ĐÁNH GIÁ kết QUẢ hóa TRỊ LIỆU UNG THƯ PHỔI KHÔNG tế bào NHỎ THẤT bại với THUỐC điều TRỊ ĐÍCH tại BỆNH VIỆN k

Mục tiêu điều trị UTPKTBN giai đoạn IV thất bại với điều trị đích bước 1 là kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân và cải thiện triệu chứng lâm sàng.Phương pháp điều trị chính trong giai đ

NGUYỄN THANH TUẤN

§¸NH GI¸ KÕT QU¶ HãA TRÞ LIÖU UNG TH¦ PHæI KH¤NG TÕ BµO NHá THÊT B¹I VíI THUèC §IÒU

TRÞ §ÝCH T¹I BÖNH VIÖN K

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA II

HÀ NỘI - 2019

NGUYỄN THANH TUẤN

§¸NH GI¸ KÕT QU¶ HãA TRÞ LIÖU UNG TH¦ PHæI KH¤NG TÕ BµO NHá THÊT B¹I VíI THUèC §IÒU

TRÞ §ÝCH T¹I BÖNH VIÖN K

Chuyên ngành : Ung thư

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA II

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS Vũ Hồng Thăng

HÀ NỘI - 2019

BMI Chỉ số khối cơ thể

CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events

(Tiêu chuẩn đánh giá tác dụng phụ)DFS Disease free survival

(Thời gian sống thêm không bệnh)ECOG Eastern Cooperative Oncology Group

EGFR Epidermal growth factor receptor

(Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô)IARC International Agency for Research on Cancer

(Tổ chức nghiên cứu Ung thư quốc tế)KTLN Kích thước lớn nhất

MRI Chụp cộng hưởng từ

NCCN National Comprehensive Cancer Network

NCI National cancer institute ( Viện Ung thư quốc gia)

PS Chỉ số toàn trạng

TKI Tyrosine kinase inhibitor

(Chất ức chế hoạt tính tyrosine kinase)UICC Union for International cancer control

( Hiệp hội phòng chống ung thư quốc tế)

UTPKTBN Ung thư phổi không tế bào nhỏ

WHO World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới)

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi (UTP) là loại ung thư phổ biến và là nguyên nhân gây tửvong do ung thư thường gặp nhất Theo thống kê của Tổ chức nghiên cứu ungthư quốc tế IARC (GLOBOCAN 2012), ước tính có khoảng 1,8 triệu ca UTP mớimắc, chiếm 12,9% trong tổng số tất cả các bệnh ung thư và chiếm gần 27% trongtổng số ca tử vong do ung thư nói chung [1], [2] Ở nam giới, UTP là ung thư có

tỷ lệ mắc cao nhất (1,2 triệu ca mới mắc, chiếm 16,7% trong tổng số ung thư mớimắc ở nam giới), đặc biệt ở đông Âu và đông Á Ở nữ giới tỷ lệ mắc thấp hơn vàkhác nhau ở từng vùng, cao nhất ở Bắc Mỹ và Bắc Âu Tại Việt Nam, các nghiêncứu cũng ghi nhận UTP có tỷ lệ mắc và tử vong cao ở cả hai giới [2]

Theo phân loại tổ chức y tế thế giới WHO, UTP được chia thành hainhóm chính dựa trên đặc điểm mô bệnh học là ung thư phổi không tế bào nhỏ(UTPKTBN) chiếm 85 - 90% và ung thư phổi tế bào nhỏ Hai thể mô bệnhhọc này khác nhau cơ bản về phương pháp điều trị và tiên lượng bệnh[3].Trong luận văn này chúng tôi chỉ đề cập đến UTPKTBN

Mục tiêu điều trị UTPKTBN giai đoạn IV thất bại với điều trị đích bước

1 là kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân và cải thiện triệu chứng lâm sàng.Phương pháp điều trị chính trong giai đoạn này là điều trị hóa chất toàn thân:Các phác đồ có platium (cisplatin, carboplatin) hoặc không platium là cácthuốc thế hệ thứ 3 như Taxane, Gemcitabin, Vinorelbin, Pemetrexed Cácphương pháp này đã đem lại hiệu quả rõ rệt trong điều trị UTPKTBN [6], [7]

Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Đánh giá đáp ứng hóa trị liệu bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ thất bại với thuốc điều trị đích tại bệnh viện K” với 2 mục tiêu như sau:

1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV có đột biến EGFR.

2. Đánh giá kết quả hóa trị liệu trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu.

