Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nhận xét kết quả điều trị bệnh ruột viêm trẻ em tại bệnh viện nhi trung ương

ĐẶT VẤN ĐỀBệnh ruột viêm IBD là bệnh lý ruột mãn tính do nguyên nhân miễndịch gây ra, bao gồm 3 nhóm bệnh lý chính là viêm đại tràng chảy máu UC,bệnh Crohn CD và nhóm bệnh lý ruột viêm k

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh ruột viêm (IBD) là bệnh lý ruột mãn tính do nguyên nhân miễndịch gây ra, bao gồm 3 nhóm bệnh lý chính là viêm đại tràng chảy máu (UC),bệnh Crohn (CD) và nhóm bệnh lý ruột viêm không phân loại (IBD-U) Cácbiểu hiện lâm sàng chủ yếu của bệnh lý ruột viêm là đi ngoài phân máu, đaubụng, gầy sút cân UC là bệnh lý viêm lớp niêm mạc, giới hạn ở đại tràng [1]trong khi CD là bệnh lý viêm với tổn thương dạng gián đoạn ở tất cả các lớpcủa đường tiêu hóa từ miệng đến hậu môn Rất khó khăn để có thể phân biệtđược giữa nhóm bệnh lý ruột viêm không phân loại với UC và CD

Khoảng 25% các trường hợp bệnh ruột viêm biểu hiện trước 18 tuổi [2]

và tỷ lệ mắc bệnh ở trẻ em trước 10 tuổi có xu hướng ngày càng gia tăng [3]

Tỷ lệ mắc bệnh lý ruột viêm ở các nước phát triển cao hơn các nước đangphát triển, tuy nhiên các số liệu hiện nay cho thấy bệnh có xu hướng tăng dầntrên toàn thế giới ở cả trẻ em và người lớn, tỷ lệ mắc bệnh thay đổi theo cácvùng địa dư khác [4,5] Có rất nhiều giả thiết được đưa ra để lý giải vấn đềnày, tuy nhiên với sự phát triển của khoa học hiện đại, hai yếu tố quan trọngđóng vai trò trong sinh bệnh học của bệnh lý ruột viêm là di truyền và sự tácđộng của môi trường được ghi nhận trong nhiều nghiên cứu [6–10] Trongnhững thập kỷ qua, nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị bệnh lý ruộtviêm trên người lớn đã mang lại những cải thiện đáng kể trong tiếp cận chẩnđoán, quản lý bệnh lý ruột viêm và nâng cao chất lượng cuộc sống cho nhóm đốitượng này Ở trẻ em, dữ liệu về các biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng và hiệu quảcủa các phương pháp điều trị bệnh lý ruột viêm còn hạn chế Năm 2014, Hộinghị đồng thuận của Tổ chức bệnh lý Crohn’s và viêm đại tràng châu Âu và HộiTiêu hoá, gan mật và dinh dưỡng Châu Âu (ECCO/ESPGHAN) đã đưa ra cáckhuyến nghị, hướng dẫn bác sỹ chuyên khoa tiêu hoá Nhi cách thức tiếp cậnbệnh nhân từ đánh giá ban đầu, theo dõi mức độ hoặt động của bệnh, đến chỉ

định xét nghiệm để chẩn đoán, theo dõi và quyết định biện pháp điều trị phùhợp cho trẻ [11] Năm 2018, ECCO/ESPGHAN lại tiếp tục bổ sung một sốkhuyến cáo về điều trị CD và UC nhằm cải thiện quy trình tiếp cận chẩn đoán

và quản lý bệnh lý ruột viêm cho trẻ em [12,13]

Tại Việt Nam, bệnh lý ruột viêm còn chưa được quan tâm nhiều, cácnghiên cứu còn rất hạn chế và mới chỉ dừng lại ở mức độ mô tả các trườnghợp bệnh lẻ tẻ ở người lớn [14–16] Thông tin về bệnh lý ruột viêm ở trẻ emcòn khá nghèo nàn Bệnh viện Nhi trung ương là một trong các bệnh viện Nhikhoa lớn nhất cả nước, hàng năm nhận khá nhiều các bệnh nhân mắc các bệnh

lý tiêu hoá mạn tính nhập viện đến từ tất cả các tỉnh phía Bắc và nhiều tỉnhmiền Trung Việt Nam Trong những năm vừa qua, nhiều bệnh nhi đã đượcchẩn đoán bệnh lý ruột viêm và bước đầu đã áp dụng các phương pháp điềutrị theo khuyến cáo của các Hội chuyên ngành trên thế giới mang lại hiệu quảđáng kể trong quy trình tiếp cận chẩn đoán và điều trị bệnh lý ruột viêm ở trẻ

em Tuy nhiên cho đến nay vẫn chưa có nghiên cứu nào về vấn đề này trên trẻ

em Việt Nam Xuất phát từ vấn đề này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Mô tả

đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và nhận xét kết quả điều trị bệnh ruột viêm trẻ em tại Bệnh viện Nhi Trung Ương” với hai mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng bệnh ruột viêm trẻ em tại bệnh viện Nhi Trung Ương

2 Nhận xét kết quả điều trị bệnh lý ruột viêm trẻ em tại bệnh viện Nhi Trung Ương

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Định nghĩa bệnh ruột viêm

- Bệnh ruột viêm là tình trạng viêm đường ruột mãn tính, không rõ nguyênnhân, trong đó có sự tương tác phức tạp giữa các yếu tố di truyền, miễndịch và môi trường IBD gồm 3 nhóm bệnh với biểu hiện viêm ruột mạntính: viêm đại tràng chảy máu (UC), bệnh Crohn (CD) và bệnh ruột viêmkhông phân loại (IBD-U)

- Bệnh viêm đại tràng chảy máu biểu hiện ở đại tràng, đặc trưng bởi tìnhtrạng viêm lớp niêm mạc có tính chất lan tỏa, luôn đi kèm tổn thương ởtrực tràng

- Bệnh Crohn có thể ảnh hưởng đến tất cả các lớp của đường tiêu hóa, từmiệng đến hậu môn với tổn thương thường gặp có dạng nhảy cóc hoặcphân đoạn [17–19]

Hình 1.1 Tổn thương đường tiêu hóa trong bệnh CD và UC

- Bệnh ruột viêm không phân loại (IBD-U): Theo đồng thuận tại Montreal

2005, thuật ngữ IBD-U được sử dụng để miêu tả những bệnh nhân có đặcđiểm lâm sàng viêm ruột mãn tính, tuy nhiên không thể chẩn đoán xác định

UC hoặc CD do không đáp ứng các tiêu chuẩn cận lâm sàng, bao gồm: nộisoi đại tràng, sinh thiết, chẩn đoán hình ảnh và các xét nghiệm máu hoặcphân [20]

1.2 Lịch sử nghiên cứu

1.2.1 Bệnh viêm đại tràng chảy máu (UC)

- Viêm đại tràng chảy máu (UC) được phát hiện trước bệnh Crohn với cáctriệu chứng được mô tả từ thời Hy Lạp cổ đại là đi ngoài phân máu, đaubụng, mót rặn [21]

- Năm 1923, Helmholz là người đầu tiên báo cáo các case lâm sàng ở trẻ em

từ 8 đến 15 tuổi [22]

- Năm 1959, Sir Samuel Wilks là người đầu tiên sử dụng thuật ngữ viêm đạitràng chảy máu (ulcer colitis) để miêu tả một trường hợp bệnh có các biểuhiện lâm sàng giống với triệu chứng của bệnh UC mà chúng ta biết đếnngày nay [23]

- Năm 1988, Sir William Hale White tiếp tục sử dụng thuật ngữ UC để miêu

tả các trường hợp bệnh có tổn thương loét ở đại tràng mà không do nhữngnguyên nhân đã được xác định (lao ruột, lỵ, thương hàn, …) [24] Từ đóthuật ngữ UC được sử dụng một cách rộng rãi trong y văn

- Từ năm 1930, các phương pháp can thiệp bằng phẫu thuật được sử dụngcho đến ngày nay với các trường hợp không đáp ứng với các phương phápđiều trị nội khoa như: mở thông hồi tràng, cắt một phần hoặc toàn bộ đạitràng [25]

- Năm 1838, Nanna Svartz khám phá vai trò của Salazopirin trong điều trịviêm khớp trên bệnh nhân UC [26] Nhiều năm sau, một nghiên cứu lâmsàng có đối chứng cho thấy thành phần 5-ASA của sulfasalazine cũng cóhiệu quả trong điều trị UC [27]

- Năm 1955, Truelove tiến hành thử nghiệm mù đôi có đối chứng cho thấycorticoid cải thiện triệu chứng và làm giảm tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân UCkhi so sánh với nhóm chứng [28].

