SỞ Y TẾ BỆNH VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN TRUNG ƯƠNGĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU KHOA HỌC THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG GIAI ĐOẠN 2 VÀ 3, NGẪU NHIÊN, MÙ ĐÔI, CÓ ĐỐI CHỨNG NSAID, ĐỂ ĐÁNH GIÁ TÍNH AN TOÀN VÀ HIỆU Q
Trang 1SỞ Y TẾ BỆNH VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN TRUNG ƯƠNG
ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU KHOA HỌC
THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG GIAI ĐOẠN 2 VÀ 3, NGẪU NHIÊN, MÙ ĐÔI, CÓ ĐỐI CHỨNG NSAID,
ĐỂ ĐÁNH GIÁ TÍNH AN TOÀN VÀ HIỆU QUẢ CỦA VIÊN HOÀN TD0015 TRÊN BỆNH NHÂN
THOÁI HÓA KHỚP GỐI
Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS Nguyễn Thị Thu Hà
Đồng chủ nhiệm: BSCK II Hà Thị Việt Nga
HÀ NỘI - 2019
Trang 2SỞ Y TẾ
BỆNH VIỆN Y HỌC CỔ TRUYỀN TRUNG ƯƠNG
ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU KHOA HỌC
ĐÁNH GIÁ ĐỘC TÍNH VÀ HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA CAO LỎNG ÍCH GỐI KHANG TRÊN BỆNH NHÂN
THOÁI HOÁ KHỚP GỐI
Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS Nguyễn Thị Thu Hà
HÀ NỘI - 2019
Trang 3THUYẾT MINH ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC
I Thông tin chung về đề tài
1 Tên đề tài: ĐÁNH GIÁ ĐỘC TÍNH VÀ
HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA CAO LỎNG
ÍCH GỐI KHANG TRÊN BỆNH NHÂN
THOÁI HOÁ KHỚP GỐI
5 Thuộc Chương trình (nếu có)
6 Chủ nhiệm đề tài
Bác sĩ: Nguyễn Thị Thu Hà
Học hàm, học vị chuyên môn: PGS Tiến sĩ
Chức vị: Trưởng khoa YHCT
Địa chỉ cơ quan: Khoa YHCT – Trường Đại học Y Hà Nội
Điện thoại: 02439436641
7 Cơ quan chủ trì: Bệnh viện Y học cổ truyền Trung ương
Địa chỉ: 29 Nguyễn Bỉnh Khiêm – Hai Bà Trưng – Hà nội
Điện thoại: 0438229353 Fax:84-4 38229353
E-mail: yhcotruyen@ hinet.net vn
8 Cơ quan phối hợp chính: Trường Đại học Y Hà Nội
Địa chỉ : Số 1 đường Tôn Thất Tùng, quận Đống Đa, Hà Nội
Điện thoại: 84-043-8523798 Email: daihocyhn@hmu.edu.vn
Fax: +84.4.38525115
9 Danh sách những người thực hiện chính
X
Trang 4STT Họ và tên Học hàm, học vị
Trường ĐH Y Hà Nội
2 Nguyễn Thị Bích Hồng Thạc sĩ Bệnh viện
YHCT Trung ương
10 Tình hình nghiên cứu ở nước ngoài
Thoái hóa khớp (THK) là một bệnh lý mạn tính bao gồm tổn thương sụnkhớp là chủ yếu, kèm theo tổn thương xương dưới sụn, dây chằng, các cơ cạnhkhớp và màng hoạt dịch Đây là một bệnh được đặc trưng bởi các rối loạn cấu trúc
và chức năng của một hoặc nhiều khớp (và/hoặc cột sống) Nguyên nhân và cơ chếbệnh sinh của thoái hóa khớp vẫn còn chưa rõ ràng, tuy nhiên nhiều giả thuyết chorằng vấn đề lão hóa do tuổi tác và tình trạng chịu áp lực quá tải kéo dài là nhữngnguyên nhân chính dẫn tới thoái hóa khớp [1], [2]
THK là một bệnh khớp rất thường gặp ở mọi quốc gia trên thế giới Cókhoảng 18% nữ và 9,5% nam giới trên toàn cầu mắc bệnh THK nói chung, trong đóTHK gối chiếm tới 15% dân số [1]
