ĐÁNH GIÁ kết QUẢ của hóa xạ TRỊ ĐỒNG THỜI với PHÁC đồ PEMETREXED CISPLATIN TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI KHÔNG tế bào NHỎ KHÔNG vảy tại BỆNH VIỆN k từ năm 2018 2020

Đối với bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III không mổ được có thểtrạng tốt, hóa xạ trị đồng thời HXTĐT đã chứng minh vượt trội hơn xạ trịđơn thuần ở nhiều nghiên cứu [4], [5].. Trên thế giới

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

TS NGUYỄN THỊ THÁI HÒA

HÀ NỘI - 2019

CEA Carino embryonic antigen

CT-SCan Computer tomography scan

UTP Ung thư phổi

UTPKTBN Ung thư phổi không phải tế bào nhỏVTQ Viêm thực quản

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Dịch tễ học ung thư phổi 3

1.2 Bệnh sinh và các yếu tố nguy cơ 3

1.3 Các phương pháp chẩn đoán UTP 4

1.3.1 Chẩn đoán lâm sàng 4

1.3.2 Cận lâm sàng 8

1.3.3 Chẩn đoán mô bệnh học 10

1.3.4 Chẩn đoán giai đoạn 11

1.4 Các phương pháp điều trị UTPKTBN 14

1.4.1 Vai trò của phẫu thuật trong điều trị UTPKTBN 14

1.4.2 Vai trò của xạ trị trong điều trị UTPKTBN 14

1.4.3 Điều trị hoá chất UT phổi không tế bào nhỏ 15

1.4.4 Vai trò của điều trị đích 17

1.4.5 Liệu pháp miễn dịch 20

1.5 Một số nghiên cứu và quan điểm về điều trị UTPKTBN giai đoạn III 21

1.5.1 Điều trị UTPKTB giai đoạn III 21

1.5.2 Các nghiên cứu về hóa xạ đồng thời – hóa chất củng cố 26

1.5.3 Độc tính của hoá-xạ trị đồng thời 27

1.5.4 Lựa chọn phác đồ hóa chất nào thích hợp cho hóa xạ đồng thời .27 1.5.5 Các thuốc, kỹ thuật điều trị sử dụng trong nghiên cứu 29

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 34

2.1 Đối tượng nghiên cứu 34

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 34

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 35

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 35

2.2.3 Các bước triển khai nghiên cứu 36

2.2.4 Điều trị và đánh giá 36

2.2.5 Theo dõi bệnh nhân sau điều trị 38

2.2.6 Các thông tin cần thu thập 38

2.2.7 Các tiêu chuẩn đánh giá 39

2.3 Thu thập và xử lý số liệu 43

2.3.1 Thu thập số liệu 43

2.3.2 Xử lý số liệu 43

2.4 Các tiêu chuẩn đạo đức trong nghiên cứu 43

Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 44

3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 44

3.1.1 Tuổi 44

3.1.2 Giới 44

3.1.3 Hội chứng, triệu chứng lâm sàng tại thời điểm chẩn đoán 45

3.1.4 Tình trạng sút cân trước điều trị 45

3.1.5 Đặc điểm của u nguyên phát 46

3.1.6 Đặc điểm hạch 46

3.1.7 Phân bố giai đoạn theo T và N 47

3.1.8 Phân bố theo typ mô bệnh học 47

3.2 Dự kiến kết quả điều trị 47

3.2.1 Chỉ số thể trạng sau điều trị 47

3.2.2 Đáp ứng sau điều trị tấn công 48

3.2.3 Đáp ứng sau kết thúc điều trị 48

3.2.4 Đáp ứng sau hoàn tất điều trị theo tuổi 49

3.3.1 Độc tính trên hệ tạo huyết, gan và thận 50

3.3.2 Độc tính ngoài huyết học, gan thận 50

Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 51

4.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 51

4.1.1 Tuổi 51

4.1.2 Giới 51

4.1.3 Hội chứng và triệu chứng lâm sàng tại thời điểm chẩn đoán 51

4.1.4 Tình trạng sút cân trước điều trị 51

4.1.5 Chỉ số toàn trạng 51

4.1.6 Type mô bệnh học 51

4.1.7 Đặc điểm của u, hạch và xếp loại theo T,N 51

4.2 Kết quả điều trị 51

4.2.1 Chỉ số toàn trạng bệnh nhân sau điều trị 51

4.2.2 Đáp ứng sau điều trị tấn công 51

4.2.3 Đáp ứng sau hoàn tất điều trị 51

4.2.4 Các yếu tố liên quan đến đáp ứng 51

4.3 Một số tác dụng phụ của HXTĐT 51

4.3.1 Tác dụng phụ trên hệ tạo máu 51

4.3.2 Viêm thực quản 51

4.3.3 Một số tác dụng phụ khác 51

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 52 TÀI LIÊU THAM KHẢO

Bảng 2.1: Đánh giá đáp ứng dùng cho hệ u đặc của WHO 41

Bảng 2.2: Độc tính trên hệ tạo máu 41

Bảng 2.3: Độc tính với gan thận 42

Bảng 2.4 Một số tác dụng phụ thường gặp khác 42

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi 44

Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân theo giới 44

Bảng 3.3 Hội chứng, triệu chứng lâm sàng 45

Bảng 3.4 Tình trạng sút cân trước điều trị 45

Bảng 3.5 Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn T 46

Bảng 3.6 Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn hạch 46

Bảng 3.7 Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn 47

Bảng 3.8 Phân bố theo typ mô bệnh học 47

Bảng 3.9 Chỉ số thể trạng sau điều trị tấn công 47

Bảng 3.10 Chỉ số thể trạng sau hoàn tất điều trị 48

Bảng 3.11 Đáp ứng sau điều trị tấn công 48

Bảng 3.12 Đáp ứng sau kết thúc điều trị 48

Bảng 3.13 Đáp ứng sau hoàn tất điều trị theo tuổi 49

Bảng 3.14 Đáp ứng sau hoàn tất điều trị theo giai đoạn 49

Bảng 3.15 Độc tính trên hệ tạo huyết, gan và thận 50

Bảng 3.16 Độc tính ngoài huyết học, gan, thận 50

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi (UTP) hay ung thư phế quản là nguyên nhân hàng đầugây tử vong do ung thư ở nam giới và nguyên nhân thứ 2 gây tử vong do ungthư ở nữ giới Theo ước tính của Globocal 2018, có khoảng 2,1 triệu ca UTPmới mắc và 1,8 triệu ca tử vong do UTP xảy ra [1] Với tỷ lệ mắc bệnh và tỷ

lệ tử vong cao, ung thư phổi thực sự là vấn đề sức khoẻ nghiêm trọng của hầuhết các quốc gia trên thế giới

UTP được chia làm 2 nhóm chính là ung thư phổi tế bào nhỏ và ungthư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN), trong đó UTPKTBN chiếm khoảng85% [2] và hơn 25% bệnh nhân ở giai đoạn III [3]