- Kỹ thuật phân tử tìm ra vai trò quan trọng của TNF-α trong cơ chế bệnhsinh IBD, vì vậy kháng thể kháng TNF-α như infliximab và adalizumab bắtđầu được sử dụng để điều trị UC từ năm 1957 [29]

- Năm 1960, Bean và CS tìm thấy chất ức chế miễn dịch 6-MP(mercaptopurin) có hiệu quả trong điều trị bệnh [30] Năm 1970, một thuốckhác thuộc họ thiopurine được phát hiện là Azathioprin [31]

1.2.2 Bệnh Crohn’s (CD)

- Bệnh Crohn lần đầu tiên được mô tả bởi Giovani Battista Morgagni vàonăm 1761 trên một bệnh nhân nam 20 tuổi tử vong sau sốt kéo dài, đaubụng và tiêu chảy phân máu Kết quả pháp y thấy loét tất cả các lớp từ cuốihồi tràng đến đại tràng ngang kèm viêm hạch, lách to [32]

- Trong vòng hơn 50 năm qua, những hiểu biết về miễn dịch, gen và sinh họcphân tử đã làm sáng tỏ thêm nhiều điều về bệnh CD Phương pháp ngân hàng

hệ gen (GWAS) đã tìm ra hơn 50 đa hình gen liên quan đến bệnh CD [33]

- CD có thể được điều trị bằng nhiều loại thuốc giống như bệnh UC như: ASA, corticosteroid, chất ức chế miễn dịch và thuốc sinh học Methotrexat

5-là thuốc chỉ được dùng trong điều trị CD [25]

- Nuôi ăn đường miệng bằng protein toàn phần (EEN) được xem là phươngpháp điều trị quan trọng và có hiệu quả với bệnh CD trong vòng vài thập kỷqua Năm 1974, các nhà khoa học thấy rằng bệnh nhân CD được điều trịsuy dinh dưỡng trước mổ có kết quả tốt hơn [34] Kể từ đó đến nay, dinhdưỡng không chỉ là điều trị bổ trợ mà trở thành một trong các phương phápđiều trị chính bệnh CD [35]

- Năm 2014, Hội nghị đồng thuận của Tổ chức bệnh lý Crohn’s và viêm đại tràngchâu Âu và Hội Tiêu hoá, gan mật và dinh dưỡng Châu Âu (ECCO/ESPGHAN)

đã đưa ra các khuyến nghị, hướng dẫn bác sỹ chuyên khoa tiêu hoá Nhicách thức tiếp cận bệnh nhân từ đánh giá ban đầu, theo dõi mức độ hoặtđộng của bệnh, đến chỉ định xét nghiệm để chẩn đoán, theo dõi và quyếtđịnh biện pháp điều trị phù hợp cho trẻ [11] Các hướng dẫn điều trị này lạitiếp tục được chỉnh sửa và bổ sung vào năm 2018 nhằm cải thiện quy trìnhtiếp cận chẩn đoán và quản lý bệnh lý ruột viêm cho trẻ em [12,13]

1.3 Dịch tễ học bệnh lý ruột viêm ở trẻ em

- Khoảng 25% bệnh nhân IBD khởi phát triệu chứng đầu tiên trước 18 tuổi[2] và tỷ lệ mắc bệnh ở trẻ trên 10 tuổi đang tăng rõ rệt [3] Kết quả từ cácnghiên cứu cho thấy tuổi khởi phát thường gặp nhất của IBD ở trongkhoảng từ 15 đến 30 tuổi [36] [37] Gần 20% bệnh nhân Crohn và 12%bệnh nhân UC khởi phát trước 20 tuổi [38]

- IBD có thể được phân loại theo tuổi khởi phát: khởi phát tuổi thiếu niên(trước 17 tuổi), khởi phát sớm (trước 10 tuổi), khởi phát rất sớm (trước 6tuổi), khởi phát tuổi bú mẹ (0-2 tuổi) và khởi phát sơ sinh Có khoảng 1%trẻ khởi phát rất sớm và 0,2% khởi phát trước 1 tuổi [39]

- Tỷ lệ mắc IBD ở các nước phát triển cao hơn các nước đang phát triển và

tỷ lệ lưu hành đang có xu hướng tăng trên troàn thế giới cả người lớn và trẻ

em [4,40] và sự phân bố của nó không đều giữa các khu vực [5]

- Gen và môi trường ảnh hưởng đến sinh bệnh học của IBD Nguy cơ IBD ởgia đình có bố hoặc mẹ mắc IBD dao động từ 7-30% và ở gia đình có cả bố

và mẹ mắc IBD lên tới trên 35% Tỷ lệ mắc UC ở nam cao hơn nữ, ngượclại tỷ lệ mắc Crohn ở nữ cao hơn nam [39]

1.4 Sinh bệnh học

IBD có cơ chế bệnh sinh là sự tương tác giữa gen, môi trường và hệ visinh vật dẫn đến phản ứng miễn dịch của niêm mạc ruột chống lại vi khuẩnđường ruột [41]

1.4.1 Gen

Nghiên cứu về gen của bệnh nhân IBD đã xác định hơn 150 gen ảnhhưởng đến nguy cơ mắc IBD [42] Những nghiên cứu về gen đã tìm ra cácgen, con đường bệnh sinh của bệnh Một số cơ chế bệnh sinh đã biết trướcđây và một số con đường mới được phát hiện [43]

Bảng 1.1 Các con đường bệnh sinh IBD

Con đường bệnh sinh đã biết Con đường bệnh sinh mới phát hiện

 Hàng rào biểu mô ruột

 Vai trò của các nhóm tế bào

 Các chất oxy hóa và các gốc tự do, IL1β

 CARD9, NOD2 trong miễn dịch bẩm sinh

 Tế bào miễn dịch bẩm sinh dòng lympho(Innate Lymphoid Cells ILCs)

 Các gen liên quan đến suy giảm miễn dịch

 Các gen liên quan đến mức độ nhạy cảmvới trực khuẩn lao

Các đột biến trên gen CARD15 mã hóa cho vùng lặp lại giàu Leucin liên quan mật thiết với tổn thương đoạn cuối hồi tràng trong bệnh Crohn [44].Vùng lặp lại giàu Leucin của gen CARD15 có vai trò hoạt hóa quá trình dịch

-mã, tổng hợp các phân tử bảo vệ, tăng khả năng diệt vi khuẩn của các tế bàobiểu mô ruột Gen CARD15 cũng có mặt trong các tế bào Paneth – giúp ruộtbài tiết các peptid kháng khuẩn Khi gen này bị đột biến sẽ dẫn đến suy giảmđáp ứng miễn dịch và gia tăng sự bám dính của vi khuẩn ở ruột

1.4.2 Môi trường

Yếu tố môi trường tham gia vào con đường gây bệnh IBD Thứ nhất, cácnghiên cứu trên trẻ sinh đôi cùng trứng mắc CD cho thấy tỷ lệ cùng mắc bệnh ởcác cặp sinh đôi cùng trứng là 50%, và tỷ lệ này còn nhỏ hơn ở UC [45] Thứ

hai, tỷ lệ mới mắc IBD tăng rất nhanh trong 60 năm, điều này không phù hợpnếu chỉ có sự biến đổi của gen đơn thuần [40] Thứ ba, IBD gặp nhiều ở cácnước phát triển hơn các nước đang phát triển Trẻ em nhập cư từ các nướcđang phát triển đến các nước phát triển có tỷ lệ mắc bệnh tương tự trẻ em ởcác nước phát triển [46] Vì vậy, lối sống phương Tây có thể có liên quan đếnsinh bệnh học của bệnh: đẻ mổ, thiếu sữa mẹ, chế độ ăn nhiều chất béo, và sửdụng kháng sinh sớm [47–50]

1.4.3 Thuốc

Nhiều nghiên cứu chỉ ra việc sử dụng thuốc chống viêm non-steroid(NSAID) liều cao, kéo dài, làm tăng nguy cơ UC và Crohn [51], trong đónguy cơ mắc Crohn tăng gấp 6 lần ở người sử dụng aspirin [52] NgoàiNSAID, việc tiếp xúc sớm với kháng sinh cũng có liên quan đến nguy cơ mắcIBD ở trẻ em, đăc biệt là các kháng sinh chống vi khuẩn kỵ khí làm thay đổi

hệ vi sinh đường ruột và thúc đẩy quá trình viêm [53]

1.4.4 Hệ vi sinh vật

Hệ vi sinh đường ruột với 10 nghìn tỷ vi khuẩn và nấm sống hòa bìnhtrên đường tiêu hóa ở môi cơ thể người Hệ vi khẩn chí đường ruột đóng vaitrò quan trọng với sự phát triển hệ miễn dịch của cơ thể thông qua sự tươngtác giữa các tế bào lympho T với các vi khuẩn chí ruột Niêm mạc ruột bìnhthường có sự cân bằng giữa các tác nhân nhiễm trùng và sự đáp ứng của hệmiễn dịch cơ thể Bất kỳ khiếm khuyết nào của hàng rào niêm mạc đều dẫnđến tăng tính thấm ruột, gây ra phản ứng viêm và tổn thương ruột thông quacác cytokin Một số loại vi sinh vật đã được chứng minh là có liên quan đến

bệnh sinh của IBD, trong đó có Mycobacterium avium paratuberculosis, E.coli bám dính, Clostridium difficile Những nghiên cứu trên chuột thực

nghiệm cho thấy không phát sinh bệnh IBD ở các con chuột đươc nuôi trongmôi trường vô khuẩn Người lớn và trẻ em bị bệnh có sự rối loạn hệ vi khuẩnchí đường ruột [54]

1.4.5 Hệ miễn dịch

Cơ chế bệnh sinh của bệnh IBD rất phức tạp và chưa hoàn toàn rõ ràng,một số nghiên cứu đã chứng minh vai trò của IL-17, tế bào T hỗ trợ (Th17) vàcác tế bào miễn dịch bẩm sinh dòng lympho (ILCs) liên quan đến sự phát triểnIBD

Hình 1.2 Các tế bào và phân tử tham gia cơ chế bệnh sinh IBD

(nguồn: Duk Hwan Kim, Jae Hee Cheon, Immune Network 2017)

