường gặp nhất ở phụ nữ tuổi sinh đẻ và tỷ lệ

từ 6 - 10% [33] BTĐN xuất hiện như nhau ở các chủng tộc và quốc gia

1.5.1 Định nghĩa

Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng BTĐN năm 2003, Rotterdam, Hà Lanvới sự đồng thuận của Hiệp hội sinh sản người và phôi thai học châu Âu(ESHRE) và Hiệp hội y học sinh sản Mỹ (ASRM):

Chẩn đoán khi có từ 2 triệu chứng trở lên trong 3 triệu chứng sau:

1 Ít hoặc không phóng noãn:

Không phóng noãn có thể biểu hiện khi kinh nguyệt đều và ngắn dưới 21ngày hoặc kinh nguyệt không đều kéo dài trên 35 ngày Đôi khi có thể khôngphóng noãn với cả chu kỳ kinh nguyệt bình thường (25 – 35 ngày) Bệnh nhân

có thể vô kinh trên 6 tháng

2 Hội chứng cường androgen:

Biểu hiện lâm sàng:

Biểu hiện lâm sàng của hội chứng cường androgen gồm: chứng rậm lông(được định nghĩa là phát triển quá mức của lông ở các vùng ngoại vi giốngnhư kiểu hình nam), mụn trứng cá và dấu hiệu hói đầu kiểu nam giới

Trong đó chứng rậm lông là một dấu hiệu chỉ điểm chính và phần lớncác nhà thực hành lâm sàng sử dụng thang điểm Ferriman – Gallwey cải tiến

để đánh giá tình trạng rậm lông của bệnh nhân Phương pháp này được tínhđiểm trên 9 vùng của cơ thể, gồm có: môi trên, cằm, ngực, bụng trên, bụngdưới, đùi, lưng, tay và mông Mỗi vị trí được đánh giá với 4 mức độ tươngứng với điểm từ 0 đến 4 tăng dần theo độ nặng Và chứng rậm lông được xácđịnh khi điểm Ferriman – Gallwey cải tiến (modified Ferriman – Gallway –mFG) ≥8 [34, 35]

Biểu hiện hóa sinh:

Về cận lâm sàng cần định lượng nội tiết testosterone trong máu, gồm cótestosterone toàn phần, testosterone sinh khả dụng và testosterone tự do.Trong đó testosterone toàn phần có độ nhạy kém trong chẩn đoán cườngandrogen và testosterone tự do có giá trị chẩn đoán cao hơn, tuy nhiênphương pháp định lượng testosterone tự do còn nhiều khó khăn nên hiện naycác nhà lâm sàng thường sử dụng chỉ số testosterone tự do FTI (freetestosterone index) [36] Việc chuẩn hóa các xét nghiệm còn nhiều hạn chếnên rất khó đưa ra ngưỡng chẩn đoán cho hội chứng cường androgen vì vậykhuyến cáo theo các xét nghiệm hiện có tại mỗi khu vực [37] FTI được tínhtheo công thức: Testosterone toàn phần/SHBG × 100 (SHBG là hormone –

binding globulin) Xác định cường androgen khi FTI >6

3 Buồng trứng nhiều nang xác định trên siêu âm:

BTĐN được xác định trên siêu âm khi có ≥ 12 nang trứng có đường kính

từ 2 – 9 mm và/hoặc tăng thể tích buồng trứng > 10mL (không có u nanghoặc nang trội) ở ít nhất 1 bên buồng trứng Siêu âm được thực hiện vào ngày

2 – 5 của chu kỳ kinh nguyệt hoặc ngày thứ 3 của chu kỳ nhân tạo

1.5.2 Chẩn đoán phân biệt

- Tăng sản thượng thận bẩm sinh (thể khởi phát muộn)

- Khối u tiết androgen

- Tăng prolactin máu

- Vô kinh

- Hội chứng Cushing

- Sử dụng steroid ngoại sinh

- Bệnh nhân có rối loạn kinh nguyệt và hội chứng cường androgen

- Chứng rậm lông vô căn

- Rậm lông có tính chất gia đình

- Cường giáp và nhiễm độc giáp

- Suy giáp

- Khối u buồng trứng

- Tác dụng của thuốc: danazol, progestin có hoạt tính androgen

1.6 HỘI CHỨNG QUÁ KÍCH BUỒNG TRỨNG

1.6.1 Khái niệm

QKBT là một biến chứng điều trị của kỹ thuật HTSS Hội chứng có đặctrưng là sự to lên của các nang buồng trứng kèm theo sự sản xuất quá mứccủa hormone buồng trứng và một loạt các chất vận mạch khác làm tăng tínhthấm thành mạch và gây nên sự di chuyển của dịch từ trong lòng mạch Nóxuất hiện phụ thuộc vào điều trị bằng hCG trong các kỹ thuật HTSS [38, 39]