Đối với bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III không mổ được có thểtrạng tốt, hóa xạ trị đồng thời (HXTĐT) đã chứng minh vượt trội hơn xạ trịđơn thuần ở nhiều nghiên cứu [4], [5] Ngoài ra, HXTĐT hiệu quả hơn hóa xạtrị tuần tự tuy có gia tăng độc tính viêm thực quản độ 3-4 [6], [7] Tuy nhiên,một trong các tranh luận chính là phác đồ hóa chất nào hiệu quả hơn khi đikèm với HXTĐT Cho đến nay, các phác đồ hóa chất được đề xuất cho tất cảcác loại mô bệnh học bao gồm cisplatin/etoposide (EP), cisplatin/vinblastine(PV), and carboplatin/paclitaxel (PC) và platin kết hợp pemetrexed cho bệnhnhân UTPKTBN không tế bào vảy [6], [8], [9] Tuy nhiên, hiện tại chưa cóđồng thuận về phác đồ nào tốt nhất để kết hợp đồng thời với xạ trị choUTPKTBN giai đoạn III không mổ được [10]

Độc tính điều trị là một vấn đề đáng quan tâm trong HXTĐT, ảnhhưởng trực tiếp đến kết quả điều trị [11], [12], [13] Xu hướng hiện tại là ápdụng các phác đồ hóa trị thế hệ mới trong HXTĐT với mục tiêu giảm thiểutác dụng phụ liên quan điều trị Với tiêu chí giảm thiểu độc tính, Pemetrexed– cisplatin kết hợp xạ trị nổi lên như một sự lựa chọn hàng đầu cho bệnh nhânUTPKTBN không tế bào vảy giai đoạn III không mổ được [9]

Trên thế giới đã có một số nghiên cứu về hóa xạ trị đồng thời vớiPemetrexed – cisplatin nhưng ở Việt Nam chưa có một nghiên cứu nào đề cập

đến vấn đề này, chính vì vậy tôi tiến hành đề tài “Đánh giá kết quả của hóa

xạ trị đồng thời với phác đồ Pemetrexed - cisplatin trên bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ không vảy tại Bệnh viện K từ năm 2018 - 2020”

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Dịch tễ học ung thư phổi

Ở Việt Nam cũng như trên toàn thế giới, UTP là bệnh ác tính hay gặpnhất, có xu hướng ngày càng gia tăng đồng thời cũng là một nguyên nhân gây

tử vong hàng đầu mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị.Trong năm 2018, ước tính trên thế giới có khoảng 2,1 triệu ca mới mắc và 1,8triệu ca tử vong do UTP [14] Tại Việt nam (2018), ước tính có khoảng16.722 ca mới mắc ở nam giới sau ung thư gan, 6.945 ca mới mắc ở nữ sauung thư vú và ung thư đại trực tràng [15]

Theo thống kê của 5 bệnh viện chuyên khoa ung thư lớn ở Việt Nam,84,5% bệnh nhân UTP được chẩn đoán ở giai đoạn III, IV khi u đã xâm lấntại chỗ, tại vùng hay di căn xa [16]

1.2 Bệnh sinh và các yếu tố nguy cơ

Thuốc lá: Hút thuốc lá là nguyên nhân được nói đến đầu tiên trongUTP Thuốc lá có chứa nhiều hoạt chất gây ung thư: Nicotin, nitrosamines,benzo(a)pyrene diol epoxide… [17] Ước tính có 85% - 90% các ca UTP cóliên quan đến thuốc lá Những người hút thuốc lá có nguy cơ bị UTP cao gấp

10 lần so với những người không hút, đặc biệt những người hút trên 1bao/ngày thì nguy cơ tăng lên 15 - 20 lần [18],[18], [20]

Tuổi: UTP hay gặp ở lứa tuổi 35 - 75, với đỉnh cao ở lứa tuổi 55 - 65.Giới: Nam nhiều hơn nữ, tỷ lệ nam/nữ khoảng 6/1 Tại Việt Nam, từtrước năm 1994 tỷ lệ mắc nam/nữ khoảng 8/1; hiện nay tỷ lệ này chỉ còn 4/1.Phụ nữ không hút thuốc có khả năng mắc UTP cao hơn nam giới không hútthuốc [20]

Ô nhiễm môi trường: Do những chất thải công nghiệp, chất thải từ động

cơ ô tô, xe máy xả vào không khí, các chất phóng xạ, arsen, hydrocarbon [22]

Một số chất hóa học: Khí Radon , amiăng, benryllium, ête, hydrocarbonthơm đa vòng, crôm, nickel và những hợp chất asen vô cơ [23], [24]

Bệnh lý mãn tính ở phổi: các nốt vôi hóa, các sẹo cũ, tổn thương lao,các viêm phế quản mạn có dị sản dạng biểu bì, COPD [25]

Nội tiết thay thế: sử dụng nội tiết thay thế ở phụ nữ mãn kinh làm tăng

tỷ lệ tử vong khi bị UTP [26] Tuổi mãn kinh càng cao, càng giảm nguy cơUTP, tăng số con đi kèm tăng nguy cơ UTP [21]

Gen: Người ta thấy các nhiễm sắc thể bị mất đoạn trong nhiều tế bàoUTP, nổi bật là sự mất nhiễm sắc thể vùng 3p21 Gen p53, gen đã được nghiêncứu rộng rãi trong UTPTBN, bị biến đổi trong mọi týp của UTP Ngày càngnhiều các đột biến được phát hiện trong UTP Các đột biến EGFR, KRAS, ALKđược hiểu biết sâu sắc nhất trong điều trị nhắm trúng đích phân tử UTP

1.3 Các phương pháp chẩn đoán UTP

Chẩn đoán UTP dựa vào triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và môbệnh học

1.3.1 Chẩn đoán lâm sàng

1.3.1.1 Những biểu hiện của bệnh tại chỗ

- Ho: là triệu chứng hay gặp nhất ở bệnh nhân UTP Ho biểu hiện lúcchẩn đoán ở hơn 50% trường hợp, ở hầu hết bệnh nhân không được điều trịkhỏi bằng điều trị thông thường Ho trong UTP có thể liên quan đến nhiều yếu

tố, bao gồm: u trung tâm, viêm phổi tắc nghẽn, di căn nhu mô và tràn dịchmàng phổi

- Ho ra máu: Ho ra máu trong UTP có nhiều mức độ khác nhau nhưngthường bao gồm đờm có vệt máu Mô tả thông thường nhất của bệnh nhân là

ho ra đờm nhuốm ít máu trong vài ngày liên tiếp Mức độ nghi ngờ tăng lênkhi thấy các triệu chứng dai dẳng hoặc tái diễn, đặc biệt ở các bệnh nhân cótiền sử hút thuốc Chảy máu số lượng lớn trong UTP có thể gây tử vongnhanh ở một số trường hợp

- Đau ngực: Là triệu chứng thường gặp, có thể xảy ra ở UTP giai đoạnrất sớm mà không có xâm lấn màng phổi, thành ngực hoặc trung thất

- Khó thở: Là triệu chứng khá thường gặp trong UTP Các nguyênnhân gây khó thở ở bệnh nhân UTP bao gồm: khối u gây tắc nghẽn khí quản,phế quản gốc, do tràn dịch màng phổi, tràn dịch màng ngoài tim hoặc bệnhnhân có bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính kèm theo

- Hội chứng nhiễm trùng phế quản- phổi: Viêm phổi, áp xe phổi có thểxuất hiện sau chỗ hẹp phế quản do khối u Khối u chèn ép khí phế quản gây ứđọng đờm làm tăng khả năng nhiễm trùng, bên cạnh đó khi có viêm phổi, áp

xe phổi việc dẫn lưu đờm, mủ bị hạn chế

1.3.1.2 Những biểu hiện của bệnh tiến triển tại chỗ

- Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên (TMCT): với các dấu hiệunhức đầu, chóng mặt, tím mặt, phù kiểu áo choàng, tĩnh mạch cổ nổi to Tùytheo vị trí tắc mà phù và tuần hoàn bàng hệ có thể có mức độ và hình tháikhác nhau

- Triệu chứng chèn ép thực quản: khó nuốt hoặc nuốt đau do khối uhoặc hạch chèn ép thực quản Lúc đầu là thức ăn rắn, sau với thức ăn lỏng, rồi

cả nước uống

- Triệu chứng chèn ép, thần kinh:

+ Chèn ép thần kinh quặt ngược trái: nói khàn, có khi mất tiếng hoặcgiọng đôi.