1.4.5.1 Cytokines và chemokines

- Các tế bào miễn dịch tiết ra các sản phẩm tham gia vào sự hình thành vàduy trì phản ứng viêm, dẫn đến tổn thương mô ruột Cho đến nay, một sốcytokine gây viêm liên quan đến tiến triển bệnh IBD đã được làm sáng tỏ

- Các interleukin có vai trò chính trong sinh bệnh học IBD [55] Trong UC,

IL-1β được bạch cầu đơn nhân và đại thực bào tiết ra, tăng lên trong niêmmạc đại tràng thúc đẩy phản ứng viêm [56] Trong CD, IL-18 tăng lêntrong niêm mạc ruột của bệnh nhân, và làm tăng tính phản ứng của Th-1[57,58], giảm giải phóng IL-10 từ tế bào lympho T IL-33, một thành viêncủa họ IL-1, kích thích tiết chất nhầy để bảo vệ biểu mô và điều chỉnh sự biểuhiện của IL-5, IL-13 (liên quan đến Th2) Có sự tăng nồng độ IL-33 và thụ thểST2 của nó ở bệnh nhân UC IL-6 kích hoạt đầu dò tín hiệu và tăng cườngphiên mã của yếu tố phiên mã STAT3, có chức năng quan trọng trong phảnứng viêm Nồng độ IL-6 tăng lên ở bệnh nhân UC và CD [59] IL-8 là mộtchất hóa ứng động do bạch cầu trung tính tiết ra kích thích sự di chuyển củabạch cầu trung tính từ máu ngoại vi vào mô bị viêm Có sự gia tăng sản xuấtIL-8 ở bệnh nhân UC so với người khỏe mạnh bình thường

- Yếu tố hoại tử khối u (TNF-α)α)) có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh

IBD vì TNF-α làm tăng tổng hợp và giải phóng IL-1β, IL-6, và IL-33 Mức

độ nặng của bệnh có liên quan mật thiết với nồng độ TNF-α trong huyếtthanh bệnh nhân IBD [60,61]

- Yếu tố tăng trưởng β (TGF-α)β) có các vai trò kép trong cơ chế bệnh sinh của

bệnh IBD TGF-β thúc đẩy sự tăng sinh biểu mô và quá trình xơ hóa, gây ra

sự dung nạp và cân bằng nội môi [62] Trong lớp dưới niêm mạc, nồng độTGF-β trong các tế bào bạch cầu mono tăng cao ở bệnh UC nhưng giảm ởbệnh CD [63] TGF-β cải thiện tình trạng viêm ruột bằng cách giảm biểuhiện của IL-33 [64]

- Ngoài ra, có rất nhiều chemokins tăng cao trong niêm mạc bệnh nhân UCnhư: CCL2 (MCP-1: monocyte chemoattractant protein 1), CCL3 (MIP-1:Macrophage inflammatory proteins 1α), CCL4 (MIP 1β), CCL20 (MIP 3α),CX-C, CXCL-8, CXCL-10

1.4.5.2 Tế bào Th17

- Các tế bào T non có thể được biệt hóa thành các dòng tế bào T khác nhaunhư Th1, Th2, Th17, T điều hòa (Treg) thông qua một con đường đượckiểm soát bằng các cytokine Các tế bào Th17 biệt hóa từ tế bào T non khichúng tương tác với các chất trung gian viêm khác nhau trong ruột như: IL-1β, IL-6, IL-21, IL-23 và TGF-β

- Tế bào Th 17 đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của IBD Mộtnghiên cứu đã tìm thấy sự xâm nhập số lượng lớn tế bào Th17 và các tế bàoliên quan đến sự giải phóng IL-17 ở niêm mạc ruột bị viêm của bệnh nhânIBD so với người bình thường Trong niêm mạc ruột bình thường, có sựđiều chỉnh lẫn nhau giữa các các tế bào Th17 và Treg để duy trì sự cânbằng Sự cân bằng này rất quan trọng để duy trì đáp ứng miễn dịch bìnhthường ở ruột [65] Sự mất cân bằng có thể dẫn đến một số tình trạng viêmruột Treg có vai trò duy trì cân bằng miễn dịch và thiết lập tình trạng viêm

để đáp ứng với các kháng nguyên ngoại sinh hoặc các kháng nguyên khônggây bệnh như các vi khuẩn cộng sinh Rối loạn chức năng của tế bào Treg

có thể dẫn đến rối loạn phản ứng viêm Đột biến ở CD 25 và IL-10 liênquan đến sự biệt hóa tế bào Treg, dẫn đến chức năng tế bào Treg khácthường, tăng nguy cơ phát triển IBD

1.4.5.3 Tế bào miễn dịch bẩm sinh dòng lympho (ILCs)

Các tế bào T nguyên thủy có chức năng tham gia vào miễn dịch niêmmạc Các tế bào này là một họ mới của tế bào lympho, tham gia sản xuất cáccytokine liên quan đến IBD và xuất hiện nhiều trong mô tổn thương của bệnhnhân IBD

1.5 Đặc điểm lâm sàng

1.5.1 Triệu chứng toàn thân

- Chậm tăng trưởng: Trẻ có biểu hiện chậm tăng cân và chiều cao, hoặc sút

cân Giảm tốc độ tăng chiều cao là dấu hiệu sớm để nhận biết chậm tăng

trưởng Các biểu hiện tiếp theo có thể là giảm chiều cao so với tuổi, tuổixương nhỏ hơn tuổi thực, và/hoặc chậm dậy thì 50% trẻ mắc Crohn cóbiểu hiện giảm tốc độ tăng chiều cao trước khi khởi phát các triệu chứngtại ruột [66] Chậm tăng trưởng là một biểu hiện thường gặp, đặc biệt trongbệnh Crohn Tuy nhiên bệnh nhân IBD cũng có thể thừa cân trong cácquần thể có tỷ lệ thừa cân và béo phì cao Vì vậy suy dinh dưỡng khôngphải là triệu chứng gợi ý chẩn đoán IBD [67].

- Sốt và mệt mỏi khá phổ biến và thường xuất hiện trong giai đoạn cấp của

bệnh Sốt nhẹ và không rõ nguyên nhân

- Thiếu máu hồng cầu nhỏ, nhược sắc, ferritin huyết thanh tăng do mất máu

qua phân và quá trình viêm mạn tính

1.5.2 Triệu chứng tiêu hoá

- Viêm đại tràng có thể gặp ở cả bệnh nhân UC và Crohn với mức độ khác

nhau Thường gặp nhất là viêm đại tràng bán cấp với biểu hiện tiêu chảyphân máu, mệt mỏi, phân máu, sút cân Một số trẻ có biểu hiện cấp tínhhơn với triệu chứng đau bụng dữ dội, phân máu đại thể, mót rặn, sốt Viêmđại tràng rất phổ biến ở trẻ nhỏ: 10-15% trẻ mắc IBD trước 6 tuổi, và đa sốtrẻ này có biểu hiện viêm khu trú ở đại tràng [68–70]

- Đau bụng là triệu chứng thường gặp, kéo dài ảnh hưởng đến sinh hoạt bình

thường của trẻ Tổn thương ruột trong bệnh lý ruột viêm thường ở cuối hồitràng và manh tràng có thể gây ra đau bụng vùng hố chậu phải nên bệnhnhân dễ bị chẩn đoán nhầm là viêm ruột thừa Đau bụng quanh rốn là triệuchứng thường gặp trong tổn thương đại tràng, nhưng cũng có thể gặp trongtổn thương ruột non lan tỏa

- Với bệnh lý Crohn, bệnh nhân có các tổn thương khác trên ống tiêu hoá

ngoài đại tràng nên có thể có đau bụng vùng thượng vị trong viêm dạ dày

– tá tràng, đau khi nuốt và nuốt khó thường thấy ở bệnh nhân có tổnthương thực quản Đau bụng trong bệnh Crohn thường kéo dài, đau nhiềuđến mức trẻ không ngủ được

- Tiêu chảy: là biểu hiện thường gặp nhưng có thể thay đổi trong một thời

gian dài Tiêu chảy thường nặng và thường tăng vào ban đêm Đi ngoàiphân có máu là triệu chứng thường gặp ở nhóm IBD có tổn thương ở đạitràng Ở bệnh nhân mắc CD, nếu tổn thương xảy ra ở ruột non thì ít khi cóbiểu hiện đại tiện phân máu Nếu trẻ có biểu hiện xuất huyết tiêu hoá nặngtrong bệnh cảnh tổn thương ruột non có thể do ổ loét sâu tới thành ruột vàgây tổn thương các mạch máu lớn

- Nôn và buồn nôn có thể gặp trong tổn thương bất kì đoạn nào của ống tiêu

hóa, đặc biệt thường gặp trong CD có tổn thương thực quản và dạ dày

- Một số trẻ chỉ có các biểu hiện tiêu hóa không rõ rệt giống như đau bụng cơ

năng Một số chỉ điểm gợi ý trẻ có thể mắc IBD là tiêu chảy, chậm tăng trưởng, chậm dậy thì, giảm cân, chảy máu trực tràng, tái nhợt, mệt mỏi, nếp

da thừa hậu môn, rò hậu môn, abces cạnh hậu môn, sờ thấy khối ở bụng, hoặc tiền sử gia đình mắc IBD Đau bụng trong Crohn có thể do viêm phúc mạc khu

trú hoặc abces trong ổ bụng và thường gặp ở hố chậu phải [71]