Ở Mỹ, THK gối là nguyên nhân gây tàn tật cho người có tuổi đứng thứ hai saubệnh tim mạch hàng năm có 21 triệu người mắc bệnh THK, với 4 triệu người phải nằmviện, khoảng 100.000 bệnh nhân không thể đi lại được do THK gối nặng [3]
Tại các nước Châu Âu chi phí trực tiếp cho điều trị THK khoảng 4.000USD/bệnh nhân/năm Ở Việt Nam mỗi đợt điều trị nội khoa THK khoảng 2 – 4 triệuVNĐ, chưa kể đến chi phí cho các dịch vụ khác liên quan đến điều trị [4]
Ở Việt Nam, THK đứng hàng thứ ba (4,66%) trong các bệnh có tổn thươngkhớp, trong đó THK gối chiếm 56,5% tổng số các bệnh khớp do thoái hóa cần điều trịnội trú Tỷ lệ thoái hóa khớp của bệnh viện Bạch Mai từ 1991 – 2000 là 4,66% sốbệnh nhân điều trị nội trú tại khoa Cơ xương khớp [5]
Trang 5Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về THK gối từ nguyên nhân, cơ chếbệnh sinh đến đặc điểm lâm sàng và điều trị THK gối Dưới đây là các nghiên cứu
về các phương pháp điều trị THK gối của một số tác giả :
Năm 1997, Gabriel H.B và các cộng sự tại Bệnh viện Barcelona, Madrid đãnghiên cứu tác dụng của Glucosamin sulfat trong điều trị THK gối, Kết quả sau 6tháng điều trị, nhóm bệnh nhân dùng Glucosamin có hiệu suất giảm đau cao hơnnhóm chứng (p < 0,05) [6]
Mc Carthy và cộng sự (2004) tiến hành nghiên cứu 214 bệnh nhân THK gốitrong 1 năm đã có nhận xét về hiệu quả của phương pháp tập luyện tại khớp giúpcải thiện các triệu chứng lâm sàng Theo tác giả tuy đây là nghiên cứu đầu tiênnhưng kết quả cho thấy nên giới thiệu phương pháp này cho các bệnh nhân THKgối và các nhà lâm sàng [7]
11 Tình hình nghiên cứu trong nước
Ở Việt Nam còn ít các nghiên cứu về THK gối Chủ yếu tập trung vào hainhóm nghiên cứu: Nhóm mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nhóm nghiêncứu về điều trị THK gối
Đặng Hồng Hoa (2001) đã nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàngcủa 42 bệnh nhân THK gối, nhận thấy đặc điểm THK gối ở nước ta là 85,7% là nữ,78,6% tuổi từ 50 trở lên, 64,3% lao động chân tay [8]
Nguyễn Thị Ái (2006) nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và ápdụng tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh THK gối đã đưa ra kết luận: Trong chẩn đoán THKgối áp dụng theo tiêu chuẩn ACR 1991 là phù hợp với điều kiện Việt Nam [9]
Nguyễn Mai Hồng (2001) đã nghiên cứu giá trị của nội soi trong chẩn đoán
và điều trị THK gối Tác giả kết luận nội soi khớp có tầm quan trọng để chẩn đoán,chữa trị hoặc nghiên cứu bệnh THK [10]
Phạm Thị Cẩm Hưng (2004) tiến hành nghiên cứu đánh giá tác dụng điều trịnhiệt kết hợp vận động trong điều trị THK gối Nghiên cứu cho thấy sự cải thiệnmức độ đau và chức năng khớp gối tương đương kết quả điều trị bằng thuốc chốngviêm không steroid (Mobic) [11]
Trang 6Nguyễn Văn Pho (2007) đánh giá hiệu quả của phương pháp tiêm chất nhầySodium-Hyaluronate (Go-on) vào ổ khớp gối trong điều trị THK gối Hiệu quả trênlâm sàng giảm triệu chứng đau, cải thiện biên độ vận động khớp gối 96,1% Tổnthương khớp gối giai đoạn II theo Kellgren – Lawrence đáp ứng với liệu pháp tốthơn so với giai đoạn III.