CHƯƠNG 1TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Dịch tễ học ung thư phổi

Ung thư phổi là loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới trong nhiều thập

kỷ qua Theo thống kê của Globocan năm 2012, có 1,8 triệu trường hợp mớimắc (chiếm 12,9% tổng số bệnh nhân ung thư), 58% số đó xảy ra ở các khuvực kém phát triển Đây là bệnh ung thư phổ biến nhất ở nam giới trên toànthế giới (1,2 triệu trường hợp, chiếm 16,7% tổng số ung thư ở nam giới) Tỷ

lệ mắc chuẩn hóa theo tuổi cao nhất ở Trung và Đông Âu (53,5/100.000 namgiới, Đông Nam Á (50,4/100.000 nam giới) Đáng chú ý là tỷ lệ mắc thấpđược quan sát thấy ở Trung và Tây Phi (2,0 và 1,7 trên 100.000 nam giới) Ởphụ nữ, tỉ suất thường thấp hơn và khác nhau tùy theo địa dư, chủ yếu là phảnánh mối liên quan với hút thuốc lá Do đó, tỷ lệ cao nhất ở Bắc Mỹ(33,8/100.000 nữ giới) và Bắc Âu (23,7/100.000 nữ giới) và tỷ lệ thấp nhất ởTây và Trung Phi (1,1 và 0,8 trên 100.000 nữ giới, tương ứng) [1]

Ung thư phổi là nguyên nhân phổ biến nhất gây tử vong do ung thư trêntoàn thế giới, ước tính chiếm gần 1/5 các trường hợp tử vong do ung thư hàngnăm (1,5 triệu người chết, 19,4% của tổng số tử vong do ung thư)

Tại Việt Nam, theo thống kê giai đoạn 2000-2010, tỷ lệ mắc ung thưphổi không ngừng gia tăng ở cả hai giới Năm 2000, tỷ lệ mắc chuẩn hóa theotuổi ở nam và nữ tương ứng là 29,3/100.000 và 6,5/100.000 Đến năm 2010,

tỷ lệ mắc chuẩn hóa theo tuổi ở nam và nữ đều tăng rõ rệt, tương ứng là35,1/100.000 và 13,9/100.000 [8], [9]

1.2 Bệnh sinh và các yếu tố nguy

- Thuốc lá: là nguyên nhân quan trọng nhất Gặp hơn 90% trường hợpung thư phổi ở nam giới có nghiện thuốc lá, khoảng 80% trường hợp mắc ở

nữ giới có liên quan đến thuốc lá Trong khói thuốc lá bao giờ cũng có cácchất được cho là gây ung thư là hydro carbon thơm, đặc biệt là chất 3-4benzopyren (0,5 mcg/điếu) Ước tính có 85% - 90% các ca UTP có liên quanđến thuốc lá Những người hút thuốc lá có nguy cơ bị UTP cao gấp 10 lần sovới những người không hút, đặc biệt những người hút trên 1 bao thuốc 1ngày thì nguy cơ tăng lên 15 - 20 lần[10], [11].

- Amiăng: Trong các bệnh liên quan đến amiăng có hơn 76% số bệnh nhân

bị ung thư phổi, tiếp đó là ung thư khí phế quản và cuối cùng là ung thư trungbiểu mô, do vậy chúng ta cần hạn chế tiếp xúc với chất này ở các công trường, xínghiệp… Đối với các công nhân thường xuyên phải tiếp xúc, chúng ta nên sửdụng các đồ bảo hộ, đảm bảo không hít phải khói, bụi của Amiăng [10]

- Yếu tố môi trường:

+ Ô nhiễm môi trường do những chất thải công nghiệp, chất thải từ động

cơ ô tô, xe máy xả vào không khí, các chất phóng xạ, arsen, hydrocarbon [11]

+ Một số chất hóa học khí Radon, amiăng, benryllium, ête,hydrocarbon thơm đa vòng, crôm, nickel và những hợp chất asen vô cơ [12]

- Ung thư phổi nghề nghiệp:

+ Phóng xạ: tỷ lệ mắc ung thư phổi thường cap hơn ở những côngnhân làm việc liên quan đến phóng xạ

+ Bệnh bụi phổi

- Yếu tố di truyền:

+ Bệnh u nguyên bào võng mạc làm tăng nguy cơ mắc ung thư phổi tếbào nhỏ

+ Đột biến gen p53 làm tăng nguy cơ mắc nhiều bệnh ung thư, trong

đó có ung thư phổi

+ Đột biến vùng gen EGFR làm tăng nguy cơ mắc ung thư phổi loạibiểu mô tuyến ở nữ giới không hút thuốc

1.3 Chẩn đoán ung thư phổi

+ Khó thở khi u to, chèn ép, bít tắc đường hô hấp, nghe phổi có thểthấy tiếng rít phế quản (Wheezing)

- Các triệu chứng do khối u xâm lấn, chèn ép vào tổ chức xung quanh:

+ Đau tức ngực cùng bên với tổn thương, thường vị trí đau không rõràng, đau kiểu thần kinh liên sườn

+ Khó nói, giọng khàn, giọng đôi do thần kinh quặt ngược bị chèn ép + Khó nuốt: do thực quản bị chèn ép