- Bệnh nhân CD có thể có biểu hiện của biến chứng như tắc ruột do viêm

thành ruột nặng kèm hoặc có khối áp xe hoặc hẹp ruột hay thủng ruột vùnghồi tràng không kèm theo khối áp xe hoặc lỗ rò mạn tính Không có sự liênquan giữa thủng ruột với điều trị corticoid, thời gian bị bệnh, phình đạitràng nhiễm độc và tắc ruột

- Viêm phúc mạc hoặc có các khối áp xe do các tổn thương viêm xuyên

thành ruột kèm theo lỗ rò hoặc lỗ thủng Tuy nhiên, trong thực hành lâmsàng khó có thể phân biệt được triệu chứng của khối áp xe hay triệu chứngcủa một đợt cấp

- Lỗ rò quanh hậu môn và trực tràng thường gặp nhất những cũng có thể gặp

các kiểu rò khác: rò ruột – ruột, rò ra khoang sau phúc mạc, rò trực tràng –bàng quang, rò trực tràng – âm đạo, rò qua da là các biểu hiện gặp trong

CD mà không ghi nhận thấy ở các bệnh nhân UC

1.5.3 Triệu chứng ngoài đường tiêu hoá

Các biểu hiện ngoài đường ruột xuất hiện với tỷ lệ 10% ở thời điểmđược chẩn đoán và tăng lên 30% sau vài năm kể từ thời điểm được chẩn đoán[72,73] Các biểu hiện này không có liên quan đến mức độ nặng của viêmruột, và có thể xuất hiện trước các biểu hiện ở đường ruột [72–74]

1.5.3.1 Biểu hiện ngoài da

- Hồng ban nút với đặc điểm là các tổn thương đỏ, nổi trên bề mặt da, đau,

kích thước từ 1 đến 3 cm, chủ yếu ở mặt trước xương chày Hồng ban nútxuất hiện ở khoảng 5% IBD và biến mất khi điều trị IBD, thường gặpnhiều hơn ở bệnh nhân Crohn so với UC [72,73,75]

- Viêm da mủ hoại tử là vết loét nặng đáp ứng với điều trị bằng các thuốc ức

chế miễn dịch Tổn thương này hiếm gặp ở trẻ em và thường thấy ở bệnhnhân UC hơn so với Crohn [76]

- Loét áp-α)tơ gặp ở khoảng 10% trẻ IBD [72–74], và gặp trong Crohn nhiều

gấp 3 lần so với trong UC [73] Có thể gặp sưng môi, ổ miệng, lợi, tổnthương lát đá ở niêm mạc miệng, hoặc mảnh niêm mạc thừa

1.5.3.2 Biểu hiện tại mắt

 2-5% bệnh nhân IBD có viêm thượng củng mạc hoặc viêm củng mạc với

các biểu hiện rát bỏng và ngứa Khám lâm sàng thấy sung huyết kết mạc

và viêm thượng củng mạc [72]

 Viêm màng bồ đào hiếm gặp hơn, với tỷ lệ 0,5 đến 3% ở bệnh nhân IBD

[77] Viêm thường ở 2 bên, khởi phát âm ỉ, diễn biến mạn tính và kéo dài,gặp phổ biến ở nữ [78]

1.5.3.3 Xơ đường mật tiên phát

Là bệnh lí gan nặng nhất liên quan đến ruột viêm, với biểu hiện viêm

và sẹo hóa đường mật, có thể dẫn tới các biến chứng như viêm đường mật, xơgan, suy gan [79]

Xơ đường mật tiên phát gặp ở 2 đến 10% bệnh nhân UC, và tỷ lệ nàythấp hơn ở bệnh nhân CD [73,79,80] Bệnh nhân xơ đường mật tiên phát cóbiểu hiện mệt mỏi, ngứa và vàng da không liên tục; mức độ nặng của xơđường mật không liên quan đến mức độ hoạt động của viêm đại tràng Cókhoảng 20% bệnh nhân IBD có xơ đường mật tiên phát tiến triển thành xơgan, 2% phải ghép gan với thời gian theo dõi trung bình là 3,7 năm [81]

1.5.3.4 Biểu hiện tại khớp

4% IBD có viêm khớp sau vài năm được chẩn đoán, khoảng 17% cóđau khớp [72,73] CD có tỷ lệ viêm khớp cao gấp hai lần so với UC[73,82,83] Viêm khớp thường gặp ở các khớp lớn: hông, gối, cổ tay với tínhchất không đối xứng và không bào mòn Có mối liên quan giữa mức độ viêmkhớp và mức độ hoạt động của viêm ruột

1.5.3.5 Huyết khối tĩnh mạch

IBD dạng hoạt động là yếu tố nguy cơ của huyết khối tĩnh mạch Huyếtkhối tĩnh mạch xảy ra ở 2% bệnh nhân nội trú bao gồm cả thuyên tắc động mạchphổi và tai biến mạch máu não [84–86] Các yếu tố nguy cơ khác của huyết khốitĩnh mạch bao gồm: catheter tĩnh mạch trung tâm, mức độ hoạt động bệnh nặng,nuôi dưỡng tĩnh mạch, thuốc tránh thai, tiền sử gia đình tăng đông Huyết khốitĩnh mạch cửa hiếm gặp với các biểu hiện: đau bụng cấp, chướng bụng do liệtruột Huyết khối tĩnh mạch gan cũng có thể gặp ở bệnh nhân IBD

1.5.3.6 Các biểu hiện khác

- Sỏi thận (do kém hấp thu calci và tăng hấp thu oxalate)

- Sỏi mật (do kém hấp thu acid mật)

- Viêm tụy (liên quan đến bệnh hoặc do thuốc)

- Loãng xương (do thiếu vitamin D hoặc do điều trị corticoid) [87].

1.6 Đặc điểm cận lâm sàng

1.6.1 Xét nghiệm máu

- Xét nghiệm máu có thể thấy thiếu máu, tăng tốc độ máu lắng kèm theo

hoặc không kèm theo tăng CRP Tiểu cầu thường giảm nhưng số lượngbạch cầu bình thường Bệnh càng nặng thì những biến đổi này càng nhiều

Ở những bệnh nhân suy dinh dưỡng có thể thấy nồng độ sắt huyết thanh,Magie, calci và phospho gảm 70% bệnh nhân IBD có thiếu máu ở thờiđiểm chẩn đoán [88,89] Tuy nhiên, những xét nghiệm này không đặc hiệucho bệnh Crohn

- Tốc độ máu lắng và CRP: Tốc độ máu lắng tăng ở 60-75%, CRP tăng ở

85% bệnh nhân IBD tại thời điểm chẩn đoán [88,90] Hai giá trị này phụthuộc loại bệnh (UC/CD), mức độ hoặt động của bệnh và giá trị ngưỡnglàm chuẩn xác định mức độ tăng Các nhà nghiên cứu chọn giá trị ngưỡnglàm chuẩn xác định mức độ tăng của CRP 5 hoặc 10 mg/L, tốc độ máu lắng

là 20 hoặc 25 mm/h [90–92] Các dấu ấn này có độ nhạy để chẩn đoán CDhơn UC CRP nhạy hơn tốc độ máu lắng [93]

- Albumine huyết thanh: giảm ở 40% bệnh nhân IBD tại thời điểm chẩn đoán [88]

1.6.2 Xét nghiệm phân

- Soi tươi phân: thường thấy có hồng, bạch cầu trong phân Tỷ lệ bệnh nhân

có chảy máu trực tràng ở nhóm mắc UC và CD lần lượt là 80% và 40%[94,95] So với calprotectin phân thì bạch cầu trong phân có độ nhạy và độđặc hiệu thấp hơn trong chẩn đoán IBD Nếu không thấy phân máu đại thể,

có thể làm test tìm máu ẩn trong phân (FOB)

- Cấy phân có thể loại trừ các căn nguyên vi khuẩn và kí sinh trùng:

Salmonella, Shigella, Campylobacter, E.coli, Yesinia, Clostridium difficile, Cryptosporidium, và Giardia Đợt tiêu chảy cấp phân có máu

kèm theo sốt và nôn thường gợi ý căn nguyên do vi khuẩn nhiều hơn làbệnh Crohn.

- Calprotectin phân: là một protein liên kết với canxi và kẽm được giải

phóng từ bạch cầu đa nhân trung tính và đại thực bào Calprotectin chiếmkhoảng 60% tổng số protein hòa tan trong phần cytosol của bạch cầu trungtính nên được xem là protein viêm đặc hiệu cho bạch cầu trung tính, mặc

dù một nồng độ thấp protein này cũng được tìm thấy trong các tế bào thựcbào khác Calprotectin tăng trong các bệnh lý ruột viêm và là xét nghiệm

có giá trị hữu trong chẩn đoán phân biệt viêm dạ dày ruột (bao gồm IBD)với các bệnh lý không viêm gây tiêu chảy mạn tính ví dụ như: đau bụngchức năng [93,96] Giá trị của calprotectin trong sàng lọc và chẩn đoánphụ thuộc tỷ suất hiện mắc trong quần thể ở vùng có tỉ suất hiện mắc caothì nồng độ calprotectin phân >200mcg/g cho thấy trẻ có nguy cơ mắc IBDcao [97,98] trong khi ở vùng có tỉ suất hiện mắc thấp, calprotectin phân

<50mcg/g có giá trị loại trừ IBD [99–101] Tăng calprotectin gặp trongviêm ruột do vi khuẩn, virus, u lympho đường ruột, bệnh Celliac, dị ứngthức ăn và suy giảm miễn dịch [96] Tăng Calprotectin liên quan đến mức