Cầm Thị Hương (2008) tiến hành nghiên cứu đánh giá hiệu quả của cồn đắpthuốc Boneal Cốt thống linh trong điều trị THK gối Nghiên cứu cho thấy Boneal Cốtthống linh có hiệu quả giảm đau, chống viêm, phục hồi chức năng vận động tốt đối vớiTHK gối ở mức độ nhẹ và vừa, hoặc đợt đau cấp tính, ít hiệu quả với mức độ nặng [12]
Đinh Thị Lam (2011) nghiên cứu bước đầu đánh giá hiệu quả của chế phẩmGlucosamin trong điều trị THK gối, tác giả đã rút ra kết luận chế phẩm Glucosamin
có tác dụng hỗ trợ trong điều trị thoái hóa khớp gối [13]
Nguyễn Giang Thanh (2012) đánh giá hiệu quả điều trị thoái hóa khớp gối bằngphương pháp cấy chỉ Catgut kết hợp với bài thuốc Độc hoạt tang kí sinh, tác giả đã rút rakết luận tác dụng giảm đau theo thang điểm VAS đạt kết quả tốt là 46,7% [14]
12 Mục tiêu của đề tài
Đánh giá độc tính cấp, bán trường diễn và tác dụng của cao lỏng Ích gối khang trên mô hình gây thoái hóa khớp gối thực nghiệm.
Đánh giá tác dụng điều trị và tác dụng không mong muốn của cao lỏng Ích gối khang trên bệnh nhân thoái hóa khớp gối tiên phát.
13 Tóm tắt nội dung nghiên cứu
1 Đối tượng nghiên cứu
Bệnh nhân ≥ 18 tuổi, không phân biệt giới tính, được chẩn đoán thoái hóakhớp từ tháng 7/2019 đến tháng 12/2020, đáp ứng tiêu chuẩn chọn bệnh nhânnghiên cứu
Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân theo YHHĐ:
Bệnh nhân phải đạt TẤT CẢ các tiêu chuẩn sau sẽ được nhận vào nghiên cứu:
- Bệnh nhân được chẩn đoán thoái hóa khớp gối giai đoạn II, III:
+ Được chẩn đoán thoái hóa gối theo tiêu chuẩn của Hội Khớp học Mỹ(American College of Rheumatology – ACR) (1991)
Trang 7+ Được chẩn đoán Thoái hóa khớp gối giai đoạn II, III theo Kellgren vàLawrence (1987).
*Tiêu chuẩn chẩn đoán thoái hóa khớp gối theo ACR – 1991 Có độ nhạy 94%, độđặc hiệu 88%, gồm các tiêu chuẩn sau đây:
1 Đau khớp gối
2 Mọc gai xương ở rìa khớp trên X quang
3 Dịch khớp là dịch thoái hóa
4 Tuổi ≥ 40
5 Cứng khớp buổi sáng dưới 30 phút khi cử động
6 Lạo xạo ở khớp khi cử động
Chẩn đoán xác định khi có yếu tố 1, 2 hoặc 1,3,5,6 hoặc 1,4,5,6
Theo Y học cổ truyền: bệnh nhân thuộc thể phong hàn thấp tý kèm can thận hư.