+ Chèn ép thần kinh giao cảm cổ: đồng tử co lại, khe mắt nhỏ, mắtlõm sâu làm mi mắt như sụp suống, gò má đỏ lên bên tổn thương (Hội chứngClaude-Bernard-Horner)

+ Chèn ép thần kinh giao cảm lưng: tăng tiết mồ hôi một bên

+ Chèn ép thần kinh phế vị: hồi hộp chống ngực, tim đập nhanh

+ Chèn ép dây thần kinh hoành: nấc, đau vùng cơ hoành, khó thở doliệt cơ hoành

+ Chèn ép đám rối thần kinh cánh tay: đau vai lan ra mặt trong cánhtay, có rối loạn cảm giác

- Tràn dịch màng tim: xuất hiện ở 5-10% bệnh nhân UTP Tràn dịchmàng tim xảy ra điển hình ở các bệnh nhân bệnh tiến triển tại chỗ

- Tràn dịch màng phổi: khoảng 15% bệnh nhân UTP lúc chẩn đoán.Cần chọc dò màng phổi để xác định nguồn gốc của tràn dịch

- Chèn ép ống ngực chủ: gây tràn dưỡng chấp màng phổi, có thể kèmtheo với phù cánh tay trái hoặc tràn dưỡng chấp ổ bụng

1.3.1.3 Các hội chứng cận u

- Các hội chứng nội tiết

+ Hội chứng tăng tiết ADH không phù hợp tổ chức

+ Tăng can xi huyết không do di căn

+ Giả tắc ruột non

+Viêm não tủy

+ Ban xuất huyết giảm tiểu cầu

1.3.1.4 Những biểu hiện của bệnh lan tràn ngoài lồng ngực

- Di căn não: UTP là nguyên nhân thường gặp của di căn não Các

biểu hiện của di căn não đa dạng tùy thuộc vào vị trí tổn thương và mức độphù não Bệnh nhân có thể biểu hiện đau đầu, nôn, buồn nôn, co giật, lú lẫn,liệt các dây thần kinh sọ

- Di căn xương: UTP có thể di căn tới bất kể xương nào, trong đó các

xương trục (gồm xương sọ, cột sống) và các xương dài dễ bị di căn nhất

- Di căn gan, tuyến thượng thận và hạch trong ổ bụng: đây là những vị

trí di căn khá thường gặp trong UTP và thường có tiên lượng xấu

- Các vị trí di căn khác: Di căn đôi khi thấy ở các vị trí khác như da,

mô mềm, ruột, tụy, buồng trứng và tuyến giáp Quản lí các vị trí di căn này làtheo triệu chứng

1.3.1.5 Các triệu chứng toàn thân

Bao gồm: Sốt, sút cân, chán ăn, mệt mỏi

1.3.2 Cận lâm sàng

1.3.2.1 Mô bệnh học: Là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán UTPKTBN Bệnh

phẩm trước phẫu thuật là mảnh sinh thiết qua nội soi phế quản, hoặc sinh thiếtkim nhỏ xuyên thành ngực có hoặc không có sự hướng dẫn của CT Scannerhoặc bệnh phẩm sau phẫu thuật

1.3.2.2 Tế bào học: Với các bệnh phẩm như đờm, dịch chải rửa phế quản,

chất quét tổn thương qua soi phế quản, phiến đồ áp các mảnh sinh thiết, bệnhphẩm sau phẫu thuật, chọc hút kim nhỏ xuyên thành phế quản hoặc chọc hútkim nhỏ xuyên thành ngực

1.3.2.3 Nội soi phế quản: Giúp quan sát được tổn thương vùng trung tâm và

vùng giữa (ống mềm chỉ soi được đến nhánh phế quản thứ 6) Tổn thương đạithể gặp 3 hình thái: sùi, loét, thâm nhiễm Qua đó, sinh thiết tổn thương làmchẩn đoán tế bào học, MBH

1.3.2.4 Chẩn đoán hình ảnh

- Chụp phổi thẳng, nghiêng: Là phương pháp cơ bản để phát hiện đám

mờ ở phổi, giúp xác định được vị trí, kích thước, hình thái tổn thương (u vàhạch), các tổn thương khác kèm theo Trên phim nghiêng có thể thấy hạch totrung thất, từ đó hướng tới những phương pháp chẩn đoán hình ảnh sâu hơn

- Chụp CT Scan lồng ngực: Là phương pháp có hiệu quả cao cho việc

đánh giá khối u, hạch và trung thất Nó cho phép quan sát được những khối u >0,5cm), những tổn thương ở vị trí bị che lấp bởi trung thất và cơ hoành khôngthấy được trên phim X quang thường, đánh giá mức độ lan rộng của khối u vàtình trạng hạch Các hạch bạch huyết có đường kính ≥ 1cm trên phim CT Scan

đều được coi là hạch bất thường, 90% hạch trung thất có đường kính > 2cm làhạch di căn.

- Chụp MRI phổi: Cho thấy những tổn thương < 0,5 cm, giúp định vị

được tổn thương, đặc biệt với những khối u ở đỉnh phổi, vùng trên cơ hoành,màng tim, mạch máu lớn và thành ngực, và thêm thông tin về tình trạng khối

u xâm lấn các cấu trúc, tình trạng di căn hạch trong trung thất

- Chụp CT Scan hoặc MRI sọ não: khi nghi ngờ di căn não

- Chụp PET/CT: PET/CT gồm 02 hệ thống thu nhận và tạo ảnh củaPET và CT Trước hết bệnh nhân được chụp bằng hệ thống CT đa dãy, sau đóđược chụp với hệ thống PET trên cùng một hệ trục tọa độ Máy tính sẽ kếthợp lồng ghép hình ảnh PET và hình ảnh CT ghi nhận được tạo ra hình ảnhPET/CT Do vậy, hình ảnh PET/CT vừa có cấu trúc giải phẫu rõ nét do CTmang lại, vừa có hình ảnh chuyển hóa do PET mang lại Với tính chất đó,PET/CT có độ nhạy và độ đặc hiệu cao, giúp phát hiện sớm và chính xác cáctổn thương cũng như đánh giá giai đoạn bệnh PET/CT làm thay đổi thái độ

xử trí đến 30 - 40% các trường hợp [27] Giá trị của PET/CT bao gồm:

+ Phân loại giai đoạn ung thư một cách chính xác để lựa chọn phươngpháp điều trị tối ưu cũng như tiên lượng bệnh