độ hoặt động của cả UC và CD nên có thể ứng dụng trong theo dõi hiệuquả điều trị [102–105]

1.6.3 Chẩn đoán hình ảnh

 Siêu âm là một phương pháp thăm dò không xâm nhập có thể áp dụngtrong chẩn đoán IBD Trên siêu âm có thể thấy các hình ảnh như thànhruột dày, cứng, thay đổi cấu trúc các lớp thành ruột, có hơi trong thànhruột, sự biến đổi của các mạch máu nuôi dưỡng qua siêu âm Doppler vàcấu trúc xung quanh đoạn ruột viêm [106] Giá trị của siêu âm trong chẩnđoán IBD ngày càng cao nhưng phụ thuộc rất nhiều vào kinh nghiệm củangười làm siêu âm Kết quả từ một phân tích gộp cho thấy, siêu âm có thể

loại trừ bệnh lý ruột viêm nếu không có dấu hiệu thành ruột dày Dấu hiệuthành ruột dày có độ nhạy từ 75 – 95% và độ đặc hiệu từ 67 – 100% trongchẩn đoán IBD đặc biệt là CD, với độ nhạy cao nhất trong tổn thương ởđoạn cuối hồi tràng Siêu âm cũng có giá trị trong theo dõi đáp ứng vớiđiều trị (mức độ bệnh, độ dày thành ruột) và phát hiện các biến chứng củabệnh: ổ áp xe hoặc hẹp lòng ruột

 Chụp cắt lớp vi tính (CT) có vai trò quan trọng trong việc xác định vị trí ruột

bị viêm và mức độ sâu của tổn thương ruột viêm xuyên qua thành ruột

 MRI: Chụp MRI ở ruột non giúp chẩn đoán phân biệt UC và CD Ngoài

ra, MRI còn có vai trò trong phát hiện và chẩn đoán các tổn thương ngoàiđường ruột, tổn thương xương, thận, gan, abces trong ổ bụng, rò hậu môn[107–109]

1.6.4 Nội soi và mô bệnh học

Nội soi và mô bệnh học được tiến hành ở bệnh nhân nghi ngờ IBD và là xétnghiệm có giá trị trong chẩn đoán phân biệt CD và UC Nội soi tiêu hoá không chỉ

có giá trị chẩn đoán mà còn có được áp dụng trong điều trị và theo dõi bệnh

1.6.4.1 Giá trị của nội soi và giải phẫu bệnh trong chẩn đoán

- Soi đại tràng và soi đại tràng sigma ống mềm: Đưa ống soi lên đến đoạn

cuối hồi tràng là rất cần thiết để chẩn đoán bệnh Crohn, có thể thấy các tổnthương dạng nốt, loét và viêm [110] Hình ảnh các tổn thương loét xem kẽcác đoạn ruột bình thường là các tổn thương hay gặp trong CD trong khi với

UC các tổn thương thường liên tục trên toàn bộ đại tràng Trực tràng không

có tổn thương rất hiếm gặp trong viêm loét đại trực tràng chảy máu nhưngthường gặp trong bệnh Crohn Những tổn thương viêm thành mảng vớinhững vùng bất thường xen kẽ với những vùng bình thường hoặc những ổloét sâu với những vùng niêm mạc lồi lên giả polyp là đặc trưng của bệnh

Crohn Van hồi manh tràng cũng có thể bị tổn thương với tổn thương dạngnốt, mủn nát và phù nề

- Sinh thiết niêm mạc cần lấy cả vùng bất thường và những vùng lành Lấy ít nhất 2

mảnh ở 5 vị trí khác nhau bao gồm: hồi tràng, trực tràng và vùng tổn thương

UC có 1 kiểu hình điển hình và 5 kiểu hình không điển hình

Bảng 1.2 Phân biệt các kiểu hình UC dựa vào tiêu chuẩn giải phẫu bệnh

UC điển hình Viêm liên tục niêm mạc

đại tràng xuất phát từ đại tràng

Không có u hạt, bất thường cấu trúc tuyến, sự xuất hiện của tương bào ở đáy tuyến và cơ niêm

Giống như thể điển hình

2 Diễn biến ngắn Có thể giống thể UC điển

hình hoặc không thấy tổn thương trực tràng

Tổn thương dạng ổ, không

có biểu hiện mạn tính hoặc biến đổi cấu trúc tuyến, thường xảy ra ở trẻ nhỏ, có diễn biến trong thời gian ngắn

3 Mảng manh tràng Mảng xuất hiện ở bên trái

trực tràng,

Điển hình, sinh thiết mảng manh tràng có thể biểu hiện viêm không đặc hiệu

4 Đường tiêu hóa

trên (UGI upper

gastrointestinal)

Mòn và loét nhỏ ở dạ dày nhưng không có dạng sóng hoặc dạng thẳng.

Viêm dạ dày lan tỏa hoặc khu trú, không có u hạt

sự tập trung lympho bào, loét có hình chữ

CD: tổn thương dạng ổ mãn tính, có hoặc không có u hạt Các tổnthương u hạt là quan trọng để chẩn đoán CD [111]

Bảng 1.3 Đặc điểm giải phẫu bệnh CD

CD điển hình

Loét Aphthous niêm mạc Loét thẳng hoặc loét dạng sóng Lát đá

Hẹp lòng ruột và giãn trước chỗ hẹp

Dày thành ruột Tổn thương cạnh hậu môn: rò, abces, hẹp, loét, mảnh da thừa hậu môn lớn và viêm

Tổn thương nhảy cóc Loét hỗng tràng hoặc hồi tràng

Viêm mạn tính dạng ổ, thâm nhiễm tế bào viêm,

xơ hóa dưới niêm mạc

U hạt không hoại tử, xa tuyến bị tổn thương

CD không điển

hình

Phù Hồng ban

Dễ chảy máu Sần sùi Thoát huyết tương Mất cấu trúc mạch máu Loét aphthous đơn độc Tổn thương quanh hậu môn: rò hậu môn đường giữa, mảnh da thừa nhỏ

U hạt gần tuyến bị tổn thương

Thâm nhiễm viêm nhẹ không đặc hiệu trong mô liên kết dưới màng đáy Loét niêm mạc

Dấu hiệu mạn tính: Cấu trúc tuyến thay đổi, dị sản

tế bào Paneth, thiểu sản tế bào Goblet

1.6.4.2 Giá trị của nội soi trong theo dõi bệnh

Năm 2015 đã có đồng thuận về đích điều trị cho bệnh nhân IBD, trong

đó có các tiêu chuẩn về nội soi và sinh thiết Hội đồng thuận quốc tế đưa ralời khuyên sửa dụng nội soi để đánh giá mức độ hoạt động của bệnh định kỳ 6đến 9 tháng sau khi bắt đầu điều trị với bệnh CD và 3 đến 6 tháng sau khi bắtđầu điều trị đối với bệnh UC [112] Thang điểm Mayo trên nội soi đối với

bệnh UC và thang điểm nội soi đơn giản đối với bệnh CD (SES-CD) được sửdụng rộng rãi trong các thử nghiệm lâm sàng cũng như thực hành lâm sàng Thang điểm Mayo đánh giá mức độ nặng của tổn thương đại tràng đốivới bệnh UC:

- Độ 0: Bình thường, không có dấu hiệu viêm (Hình 1.3 A)

- Độ 1: Tổn thương mức độ nhẹ: niêm mạc hồng, giảm mạch máu đến,

dễ chảy máu (Hình 1.3 B)

- Độ 2: trung bình: sung hiết rõ, mất mạch máu, dễ chảy máu, bào mòn

(Hình 1.3 C)

- Độ 3: Nặng: chảy máu tự phát, loét (Hình 1.3 D)

Hình 1.3 Tổn thương đại tràng trên nội soi Bảng 1.4 Thang điểm SES-CD

1.6.4.3 Giá trị của nội soi trong điều trị IBD

- Ở bệnh nhân CD, hẹp ruột là triệu chứng phổ biến ở đoạn cuối hồi tràng và

đại tràng Phương pháp nong bằng bóng qua nội soi ngày càng được sửdụng nhiều để điều trị Tỷ lệ tránh phải phẫu thuật sau 1, 3, 5 năm lần lượt

là 80%, 57% và 50% [113]

- Siêu âm nội trực tràng ngày càng phát triển, có vai trò quan trọng trong

đánh giá tổn thương trực tràng ở bệnh nhân CD Nó được đánh giá có hiệuquả tương đương MRI trong việc đánh giá tổn thương rò hậu môn [114].Nội soi điều trị rò hậu môn, bao gồm: khâu, kẹp, phá đường rò, dẫn lưu, đặtchỉ cắt đường rò [115]

1.7 Tiêu chuẩn chẩn đoán

Theo tiêu chuẩn chẩn đoán IBD trẻ em và thanh thiếu niên ESPGHAN

2014 (ESPGHAN Revised Porto Criteria of the Diagnosis of InflammatoryBowel Disease in Children and Aldolescents) [116]

1.7.1 Chẩn đoán IBD

Chẩn đoán IBD dựa trên sự phối hợp giữa tiền sử, khám lâm sàng, xétnghiệm, nội soi dạ dày-thực quản-tá tràng, nội soi đại tràng sinh thiết, và chẩnđoán hình ảnh ruột non Là chẩn đoán loại trừ nhiễm trùng ruột

Hình 1.4 Sơ đồ tiếp cận chẩn đoán IBD 1.7.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán UC

- Chẩn đoán UC dựa vào:

 Biểu hiện điển hình của viêm mạn tính niêm mạc đại tràng khi nội soi

và sinh thiết đạt tràng: Viêm liên tục niêm mạc đại tràng, bắt đầu từtrực tràng, không có biểu hiện ở ruột non, và không có tổn tương giảiphẫu bệnh dạng u hạt khi sinh thiết [6,95]

 Loại trừ CD và nguyên nhân viêm đại tràng do nhiễm trùng khác

Nghĩ nhiều đến IBD Các xét nghiệm không hữu ích hoặc các triệu

chứng ngoài đường ruột đơn độc

Test các marker phân (ví dụ calprotectin, lactoferin) dương tính

Nội soi hồi - đại tràng và nội soi dạ dày- thực quản

(kèm sinh thiết tất cả các đoạn)

UC điển

hình

UC không điển hình

CD điển hình

CD Âm tính Gợi ý CD tínhÂm

- Phân loại UC ở trẻ em: Dựa trên phân loại Paris và Montreal

Bảng 1.5 Phân loại bệnh UC trẻ em

Phân loại Montreal

E2 Loét từ đại tràng góc lách trở xuống E3

E3 Loét từ đại tràng góc gan trỏ xuống E4 Loét toàn bộ đại tràng, kể cả phần phíatrước đại tràng góc gan.