- Bệnh nhân Nam hoặc Nữ, tuổi từ 18 trở lên tính tại thời điểm đăng ký thamgia nghiên cứu
- Không có chống chỉ định với NSAIDs đường uống
- Bệnh nhân đồng ý ký vào phiếu chấp thuận tham gia nghiên cứu
Tiêu chuẩn loại trừ
Bệnh nhân có MỘT trong các tiêu chuẩn dưới đây sẽ được loại khỏi nghiên cứu:
1 Bệnh nhân mẫn cảm với bất kỳ thành phần nào của thuốc nghiên cứu
2 Phụ nữ mang thai và cho con bú
3 Bệnh nhân có chỉ định điều trị ngoại khoa
4 Bệnh nhân có các hoàn cảnh, điều kiện khác mà theo đánh giá của nghiêncứu viên là không phù hợp với việc điều trị nghiên cứu
5 Bệnh nhân có mắc các bệnh lý tim mạch: Rối loạn nhịp tim…
6 Tiền căn mẫn cảm với meloxicam hoặc bất kỳ tá dược nào của sản phẩm
7 Có khả năng nhạy cảm chéo đối với aspirin và các thuốc chống viêm khôngsteroid khác (NSAIDs)
8 Có tiền sử thủng/loét đường tiêu hóa gần đây hoặc đang tiến triển
9 Suy gan nặng
10 Suy thận nặng chưa được thẩm phân
Trang 811 Chảy máu đường tiêu hóa rõ rệt, xuất huyết não gần đây hoặc các rối loạngây xuất huyết toàn thân được xác lập.
12 Suy tim nặng không kiểm soát
13 Bệnh nhân thoái hóa khớp gối giai đoạn I, IV
14 Tự dùng thuốc chống viêm, giảm đau khác trong thời gian nghiên cứu đốivới cả hai nhóm
15 Bệnh nhân đã điều trị thuốc chống viêm không steroid trong vòng 3 ngàyhoặc đã tiêm corticoid tại chỗ trong vòng 3 tháng gần đây
16 Bỏ điều trị giữa chừng (≥3 ngày)
17 Nhiễm khuẩn tại khớp và/hoặc nhiễm khuẩn toàn thân
2 Chất liệu và phương tiện nghiên cứu
2.1 Chất liệu nghiên cứu:
Các vị thuốc được kiểm định theo tiêu chuẩn Dược điển Việt Nam V Công thức cao lỏng: Ích gối khang
Đào nhân 8g Ngũ gia bì 10g
Hồng hoa 4g Độc hoạt 8g
Tang kí sinh 10g Thương truật 8g
Quế chi 4g Hy thiêm 10g
Cam thảo 4g Thiên niên kiện 8g
Liều dùng: 50ml / ngày chia sáng – chiều.
2.2 Phương tiện nghiên cứu:
- Thước đo điểm đau VAS (Visual analogue scale), thang điểm WOMAC,Lequesne, thước đo tầm vận động khớp
3 Phương pháp nghiên cứu
3.1 Thiết kế nghiên cứu:
Trang 9Phương pháp nghiên cứu lâm sàng: Là nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng, có đối chứng, so sánh kết quả trước sau điều trị và so sánh với nhóm đối chứng.
3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu:
Z1-α/2: Hệ số tin cậy 95% (=1,96); Zα: Lực mẫu (=1,645)
p1: Tỷ lệ bệnh nhân nghiên cứu đạt tốt, ước lượng là 85%
p2: Tỷ lệ bệnh nhân nhóm đối chứng đạt tốt, ước lượng là 65%.
Trang 10Các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn lựa chọn sau khi tiến hành hỏi bệnh, khám lâm sàng, làm xét nghiệm theo một mẫu bệnh án thống nhất, các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên chia hai nhóm Chia bệnh nhân vào 2 nhóm nghiên cứu, nhóm nghiên cứu và nhóm chứng theo phương pháp ghép cặp, đảm bảo
sự tương đồng về tuổi, mức độ bệnh, thời gian đau.