+ Theo dõi, tiên đoán đáp ứng và đánh giá hiệu quả các phương phápđiều trị

+ Phát hiện và đánh giá tái phát, di căn ung thư sau điều trị

1.3.2.5: Chụp xạ hình xương: để chẩn đoán di căn xương

1.3.2.6: Siêu âm ổ bụng: xác định di căn gan, hạch ổ bụng,tuyến thượng thận 1.3.2.7: Xét nghiệm kháng nguyên biểu mô phôi CEA, Cyfra 21-1, SCC: góp

phần khẳng định chẩn đoán, tiên lượng và theo dõi nhưng không đặc hiệu

1.3.2.8: Các xét nghiệm đánh giá tình trạng toàn thân: tế bào hạch ngoại vi,

công thức máu, sinh hóa máu, HbsAg

1.3.3 Chẩn đoán mô bệnh học

Phân loại WHO 2015 các u biểu mô của phổi

Hỗn hợp UTBM tuyến chế nhầy và không chế nhầy xâm nhập 8254/3

UTBM tuyến xâm nhập tối thiểu

Các tổn thương tiền xâm nhập

Quá sản dạng u tuyến không điển hình 8250/0 Ung thư biểu mô tuyến tại chỗ

Ung thư biểu mô tế bào vảy 8070/3

Tổn thương tiền xâm nhập

Các u thần kinh nội tiết

Kết hợp với ung thư biểu mô tế bào nhỏ 8045/3

UTBM thần kinh nội tiết tế bào lớn 8013/3 Kết hợp với UTBM TKNT tế bào lớn 8013/3

Các u Carcinoid

Tổn thương tiền xâm nhập

Quá sản tự phát lan tỏa tế bào thần kinh nội tiết của phổi 8040/0

UTBM tuyến vảy 8560/3

UTBM không xếp loại và khác

Các u típ tuyến nước bọt

1.3.4 Chẩn đoán giai đoạn

1.3.4.1 Áp dụng theo bảng phân loại TNM 8 do Hội Nghiên cứu Ung thư Phổi Thế giới (The International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) xây dựng:

U nguyên phát (T)

- To: Không có dấu hiệu u nguyên phát

- Tis: Ung thư tại chỗ

- T1: Kích thước U ≤ 3cm, bao quanh bởi nhu mô hoặc màng phổi tạng,không xâm lấn gần hơn cuống phổi thùy trên nội soi phế quản

T1a: U có kích thước ≤ 1 cm T1b: Kích thước U > 1cm nhưng ≤ 2cm

T1c: Kích thước U > 2cm nhưng ≤ 3cm

- T2: Kích thước U >3cm nhưng ≤ 5cm hoặc có bất kỳ đặc tính sauđây: xâm lấn màng phổi tạng, xâm lấn phế quản gốc cách carina xa hơn 2cm,xẹp/viêm phổi thùy nhưng không hết toàn bộ phổi

T2a: Kích thước U >3cm nhưng ≤ 4cmT2b: Kích thước U >4cm nhưng ≤ 5cm

- T3: Kích thước U > 5cm nhưng ≤ 7cm hoặc xâm lấn trực tiếp vào thànhngực, cơ hoành, thần kinh hoành, màng phổi trung thất, màng ngoài tim; hoặc uxâm lấn phế quản gốc cách carina gần hơn 2cm; hoặc xẹp phổi/viêm phổi tắcnghẽn toàn bộ một bên phổi; hoặc nốt di căn cùng thùy phổi

- T4: Kích thước U >7cm hoặc bất kỳ kích thước xâm lấn vào tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh thanh quản quặt ngược, thực quản, thân đốt sống, carina; hoặc nốt di căn khác thùy cùng bên phổi

Hạch vùng (N):

- N0: Không có di căn hạch vùng

- N1: Di căn hạch cạnh phế quản thuỳ hoặc hạch rốn phổi cùng bên,hạch trong phổi bao gồm cả sự xâm lấn trực tiếp của u nguyên phát vào cáchạch này

- N2: Di căn hạch trung thất cùng bên hoặc hạch dưới carina hoặc cả hai

- N3: Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơbậc thang cùng hoặc đối bên hoặc hạch thượng đòn

Di căn xa (M):

- M0: Không có di căn xa

- M1: Di căn xa

M1a: Di căn thùy phổi đối bên, nốt màng phổi hoặc tràn dịch màng phổiM1b: Di căn ngoài lồng ngực đơn ổ một vị trí

M1c: Di căn ngoài lồng ngực nhiều ổ một hoặc nhiều vị trí

1.3.4.2 Xếp giai đoạn theo IASLC lần thứ 8

Giai đoạn I

Giai đoạn IA1

Giai đoạn IA2

Giai đoạn IA3

Giai đoạn IB

T1a (mi) T1a T1b T1c T2a

N0 N0 N0 N0 N0

M0 M0 M0 M0 M0

Giai đoạn IIB T1a-c

T2aT2bT3

N1N1N1N0

M0M0M0M0Giai đoạn IIIA T1a-c

T2a-bT3T4T4

N2N2N1N0N1

M0M0M0M0M0Giai đoạn IIIB T1a-c

T2a-bT3T4

N3N3N2N2

M0M0M0M0Giai đoạn IIIC T3

T4

N3N3

M0M0Giai đoạn IVA Bất kỳ T

Bất kỳ T

Bất kỳ NBất kỳ N

M1aM1b

1.4 Các phương pháp điều trị UTPKTBN

Nguyên tắc điều trị UTPKTBN tùy thuộc vào thể mô bệnh học, giaiđoạn bệnh, tình trạng đột biến gien (EGFR, ALK, Kras…) cũng như thể trạngchung của bệnh nhân mà điều trị đơn thuần (ví dụ UTPKTBN giai đoạn I chỉcần phẫu thuật) hay đa mô thức phối hợp giữa phẫu thuật, xạ trị, hóa trị, điềutrị đích.

1.4.1 Vai trò của phẫu thuật trong điều trị UTPKTBN

Phẫu thuật (PT) là một trong những phương pháp cơ bản điều trị UTP.Vai trò của PT bao gồm:

1.4.1.1 PT chẩn đoán: sinh thiết hạch, PT cắt phân thùy phổi làm sinh thiết

tức thì [13], [28]

1.4.1.2 PT điều trị bao gồm

a) PT triệt căn đơn thuần: giai đoạn I, thể mô bệnh học thuận lợi

b) PT triệt căn phối hợp:

- PT trước hóa, xạ: tiến hành cho BN giai đoạn IB, II, IIIA, sau đóphối hợp hóa chất và xạ trị (nếu diện cắt (+) và/ hoặc có di căn hạch)

- PT sau hóa, xạ: cho những BN giai đoạn IIIA không mổ được, đượchóa xạ tiền phẫu chuyển sang có thể mổ được

Cách thức phẫu thuật trong UTPKTBN bao gồm cắt toàn bộ thùy phổivới diện cắt âm tính (R0), nạo vét hệ thống hạch trung thất Phẫu thuật làphương pháp điều trị cơ bản có thể chữa khỏi UTPKTBN giai đoạn sớm

c) Phẫu thuật tạm thời, điều trị triệu chứng: PT cầm máu, PT lấy u dicăn, chẳng hạn trường hợp di căn não 1 ổ to, có thể tiến hành thuật lấy u sau

đó phối hợp với các phương phương pháp khác [28], [29], [30]

1.4.2 Vai trò của xạ trị trong điều trị UTPKTBN

Xạ trị đóng một vai trò quan trọng trong điều trị UTPKTBN Xạ trị baogồm xạ trị bổ trợ sau phẫu thuật với trường hợp diện cắt (+), hạch N2 (+); xạ trịtiền phẫu làm giảm giai đoạn bệnh, hoặc xạ trị triệt căn phối hợp với hoá chất