+ Nấc do tổn thương thần kinh hoành

+ Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên: phù áo khoác, tuần hoànbàng hệ ở ngực, mặt, môi tím

+ Đau vai lan dọc cánh tay (hội chứng Pancoat-Tobiat) kết hợp hộichứng Claude - Bernard - Horner (nửa mặt đỏ, khe mí mắt hẹp, đồng tử nhỏ,

nhãn cầu tụt về phía sau) do khối u ở đỉnh phổi xâm lấn vùng thượng đòngây tổn thương hạch giao cảm cổ và đám rối thần kinh cánh tay

+ Đau và gãy xương sườn bệnh lý

+ Hội chứng 3 giảm do tràn dịch màng phổi: ung thư di căn vào màngphổi, cần chọc hút dịch màng phổi làm xét nghiệm tế bào, sinh thiết màngphổi, nội soi màng phổi để chẩn đoán

* Hội chứng cận u

+ Các hội chứng nội tiết: hội chứng tiết hormon chống bài niệu khôngphù hợp ADH (SIADH), hội chứng tăng tiết ACTH, tăng calci huyết, tăng sảnsinh βhG, tăng sinh các hormon khác: calcitonin, prolactin, serotonin,insulin

+ Các hội chứng thần kinh: hội chứng Lambert -Eaton

+ Hội chứng Pierre Marie: to đầu chi, đau nhức phì đại xương khớp+ Các hội chứng cận u biểu hiện ở da

+ Các biểu hiện ở tim mạch, huyết học

+ Các biểu hiện ở thận: viêm cầu thận màng và các hội chứng về thận

- Đau vùng bụng trên, vàng da, suy kiệt do di căn gan

*Các triệu chứng toàn thân:

- Chán ăn, gầy sút cân là triệu chứng phổ biến, thiếu máu, sốt

Tuy nhiên, các triệu chứng lâm sàng của UTPKPTBN thường khôngđặc hiệu nên chỉ có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đoán [9]

1.3.2 Triệu chứng cận lâm sàng

* Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh

- Xquang phổi: Là phương pháp cơ bản để phát hiện tổn thương ở phổi

+ Hình ảnh trực tiếp: Đám mờ thường có đường kính trên 3cm, bờkhông rõ, có múi, hoặc tua gai, ít khi thấy có vôi hóa trong đám mờ, nếu có thìthường lệch tâm Khi hoại tử có thể có hình thang dày, bờ bên trong gồ ghề

+Hình ảnh gián tiếp: Do u chèn ép vào đường thở tạo nên hình ảnh

“khí cạm”, xẹp phổi, viêm phổi dưới chỗ chít hẹp, hoặc chèn ép thần kinhhoành gây liệt hoành [13]

- Chụp cắt lớp vi tính: Thăm dò này rất có giá trị trong chẩn đoán và

xếp loại TNM Trên phim chụp thấy rõ khối u phổi, hạch trung thất, có thểthấy u xâm lấn các thành phần trong lồng ngực, tràn dịch màng phổi - màngtim, hủy xương sườn, cột sống, xẹp phổi hoặc tổn thương phổi kẽ Chụp cắtlớp vi tính còn có vai trò rất lớn hướng dẫn sinh thiết xuyên thành chẩn đoán

mô bệnh học [13],[14]

- Siêu âm ổ bụng: Đánh giá di căn gan, tuyến thượng thận, hạch ổ bụng.

- Chụp MRI não:Khi nghi ngờ có di căn não (đau đầu, buồn nôn, liệt

khu trú) Hướng dẫn NCCN đưa ra việc sử dụng MRI cho chẩn đoán ban đầumột các thường qui phát hiện di căn não, trừ giai đoạn IA [15] MRI xác địnhcác tổn thương ở cột sống và các vị trí khác

- Xạ hình xương: Khi nghi ngờ có di căn xương.

- Chụp PET-CT: Là phương pháp tốt nhất đối với ung thư phổi trong

phát hiện di căn xa ngoài não [15] Hiện nay, PET-CT là phương pháp chẩnđoán hình ảnh giá trị nhất trong chẩn đoán, đánh giá giai đoạn, điều trị, theodõi phát hiện tái phát, di căn sau điều trị với độ nhạy là 90-92% [16] Hiệnnay, PET-CT là phương pháp chẩn đoán hình ảnh giá trị nhất trong chẩn đoán,đánh giá giai đoạn, điều trị, theo dõi phát hiện tái phát, di căn sau điều trị với

độ nhạy là 90-92% Chẩn đoán phân biệt giữa khối u (tăng hấp thụ dược chấtFDG) và tổ chức xẹp phổi (không tăng), tổn thương u còn tồn tại sau điều trị,đặc biệt sau xạ trị là tổn thương u chưa được điều trị ổn định hay tổn thương

xơ hoá tồn tại sau điều trị [17]

*Nội soi chẩn đoán

- Soi phế quản: Là phương pháp thăm dò dành cho những trường hợp u

trung tâm, qua nội soi cho phép xác định tổn thương và sinh thiết làm môbệnh học [18]

- Nội soi màng phổi: Khi nghi ngờ có di căn màng phổi, nội soi màng

phổi giúp khẳng định chẩn đoán giai đoạn trước điều trị

- Nội soi trung thất: Trong những trường hợp có hạch trung thất đối bên,

thủ thuật soi trung thất giúp sinh thiết hạch trung thất làm mô bệnh học, xác địnhchính xác giai đoạn trước điều trị, tránh chỉ định phẫu thuật quá mức

* Mô bệnh học

Là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán ung thư phổi Là xét nghiệm khôngthể thiếu khi chẩn đoán, không những cho phép chẩn đoán xác định bệnh màcòn xác định mô bệnh học, độ mô học giúp cho lựa chọn điều trị và tiên lượngbệnh Bệnh phẩm có thể được lấy qua sinh thiết xuyên thành ngực hoặc quanội soi phế quản, sinh thiết tổn thương di căn (hạch thượng đòn).Với nhữngmảnh sinh thiết nhỏ khó phân biệt loại mô bệnh học có thể sử dụng hoá mômiễn dịch để phân biệt

*Các xét nghiệm khác

- Các chất chỉ điểm u: Kháng nguyên biểu mô phôi CYFRA 211, CEA

chỉ định cho ung thư biểu mô tuyến, SCC với ung thư biểu mô vảy Tuy nhiênchỉ điểm u trong ung thư phổi có ít giá trị chẩn đoán, thường dùng để tiênlượng và theo dõi

- Xét nghiệm gen: Hiện nay kỹ thuật giải trình tự gen dựa trên bệnh

phẩm mô bệnh học giúp xác định đột biến thụ thể yếu tố tăng trưởng (EGFR)trong các trường hợp ung thư biểu mô tuyến giúp chỉ định thuốc điều trị đích.Bệnh phẩm sử dụng làm xét nghiệm phân tích đột biến gen tốt nhất là bệnhphẩm mô tươi, cố định bằng formol trung tính, hay có thể làm trên bệnh phẩm

tế bào học, block tế bào

- Đo chức năng hô hấp: giúp đánh giá chức năng hô hấp trước phẫu thuật.

- Các xét nghiệm sinh hóa và huyết học máu: Giúp đánh giá toàn trạng

trước, trong và sau điều trị Ngoài ra các xét nghiệm này còn giúp phát hiện một

số hội chứng cận ung thư gặp trong ung thư phổi [18]

1.3.3 Chẩn đoán xác định

Dựa vào triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và mô bệnh học, trong đó

mô bệnh học chẩn đoán mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng, có ý nghĩa quyếtđịnh trong chẩn đoán xác định UTP

Phân loại mô bệnh học của UTPKTBN theo WHO 2015 bao gồm [3]:

- Ung thư biểu mô tuyến: tổn thương tiền xâm lấn, ung thư biểu mô tuyến xâmlấn tối thiểu, ung thư biểu mô xâm lấn bao gồm các thứ typ

- Ung thư biểu mô tế bào vảy: sừng hóa, không sừng hóa, dạng đáy, tiền xâmnhập: ung thư biểu mô vảy tại chỗ

- Ung thư biểu mô tế bào lớn

- Ung thư biểu mô tuyến – vảy

- Các ung thư biểu mô loại khác

1.3.4 Chẩn đoán giai đoạn

*Ung thư phế quản không phải tế bào nhỏ

Tiêu chuẩn chẩn đoán giai đoạn UTP dựa trên T(Tumor), N(node)hạch, M (metastasis) (TNM)

Theo phân loại TNM của UICC 2010 [9]

T: Khối u nguyên phát

Tx: Không đánh giá được u nguyên phát nhưng có hiện diện của tế bào ác

tính trong đờm hay dịch rửa phế quản nhưng không quan sát thấy utrên chẩn đoán hình ảnh hoặc nội soi phế quản

T0: Không có bằng chứng về u nguyên phát

Tis: Ung thư tại chỗ

T1: U có đường kính lớn nhất ≤3cm, u được bao quanh bằng phổi hoặc lá

tạng màng phổi, không có dấu hiệu u xâm lấn tới phế quản xa và tiểuphế quản thùy khi thăm khám bằng nội soi

T1a: Đường kính u≤2 cm

T3: Khối u có kích thước > 7 cm hoặc xâm lấn trực tiếp vào một trong số

bất cứ thành phần sau : thành ngực (bao gồm các khối u nằm rãnh liênthùy trên), cơ hoành, thần kinh hoành, màng phổi trung thất, lá thànhmàng ngoài tim; hoặc khối u nằm ở phế quản gốc cách carina < 2cmnhưng chưa xâm lấn carina; hoặc khối u phối hợp với xẹp phổi, hay

viêm phổi tắc nghẽn toàn bộ phổi, hay có một hay vài nhân ung thưnằm rải rác trong cùng thùy phổi.