+ Nhóm nghiên cứu: gồm 60 bệnh nhân dùng Cao lỏng Ích gối khang uống trong vòng một tháng
+ Nhóm chứng: gồm 60 bệnh nhân dùng bài thuốc Độc hoạt tang kí sinh thang, mỗi ngày 1 thang uống trong vòng một tháng.
Cả hai nhóm sẽ được dùng thuốc Meloxicam 7,5mg x 2 viên/ngày, khi đau
3.3 Quy trình nghiên cứu:
- Khám chọn bệnh nhân nghiên cứu: Chọn bệnh nhân theo tiêu chuẩn củaYHHĐ và YHCT
- Bệnh nhân sau khi được xác định phù hợp với nghiên cứu sẽ được phân ngẫunhiên 1:1 vào một trong hai nhóm điều trị
Mốc thời gian theo dõi, đánh giá và so sánh hiệu quả trước và sau điều trị của nhóm nghiên cứu như sau:
+ D0: Thời điểm đánh giá trước khi điều trị.
+ D15: Thời điểm đánh giá sau 15 ngày điều trị.
+ D30: Thời điểm đánh giá sau 30 ngày điều trị.
- Các thông tin đánh giá tại các thời điểm từ D0, D15, D30 gồm:
+ Mức độ đau theo thang điểm VAS, Lequesne, chức năng vận động khớp gối theo thang điểm Lequesne: Chỉ số càng cao thì bệnh càng nặng.
+ Chức năng vận động khớp gối: Đánh giá qua tầm vận động khớp (gấp
khớp gối), và qua chỉ số gót - mông.
+ Đánh giá các chỉ số cận lâm sàng tại các thời điểm D0, D30.
Trang 11- So sánh các chỉ số ở các thời điểm trước và sau điều trị của mỗi nhóm,
và so sánh hiệu quả điều trị của 2 nhóm ở các thời điểm khác nhau.
- Nghiên cứu được tiến hành tại Bệnh viện YHCT Trung ương.
3.4 Các chỉ tiêu theo dõi:
3.4.1 Các chỉ tiêu theo dõi triệu chứng lâm sàng theo YHHĐ trước và sau điều trị
Triệu chứng toàn thân: Ý thức, mạch, huyết áp, nhịp thở, nhiệt độ, cân nặng,chiều cao
Triệu chứng cơ năng:
+ Mức độ đau khớp, giảm chức năng, cứng khớp gối được đánh giá theocác thang điểm VAS, Lequesne và thang điểm WOMAC
+ Dấu hiệu phá gỉ khớp:
+ Dấu hiệu bào gỗ:
+ Dấu hiệu lạo xạo khớp gối khi cử động
+ Tầm vận động khớp gối
+ Chỉ số gót - mông:
3.4.2 Các chỉ tiêu cận lâm sàng để chẩn đoán trước điều trị và theo dõi sau điều trị
+ Công thức máu
+ Sinh hóa (Chức năng gan, thận, glucose máu)
+ Hình ảnh tổn thương trên phim X - quang khớp gối ( chỉ làm trước điều trị)+ Siêu âm khớp gối
3.4.3 Các chỉ tiêu theo dõi tác dụng không mong muốn xuất hiện trong quá trình điều trị
Theo dõi các tác dụng không mong muốn của viên nang cứng như rối loạn tiêuhóa, dị ứng ngoài da, thay đổi chỉ số chức năng gan, thận
Theo dõi các tác dụng không mong muốn của thuốc đối chứng
3.5 Tiêu chuẩn đánh giá kết quả điều trị
3.5.1 Đánh giá hiệu quả giảm đau theo thang điểm VAS.