+ Xạ trị tiền phẫu: 40 Gy cho u + hạch rốn phổi + hạch trung thất

+ Xạ trị hậu phẫu: liều 60 Gy cho diện u + hạch rốn phổi + hạch trungthất + Hoá xạ trị đồng thời triệt căn (sẽ được trình bày riêng ở mục 3) Xạ trị

có thể là xạ trị theo hình dạng khối u (3D), xạ trị điều biến liều (IMRT), xạ trịtheo hướng dẫn hình ảnh (Image Guided Radiation Therapy) [29], [11], [12]

+ Xạ trị triệt căn đơn thuần: Áp dụng cho trường hợp bệnh còn ở giaiđoạn khu trú, bệnh nhân từ chối hoặc không thể gây mê hồi sức, phẫu thuật vàđiều trị hóa chất phối hợp Liều xạ 65 – 70 Gy [12], [29]

+ Xạ trị chống chèn ép, chống chảy máu: 3 Gy/ngày x 10 ngày, hoặc4Gy/ngày x 5 ngày [12], [29], [30]

+ Xạ trị não trong trường hợp di căn não nhiều ổ: xạ toàn não 2Gy/ngày x 20 ngày hoặc 3 Gy/ngày x 10 ngày, hoặc 4 Gy/ngày x 5 ngày [4],[31], [32], [33]

+ Xạ phẫu dao Gamma trong trường hợp di căn ít ổ (nhỏ hơn 3 ổ, kíchthước nhỏ hơn 3 cm) đạt tỷ lệ kiểm soát bệnh cao trên 90%, ít biến chứng,kéo dài thời gian sống thêm và nâng cao chất lượng cuộc sống

+ Xạ trị định vị phân liều cao (SBRT: Stereotatic Body RadiationTherapy): áp dụng cho trường hợp u nhỏ T1 chưa di căn hạch, bệnh nhân từchối hoặc có chống chỉ định phẫu thuật, gây mê hồi sức Nhiều nghiên cứucho thấy kỹ thuật này mang lại kết quả tương đương với phẫu thuật [2],[5]

+ Một số kỹ thuật mới làm tăng phân liều chính xác hơn và an toànhơn Đó là các kỹ thuật 4D – CT, PET/CT mô phỏng, IMRT/VMAT, IGRT,kiểm soát di động khối u và xạ trị hạt nặng [2],[5]

1.4.3 Điều trị hoá chất UT phổi không tế bào nhỏ

Hóa chất là một vũ khí cơ bản điểu trị UTPKTBN Vai trò của hóa chấtngày càng được chỉ định rộng rãi nhờ sự ra đời của các tác nhân mới nhưdocetaxel, Paclitaxel, Gemcitabine, Vinorelbine, Pemetrexed, …đã góp phầnđáng kể cải thiện kết quả điều trị UTPKTBN

Điều trị hóa chất có thể là:

- Phối hợp điều trị triệt căn: Hóa chất bổ trợ sau PT, hóa chất phối hợp

xạ trị trong điều trị triệt căn UTP giai đoạn IB, II, III

- Điều trị tạm thời, triệu chứng cho ung thư phổi không tế bào nhỏ giaiđoạn tiến triển di căn xa

Các kết quả nghiên cứu cho thấy:

- Các yếu tố tiên lượng như giai đoạn, sụt cân, chỉ số toàn trạng, giớitính sẽ giúp tiên lượng thời gian sống

- Hoá chất điều trị có platinum giúp kéo dài thời gian sống thêm, cảithiện kiểm soát triệu chứng, nâng cao chất lượng sống

- Các phác đồ phối hợp hóa chất mới với platinium nhìn chung cho kếtquả tỷ lệ đáp ứng toàn bộ khoảng 25-35%, thời gian để bệnh tiến triển (time

to progression) 4-6 tháng, sống thêm trung bình 8-10 tháng, tỷ lệ sống thêm 1năm 30-40%, tỷ lệ sống thêm 2 năm 10-15% [32]

- Không có hoá chất nào phối hợp với platinum cho một kết quả caohơn rõ rệt cả Vì vậy khi phối hợp hóa xạ đồng thời, nên cân nhắc phác đồ hóachất có độc tính thấp Phác đồ Pemetrexed - cisplatin cho hiệu quả tốt đồngthời độc tính tương đối thấp, cho phép hóa xạ đồng thời được tiến hành thuậnlợi, an toàn [9]

- Hóa chất đơn trị là lựa chọn hợp lý cho những bệnh nhân thể trạng yếuhoặc những người già

- Ở bất kỳ lứa tuổi nào nếu thể trạng bệnh nhân yếu PS 3-4 thì không cóích lợi gì khi sử dụng các thuốc độc tế bào, ngoại trừ erlotonib (Tarceva) chonhững trường hợp bệnh nhân có đột biến EGFR dương tính [33]

Các phác đồ hoá chất thường dùng là: Etoposide-Cisplatin,

Paclitaxel-Cisplatin/Carboplatin, Pemetrexed – cisplatin/carboplatin, Docetaxel-Paclitaxel-Cisplatin/Carboplatin,Docetaxel đơn thuần

Cisplatin-Vinorelbine, Cisplatin-Gemcitabine, Cisplatin-Pemetrexed,phác đồ hóa chất kết hợp kháng thể đơn dòng như Paclitaxel-Carboplatine-Bevacizumab…

1.4.4 Vai trò của điều trị đích

Các nghiên cứu về gen trong UTPKTBN

Sự phát triển của các chuyên ngành cận lâm sàng như mô bệnh học, tếbào học, sinh học phân tử đã giúp lựa chọn chính xác các bệnh nhân đượchưởng lợi ích từ điều trị đích, hay điều trị cá thể hóa Đó là các xét nghiệmđột biến gen EGFR, KRAS, BRAF, chuyển đoạn ALK, khuếch đại genROS1, MET,… [13], [29]

Đột biến EGFR (Epidermial Growth Factor Receptor)

Gen EGFR mã hóa cho thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô, là nơi tiếpnhân tín hiệu ngoại bào để khởi động các con đường dẫn truyền tín hiệu giúp

tế bào tăng trưởng và biệt hóa Đột biến ở exon 18-21 (mã hóa vùng tyrosinekinase) giúp thụ thể này tự hoạt hóa con đường tín hiệu mà không cần yếu tốtăng trưởng Xét nghiệm đột biến gen EGFR có ý nghĩa quan trọng trong chỉđịnh thuốc điều trị đích cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ: độtbiết G719X trên exon 18, mất đoạn trên exon 19, L858R và L861Q trên exon

21 làm tăng khả năng đáp ứng với các thuốc ức chế tyrosine kinase (tyrosinekinase inhibitor – TKI) thế hệ 1 (Gefitinib, Erlotinib), ngược lại đột biếnD761Y trên exon 19, T790M và một số thêm đoạn trên exon 20 làm giảm khảnăng đáp ứng với Gefitinib, Erlotinib Việt Nam tham gia nghiên cứu quốc tếPIONEER xác định tình trạng EGFR, kết quả cho thấy nước ta thuộc nhữngnước có tỷ lệ đột biến cao nhất (khoảng 60%) và khuyến nghị xét nghiệmEGFR thường quy cho tất cả các bệnh nhân ung thư phổi không phải tế bàonhỏ giai đoạn III và IV nhằm lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp nhấtcho bệnh nhân

Đột biến gen KRAS (Kirsten ras oncogene)

Đột biến gen KRAS làm cho protein KRAS bị kích hoạt liên tục, do đótruyền tín hiệu mà không cần tín hiệu trung gian liên quan EGFR, tế bào vẫntiếp tục tăng sinh, nhân lên… Do vậy, bệnh nhân có đột biến Kras tiên lượngxấu hơn, đáp ứng kém với điều trị đích TKI

Chuyển đoạn ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase)

Trong ung thư phổi không tế bào nhỏ, các dạng chuyển đoạn ALK(thường gặp nhất là tạo gen dung hợp EML4-ALK) được phát hiện dễ dàngbằng xét nghiệm hóa mô miễn dịch hoặc lai huỳnh quang tại chỗ (FISH) Cácthuốc crizotinib, ceritinib, alectinib đã được FDA phê duyệt điều trị cho bệnhnhân ung thư phổi không tế bào nhỏ có chuyển đoạn ALK

Chuyển đoạn ROS1 (ROS1 Rearrangerments)

Chuyển đoạn ROS1 rất hiếm gặp, chiếm 1 – 2% UTPKTBN, thườnggặp hơn ở phụ nữ trẻ, chưa bao giờ hút thuốc và có cả bộ 3 EGFR, ALK, Kraskhông đột biến (Triple negative) Khi ROS1 đột biến, crizotinib có hiệu quảđiều trị cao (đã được FDA phê duyệt) với tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn lên tới 70%

và thời gian đáp ứng tới 18 tháng

Điều trị đích: Điều trị đích là phương pháp dùng thuốc ngăn chặn sự

phát triển của tế bào ung thư bằng cách tác động vào các phân tử đặc hiệu(phần tử đích) cần thiết cho quá trình phát sinh và phát triến khối u

Trái với hoá trị gây độc tế bào, hầu hết các thuốc điều trị đích phát triểntheo hướng được định trước, sau khi người ta nhận biết được mô tả đặc điểm

về cấu trúc và chức năng của một đích đặc hiệu Bất kể vị trí chính xác củachúng, các đích thường là các protein được mã hoá bởi các gen đột biến, hoặc

là các thụ thể mất đi tính điều hoà bình thường, hoặc là các protein dẫn truyềntín hiệu Sự có mặt của chúng và các hoạt động mất kiểm soát của chúng cóthể dẫn đến quá trình tăng sinh tế bào [11], [13], [29]

Với cơ chế phân tử của các thuốc nhắm đích, các tế bào lành khôngmang các đích sẽ không bị ảnh hưởng Hầu hết các thuốc trong nhóm nàykhông gây chết tế bào một cách cấp tính mà làm cho các tế bào UT bị ức chế

về sự phát triển tự phát hoặc chuyển dạng sang tình trạng yên lặng

* Phân loại theo cơ chế các thuốc điều trị trúng đích

Có nhiều loại thuốc tác động vào đích, vào các quá trình khác nhau đềkìm hãm sự phát triển của khối u Với các thuốc được phát hiện và nghiên cứucho đến nay, có thể phân nhóm theo cơ chế tác dụng chính như sau:

- Nhóm ức chế các gen kích thích tế bào phát triển

- Nhóm ức chế tăng sinh mạch máu

- Nhóm tác động theo cơ chế miễn dịch

- Các thuốc điều trị đích khác

Trong mỗi nhóm lại có những thuốc thuộc loại kháng thể đơn dòng, cónhững thuốc loại các phân tử nhỏ

* Các thuốc điều trị trúng đích đang được sử dụng trong lâm sàng

- Kháng thể đơn dòng (tên thường có đuôi mab) là kháng thể chỉ gắnvới một loại kháng nguyên đã định (trên bề mặt tế bào) Trong điều trị đích,người ta tạo các kháng thể đơn dòng nhằm vào các phân tử hoặc bị biến đổi(đột biến) hoặc có quá nhiều (bộc lộ quá mức) trên tế bào UT Các khángnguyên này thường đóng vai trò quan trọng dẫn truyền những tín hiệu giúpkhối u phát triển Ngoài ra, người ta cũng tạo ra các kháng thể đơn dòng nhằmvào các quá trình khác nữa

+ Bevacizumab (Avastin): là kháng thể đơn dòng chống tăng sinh mạchmáu VGFR được FDA phê chuẩn năm 2006, chỉ định cho UTPKTBN loạikhông vảy giai đoạn tiến triển hoặc là tái phát Bevacizumab nên được duy trìđến tận khi bệnh tiến triển [11], [13], [29]

+ Cetuximab (Erbitux): là kháng thể đơn dòng chống yếu tố phát triểnbiểu mô, có thể kết hợp với hóa chất Platinium hoăc kết hợp với vinorelbin(Navelbine) chỉ định cho những bệnh nhân thể trạng PS 0-2, giai đoạn tiếntriển hoặc là tái phát [11], [13], [29].

- Các thuốc loại phân tử nhỏ mà đa số là các chất ức chế tyrosinekinase (tên thường có đuôi nib) cũng tác động vào các con đường tương tựnhư kháng thể đơn dòng nhưng ở các vị trí khác (ở bên trong tế bào) Cácthuốc thường dùng là Erlotinib (Tarceva), Gefitinib (Irresa), Afatinib, gần đây

là thế hệ ba Osimertinib (Tagrisso) được chỉ định khi có kháng TKIs thế hệtrước đó (có đột biến T790M) Các nghiên cứu cho thấy các TKIs này đã làmtăng tỷ lệ đáp ứng và kéo dài thời gian sống thêm đặc biệt ở nhóm BN châu Á

có đột biến EGFR có thể lên tới 19 – 21 tháng, hơn nữa chất lượng cuộc sốngđem lại cao hơn với điều trị hóa chất toàn thân Erlotonib và Gefitinib đượcchỉ định bước 1 cho những bệnh nhân UTPKTBN, loại UTBM tuyến giaiđoạn tiến xa có đột biến EGFR dương tính, hoặc bước 2 sau khi đã kháng vớihóa trị bước 1 [11], [13], [29] Ngoài ra, trong các thuốc nhắm trúng đíchphân tử nhỏ phải kể đến Crizotinib Crizotinib được chỉ định cho UTPKTBNgiai đoạn tiến xa có đột biến ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) [29], vàgần đây nhất tháng 3/2016 Crizotinib cũng được FDA chấp thuận cho điều trịUTPKTBN di căn xa có đột biến ROS1 [35] Các thế hệ sau của Crizotinibnhư Ceritinib, Alectinib được FDA chấp thuận điều trị bước 1 cho bệnh nhânUTPKTBN giai đoạn tiến xa có đột biến ALK [29]

1.4.5 Liệu pháp miễn dịch (Immunotherapies)

Điều trị miễn dịch là một xu hướng mới có nhiều hứa hẹn trong điều trịung thư phổi không tế bào nhỏ Nguyên lý của liệu pháp miễn dịch điều trịung thư đó là: các tế bào lympho T của hệ miễn dịch trong cơ thể có khả năngtiêu diệt tế bào ung thư, tuy nhiên các “điểm kiểm soát miễn dịch” (immune

checkpoint) trên một số tế bào ung thư như CTLA-4 và PD-L1 có khả nănggiúp các tế bào này thoát khỏi sự tiêu diệt của tế bào T Vì vậy, nếu ức chếhoạt động của CTLA-4 và PD-L1 có thể làm tăng khả năng nhận diện và tiêudiệt tế bào ung thư của các lympho T Hiện nay, những thuốc đã được FDAchấp thuận cho điều trị UTPKTBN giai đoạn tiến xa, được xếp vào 3 nhómchính theo cơ chế tác dụng: các kháng thể kháng PD-1 như Nivolumab,Pembrolizumab; kháng thể kháng PD-L1 như Durvalumab, Atezolizumab,Avelumab; kháng thể kháng CTLA-4 như Ipilimumab, Tremelimumab [29].