T4: Khối u với mọi kích thước nhưng xâm lấn vào một trong những thành

phần sau: trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh quặtngược thanh quản, thực quản, thân đốt sống, carina, một hay nhiềunhân ung thư rải rác ở thùy phổi khác cùng bên

N: Hạch vùng

Nx: Không thể đánh giá được hạch vùng

N0: Không di căn hạch vùng

N1: Di căn hạch khí quản cùng bên hoặc hạch rốn phổi cùng bên và

hạch trong rốn phổi, bao gồm cả những hạch di căn bằng con đườngxâm lấn trực tiếp

N2: Di căn hạch trung thất cùng bên và hoặc hạch dưới carina

N3: Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ bậc

thang cùng bên hoặc đối bên, hoặc hạch thượng đòn

M: Di căn xa

Mx: Không thể đánh giá được di căn xa

M0: Không có di căn xa

M1: Di căn xa

M1a: Các nhân di căn nằm ở thuỳ phổi đối bên, màng phổi hoặc tràn dịch

màng phổi hay màng tim ác tính

M1b: Di căn xa

Bảng 1.1 Phân giai đoạn bệnh UTPKTBN theo UICC 2010

T2b (5cm< u ≤ 7cm) IIA IIB IIIA IIIB

T3

T4 (di căn phổi cùng bên) IIIA IIIA IIIB IIIB

M1

Hệ thống phân loại TNM mới nhất hiện nay do UICC chỉnh sửa, xuất bảnchính thức tháng 12 năm 2017 và khuyến cáo sử dụng từ tháng 1 năm 2018[19] Phân loại TNM 8th theo UICC 2018 có sự thay đổi phân loại T và M

T: u nguyên phát

Tx: Không đánh giá được u nguyên phát nhưng có hiện diện của tếbàoáctính trong đờm hay dịch rửa phế quản nhưng không quan sát thấy u trênchẩn đoán hình ảnh hoặc nội soi phếquản

T0: Không có bằng chứng về u nguyên phát Tis: Ung thư tại chỗ

T1: Đường kính u ≤ 3cm được bao bọc bởi phổi và lá tạng màng phổi,không có bằng chứng xâm lấn đoạn gần của phế quản thùy trên nội soi

T1mi: UTBM tuyến xâm nhập tối thiểu

T1a: Đường kính u≤1 cm

T1b: Đường kính u >1cm nhưng ≤2 cm

T1c: Đường kính u >2cm nhưng ≤3 cm

T2: Khối u > 3cm nhưng ≤ 5 cm hoặc u có ít nhất một trong các đặc

điểm sau

+ Xâm lấn phế quản gốc nhưng chưa xâm lấn tới carina

+ Xâm lấn lá tạng màng phổi

+ Gây giãn phế quản hoặc viêm phổi do tắc nghẽn

T2a: Đường kính u >3 nhưng ≤4cm

T2b: Đường kính u >4 nhưng ≤ 5 cm

T3: Khối u có kích thước > 5 cm nhưng ≤ 7 cm hoặc có xâm lấn trực tiếpvào: lá thành màng phổi, thành ngực, thần kinh hoành hoặc lá thành màngngoài tim hoặc nhiều khối u trong cùng một thùy phổi

T4: Ukích thước > 7cm hoặc xâm lấn ít nhất một trong các cấu trúc sau:

cơ hoành, trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh quặt ngược thanhquản, thực quản, thân đốt sống, carina hoặc nhiều khối u ở các thùy khác nhaucùng một bên phổi với u nguyên phát

N: Phân loại hạch khu vực không thay đổi

M1b: Di căn tạng ngoài lồng ngực 1 vị trí đơn độc

M1c: Di căn nhiều vị trí ngoài lồng ngực

Bảng 1.2 Phân giai đoạn bệnh UTPKTBN theo UICC 2018

T1b IA2 IIB IIIA IIIB

T2

M1

*Ung thư phổi không biệt hóa tế bào nhỏ

Chia thành hai giai đoạn: giai đoạn khu trú và giai đoạn lan tràn

Giai đoạn khu trú được định nghĩa khi bệnh ở giới hạn có thể bao phủbởi một trường chiếu xạ trị, thường được đánh giá giới hạn ở ½ lồng ngực vàhạch vùng, bao gồm hạch trung thất và hạch thượng đòn cùng bên Giai đoạnlan tràn được định nghĩa khi bệnh vượt quá giới hạn của các vùng trên, baogồm cả tràn dịch màng phổi, màng tim ác tính hoặc di căn theo đường máu.Đánh giá giai đoạn theo TNM: phân giai đoạn giống ung thư phổi không tếbào nhỏ

năng phẫu thuật được Liệu pháp đa mô thức đã và đang tiếp tục được vậndụng tối đa để tăng sống thêm cho các bệnh nhân UTP Điều trị trúng đích làchiến lược mới trong điều trị UTP hiện nay Chỉ định điều trị UTPKTBN chủyếu phụ thuộc vào giai đoạn bệnh [3],[13],[16],[28],[29].

* Giai đoạn I, IIA, IIB (T1-2, N0-1)

Nhìn chung những bệnh nhân ở giai đoạn này đều là ứng viên cho điềutrị bằng phẫu thuật

- Ở giai đoạn I phẫu thuật cắt thùy phổi có thể cứu chữa được 60-80% số bệnhnhân Khoảng 20% trong nhóm này có chống chỉ định điều trị phẫu thuậtnhưng nếu chức năng phổi tốt bệnh nhân có thể điều trị triệt căn bằng xạ trịđơn thuần liều cao

- BN giai đoạn IA (T1ab, N0) có diện cắt dương tính có thể: cắt lại (ưa chuộnghơn cả), hóa xạ trị hoặc xạ trị đơn thuần Nếu diện cắt âm tính bệnh nhânđược theo dõi là đủ, không cần điều trị bổ trợ

- BN giai đoạn IB (T2ab,N0) diện cắt âm tính cũng thường được theo dõi, hóachất bổ trợ được khuyên dùng cho những trường hợp có các nguy cơ caonhư : u biệt hóa thấp, xâm lấn mạch, bóc tách u, bờ gần, đường kính u > 4cm,xâm lấn màng phổi lá tạng và Nx Nếu diện cắt dương tính ở những BN giaiđoạn này thì BN nên được cắt bỏ lại sau đó hóa trị bổ trợ hoặc nếu không cắtlại thì điều trị bằng hóa xạ trị đồng thời sau đó là hóa chất

- Đối với BN giai đoạn IIA, IIB (T1ab-2ab,N1), bờ âm tính thì nên hóa trị bổtrợ Còn nếu BN có những yếu tố không thuận lợi như vét hạch trung thấtkhông thỏa đáng, hạch phá vỡ vỏ, nhiều hạch rốn phổi và cắt sát bờ thì nênhóa xạ trị đồng thời sau đó hóa trị bổ trợ tiếp Đối với BN T1ab-2ab, N1 bờdương tính thì có hai quan điểm: cắt lại và hóa chất bổ trợ hoặc hóa xạ trị

đồng thời sau đó hóa chất bổ trợ.

* Giai đoạn IIB (T3, N0), IIIA

- Đối với IIB (T3N0) và IIIA (T3,4N1), quan điểm điều trị phụ thuộc vào

vị trí u ví dụ như u ở thùy trên, thành ngực, gần đường thở hay là trung thất

+ Đối với những u cắt bỏ được T3 xâm nhập N0-1(giai đoạn IIB) ởthùy trên sau phẫu thuật nếu bờ âm tính nên hóa xạ trị xen kẽ, nếu bờ dươngtính thì hóa xạ trị đồng thời sau đó có thể tiếp tục điều trị bằng hóa chất

+ Đối với những BN có u thùy trên không cắt bỏ được (T4 xâm lấn,N0-1) thì nên điều trị bằng xạ trị triệt căn và hóa chất

+ Đối với BN có các khối u ở thành ngực, gần đường hô hấp, trung thất(T3-4, N0-1) thì cắt bỏ là quan điểm ưa thích

- Nếu giai đoạn IIIA (T1-2,N2) được phát hiện trong khi phẫu thuật thìnếu diện cắt âm tính sẽ hóa trị trước sau đó xạ trị, nếu diện cắt dương tính sẽhóa xạ trị đồng thời sau đó hóa chất bổ trợ

- Đối với T4 không cắt bỏ được, N0-1 không có tràn dịch màng phổi thìđiều trị bằng hóa xạ trị đồng thời trước sau đó là hóa chất

* Giai đoạn tiến xa tại chỗ IIIB

- Giai đoạn IIIB bao gồm 2 nhóm: u cùng hạch trung thất đối bên T1-3N3

và T4N2-3, giai đoạn này là không cắt bỏ được Nhóm 1 nên được điều trị bằnghóa xạ trị đồng thời sau đó củng cố thêm bằng hóa chất Còn nhóm 2 thì điều trịhóa xạ trị đồng thời còn hóa chất củng cố sau đó hiện vẫn chưa được ủng hộhoàn toàn

- Xạ trị rất có giá trị trong giảm nhẹ bệnh ở các BN thể trạng yếu Cũngnhư giai đoạn IIIA, kết hợp với hóa trị giảm được 10% tỷ lệ chết so với nhómđiều trị bằng xạ trị đơn thuần

- BN di căn hạch thượng đòn có tỷ lệ rất nhỏ sống thêm sau 3 năm khiđiều trị bằng xạ trị đơn thuần

- Một điều chắc chắn là hóa trị liệu kéo dài được thời gian sống cho BN

ở giai đoạn này

1.5 Điều trị UTPKTBN giai đoạn IV

1.5.1 Vai trò của phẫu thuật

Trong những năm trước đây, chỉ một số ít bệnh nhân chọn lọc có di cănđến phân thùy khác của phổi hoặc não là được điều trị bằng PT Tuy nhiên,gần đây ngày càng có nhiều tài liệu đề cập đến việc PT trong UTP di cănnhằm kéo dài thời gian sống thêm và giảm tỉ lệ tử vong Một số vị trí di cănnhư tuyến thượng thận, di căn não đơn độc có thể được chỉ định điều trị PT

Di căn não đơn độc có thể PT được chiếm khoảng 3%, sau phẫu thuật cắt bỏnhân di căn bệnh nhân được xạ trị toàn não, tỷ lệ sống thêm 5 năm 10-20%trung bình 40 tuần

1.5.2 Vai trò của xạ trị

Xạ trị ít có vai trò trong UTP giai đoạn IV Một số trường hợp xạ trịgiảm đau trong di căn xương, chống chèn ép trong hội chứng chèn ép tĩnhmạch chủ trên; di căn não, giảm tiết dịch trong những trường hợp tràn dịchmàng phổi ác tính…

1.5.3 Vai trò của hóa trị

Các nghiên cứu đã chứng minh rằng điều trị hóa chất toàn thân giúpkéo dài thời gian sống và cải thiện triệu chứng lâm sàng cũng như chất lượngcuộc sống cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IV

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu gồm bệnh nhân được chẩn đoán UTPTBN giaiđoạn IV thất bại điều trị đích bước 1 và được điều trị hóa chất bước 2 từ1/2017 đến 12/2019 tại Bệnh viện K

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Tuổi: 18 tuổi trở lên

- Chẩn đoán xác định UTPKTBN giai đoạn IV (theo tiêu chuẩn củaUICC 2010 hoặc UICC 2018)

- Có đột biến gen EGFR

- Thể trạng còn tốt PS ≤ 2, có chức năng gan, sinh hóa, huyết học tốt.Các chỉ số cận lâm sàng cần có: số lượng bạch cầu đa nhân trung tính

≥1500/ml, số lượng tiểu cầu ≥100000/ml, nồng độ hemoglobin ≥ 9,0g/dL,nồng độ creatinine ≤ 1,5mg/dL, AST và ALT ≤ 2,5 lần giới hạn bình thường

- Không mắc bệnh ung thư khác

- Có thể đánh giá đáp ứng theo tiêu chuẩn RECIST

- Bệnh nhân thất bại điều trị đích bước 1 và được điều trị hóa chất bước 2

- Không dị ứng với hóa chất

- Không mắc các bệnh cấp tính, mãn tính trầm trọng trong thời gian gần

- Điều trị tối thiểu 3 đợt hóa chất , liều điều trị ≥85% so với liều chuẩn

- Chấp nhận tham gia nghiên cứu

- Có đầy đủ hồ sơ bệnh án, các thông tin cho đến khi kết thúc nghiên cứu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Không có đột biến EGFR hoặc không rõ tình trạng gen EGFR

- GPB là ung thư tế bào nhỏ, tế bào vảy, u thần kinh nội tiết

- Được chẩn đoán UTPKTBN có di căn não

- Suy gan, suy thận nặng

- Mắc ung thư thứ 2

- Bệnh nhân dị ứng với hóa chất

- BN bỏ dở điều trị không vì lý do chuyên môn (khi bệnh chưa tiến triển vàkhông có tác dụng phụ trầm trọng) hay từ chối hợp tác, không theo dõi được

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu hồi cứu có theo dõi dọc.

2.2.2 Cỡ mẫu

Lựa chọn cỡ mẫu thuận tiện Tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán ungthư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV thất bại với điều trị đích bước 1 vàđược điều trị bằng hóa chất bước 2 với phác đồ có platinum hoặc taxan đơnthuần, đủ tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ từ tháng 01/2017 đếntháng 12/2019 tại bệnh viện K

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu:

Thu thập số liệu, thông tin bệnh nhân theo mẫu bệnh án nghiên cứu dựatrên các ghi nhận trên hồ sơ bệnh án

Các tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu:

- Đánh giá giai đoạn bệnh TNM theo AJCC 2010 [30],[31]

- Đánh giá chỉ số toàn trạng PS theo ECOG (phụ lục)

- Đánh giá đáp ứng theo tiêu chuẩn RECIST [33]

- Đánh giá độc tính theo thang điểm của WHO (phụ lục)

- Đánh giá thời gian sống thêm dựa vào thông tin tình trạng bệnhnhân thu được qua gọi điện thoại hoặc qua thư hoặc qua khám lại theo hẹntại bệnh viện

2.2.4 Các bước tiến hành

2.2.4.1 Thu thập các thông tin chung

- Tuổi, giới

- Tiền sử hút thuốc lá, thuốc lào

- Các bệnh kèm theo (nếu có) : tiểu đường, viêm phổi, COPD, …

- Thời gian từ khi có triệu chứng đầu tiên đến khi vào viện tính theo tháng

- Chỉ số toàn trạng PS

2.2.4.2 Đánh giá lâm sàng và cận lâm sàng trước điều trị

- Đặc điểm lâm sàng

+ Triệu chứng hô hấp: ho khan, ho khạc đờm, ho ra máu, đau ngực, khó thở

+ Triệu chứng và hội chứng khác: đau xương khớp, sốt, gầy sút, ngón tay dùitrống, vú to, phù áo khoác…

+ Triệu chứng toàn thân: hạch ngoại vi, chỉ số PS

+ Chất chỉ điểm khối u : CEA và CYFRA 21-1 trong huyết thanh

+ Các xét nghiệm khác :

• Siêu âm ổ bụng : đánh giá trước điều trị và sau mỗi 3 chu kỳ hóachất hoặc khi có dấu hiệu bệnh tiến triển

• Xạ hình xương : đánh giá tình trạng di căn xương

• Các xét nghiệm công thức máu, sinh hóa máu,…

- Giai đoạn lâm sàng: theo AJCC 2010

- Đánh giá lại bệnh nhân trước mỗi đợt hóa chất về lâm sàng và cận lâm sàng,các độc tính của hóa chất

- Đánh giá đáp ứng sau 3 đợt và sau 6 đợt gồm:

+ Đáp ứng cơ năng: sự thuyên giảm các triệu chứng cơ năng trên lâm sàng

+ Đáp ứng thực thể: đánh giá theo tiêu chuẩn RECIST [33]

- Đánh giá thời gian sống thêm:

+ Sống thêm không tiến triển (PFS): được xác định là ngày bắt đầu điều trị đếnngày bệnh tiến triển theo đánh giá khách quan hoặc ngày tử vong bởi bất kìnguyên nhân nào trong trường hợp không xác định là bệnh tiến triển Cácbệnh nhân không có bệnh tiến triển hoặc không tử vong vào thời điểm phântích thống kê sẽ được tính là không bệnh tiến triển tại thời điểm đánh giákhách quan ở lần theo dõi cuối cùng.

- Đánh giá tái phát và di căn: dựa vào các triệu chứng lâm sàng, các xét nghiệmnhư chụp Xquang phổi, CLVT, MRI sọ não, chụp xạ hình xương, siêu âm ổbụng, tế bào hạch ngoại vi, CEA, Cyfra 21 – 1…

2.2.4.4 Nhận xét tác dụng phụ của hóa chất

- Phân độ độc tính dựa theo tiêu chuẩn của WHO (phụ lục)

+ Độc tính trên hệ tạo huyết (bạch cầu, bạch cầu hạt, hồng cầu)

+ Các tác dụng phụ ngoài hệ tạo huyết (buồn nôn, nôn, sốt, rối loạn tiêu hóa)

+ Độc tính trên gan, thận

2.3 Phân tích và xử lí số liệu

- Các thông tin thu thập được mã hóa và xử lý trên phần mềm SPSS 16.0

- Phân tích thời gian sống thêm theo phương pháp Kaplan – Meier

- Các thuật toán thống kê:

+ Mô tả: trung bình, độ lệch chuẩn, giá trị min, max

+ Kiểm định so sánh: sử dụng test so sánh χ2, các so sánh có ý nghĩa thống kêvới p < 0,05 Trong trường hợp mẫu nhỏ hơn 5 thì sử dụng test χ2 có hiệuchỉnh Fisher

+ Kiểm định so sánh sự khác biệt về khả năng sống thêm với một số yếu tố liênquan bằng kiểm định Log-rank

2.4 Đạo đức trong nghiên cứu

- Phác đồ nghiên cứu đã được áp dụng điều trị ở nhiều nước trên thế giới

- Có sự cho phép của bệnh viện

- Có sự đồng ý hợp tác của bệnh nhân

- Danh sách bệnh nhân không nêu tên

- Kết quả nghiên cứu chỉ để áp dụng phục vụ khám và điều trị cho bệnh nhân

Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn lựa chọn

Hóa trị phác đồ Đánh giá đặc điểm lâm

sàng, cận lâm sàng

Sau 3 đợt điều trị

Đánh giá tác dụng phụĐánh giá đáp ứng

Huyết học Tiêu hóaTiết niệu

Bệnh đáp ứngTiến triển

Sau 6 đợtđiều trị

Chuyển phác

đồ hoặc điều

trị triệu chứng

Đánh giá đáp ứng

CHƯƠNG 3

DỰ KIẾN KẾT QUẢ3.1 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng

Bảng 3.2 Đặc điểm tiền sử hút thuốc lá thuốc lào