Mức độ đau chủ quan của bệnh nhân được lượng giá bằng thang VAS
Trang 12(Visual Analogue Scale) Thang VAS được chia thành 10 đoạn bằng nhau bởi 11điểm từ 0 (hoàn toàn không đau) đến 10 (đau nghiêm trọng, không thể chịu được,
có thể choáng ngất) Đánh giá mức độ đau tại các thời điểm D0, D15, D30 ThangVAS được chia thành 6 mức độ sau [15]
Bảng 1 Thang điểm VAS
VAS = 0 điểm Hoàn toàn không đau
0 < VAS ≤ 2 điểm Đau nhẹ
2 < VAS ≤ 4 điểm Đau vừa
4 < VAS ≤ 6 điểm Đau nặng
6 < VAS ≤ 8 điểm Đau rất nặng
8 < VAS ≤ 10 điểm Đau nghiêm trọng không chịu được
Đánh giá và so sánh mức độ đau theo thang điểm VAS trước và sau điều trị củatừng nhóm và giữa hai nhóm ở các thời điểm
Đánh giá kết quả điều trị theo thang điểm VAS:
- Loại tốt: 0 điểm (không đau)
- Chỉ khi cử động hoặc ở một số tư thế nào đó 1
B Phá gỉ khớp
C Đứng yên hoặc dẫm chân 30 phút có đau tăng lên không 1
D Đau khi đi bộ
- Đau ngay khi bắt đầu và ngày càng tăng 2
E Đau hoặc vướng khi đứng lên khỏi ghế mà không vịn tay 1
Trang 13II Phạm vi đi bộ tối đa (kể cả có đau) Max=8
- Có hạn chế vận động song vẫn đi được trên 1000m 1
III Những khó khăn khác: Trả lời các câu hỏi dưới đây Max=8
- Ông (bà) có thể đi lên một tầng gác không? 0-2
- Ông (bà) có thể đi lên xuống một tầng gác không? 0-2
- Ông (bà) có thể ngồi xổm hoặc quỳ không? 0-2
- Ông (bà) có thể đi trên mặt đất lồi lõm không? 0-2
Đánh giá và so sánh mức độ đau theo thang điểm Lequesne trước và sau điềutrị của từng nhóm và giữa hai nhóm ở các thời điểm D0, D15, D30.
Cách chấm điểm Lequesne (mục III Những khó khăn khác):
Có làm được: 0 điểm
Làm được nhưng khó khăn: 1 điểm (hoặc 0,5 hoặc 1,5)
Tổn thương được đánh giá theo 5 mức độ
Trung bình: 8 - 10 điểm Kém: > 11 điểm
3.5.3 Đánh giá, so sánh các triệu chứng lâm sàng sau điều trị của hai nhóm
Tầm vận động khớp gối
Cách đo: Độ gấp, duỗi của khớp gối được đo dựa trên phương pháp đo và ghi
Trang 14tầm vận động của khớp do Viện hàn lâm các nhà phẫu thuật chỉnh hình Mỹ đượcHội nghị Vancouver ở Canada thông qua năm 1964 và hiện được quốc tế thừa nhận
là phương pháp tiêu chuẩn - “phương pháp Zero” - nghĩa là ở vị trí giải phẫu, mọikhớp được quy định là 00
Tư thế bệnh nhân nằm sấp duỗi chân (hình 1)
Hình 1: Đo độ gấp duỗi khớp gối Wavren A.Katr (1997)
Dụng cụ đo là thước đo tầm vận động khớp, có vạch đo góc chia độ từ (00 -1800).Biên độ gấp bình thường của khớp gối là: 1350 - 1400, gấp tối đa: 1500
Biên độ duỗi bình thường của khớp gối là: 00
Đánh giá mức độ hạn chế vận động gấp khớp gối: Bảng đánh giá mức độ hạnchế vận động khớp gối
Lượng giá mức độ cải thiện vận động khớp gối theo các tiêu chuẩn:
+ Cải thiện tốt: Độ gấp gối tăng trên 200 so với độ gấp ban đầu
+ Cải thiện khá: Độ gấp gối tăng hơn từ 100 – 200 so với độ gấp ban đầu
+ Cải thiện trung bình: Độ gấp gối tăng nhỏ hơn 100
+ Cải thiện kém: Độ gấp gối không tăng, hoặc còn giảm đi
- Đo chỉ số gót - mông: