ĐẶT VẤN ĐỀHội chứng tăng bạch cầu khi số lượng bạch cầu lớn hơn 100 G/l [1].Tuy nhiên, tăng số lượng bạch cầu và triệu chứng của hội chứng tăng bạchcầu có khác nhau ở các thể bệnh lơ xê
Trang 1DƯƠNG DOÃN THIỆN
HỘI CHỨNG TĂNG BẠCH CẦU TRONG BỆNH LƠ XÊ MI VÀ ĐIỀU TRỊ HỖ TRỢ BẰNG PHƯƠNG PHÁP GẠN TÁCH TẾ BÀO
CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ
HÀ NỘI – 2017
Trang 2DƯƠNG DOÃN THIỆN
HỘI CHỨNG TĂNG BẠCH CẦU TRONG BỆNH LƠ XÊ MI VÀ ĐIỀU TRỊ HỖ TRỢ BẰNG PHƯƠNG PHÁP GẠN TÁCH TẾ BÀO
Người hướng dẫn khoa học:
Trang 41 DỊCH TỄ HỌC HỘI CHỨNG TĂNG BẠCH CẦU TRONG BỆNH LƠ
XÊ MI 3
1.1 Hội chứng tăng bạch cầu trong bệnh lơ xê mi cấp dòng tủy 3
1.2 Hội chứng tăng bạch cầu trong bệnh lơ xê mi cấp dòng lympho 4
1.3 Hội chứng tăng bạch cầu trong bệnh lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt 4
1.4 Hội chứng tăng bạch cầu trong bệnh lơ xê mi kinh dòng lympho 4
2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG CỦA HỘI CHỨNG TĂNG BẠCH CẦU TRONG BỆNH LƠ XÊ MI 5
2.1 Đông máu rải rác nội mạch 5
2.2 Hội chứng tiêu khối u 5
2.3 Ứ trệ bạch cầu 6
3 ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH 11
4 CƠ CHẾ BỆNH SINH 14
5 CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ, THỜI GIAN SỐNG THÊM VÀ TỶ LỆ TỬ VONG Ở BỆNH NHÂN TĂNG BẠCH CẦU 19
6 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG TĂNG BẠCH CẦU TRONG BỆNH LƠ XÊ MI 24
6.1 Hoá trị liệu 24
6.2 Gạn bạch cầu 25
6.3 Xạ trị não 25
6.4 Steroid 26
7 GẠN TÁCH BẠCH CẦU HỖ TRỢ ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG TĂNG BẠCH CẦU TRONG BỆNH LƠ XÊ MI 26
Trang 57.3 Hiệu quả gạn tách bạch cầu hỗ trợ điều trị hội chứng tăng bạch cầu 28 KẾT LUẬN 34 TÀI LIỆU THAM KHẢO
Trang 6số thể bệnh lơ xê mi 6
Bảng 2 Thang điểm ứ trệ bạch cầu 7
Bảng 3 Triệu chứng lâm sàng và thời gian sống của BN LXM cấp dòng tủy có SLBC cao 22
DANH MỤC ẢNH Ảnh 1 Xuất huyết não ở bệnh nhân LXM cấp có SLBC >300 G/l 12
Ảnh 2 Kết quả mô bệnh học ứ trệ bạch cầu ở não của bệnh nhân LXM cấp dòng tủy 13
Ảnh 3 Hình ảnh bạch cầu kết dính vào thành mạch máu của tim gây tắc mạch 14
Ảnh 4 Liên quan giữa dung tích của bạch cầu và độ nhớt của máu 15
Ảnh 5 Cơ chế bệnh sinh trong ứ trệ bạch cầu 17
DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1 Cơ thiếu oxy mô do ứ trệ bạch cầu 18
Sơ đồ 2 Quy trình chẩn đoán và điều trị ứ trệ bạch cầu 28
Trang 7ĐẶT VẤN ĐỀ
Hội chứng tăng bạch cầu khi số lượng bạch cầu lớn hơn 100 G/l [1].Tuy nhiên, tăng số lượng bạch cầu và triệu chứng của hội chứng tăng bạchcầu có khác nhau ở các thể bệnh lơ xê mi Mặc dù vẫn còn tranh cãi rằng liệuhội chứng tăng bạch cầu có đặc trưng cho một thể bệnh lơ xê mi nào đó vềsinh học và di truyền học Hội chứng tăng số lượng bạch cầu là nguyên nhângây ra các biến chứng như ứ trệ bạch cầu (leukostasis), hội chứng tiêu khối u(tumor lysis syndrome), đông máu rải rác nội mạch (disseminatedintravascular coagulopathy) và gây tỷ lệ tử vong cao [1], [2], [3], [4], [5]
Ứ trệ bạch cầu được xem như là một bệnh lý thực thể trên lâm sàng.McKee và Collins đã định nghĩa ứ trệ bạch cầu là sự tích tụ trong mạch máucác tế bào bạch cầu non ở hầu hết hay toàn bộ lòng mạch, có hoặc không có
sự hiện diện của fibrin [6] Trên lâm sàng, ứ trệ bạch cầu được chẩn đoán khibệnh nhân mắc bệnh lơxêmi có tăng bạch cầu và biểu hiện tổn thương hô hấp,thần kinh hay thận Tuy nhiên, một số bệnh nhân có thể có triệu chứng lâmsàng nghi ngờ hoặc có ứ trệ bạch cầu nhưng số lượng bạch cầu lại ít hơn 100G/l [2], [7], [8], [9] Ngoài ra, nhiều biểu hiện lâm sàng, xét nghiệm, và Xquang của ứ trệ bạch cầu không thể phân biệt được với các biến chứng kháccủa bệnh lơ xê mi Hiện nay, còn có ít các tiêu chí cụ thể và đáng tin cậy đểxác định và chẩn đoán ứ trệ bạch cầu, do vậy tỷ lệ tử vong của hội chứng tăngbạch cầu sẽ cao nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời
Để hiểu biết rõ hơn về sinh lý bệnh, đặc điểm lâm sàng và phương phápđiều trị hội chứng tăng bạch cầu trong bệnh lơxêmi, chuyên đề này trình bàycác nội dung chính sau:
1 Dịch tễ học hội chứng tăng bạch cầu trong bệnh lơ xê mi.
2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của hội chứng tăng bạch cầu trong bệnh lơ xê mi.
Trang 83 Đặc điểm giải phẫu bệnh của hội chứng tăng bạch cầu trong bệnh lơ xê mi.
4 Cơ chế bệnh sinh của hội chứng tăng bạch cầu trong bệnh lơ xê mi.
5 Các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị, thời gian sống thêm
và tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân tăng bạch cầu
6 Các phương pháp điều trị hội chứng tăng bạch cầu trong bệnh lơ
xê mi.