1.5 Một số nghiên cứu và quan điểm về điều trị UTPKTBN giai đoạn III

Ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III được xem như là một bệnhtiến triển tại chỗ, tại vùng (locally advanced stage) với đặc điểm có di cănhạch vùng cùng bên, đối bên hoặc xâm lấn vào các cấu trúc lân cận và chưa

có bằng chứng của di căn xa

Việc xác định chính xác giai đoạn bệnh cũng như đánh giá toàn diệnbệnh nhân với sự tham gia của các chuyên ngành liên quan như phẫu thuật, xạtrị và hóa chất nên được thực hiện để có những thái độ xử trí đúng đắn nhấtcho UTPKTBN giai đoạn III [11],[4], [29]

1.5.1 Điều trị UTPKTB giai đoạn III [34]

1.5.1.1 Giai đoạn III, N0-1

Phẫu thuật là một phương pháp quan trọng trong điều trị UTPKTB giaiđoạn III với hạch N0, N1 nếu đảm bảo kỹ thuật cắt được R0 và thể trạng bệnhnhân cho phép

Phẫu thuật cũng được áp dụng cho bệnh nhân UTPKTB được đánh giálâm sàng ở giai đoạn I, II nhưng sau phẫu thuật ở giai đoan III

Xạ trị được thay thế cho phẫu thuật ở bệnh nhân có chỉ định phẫu thuật

về mặt kỹ thuật nhưng không thích hợp phẫu thuật vì nhiều nguyên nhân: thểtrạng già yếu, bệnh phối hợp, chức năng thông khí phổi kém…

- Giai đoạn T3N1M0

Các khối u có kích thước lớn hơn 5cm được xếp vào T3 theo phân loạiTNM lần thứ 8 Khi có sự hiện diện của N1, chúng được xếp vào giai đoạnIIIA Điều trị thích hợp cho giai đoạn này bao gồm phẫu thuật cắt bỏ nếu kĩthuật cho phép theo sau là hóa chất bổ trợ Nếu phẫu thuật cắt bỏ hoàn toànkhông khả thi về kỹ thuật, hóa xạ trị đồng thời được chỉ định

Ngoại lệ với khối u Pancoast ( khối u vùng đỉnh phổi), hóa xạ trị đồngthời được khuyến cáo nếu bệnh nhân không ở giai đoạn di căn Phẫu thuậtđược chỉ định sau HXTĐT khi không có bằng chứng di căn xa hoặc tiến triểncục bộ ( hạch N2,N3)

- Giai đoạn T4N0M0.

Trong phân loại TNM 7, T4 được coi như không thể phẫu thuật và đượcphân loại là giai đoạn IIIB Ngay cả khi đã cải thiện kỹ thuật phẫu thuật, cáctổn thương ở giai đoạn T4N0 rất ít khả năng phẫu thuật, hầu hết được điều trịbằng HXTĐT

Một nhóm nhỏ bệnh nhân ở giai đoạn T4 có khả năng phẫu thuật nhưnglựa chọn bệnh nhân rất quan trọng Phẫu thuật cho bệnh nhân T4 chống chỉđịnh khi có sự tham gia của N2 ( giai đoạn IIIB) và việc cắt bỏ hoàn toàn đảmbảo R0 không thực hiện được

- Giai đoạn I/II lâm sàng, GĐ III bệnh lý.

Phẫu thuật được lựa chọn cho bệnh nhân giai đoạn I,II đánh giá trênlâm sàng khi hạch trung thất chưa phát hiện được trước phẫu thuật

Mặc dù đánh giá trước phẫu thuật cẩn thận, bao gồm siêu âm nội soiphế quản và/ nội soi trung thất, giải phẫu bệnh sau mổ di căn hạch N2 chiếm20% các trường hợp u trung tâm kích thước lớn.Trong trường hợp này, hóachất bổ trợ mang lại lợi ích đáng kể Xạ trị bổ trợ được chỉ định khi diện cắtdương tính

- Điều trị bổ trợ:

+ Hóa chất bổ trợ:

Hóa chất bổ trợ bộ đôi dựa trên cisplatin là tiêu chuẩn điều trị cho bệnhnhân giai đoạn II, III được phẫu thuật hoàn toàn Carboplatin có thể thay thếcho cisplatin trong trường hợp bệnh nhân không dung nạp được cisplatin [35]

Đối với UTPKTBN không tế bào vảy, hóa chất bổ trợ phác đồ cisplatin được ưu tiên lựa chọn Một nghiên cứu pha III (JIPANG) so sánhphác đồ Pemetrexed-cisplatin và Vinorelsin – cisplatin điều trị bổ trợ chobệnh nhân UTPKTBN không vảy giai đoạn II,III đã phẫu thuật hoàn toàn,pemetrexed-cispatin có hiệu quả tương tự như vinorelbin-cisplatin với khảnăng dung nạp tốt hơn [36]

Pemetrexed-+ Xạ trị bổ trợ:

Mặc dù thời gian sống thêm bị hạn chế bởi tình trạng di căn xa, xạ trị

bổ trợ có thể ngăn ngừa tái phát tại chỗ và cải thiện khả năng sống thêm ởnhững bệnh nhân được lựa chọn cẩn thận

Diện cắt dương tính: Dữ liệu mạnh nhất hỗ trợ xạ trị bổ trợ cho diện cắtdương tính có được trong nghiên cứu của Hiệp hội Ung thư Quốc gia Mỹ trên

3395 bệnh nhân được phẫu thuật cắt bỏ với diện phẫu thuật dương tính chogiai đoạn II hoặc III UTPKTBN từ năm 2005 đến năm 2011 [37] Trong sốnày, 1207 bệnh nhân đã nhận được xạ trị sau phẫu thuật với tổng liều từ 50đến 74 Gy Thời gian sống thêm khi xạ trị (trung vị, 33,5 so với 23,7 tháng sovới không xạ trị, tỷ lệ sống sót sau năm năm, 32,4% so với 23,7%) Trênphân tích đa biến này, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê ( [HR] 0,80, KTC95% 0,70-0,92) Phân tích sau đó, OS được cải thiện bất kể tình trạng di cănhạch (N0, N1, N2) hay không

Những người được phát hiện di căn N2 sau mổ: Mặc dù dữ liệu có phầnmâu thuẫn, hầu hết các nghiên cứu cho thấy không có bất lợi và thậm chí cóthể có lợi, với xạ trị bổ trợ cho bệnh nhân N2 đã được phẫu thuật cắt bỏ

1.5.1.2 Giai đoạn III, N (2,3)

Việc điều trị tối ưu cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III với sự thamgia của hạch trung thất chưa được xác định rõ ràng và điều trị vẫn còn gây tranhcãi Một hội đồng gồm bác sĩ nội ung thư, bác sĩ xạ trị và bác sĩ phẫu thuật lồngngực được chỉ định trước khi điều trị Các yếu tố chính ảnh hưởng đến kế hoạchđiều trị bao gồm tình trạng khối u nguyên phát và hạch bạch huyết, khả năng đạtđược phẫu thuật cắt bỏ hoàn toàn, và thể trạng của bệnh nhân

Bệnh nhân nên được điều trị đa mô thức vì những bệnh nhân này cónguy cơ cao tái phát tại chỗ và di căn nếu chỉ phẫu thuật

- Giai đoạn III, N2

Vai trò của phẫu thuật đối với UTPKTBN giai đoạn IIIAN2 còn nhiềutranh cãi Đã có nhiều nghiên cứu so sánh, phối hợp các phương pháp khácvới phẫu thuật cho UTPKTBN giai đoạn III như hóa chất tiền phẫu, hóa xạ trịtiền phẫu nhằm tạo điều kiện thuận lợi cho phẫu thuật

Martini và cộng sự nghiên cứu 151 BN UTP có di căn hạch trung thấtđược nạo vét hạch, tỷ lệ sống thêm 3 năm đối với N2 đại thể rất xấu chỉ đạt8% Tác giả kết luận rất ít BN di căn N2 đại thể được hưởng lợi ích từ việcphẫu thuật nạo vét hạch trung thất [38]

Eberhardt và cộng sự đánh giá vai trò của phẫu thuật sau khi điều trịdẫn đầu với hoá trị hoặc hoá-xạ trị đồng thời Tuy kết quả sống còn cho thấyrất khả quan ở nghiên cứu pha II này nhưng tỷ lệ tử vong liên quan phẫu thuật(hơn 5%) cao hơn hẳn tỷ lệ tử vong do phẫu thuật UTPKTBN ở giai đoạnsớm [37] Năm 2009, Albain và cộng sự báo cáo nghiên cứu pha III đánh giávai trò phẫu thuật sau HXTĐT, kết luận thời gian sống không bệnh tiến triểntốt hơn ở nhóm có phẫu thuật (12,8 tháng so với 10,5 tháng) nhưng tỉ lệ tửvong do điều trị lại cao hơn (8% so với 2%) [39] Tuy vậy, số lượng bệnhnhân trong các nghiên cứu này khá nhỏ và có tính chọn lọc cao, thiết kế

nghiên cứu lại không phân chia ngẫu nhiên nên khó kết luận về vai trò đónggóp của phẫu thuật trong liệu pháp đa mô thức Trên thực tế lâm sàng thì nếu

có bằng chứng di căn hạch trung thất (N2 đại thể), phẫu thuật sẽ không đượcchọn lựa [40], [41]

Trong một nghiên cứu của Tổ chức nghiên cứu và điều trị ung thưChâu Âu EORTC (European Organization for Research and Treatment ofCancer), Van Meerbeeck và CS [42] đã xem xét, đánh giá vai trò của phẫuthuật và xạ trị giai đoạn III, N2 579 bệnh nhân giai đoạn III được điều trị tân

bổ trợ 3 đợt phác đồ hóa chất có Cisplatin 332 bệnh nhân có đáp ứng với hóachất tân bổ trợ được ngẫu nhiên chia làm 2 nhóm: phẫu thuật (167 BN) và xạtrị (165 BN) Thời gian sống thêm trung bình và tỷ lệ sống thêm 5 năm giữanhóm phẫu thuật so với xạ trị tương ứng là 16,4 với 17,5 tháng và 15,7% với14%(với HZ 1,06, 95%) Tỷ lệ sống thêm không tiến triển cũng tương đươnggiữa 2 nhóm Các tác giả đã đi đến kết luận hóa xạ trị là phương pháp được

ưu tiên hơn trong giai đoạn này vì tỷ lệ biến chứng và chết liên quan đến điềutrị thấp hơn so với phẫu thuật

- Giai đoạn III N3

Đối với bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIN3, hóa xạ trị đồng thời làphương pháp điều trị tiêu chuẩn cho bệnh nhân có thể trạng tốt Xạ trị kết hợpvới hóa chất nhằm kiểm soát tại chỗ và vi di căn.Tính vượt trội của HXTĐTđược chứng minh ở hai nghiên cứu pha III [43], [44]

Nghiên cứu RTOG 9410 [6], 610 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIkhông mổ được, ngẫu nhiên phối hợp 2 chu kì phác đồ vinorelbin – cisplatinphối hợp với xạ trị theo kiểu đồng thời hoặc tuần tự Kết quả, thời gian sốngthêm trung bình của nhóm bệnh nhân được HXTĐT cao hơn, 17 so với 14,6tháng (HR: 0.81, 95% CI 0.663-0.996) Độc tính cấp ngoài huyết học độ 3-4cao hơn ở nhóm HXTĐT nhưng độc tính muộn là tương tự nhau

Tương tự, trong một nghiên cứu của Nhật Bản trên 320 bệnh nhân đượcchỉ định ngẫu nhiên phác đồ hóa chất gồm cisplatin, mitomycin và vindesinekết hợp đồng thời với xạ trị ( hai liệu trình 28Gy, phân liều 2Gy/ngày, hai liệutrình cách nhau 10 ngày hoặc cùng liệu trình hóa trị theo sau bởi xạ trị (56Gy,2Gy/ngày) Nhóm HXTĐT có tỷ lệ đáp ứng cao hơn ( 84% so với 66%), thờigian sống thêm trung bình ( 17 so với 13 tháng) và tỷ lệ sống thêm 2 năm, 5năm lần lượt ( 35% so với 27%, 16% so với 9%) [45].

1.5.2 Các nghiên cứu về hóa xạ đồng thời – hóa chất củng cố

Trong thử nghiệm của SWOG (The Southwest Oncology Group), 71bệnh nhân UTPKTBN không mổ được được tiến hành hoá xạ đồng thời phác

đồ PE, sau đó củng cố 3 đợt Docetaxel Kết quả thật ấn tượng với trung vịthời gian sống thêm toàn bộ 26 tháng, trung vị thời gian sống thêm bệnhkhông tiến triển 16 tháng và tỷ lệ sống còn 3 năm đạt 37% [46]

Belani và cộng sự nghiên cứu các hình thức phối hợp giữa hoá chất và xạtri: hoá trị trước 2 đợt PC, sau đó xạ trị 63 Gy; hoá chất trước 2 đợt PC sau đóhoá xạ trị đồng thời; hoá xạ trị đồng thời 63 Gy sau đó hoá chất củng cố Kết quảnghiên cứu cho thấy, nhóm hoá xạ đồng thời sau đó hoá trị củng cố cho kết quảđiều trị tốt nhất, tuy nhiên độc tính cao hơn các nhóm còn lại [47]

Lipin Liu và cộng sự (2015), nghiên cứu 203 bệnh nhân chia làm 2nhóm hóa trị củng cố sau HXTĐT (113 BN) và nhóm chỉ HXTĐT So sánhgiữa 2 nhóm thời gian sống còn toàn bộ là 27 với 16 tháng, sống bệnh khôngtiến triển là 16 với 9 tháng, sống còn 5 năm là 30,4% so với 22,5%, ưu thếthuộc về nhóm có hóa trị củng cố [48]

Từ những bằng chứng của các nghiên cứu trên, hoá xạ đồng thời (cóthể thêm hóa trị củng cố) đã trở thành điều trị chuẩn cho UTPKTBN không

mổ được từ năm 2001 Tuy nhiên, cần lưu ý rằng độc tính ở nhóm hoá xạđồng thời thường cao hơn so với nhóm dùng đơn lẻ hoá chất hoặc tia xạ [11],[13], [29]