Tỷ lệ QKBT khác nhau giữa các kỹ thuật HTSS, trong IVF tỷ lệ QKBTnhẹ được ước tính chiếm khoảng 1/3 số chu kỳ, trong khi cả QKBT trungbình và QKBT nặng chiếm từ 3,1% đến 8 % [40] QKBT hiếm khi xảy ra vớiphác đồ cảm ứng rụng trứng bằng clomifen citrat hoặc cảm ứng rụng trứngđơn noãn (monofollicular ovulation induction) với gonadotropin Rất hiếmkhi QKBT xảy ra tự phát trong khi có thai

1.6.2 Cơ chế sinh bệnh học và triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng

 Sinh lý bệnh của QKBT chưa được biết rõ Nhưng tiến triển liên quanđến tăng tính thấm thành mạch ở vùng xung quanh buồng trứng và mạch máucủa buồng trứng Điểm mấu chốt là sự cân bằng giữa các yếu tố proangiogen

và antiangiogen có trong của dịch nang β-hCG và các chất tương tự,estrogen, estradiol, prolactin, histamine và prostaglandin đều liên quan tronghội chứng KTBT và ngày nay càng có sự hiểu biết hơn về vai trò các chất vậnmạch như interleukin, TNF – α, endothelin – 1 và yếu tổ phát triển thànhmạch (VEGF) được tiết ra bởi buồng trứng, người ta thấy rằng chúng cũngliên quan đến việc tăng tính thấm thành mạch [38]

- Dấu hiệu cô đặc máu thường gặp do hiện tượng thoát mạch và giảmalbumin máu Đây là dấu hiệu đáng tin cậy để chẩn đoán, điều trị cũng như

tiên lượng bệnh Cô đặc máu là nguyên nhân chính gây ra huyết khối ở bệnhnhân QKBT.

- Rối loạn điện giải và suy chức năng các tạng thường gặp ở thể nặng: hạnatri máu, tăng kali máu, tăng men gan, thiểu niệu, vô niệu

1.6.3 Phân loại

1.6.4 Phân loại theo thời gian

- QKBT sớm: (trong vài ngày sau khi tiêm kích thích trưởng thành noãnbằng hCG) mặc dù được khởi phát bởi hCG, nó có liên quan đến sự đáp ứngquá mức của buồng trứng với sự kích thích của gonadotropin [38]

- QKBT muộn: (10 ngày sau tiêm hCG) chủ yếu liên quan đến sự tiết racủa hCG nhau thai Những trường hợp này tạo ra một thể QKBT nặng và kéodài sau khi mang thai [38]

1.6.5 Phân loại theo mức độ

Hiện có nhiều phân loại QKBT theo mức độ và còn chưa thống nhất.Theo phân loại Golan gồm có 3 mức độ nhẹ, trung bình và nặng Đồng thuậnlâm sàng của Hiệp hội Y học sinh sản Mỹ (ASRM) năm 2006 và Hiệp hộiSản phụ khoa Hoàng gia Anh – RCOG lại phân chia QKBT thành 4 mức độnhẹ, trung bình, nặng và nguy kịch [41] [42]

Bảng 1.1 Phân loại mức độ quá kích buồng trứng theo Golan (1989)[43] Phân loại buồng trứng Kích thước Triệu chứng

Nhẹ 5 – 10 cm Độ 1: căng bụng, khó chịu

Độ 2: buồn nôn, nôn, ± ỉa chảy

Trung bình 10 – 12 cm Độ 3: có dịch cổ chướng trên siêu âm

Nặng > 12 cm Độ 4: có dịch cổ trướng ± dịch màng phổi

hoặc khó thở

Độ 5: cô đặc máu (Hct > 45%), bạch cầu > 15G/L, giảm tưới máu thận và chức năng thận (thiểu niệu, tăng creatinine máu, ClCr

< 50ml/phút), rối loạn đông máu

- Điều trị dự phòng các biến chứng toàn thân nặng rất quan trọng.

Quá kích buồng trứng nhẹ và trung bình:

- Có thể theo dõi điều trị tại nhà

- Nghỉ ngơi, hạn chế vận động nặng

- Uống nhiều nước, bù dịch bằng đường uống, bổ sung đạm qua bữa ăn

- Theo dõi hàng ngày: cân nặng, vòng bụng, nước tiểu

- Cần nhập viện điều trị nếu dấu hiệu lâm sàng diễn biến xấu đi: nôn

nhiều, không uống được, khó thở, bụng chướng nhiều và tăng nhanh, tiểu ít

<500ml/h

Quá kích buồng trứng nặng và rất nặng

- Điều trị tại khoa hồi sức tích cực

- Mục tiêu điều trị: duy trì thể tích máu trong mạch Đồng thời điều trịcác rồi loạn điện giải, giảm biến chứng thứ cấp do cổ trướng gây nên, tràndịch màng phổi và dự phòng tắc mạch phổi

Các biện pháp điều trị gồm:

- Nghỉ ngơi tuyệt đối

- Bù dịch và điện giải bằng dung dịch đẳng trương và dung dịch cao

phân tử: albumin, NaCl 0,9%, Glucose 5% truyền nhanh với tốc độ độ 125 –

150 mL/h trong 4h, tránh dùng Ringer lactat do QKBT có tăng kali máu.Theo dõi nước tiểu Nếu lượng nước tiểu được phục hồi, tiếp tục duy trì phác

đồ Nếu lượng nước tiểu không đủ cần chỉ định dịch cao phân tử bằng truyền200mL albumin người 25% Dùng lợi tiểu khi bệnh nhân tiểu ít và giảm thểtích tuần hoàn là phản tác dụng và gây nguy hiểm Bệnh nhân cần được theodõi sát các dấu hiệu lâm sàng của quá tải dịch

- Chọc dẫn lưu ổ bụng: khi bụng quá căng gây đau đớn khó chịu và ảnhhưởng đến hô hấp, thiểu niệu, ăn uống kém, suy kiệt

- Chọc dò, dẫn lưu màng phổi, màng tim khi khó thở nhiều, SpO2<90%,tràn dịch màng tim làm giảm chức năng co bóp của tim

- Khi QKBT nặng có nguy cơ suy thận cân nhắc dùng Dopamin liều thấp

(0,18 mg/kg/h)

- Có thể chấm dứt thai kỳ nếu QKBT nặng nguy hiểm tính mạng và

không thuyên giảm dù đã điều trị tích cực

- Để phòng ngừa huyết khối, tiêm dưới da 5000 – 7500 U/d heparin từ

ngày đầu nhập viện [38] Heparin làm tăng hoạt động của antithrombin III và

ngăn fibrinogen chuyển thành fibrin Ngăn chặn phản ứng của cục máu đôngsau khi tiêu sợi huyết tự phát.

- Theo dõi cân nặng, vòng bụng mỗi ngày Theo dõi cân bằng dịch mỗi 12h

- Dấu hiệu sinh tồn mỗi 6h

- Công thức máu, điện giải đồ, albumin máu, protein máu mỗi 24h

- Chức năng gan thận, đông máu mỗi 2 ngày

Tiến triển tốt:Sau vài ngày, dịch từ khoang thứ 3 bắt đầu trở lại lòng mạch,đảo ngược tình trạng tăng đông và bài tiết nước tiểu bình thường Có thể giảmlượng dịch truyền khi lượng nước uống của bệnh nhân tăng lên Bình phục hoàntoàn có thể kéo dài từ 10 – 14 ngày kể từ khi có triệu chứng đầu tiên

1.6.8 Các yếu tố nguy cơ

- Nhân khẩu học: Tuổi trẻ, BMI, chủng tộc,

- Tiền sử đáp ứng quá mức với gonadotropin

- Tiền sử bị QKBT

- Nguyên nhân vô sinh:

+ Các rối loạn phóng noãn trong đó có buồng trứng đa nang

+ Do vòi tử cung và các nguyên nhân chưa rõ

- QKBT phụ thuộc vào phác đồ điều trị:

Phác đồ GnRH antagonist có tỷ lệ QKBT thấp hơn phác đồ GnRHagonist Thuốc dùng để kích thích phóng noãn là hCG có nguy cơ cao hơn làdùng GnRH agonist

+ Nồng độ E2 máu và tỷ lệ tăng E2 máu

- Số phôi được chuyển

1.6.9 Dự phòng

Dự phòng ở những đối tượng có nguy cơ cao

Dự phòng cấp I: ở những đối tượng có nguy cơ trước khi KTBT

- Sử dụng phác đồ thích hợp với liều thuốc thích hợp đối với cơ thểtừng

bệnh nhân, như chọn phác đồ gonadotropin liều thấp với bệnh nhân BTĐN,sửdụng phác đồ Antagonist Mục đích là để không vượt quá ngưỡng FSH và chỉphát triển một vài nang trội hơn là kích thích nhiều nang

- Hủy chu kỳ:Tránh sử dụng hCG ngăn chặn cả QKBT sớm và muộn.

Quyết định này thường khó khăn về mặt tâm lý, đặc biệt trong IVF, bởi vì nógây tổn thất về tài chính Tuy nhiên, trong vài trường hợp với khả năng theodõi kém thì đó là biện pháp duy nhất để tránh xảy ra biến chứng [38]

- Không sử dụng hCG trong hỗ trợ giai đoạn hoàng thể.Việc sử dụngProgestogen (P) dường như làm giảm một nửa nguy cơ QKBT, trong khi đó đượcchứng minh là có sự cải thiện tương tự trong tỷ lệ mang thai và sảy thai [44]

- Trưởng thành noãn non (IVM – in vitro maturation): ở bệnh nhân cónguy cơ cao tiến triển thành QKBT, IVM mang lại khả năng lớn phòng ngừaQKBT Mặc dù lợi ích về sự an toàn, nhưng IVM không được sử dụng rộngrãi vì làm giảm tỷ lệ sinh sống khi so sánh với IVF chuẩn Tuy nhiên kết quảlâm sàng đã và đang được cải thiện trong vài năm gần đây, tỷ lệ mang thaiđược báo cáo là từ 20% đến 50% [1]

- Chỉ định NSAIDs: Một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng có đối