G1 Chậm tăng trưởng ®

* Nặng: khi Pediatric Ulcerative Colitis Activity Index (PUCAI) ≥65

® Chậm tăng trưởng: Khi chiều cao theo tuổi Z-Score nhỏ hơn giá trịmong đợi tại thời điểm chẩn đoán hoặc có sự giảm chiều cao theo tuổi Z-Score sau khi được chẩn đoán

- Chẩn đoán mức độ nặng của bệnh: theo thang điểm PUCAI (phụ lục2)

Đánh giá mức độ hoạt động của UC dựa và thang điểm PUCAI Thangđiểm này hoàn toàn dựa vào lâm sàng, không bao gồm đặc điểm nội soi và xétnghiệm, có thể áp dụng dễ dàng hàng ngày Phân độ PUCAI < 10 điểm: bệnhthuyên giảm, 10 – 34 điểm: bệnh hoạt động nhẹ, 35 – 64 điểm: bệnh hoạtđộng trung bình và ≥ 65 điểm: bệnh hoạt động nặng Đánh giá đáp ứng điềutrị trên lâm sàng khi PUCAI giảm ≥ 20 điểm [11]

1.7.3 Chẩn đoán CD

- Các đặc điểm điển hình của CD bao gồm aphthous không liên tục hoặclét thẳng ở hồi-đại tràng, mặc dù CD có thể biểu hiện ở bất cứ vị trí nàocủa đường tiêu hóa, và các tổn thương có thể chồng lấp lên nhau CD cóthể có các triệu chứng ngoài đường tiêu hóa, trong trường hợp này chẩnđoán bệnh khi bệnh nhân có các tổn thương điển hình trên đường tiêu hóa

- Giải phẫu bệnh: tổn thương dạng ổ mãn tính, có hoặc không có u hạt.các tổn thương u hạt là quan trọng để chẩn đoán CD [111]

Bảng 1.6 Phân loại CD ở trẻ em Theo phân loại Paris và phân loại Montreal

Phân loại Montreal

L1 Tổn thương 1/3 dưới hồi tràng, có hoặc không

có tổn thương giới hạn ở manh tràng

B2B3 Cả 2: Hẹp ruột và thủng ruột, xảy ra ở cùng

thời điểm hoặc khác thời điểm

¶ Thủng ruột khi: có viêm phúc mạc, rò trong ổ bụng, khối hoặc abcestrong ổ bụng ở bất cứ thời điểm nào của bệnh và không phải blaf biến chứngsau phẫu thuật bụng Bao gồm cả rò hậu môn và rò trực tràng-âm đạo

® Chậm tăng trưởng: Khi chiều cao theo tuổi Z-Score nhỏ hơn giá trịmong đợi tại thời điểm chẩn đoán hoặc có sự giảm chiều cao theo tuổi Z-Score sau khi được chẩn đoán

- Phân loại mức độ nặng của bệnh: Thang PCDAI (phụ lục 2)

Thang điểm này dựa vào lâm sàng và xét nghiệm Phân độ PCDAI < 10điểm: bệnh thuyên giảm, 10 – 27,5 điểm: bệnh hoạt động nhẹ, 30 – 37,5 điểm:bệnh hoạt động trung bình và ≥ 40 điểm: bệnh hoạt động nặng Đánh giá đápứng điều trị trên lâm sàng khi PCDAI <10 điểm

1.7.4 Chẩn đoán IBD-U

IBD-U có đặc điểm lâm sàng viêm ruột mãn tính chỉ biểu hiện ở đạitràng Tuy nhiên không thể chẩn đoán xác định UC hoặc CD do không đápứng các tiêu chuẩn cận lâm sàng, bao gồm: nội soi đại tràng, sinh thiết, chẩnđoán hình ảnh, xét nghiệm

1.7.5 Chẩn đoán phân biệt

- Nứt kẽ hậu môn

- Trĩ

- Polyp

- Túi thừa Merkel

- Viêm đại tràng do protein sữa

- Nhiễm khuẩn: Mycobacterium Tuberculosis, Salmonella, Shigella, Yersinia,

Camphylobacter, Aermonas, E.Coli typ EHEC, Entamoeba, C.Difficicle.

Một vài case IBD được kích hoạt sau nhiễm trùng đường ruột, đặc biệt

là viêm do Clostridium difficile [117,118] Vì vậy nên sự có mặt của một

trong những tác nhân trên không loại trừ chẩn đoán IBD Hơn nữa, sự nhiễm

C.difficile không triệu chứng rất phổ biến ở trẻ em, và phân biệt nhiễm không triệu chứng và nhiễm khuẩn do C.difficile là rất khó [119] Nếu sau khi điều

trị kháng sinh hết vi khuẩn mà vẫn còn triệu chứng tiêu chảy phân máu thìnên xem xét chẩn đoán IBD

- Lồng ruột

- Viêm mạch IgA (scholein Henoch)

- Sốt địa Trung Hải có tính chất gia đình

1.8 Điều trị

Bệnh lý ruột viêm đặc trưng bởi những đợt cấp xen kẽ những thời kỳthuyên giảm, do đó điều trị CD và UC chia thành 2 giai đoạn: tấn công và duytrì Việc lựa chọn thuốc phụ thuộc vào tuổi, mức độ nặng của bệnh, vị trí tổnthương và diễn biến lâm sàng Mục tiêu tối ưu của điều trị là sự thuyên giảm

cả về mặt lâm sàng và phục hồi niêm mạc ruột, chứ không đơn thuần chỉ làcải thiện triệu chứng Mặt khác, để đạt được mục tiêu này, bác sỹ điều trị cầncân đối giữa lợi ích và nguy cơ xảy ra tác dụng không mong muốn của thuốc,

có sự giám sát điều trị chặt chẽ để đánh giá tiến triển bệnh

- Aminosalicylate hoạt động ở nhiều giai đoạn trong đáp ứng viêm Các tác động

của thuốc bao gồm ức chế tổng hợp leucotrien và thromboxan, ức chế tổng hợpcác yếu tố hoạt hóa tiểu cầu và sự tạo thành oxid nito và thay đổi thành phầnprostaglandin trên bề mặt niêm mạc, ức chế di cư bạch cầu trung tính và hoạthóa tế bào mast bằng cách ức chế NF-κB của các tế bào miễn dịch, điều hòaB của các tế bào miễn dịch, điều hòabiểu hiện PPAR-γ và sự di chuyển của các chất qua màng nhân

- Các loại Aminosalicylate đang áp dụng hiện này là Mesalazine (5- aminosalicylates

hoặc 5-ASA), sulfalazine, olsalazine, balsalazine

- Theo khuyến cáo của ESPGHAN, đây là thuốc đầu tay để điều trị IBD mức

độ nhẹ và vừa Phối hợp 5-ASA đường uống và đường trực tràng hiệu quảhơn chỉ dùng đường uống Sử dụng thuốc đường trực tràng được ưu tiênhơn corticoid Duy nhất sulfasalazine có tác dụng với viêm khớp nhưngcũng đồng nghĩa với tác dụng phụ nhiều hơn Thuốc vừa có tác dụng đạt luibệnh, vừa có tác dụng duy trì lui bệnh

- Aminosalicylate được dung nạp tương đối tốt Tuy nhiên có khoảng

30-40% bệnh nhân không dung nạp với 5-ASA, vẫn có thể xảy ra tác dụng phụkhi dùng liều cao Các tác dụng không mong muốn thường gặp bao gồmbuồn nôn, nôn Các tác dụng không mong muốn hiếm gặp là viêm tụy, rụngtóc, viêm gan, viêm thận và viêm màng ngoài tim

1.8.1.2 Corticoid

- Cơ chế tác dụng của Glucocorticoid là ức chế quá trình sinh tổng hợp

protein và phiên mã, dẫn đến bất hoạt NF-κB của các tế bào miễn dịch, điều hòaB, hoạt hóa protein 1 và chế sảnxuất các cytokines như IL-1, IL-6

- Các loại thuốc được sử dụng phổ biến là: Prednisolon, methylprednisolon,

hydrocortison, budesonide

 UC: Corticoid là lựa chọn thay thế nếu bệnh nhân không đáp ứng với

5-ASA, hoặc first-line cho các trường hợp UC mức độ trung bình Đốivới UC thể nặng nên dùng corticoid tĩnh mạch Corticoid thế hệ 2(budesonide, beclomethasone) ít tác dụng phụ hơn, nên được ưu tiên sử

dụng với các trường hợp nhẹ kháng 5 -ASA trước khi điều trị bằngPrednisolon Không sử dụng corticoid để duy trì lui bệnh.

 CD: Corticoid có thể được dùng nếu bệnh nhân không đáp ứng vớiEEN hoặc điều kiện không cho phép sử dụng EEN Prednisolon đườnguống (1 mg/kg, tối đa 40 mg/ngày, giảm liều sau 8-10 tuần) được dùngtrong Crohn mức độ hoạt động trung bình và nặng Với Crohn hồitràng/đại tràng, có thể thay thế bằng budesonide (tối đa 12mg/ngày, giảmliều sau 2-4 tuần) với ít tác dụng phụ hơn Corticoid tĩnh mạch có thể cầnthiết cho các trường hợp nặng (1-1,5mg/kg/ngày, tối đa 60mg/ngày) Tỷ lệđáp ứng đạt 80% tương tự EEN nhưng khả năng làm lành niêm mạc kémhơn [120,121]

- Tác dụng phụ bao gồm suy thượng thận, chậm tăng trưởng, các biến đổi

bề ngoài và hành vi phụ thuộc vào liều và thời gian dùng thuốc

1.8.1.3 Các thiopurin

- Cơ chế tác động ức chế sinh tổng hợp protein hoặc axit nucleic, ức chế tăng

sinh tế bào lympho, hoạt hóa Apoptosis của các tế bào lympho T thông quabất hoạt các ligand và receptor trên bề mặt tế bào của TNF-α

- Các thuốc được dùng phổ biến là Azathioprin và 6-mercaptopurin (6-MP)

- Chỉ định điều trị:

 UC: Thiopurin được khuyến cáo để duy trì lui bệnh với các bệnh

nhân:

 Phụ thuộc corticoid hoặc

 Tái lại thường xuyên dù đã được điều trị với liều 5 ASA tối ưu hoặc

 Không dung nạp 5-ASA hoặc

 Sau đợt cấp nặng

Không sử dụng Thiopurin để đạt lui bệnh

 CD: Azathioprine hoặc 6-MP được sử dụng để duy trì lui bệnh ở trẻ em

và người lớn [120,122] Ở thời điểm 18 tháng, liều corticoid cần dùng

và tỷ lệ tái phát thấp hơn có ý nghĩa thống kê khi dùng 6-MP so vớiplacebo (9% so với 47%) Ngoài ra 6-MP làm giảm tỷ lệ bệnh nhân cầnphẫu thuật [123]

- Tuy nhiên, thuốc có nhiều tác dụng không mong muốn như: độc tủy xương,gây độc cho gan, viêm tụy, rối loạn chức năng dạ dày ruột Các tác dụngnày xảy ra ở 15-46% bệnh nhân, đặc biệt xảy ra ở 12 tháng đầu sau điều trị

1.8.1.4 MTX

- Cơ chế tác dụng: ức chế enzym dihydrofolate reductase dẫn đến ức chế

sinh tổng hợp base Purin, pirimidin

- Thuốc được dùng cho bệnh nhân CD trong giai đoạn duy trì Methotrexate

(MTX) cho tỷ lệ đáp ứng 50-80% ở các bệnh nhân không đáp ứng hoặckhông dung nạp với 6-MP [124] Tỷ lệ duy trì lui bệnh 37-62% và 25-33%tại thời điểm 6 và 12 tháng Liều dùng 15mg/m2/tuần tiêm dưới da, tối đa25mg/tuần

- Tác dụng không mong muốn của MTX bao gồm các triệu chứng giống

cúm, tăng men gan, ức chế tủy xương Nôn và buồn nôn gặp ở 11-24%bệnh nhân [125]

1.8.1.5 Liệu pháp sinh học

- TNF-α đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh IBD

- Có một số thuốc kháng TNF-α đã được sử dụng đem lại hiệu quả:

Infliximab, adalimumab, certolizumab

 UC:

 Infliximab (Anti-TNFα): khuyên dùng để đạt và duy trì lui bệnh Chỉ

định: bệnh hoạt động kéo dài, hoặc phụ thuộc corticoid hoặc khôngkiểm soát được bệnh bằng 5-ASA và 6-MP Liều dùng: truyền tĩnhmạch 5mg/kg vào tuần 0,2,6, sau đó 8 tuần/lần

 Adalimumab và golimumab (Anti-TNFα): Chỉ định: ở bệnh nhân ban

đầu đáp ứng điều trị với Infliximab nhưng sau mất đáp ứng (khôngdùng nếu bệnh nhân không có đáp ứng ban đầu với Infliximab) hoặckhông dung nạp Infliximab Adalizumab liều tấn công 80-160mgtiêm dưới da, sau đó dùng liều 40mg hàng tuần

 Vedolizumab là thuốc điều trị sinh học mới, cơ chế ức chế thụ thể

a4b7 integrin trên bề mặt tế bào lympho dẫn đến ức chế di chuyểncủa tế bào lympho tại ruột Vì chỉ giới hạn ở niêm mạc ruột nênthuốc ít gây tác dụng không mong muốn toàn thân Chỉ định: UCkhông đáp ứng với Anti-TNFα

 CD: Anti-α) TNF-α)α) là một biện pháp điều trị cho bệnh nhân nhẹ đến

nặng cả giai đoạn tấn công và duy trì, đặc biệt cho các bệnh nhi có rò hậu môn Tỷ lệ đáp ứng là 88% và 59% đạt lui bệnh ở tuần thứ 10

- Kháng thể kháng TNF- α) có một số tác dụng không mong muốn sau: phản

ứng truyền cấp (nôn, đau đầu, thở ngắn, giảm oxy máu, nhịp tim nhanh)

1.8.1.6 Kháng sinh

Kháng sinh áp dụng với các trường hợp có rò hậu môn, có thể dùng

metronidazole và/hoặc ciprofloxacin [126] Azithromycin và Metronidazolcho thấy một số kết quả nhất định trong điều trị tổn thương ống tiêu hóanhưng cần các nghiên cứu lớn hơn để kiểm chứng lợi ích [127]

1.8.2 Chế độ dinh dưỡng

Ở trẻ em, nuôi ăn đường ruột hoàn toàn với protein toàn phần (EEN) là

first- line trong điều trị CD để đạt trạng thái lui bệnh [128] Đáp ứng lâm sàngvới chế độ ăn là 80%, tương đương với corticoid [129,130], tuy nhiên EEN có

ưu điểm cung cấp chất dinh dưỡng và làm lành niêm mạc tốt hơn corticoid[131,132] Đáp ứng lâm sàng thường xuất hiện sau vài ngày Nếu không cóđáp ứng sau 2 đến 4 tuần nên cân nhắc điều trị thay thế Không có sự khácbiệt giữa protein toàn phần và protein thủy phân [133,134] Người ta thườngchọn protein toàn phần vì khả năng dung nạp tốt hơn, rẻ hơn và giảm nhu cầucho ăn sonde đường mũi [135]

1.8.3 Phẫu thuật

20% bệnh nhân cần phẫu thuật trong vòng 5 năm sau khi chẩn đoán[136] Nghiên cứu hồi cứu 69 bệnh nhân CD được phẫu thuật, 58% cắt ½ đạitràng phải, 3% cắt toàn bộ đại tràng, 12% tạo hình dạ dày, 14% phẫu thuật ròhậu môn [137] Hiệu quả của phẫu thuật rõ rệt nhất trên những trẻ chỉ tổnthương khu trú như ở đoạn cuối hồi tràng Ở trẻ Crohn đại tràng lan tỏa, việccắt toàn bộ đại tràng là không thể tránh khỏi

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

- Địa điểm nghiên cứu: nghiên cứu được tiến hành tại phòng khám chuyênkhoa Tiêu hóa và khoa Tiêu hóa Bệnh viện Nhi Trung Ương

- Thời gian nghiên cứu: 01/07/2018 – 30/06/2020

2.1.2 Đối tượng nghiên cứu

Tất cả các bệnh nhi được chẩn đoán viêm ruột (UC, CD) được chẩnđoán, theo dõi và điều trị tại Khoa Tiêu hoá, bệnh viện Nhi Trung Ương từ01/07/2018 đến 30/06/2020

2.1.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Các bệnh nhi từ 1 tháng đến 18 tuổi được chẩn đoán xác định bệnh lý ruộtviêm (bệnh Crohn hoặc viêm đại tràng chảy máu hoặc bệnh ruột viêmkhông phân loại), được điều trị và theo dõi định kì tại Khoa Tiêu hoá, bệnhviện Nhi Trung ương

- Các bệnh nhân tuân thủ chế độ điều trị và tái khám theo hẹn

- Cha mẹ hoặc người chăm sóc trẻ đồng ý tham gia và tuân thủ quy trìnhnghiên cứu

2.1.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhi mắc các bệnh lý khác không phải IBD

- Trẻ không tuân thủ đúng phác đồ và đến khám định kỳ

- Những trường hợp gia đình hoặc trẻ không đồng ý tham gia nghiên cứu

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Mô tả loạt bệnh và theo dõi dọc

2.2.2 Mẫu và cách chọn mẫu

2.2.2.1 Cỡ mẫu: mẫu thuận tiện bao gồm tất cả bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn

lựa chọn

2.2.2.2 Phương pháp chọn mẫu

Trẻ dưới 18 tuổi được chẩn đoán và điều trị bệnh lý ruột viêm tại khoa Tiêuhoá bệnh viện nhi trung ương theo tiêu chuẩn của ESPGHAN được chọn vàonghiên cứu (ESPGHAN Revised Porto Criteria for the Diagnosis of InflammatoryBowel Disease in Children and Adolescents 2014)

2.3 Cách thức tiến hành nghiên cứu

2.3.1 Sơ đồ nghiên cứu

Bệnh nhi được chẩn đoán IBDHỏi tiền sử, bệnh sử

Khám lâm sàngXét nghiệm cận lâm sàng

Mục tiêu 1

PCDAI (L0)

PUCAI (L0)

PCDAI (L2)

PUCAI (L2)

PCDAI (L3)

PUCAI (L3)

PUCAI (L1)

2.3.2 Các bước tiến hành nghiên cứu

- Bước 1: Trẻ dưới 18 tuổi được chẩn đoán và điều trị IBD tại khoa tiêu hóa

bệnh viện Nhi Trung Ương

 Các đặc điểm về tuổi, giới và địa dư, cách thức khởi phát đợt bệnhđược ghi nhận

 Khai thác tiền sử nôn trớ hoặc các bệnh lý khác của trẻ

 Khai thác tiền sử gia đình (cha mẹ) có bệnh lý ruột viêm hoặc cácbệnh lý tiêu hoá khác

 Xác định mức độ hoạt động của bệnh CD theo thang điểm PCDAI, bệnh

UC theo thang điểm PUCAI dựa vào tiêu chuẩn của NASPGHAN năm

2014 [116]

 Mỗi trẻ được hỏi bệnh và khám lâm sàng:

 Đo chiều cao cân nặng để đánh giá phát triển thể chất

 Khám đánh giá phát triển tâm thần – vận động theo Denver test

 Đánh giá tình trạng bệnh của trẻ: diễn biến bệnh, cách thức khởiphát bệnh, thời gian xuất hiện các triệu chứng của bệnh, tiến triển

 Những bệnh nhân đã được chẩn đoán từ trước thời gian tiến hànhnghiên cứu này cũng được khai thác để ghi nhận các đặc điểm nhưtrên Các xét nghiệm phục vụ cho chẩn đoán được hồi cứu trong hồ sơbệnh án

- Bước 2: Bệnh nhân được lựa chọn vào nghiên cứu được điều trị bệnh lý

ruột viêm theo theo phác đồ của NASPGHAN

 Mức độ nhẹ:

 Mức độ trung bình:

 Mức độ nặng:

 Rò hậu môn trực tràng

 Không đáp ứng với điều trị (bổ sung infliximab)

- Bước 3: Hẹn tái khám sau 1, 3,6 tháng điều trị Đánh giá mức độ hoạt độngcủa bệnh theo thang điểm PCDAI và PUCAI

2.4 Biến số, chỉ số, kĩ thuật và công cụ

- Biến số, chỉ số cho mục tiêu 1

Bảng 2.1 Biến số, chỉ số, kỹ thuật, công cụ

phát bệnh Biến rời rạc

Tuổi khởi phát bệnh (tính theo tháng)

Hỏi bệnh Bệnh án nghiên cứu Đau bụng Biến nhị phân Có/không Hỏi, quan sát Bệnh án nghiên cứu Phân lỏng Biên nhị phân Có/không Quan sát, hỏi Bệnh án nghiên cứu Mót rặn Biến nhị phân Có/không Hỏi, quan sát Bệnh án nghiên cứu Mệt mỏi Biến nhị phân Có/không Hỏi, quan sát Bệnh án nghiên cứu Chán ăn Biến nhị phân Có/không Hỏi Bệnh án nghiên cứu Sốt Biến nhị phân

Có/không (Sốt khi nhiệt độ kẹp nách≥37,2 0 C)

Hỏi Bệnh án nghiên cứu Nôn Biến nhị phân Có/không Hỏi Bệnh án nghiên cứu Sút cân Biến nhị phân Có/không Hỏi, cân đo Bệnh án nghiên cứu Ngứa Biến nhị phân Có/không Hỏi, quan sát Bệnh án nghiên cứu Tình trạng

dậy thì Biến nhị phân

Đã dậy thì/chưa dậy thì Hỏi Bệnh án nghiên cứuTiền sử

biến số Biến số

Phân loại biến số

Chỉ số/định nghĩa/

phân loại

Phương pháp thu thập

Công cụ thu thập

Nhiệt độ Biến thứ hạng nhẹ/sốt trung bình/Bình thường/sốt

sốt cao/sốt rất cao

Khám lâm sàng: Nhiệt độ theo thang Celsius

Nhiệt kế thủy ngân, bệnh án nghiên cứu Cân nặng Biến thứ hạng Cân nặng theo tuổi Khám lâmsàng Cân

Chiều cao Biến thứ hạng Chiều cao theo tuổi Khám lâmsàng

Thước đo chiều cao nằm (với trẻ<=24 tháng), thước đo chiều cao đứng(trẻ>24 tháng)

Tình trạng

dinh dưỡng Biến thứ hạng

Phân loại suy dinh dưỡng theo tiêu chuẩn của WHO

2006 [138] Trẻ dưới 5 tuổi, tính theo Z-score, trể trên 5 tuổi tính theo BMI

Khám lâm sàng Bảng cân nặng theoWHO, cân

Thiếu máu Biến nhị phân Có/không Khám lâmsàng Bệnh án nghiên cứu Vàng da Biến nhị phân Có/không Khám lâmsàng Bệnh án nghiên cứu

Khám

Bụng

Chướng Biến nhị phân Có/không Khám lâmsàng Bệnh án nghiên cứu

Sờ thấy khối Biến nhị phân Có/không Khám lâmsàng Bệnh án nghiên cứu

Ấn đau hố

chậu phải Biến nhị phân Có/không Khám lâmsàng Bệnh án nghiên cứuGan to Biến nhị phân Có/không Khám lâmsàng Bệnh án nghiên cứu Lách to Biến nhị phân Có/không Khám lâmsàng Bệnh án nghiên cứu

hậu môn Biến nhị phân Có/không Khám lâmsàng Bệnh án nghiên cứuDa-

trống Biến nhị phân Có/không Khám lâmsàng Bệnh án nghiên cứu

biến số Biến số

Phân loại biến số

Chỉ số/định nghĩa/

phân loại

Phương pháp thu thập

Công cụ thu thập

Hồng ban nút Biến nhị phân Có/không Khám lâmsàng Bệnh án nghiên cứu Viêm da mủ

hoại tử Biến nhị phân Có/không Khám lâmsàng Bệnh án nghiên cứu

bồ đào Biến nhị phân Có/không Khám lâmsàng Bệnh án nghiên cứu

nghiệm

phân

Hồng cầu Biến nhị phân Dương tính/âmtính Lấy phân xétnghiệm Khoa vi sinh Bạch cầu Biến nhị phân Dương tính/âm Lấy phân xét Khoa vi sinh

biến số Biến số

Phân loại biến số

Chỉ số/định nghĩa/

phân loại

Phương pháp thu thập

Công cụ thu thập

tính nghiệm

Kí sinh trùng Biến nhị phân Dương tính/âmtính Lấy phân xétnghiệm Khoa vi sinh Cấy phân Biến nhị phân Dương tính/âmtính Lấy phân xétnghiệm Khoa vi sinh Calprotectin

phân Biến nhị phân Tăng/không tăng Lấy phân xétnghiệm Khoa vi sinhClostridium

difficile Biến nhị phân Dương tính/âmtính Lấy phân xétnghiệm Khoa vi sinh

- Biến số, chỉ số cho mục tiêu 2

Nhóm

biến số Biến số

Phân loại biến số Chỉ số

Phương pháp thu thập

Công cụ thu thập

Điều trị

Số thuốc điều trị Nhị phân Đơn trị liệu/đa

trị liệu Hồ sơ bệnh ánCorticoid Nhị phân Có/không Hồ sơ bệnh án 6-MP hoặc

Azathioprin Nhị phân Có/không Hồ sơ bệnh ánMTX Nhị phân Có/không Hồ sơ bệnh án Mesalazine Nhị phân Có/không Hồ sơ bệnh án Infliximab Nhị phân Có/không Hồ sơ bệnh án Adalizumab Nhị phân Có/không Hồ sơ bệnh án Kháng sinh Nhị phân Có/không Hồ sơ bệnh án Ngoại khoa Nhị phân Có/không Hồ sơ bệnh án

 Hoạt động trung bình: PCDAI 30-37,5

 Hoạt động nặng: PCDAI >40

 Chỉ số đáp ứng điều trị khi PCDAI <10

2.5 Các tiêu chuẩn áp dụng trong nghiên cứu

- Cách tính tuổi cho trẻ trong nghiên cứu: Tuổi của trẻ được tính theo phân

loại tuổi của WHO 2006 [138]

- Tiêu chuẩn suy dinh dưỡng:

 Trẻ dưới 5 tuổi:

≥-2 Không suy dinh dưỡng Không SDD Không SDD

<-3 Thấp còi nặng Nhẹ cân nặng Gầy còm nặng

- Mạch nhanh: Khi mạch >99% percentile theo tuổi (Phụ lục 6)

- Hemoglobin: Thiếu máu khi

 Trẻ từ 6 tháng đến 6 tuổi: Hb <110g/L

 Trẻ từ 6 đến 14 tuổi: Hb<120g/L

- Số lượng bạch cầu (SLBC)