7 Gạn tách bạch cầu hỗ trợ điều trị hội chứng tăng bạch cầu trong bệnh lơ xê mi.
Trang 91 DỊCH TỄ HỌC HỘI CHỨNG TĂNG BẠCH CẦU TRONG BỆNH LƠ
XÊ MI
Tỷ lệ hội chứng tăng bạch cầu (BC) và ứ trệ BC tùy thuộc vào thể bệnh
lơ xê mi (LXM) và các đặc điểm di truyền, hình thái học của bệnh LXM [1].Trong số các bệnh LXM, một số thể phân typ đặc biệt có liên quan với ứ trệ
BC Ở đây, chỉ trình bày dịch tễ học của hội chứng tăng BC và ứ trệ BC ởnhững thể bệnh LXM
1.1 Hội chứng tăng bạch cầu trong bệnh lơ xê mi cấp dòng tủy
Tỷ lệ hội chứng tăng BC trong bệnh LXM cấp dòng tủy ở người trưởngthành dao động từ 5% đến 20%; tỷ lệ ứ trệ do BC xảy ra ít hơn Nhiều nghiêncứu cho thấy trong số các phân nhóm của LXM cấp dòng tủy theo phân loạicủa FAB (French–American–British), LXM cấp dòng mono (M4, M5) [10] vàLXM cấp tiền tủy bào (M3v) có liên quan đến hội chứng tăng BC[11]
Sự liên quan giữa bệnh LXM cấp dòng mono và hội chứng tăng BC đãđược báo cáo ban đầu bởi Cuttner và cs [10], những nghiên cứu tiếp theo đãxác định được hội chứng tăng BC cũng xuất hiện ở các thể bệnh LXM cấpkhác Ví dụ, LXM cấp dòng tủy có tăng BC hạt ưa acid (M4Eo) thường biểuhiện kết hợp tăng BC, gan lách to, và đột biến nhiễm sắc thể 16 [1] Mặc dù,đều có hội chứng tăng BC, nhưng tỷ lệ hồi phục và tỷ lệ sống toàn bộ củabệnh nhân (BN) LXM cấp dòng tủy thể M4Eo tốt hơn so với các phân typkhác của bệnh LXM cấp dòng tủy Điều này cho thấy yếu tố di truyền có vaitrò tiên lượng hơn là so với tăng số lượng bạch cầu (SLBC) đơn thuần [1]
Các nghiên cứu khác đã cố gắng tìm hiểu mối liên quan giữa tăng BC
và nhiễm sắc thể (karyotype) với giả thuyết rằng đột biến di truyền có thểđóng vai trò trong việc làm tăng SLBC Nghiên cứu 160 BN mắc bệnh LXMcấp dòng tủy, De Santis và cs (2013) [12] nhận thấy có tần số đột biến phân
tử cao hơn (NPM1, FLT3-ITD, và MLL-PTD) ở nhóm mắc bệnh LXM cấp có
Trang 10tăng BC Tuy nhiên, không thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê khi kiểm tratừng đột biến riêng lẻ Nhưng một số nghiên cứu khác lại thấy có sự liên quangiữa đột biến của gen FLT3 và hội chứng tăng BC [1]
1.2 Hội chứng tăng bạch cầu trong bệnh lơ xê mi cấp dòng lympho
Tỷ lệ hội chứng tăng BC trong bệnh LXM cấp dòng lympho dao động
từ 10% đến 30% Các nghiên cứu cho thấy có mối liên quan rõ ràng và cụ thểhơn giữa hội chứng tăng BC và các phân typ miễn dịch và gen của của bệnhLXM cấp dòng lympho [1]
Các nhiễm sắc thể t(4; 11) và t (9; 22) (nhiễm sắc thể Philadelphiadương tính trong bệnh LXM cấp dòng lympho) có liên quan đến hội chứngtăng BC và tiên lượng xấu Một số bất thường nhiễm sắc thể khác cũng liênquan đến hội chứng tăng BC là t(1, 19) Các nghiên cứu khác cũng cho thấy
có mối liên quan giữa khối u trung thất và các triệu chứng thần kinh của bệnhLXM cấp, giới tính nam và gan lách to [1], [13]
1.3 Hội chứng tăng bạch cầu trong bệnh lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt
Mặc dù các BN mắc bệnh LXMKDH thường có hội chứng tăng BC vớiSLBC tăng trên 100 G/l, nhưng hiếm khi gặp triệu chứng ứ trệ BC và hầuhết ứ trệ BC xảy ra ở giai đoạn gia tốc hoặc chuyển cấp của bệnhLXMKDH Điều này là do các tế bào BC trong bệnh LXMKDH thường làcác BC trung tính [1]
1.4 Hội chứng tăng bạch cầu trong bệnh lơ xê mi kinh dòng lympho
Trong bệnh LXM kinh dòng lympho cũng thường gặp hội chứng tăng
BC với SLBC >100 G/l, nhưng hiếm khi thấy các triệu chứng và dấu hiệu ứtrệ BC[1]
Trang 112 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG CỦA HỘI CHỨNG TĂNG BẠCH CẦU TRONG BỆNH LƠ XÊ MI
SLBC cao có thể gây ra 3 biến chứng chính: đông máu rải rác nội mạch(ĐMRRNM), hội chứng tiêu khối u và ứ trệ BC [2], [20], [21], [22], [23]
2.1 Đông máu rải rác nội mạch
ĐMRRNM được đặc trưng bởi sự kích hoạt hệ thống đông máu, hậuquả tạo và lắng đọng fibrin, thành lập huyết khối vi mạch ở nhiều cơ quantrong cơ thể dẫn tới tình trạng nghẽn tắc mạch và xuất huyết do giảm trầmtrọng các yếu tố đông máu [1], [2]
ĐMRRNM cấp tính đặc trưng bởi sự giảm tiểu cầu (TC) và fibrinogen,tăng nồng độ D-dimers, kéo dài thời gian prothrombin và thời gianthromboplastin từng phần hoạt hóa xảy ra từ 30% đến 40% trường hợp tăngSLBC ở BN LXM cấp dòng tủy Truyền TC và các yếu tố đông máu nhưhuyết tương đông lạnh hoặc fibrinogen nên được bắt đầu ngay lập tức ởnhững BN này bởi vì không chỉ có rối loạn đông máu hội chứng tăng BC còngây tổn thương nội mô kết hợp làm cho nguy cơ xuất huyết tăng lên, gây chảymáu nghiêm trọng, dẫn đến tử vong Ở những BN không có biểu hiện thầnkinh trung ương và không dùng thuốc chống đông máu, số lượng tiểu cầu(SLTC) nên là 20- 30 G/l; Ở những BN chống đông máu bằng heparin: SLTCnên là 50 G/l Ở những BN LXM cấp tiền tủy bào nên điều trị bằng all-transretinoid acid (ATRA), nhất là khi có nghi ngờ ĐMRRNM, thậm chí trước khi
có chẩn đoán di truyền tế bào [1], [2], [8], [20]
2.2 Hội chứng tiêu khối u
Hội chứng tiêu khối u là một bệnh cảnh lâm sàng xảy ra do sự tan vỡnhanh chóng các tế bào ác tính của khối u trong cơ thể, liên quan đến việcđiều trị tiêu diệt tế bào ác tính bằng thuốc nội tiết tố, bằng hóa chất hay tia xạ.Hội chứng tiêu khối u có thể xảy ra một cách tự phát trước khi tiến hành điều
Trang 12trị ở các dạng bệnh lý huyết học ác tính Hội chứng tiêu khối u là một biếnchứng nặng trong điều trị bệnh ung thư và huyết học có thể gặp ở mọi lứatuổi Ngoài ra, hội chứng tiêu khối u có thể gặp trong một số BN ung thư tạngđặc (như: tinh hoàn, vú, phổi tế bào nhỏ…) Hội chứng tiêu khối u phổ biếnhơn ở các ung thư lymphoid và LXM cấp dòng lympho, nhưng hội chứng nàycũng có thể xảy ra ở bệnh LXM cấp dòng tủy Ở BN ứ trệ BC, hội chứng tiêukhối u chiếm khoảng 10% trường hợp [1], [2], [24].
Biểu hiện lâm sàng của hội chứng tiêu khối u là đặc trưng bởi tình trạngtăng acid uric máu, tăng kali máu, tăng phosphat máu, giảm calci máu và suythận cấp Tăng kali máu gây rối loạn cảm giác, mệt, rối loạn nhịp tim Giảmcalci máu gây rối loạn cảm giác, cơn tetani, dấu hiệu Chvostek và Trousseau,mệt mỏi, co rút cơ, co thắt phế quản, co giật, trụy tim mạch [1], [2], [24]
2.3 Ứ trệ bạch cầu
Uz B (2015) và nhiều tác giả cho rằng ngưỡng tăng SLBC gây ra triệuchứng ứ trệ BC khác nhau ở thể bệnh LXM Triệu chứng ứ trệ BC gặp nhiềuhơn ở bệnh LXMKDH và LXM cấp dòng lympho [8], [25] (bảng 1)
Bảng 1 Ngưỡng tăng số lượng bạch cầu gây triệu chứng ứ trệ bạch cầu ở
một số thể bệnh lơ xê mi.
LXM cấp dòng lympho >400 G/l Szczepiorkowski và cs [9]LXM kinh dòng lympho >1.000 G/l Ganzel C và cs [3]
Trang 13Novotny và cs (2005) [26] Picirrillo và cs (2009) [27] đã xây dựng hệthống thang điểm đánh giá mức độ ứ trệ BC, bao gồm: không có ứ trệ BC, có
Triệu chứng hôhấp
Triệu chứng thầnkinh trung ương
Triệu chứng cơquan khác
0 Không
có
Khônghạn chế
Không có triệuchứng, khônghạn chế hoạtđộng hàng ngày
Không có triệuchứng thần kinhtrung ương
Không có triệuchứng
1 Có lẽ
có
Hạnchế nhẹ
Hạn chế nhẹ vàvừa trong hoạtđộng hàng ngày,hồi phục khi nghỉ
Ù tai, đau đầu,chóng mặt nhẹ Mệt mỏi vừa
2 Có thế
có
Hạnchế vừa
Hạn chế rõ khihoạt động
Rối loạn thị lựcnhẹ (nhìn đôi,nhìn mờ…), ù tai,đau đầu, chóngmặt nghiêm trọng
Mệt mỏi nghiêmtrọng
3 Rất có
thể có
Hạnchếnghiêmtrọng
Khó thở khi nghỉ,cần phải thôngkhí nhân tạo
Rối loạn thị lựcnghiêm trọng,nhầm lẫn, hôn mê,đột quỵ, co giật
Nhồi máu cơ tim,sưng đau dươngvật, thiếu máu các
cơ quan khác…
Ứ trệ BC trong LXM biểu hiện bằng các triệu chứng ở các mức độ khácnhau [22], [23], [26], [27], [28], [29]
* Ứ trệ bạch cầu ở hệ thần kinh trung ương:
BN có các biểu hiện sau [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34]:
Trang 14(1) Mức độ nhẹ: đau đầu, chóng mặt, ù tai nhẹ;
(2) Mức độ nặng hơn: nhìn nhoè, ù tai nặng hơn nhưng vẫn nghe được,trả lời nhầm lẫn, ngủ gà;
(3) Mức độ cao nhất xảy ra khi có tắc mạch thực sự: mất thị lực hoặcmất thính lực, mê sảng, bất tỉnh, khám thấy phù tĩnh mạch võng mạc, chảymáu võng mạc, chụp cắt lớp não thấy chảy máu nội sọ
Năm 1959, Fritz và cộng sự giải phẫu tử thi cho 81 BN LXM cấp thấy
13 BN có xuất huyết não, 9/13 BN này (69%) có SLBC trên 300 G/l Trongkhi đó, tỷ lệ xuất huyết não ở nhóm có SLBC dưới 300 G/l là 13% [31]
Theo Abla O và cs (2016) [32] nghiên cứu 84 BN LXM cấp dònglympho và 18 BN LXM cấp dòng tủy có hội chứng tăng BC thấy tổn thươngthần kinh do hội chứng tăng BC xuất hiện ở 6 BN LXM cấp dòng lympho(7,1%) và 4 BN LXM cấp dòng tủy (22,2%)
Baer M R và cs (1985) [33] mô tả một BN nam 47 tuổi LXM mạntính dòng lympho có các triệu chứng tiến triển, bao gồm xuất huyết võng mạc,nhức đầu, nhìn đôi, rung giật nhãn cầu, rối loạn ngôn ngữ, và mất thính lực và
có SLBC tăng lên đến 968 G/l Tất cả những triệu chứng này mất đi sau khigạn tách BC Các tác giả cũng hồi cứu 210 BN LXM mạn tính dòng lymphotrong 12 năm và thấy 16 BN có SLBC tăng trên 500 G/l, trong đó có 3 BN cóhội chứng tăng độ nhớt của máu
Trang 15suy tim, sốc nội độc tố và vô niệu Cận lâm sàng thấy gan lách to, giảm oxymáu và thâm nhiễm phế nang phế nang ở phổi (X-quang phổi) BN được gạntách BC và loại bỏ được 10,1 G/l BC thấy các triệu chứng lâm sàng được cảithiện sau 48 giờ Các tác giả cho rằng gạn tách BC là phương pháp điều trịgiai đoạn cấp của LXM mạn dòng lympho có ứ trệ BC ở phổi.
* Ứ trệ bạch cầu ở lách:
Tại lách biểu hiện của hội chứng tăng BC hay gặp nhất trongLXMKDH Thường thấy các cơn đau lách, từ đau âm ỉ cho đến đau dữ dội donhồi máu lách, thậm chí vỡ lách Siêu âm doppler lách có thể thấy tình trạngtắc mạch ở một số ít trường hợp
* Ứ trệ bạch cầu ở dương vật:
Ứ trệ BC gây tắc tĩnh mạch dương vật gây biểu hiện dương vật cươngcứng đau dữ dội, cơn đau không hết khi dùng thuốc giảm đau không steroid[30], [37]
Veljković D và cs (2012) [37] đã gặp 02 BN LXMKDH 16 tuổi và 17tuổi có tăng BC và có biến chứng của ứ trệ BC Biểu hiện ban đầu là sưng,đau dương vật, giảm thị lực Các BN được gạn tách BC, sau 3 ngày gạn tách
BC thấy SLBC giảm, giảm sưng đau dương vật và giảm rối loạn thị lực Cáctác giả cho rằng gạn tách BC là phương pháp điều trị hiệu quả và an toàn cho
BN LXMKDH có biến chứng tăng BC Nếu bắt đầu kịp thời, có thể tránhđược tổn thương các cơ quan lâu dài hoặc tử vong
* Ứ trệ bạch cầu ở các cơ quan khác.
Trang 16- Ứ trệ BC gây tắc mạch ở chi: biểu hiện bằng sưng đau, siêu âm có thể thấy cục nghẽn mạch [30], [38].
Kafetzakis A và cs (2007), [38] đã gặp 01 BN LXM cấp dòng tủy thểM5 chưa được chẩn đoán có triệu chứng thiếu máu cấp của chi dưới chânphải, huyết khối động mạch chậu hông ngoài phải do ứ trệ BC và rối loạnđông máu BN được điều trị thành công bằng phương pháp gạn tách BC cấpcứu, hóa trị liệu và phẫu thuật lấy huyết khối Ressel A và cs (2007) [39]cũng thông báo một BN nữ 53 tuổi LXM cấp dòng tủy thể M1 theo phân loạicủa FAB có tăng BC và đau cấp tính ở chân phải
- Ứ trệ BC ở tim gây nhồi máu cơ tim [39], [40], [41].
Cohen Y và cs (2002) [40] báo cáo 01 trường hợp BN 56 tuổi LXMcấp dòng tủy có hội chứng tăng BC (316 G/l) với biểu hiện nhồi máu cơ timcấp tính Sau gạn tách BC, BN ổn định huyết động và phục hồi chức năngthần kinh nhanh chóng
Ressel A và cs (2007) [39] cho rằng huyết khối do BC trong bệnhLXM cấp dòng tủy và LXMKDH (SLBC >100 G/l) thường gặp khi khámnghiệm tử thi Huyết khổi BC chủ yếu xuất hiện ở động mạch phổi và độngmạch não nhỏ và trung bình Ít gặp hơn là huyết khối BC ở buồng tim Hiếmkhi huyết khối BC ở các động mạch lớn Yếu tố nguy cơ là tăng BC và bámdính của các tế bào BC non với tế bào nội mạch Các phương pháp điều trị làhóa trị liệu, gạn tách BC và giải phóng huyết khối
Nguyen X D và cs (2011) [41] thông báo 01 BN nam, 73 tuổi mắcbệnh máu ác tính (leukemic mantle cell lymphoma: MCL) nhồi máu cơ tim do
ứ trệ BC có các triệu chứng: mệt mỏi, đau ngực, SLBC 630 G/l, điện tâm đồthấy ST chênh, tăng troponin và creatinine kinase Tiến hành gạn tách BCbằng máy Spectra hàng ngày trong 3 ngày thấy sau SLBC giảm xuống còn
Trang 17174 G/l (giảm 72%) Sau liệu trình gạn tách BC thứ hai, BN được điều trịbằng vincristine, cyclophosphamide, prednisolone và hồi phục hoàn toàn
- Ứ trệ BC gây huyết khối tĩnh mạch thận [42].
Murray J C và cs (1996) [42] mô tả một bệnh nhi (17 tháng tuổi)LXM cấp dòng tủy thể M4 bị huyết khối tĩnh mạch thận với SLBC tăng cao
103 G/l (đái ra máu, tăng huyết áp tâm thu, một bên thận to, lưu lượng dòngmáu tĩnh mạch qua thận kém) Các tác giả cho rằng nguy cơ tăng BC trongbệnh LXM cấp dòng tủy có thể gây rối loạn chức năng hệ thống cơ quan khácngoài hệ thống thần kinh trung ương và phổi, trong đó có huyết khối tĩnhmạch thận
3 ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH
Năm 1960, Freireich là một trong những người đầu tiên ghi lại hiệntượng tăng tỷ lệ tử vong ở BN LXM có SLBC cao do tai biến mạch máu não.Giải phẫu tử thi cho thấy hình ảnh mô học đặc trưng bởi các u tế bào BC áctính quanh chỗ chảy máu Một hình ảnh quan sát vi thể khác được đặt tên là
“leukostasis” (ứ trệ BC) với hình ảnh các tế bào BC ác tính vón cục và bámdày đặc thành mạch máu [18]
Trang 18Ảnh 1 Xuất huyết não ở bệnh nhân LXM cấp có SLBC >300 G/l.
(A Xuất huyết đa ổ ở chất trắng; B Khối BC ở vùng xuất huyết)
(Nguồn: Freireich E, Thomas L, Ri E, et al (1960), “A distinctive type of intracerebral hemorrhage associated with “blastic crisis” in patients with leukemia.”, Cancer 13, pp.146-154 [18]).
Các nghiên cứu giải phẫu tử thi cho thấy hình ảnh các tế bào blast “kếtdính” với nhau gặp nhiều ở não, phổi và tim gợi ý một cơ chế ứ trệ BC khácgây tổn thương trên một số cơ quan đặc hiệu [1], [19]
Nghiên cứu của Ali A M và cs (2016) [1] ở BN tử vong do ứ trệ BCthấy có nhiều BC chưa trưởng thành ở động mạch màng não dẫn đến giảm lưulượng máu và hình thành huyết khối với các sợi fibrin, hồng cầu và BC (ảnh 2)
Trang 19Ảnh 2 Kết quả mô bệnh học ứ trệ bạch cầu ở não của bệnh nhân
LXM cấp dòng tủy (HE x 200)
(Nhiều BC non, hồng cầu ở khoảng ngoại bào và thâm nhiễm màng não).
(Nguồn: Ali A M và cs (2016), “Leukostasis in adult acute hyperleukocytic leukemia: a clinician's digest”, Hematol Oncol 2016 Jun;34(2):69-78 [1]).
Thornton K A và cs (2007) [19] đã gặp 01 BN nam 59 tuổi, LXM cấpdòng tủy đau bụng đột ngột ở góc trên bên trái, sốt nhẹ và khó thở SLBC khivào viện là 15,9 G/l, 60% là monoblasts Trong 24 giờ tiếp theo, SLBC tăng
từ 29 G/l lên 102,34 G/l và số lượng monoblast tăng từ 5,51 G/l lên 55,274
Trang 20G/l, mặc dù đã được điều trị cyclophosphamide Tình trạng thiếu oxy máu của
BN ngày càng trầm trọng BN được thông khí nhân tạo, nhưng tình trạng ngàycàng nặng hơn và tử vong Giải phẫu bệnh thấy ứ trệ BC và huyết khối do BC
ở nhiều cơ quan, bao gồm: tim, phổi, tuyến thượng thận, gan, lách và độngmạch vành phải được hiển thị (ảnh 3)
Ảnh 3 Hình ảnh bạch cầu kết dính vào thành mạch máu
của tim gây tắc mạch
(Nguồn : Thornton K A và cs (2007), “Images in clinical medicine FLT3 Mutation and acute myelogenous leukemia with leukostasis”, The New England Journal of Medicine
357, pp 1639 [19]).
4 CƠ CHẾ BỆNH SINH
Năm 1973, Lichtman đã xác định trên thực nghiệm rằng khi dung tíchcủa BC (leukocrit) tăng khoảng 12-15 ml/dl thì độ nhớt của dung dịch BCtăng đáng kể [14] Các tế bào blast có kích thước lớn hơn các tế bào BC bìnhthường (các tế bào lymphocyte bình thường có thể tích khoảng 190-250 m3,lymphoblast là 250-350 m3, myeloblast là 350-450 m3) đồng thời số lượng
Trang 21các tế bào tăng nên dẫn đến tăng leukokrit và gây ứ trệ BC Các myeloblast cókích thước gấp đôi các lymphoblast, do đó số lượng các tế bào non dònglympho cần phải nhiều gấp đôi số lượng các tế bào non dòng tuỷ thì mới gâytăng leukocrit tương đương Vì vậy, tỷ lệ ứ trệ BC ở LXM cấp dòng tuỷ caohơn dòng lympho Tuy nhiên, để tăng được leukocrit đến 12-15 ml/dl thì cần
số lượng myeloblats ở máu ngoại vi là 300- 450 G/l và số lượng lymhoblasttrên 600 G/l Hiện tượng, này ít gặp trên lâm sàng trong khi ứ trệ BC vẫn xảy
ra khi số lượng BC thấp hơn nhiều Vì vậy, thay đổi độ nhớt máu toàn phầnchỉ đóng vai trò nhỏ trong hội chứng này (hình 1)
Ảnh 4 Liên quan giữa dung tích của bạch cầu và độ nhớt của máu.
(Nguồn: Lichtman M A (1973), “Rheology of leukocytes, leukocyte suspension, and blood
in leukemia: possible relationship to clinical manifestation”, Journal of Clinical Investigation, 52, pp 350-358 [13]).
Người ta thấy rằng độ nhớt máu toàn phần không tăng trong phần lớncác BN LXM có SLBC cao Lichtman cho rằng: ứ trệ BC là kết quả của sự
Trang 22tăng độ nhớt máu trong các vi mạch và đã chứng minh được trên thực nghiệmdòng chảy trong các vi ống rất chậm ở nơi có tập trung cao các tế bào LXM.Tuy nhiên, độ nhớt máu trong các vi mạch rất khó đo trực tiếp nên cơ chế củabệnh này vẫn chưa được chứng minh trên lâm sàng [14].
Nghiên cứu của Van Buchem và Stucki [15], [16] cho thấy có sự tươngtác giữa tế bào blast và tế bào nội mạc dẫn đến tổn thương thành mạch vàchảy máu Các nghiên cứu gần đây đã phát hiện các thụ thể (receptor) kếtdính trên bề mặt tế bào blast gồm: CD11, CD18, CD29, CD49, CD54, L-selectin Đồng thời cũng phát hiện các phân tử kết dính (adhesion molecule)đặc hiệu ở các tế bào nội mạc: CD54, CD62, CD106
Cũng theo Stucki các tế bào blast có khả năng tiết ra yếu tố hoại tử u(TNF-), IL1 gây hoạt hoá tế bào nội mạc Số lượng tế bào blast gắn vào tếbào nội mạc tăng từ 7-31 lần khi có mặt của TNF- Kết quả là BC dễ dàngdính vào tế bào nội mạc, hoạt hoá tế bào nội mạc và huy động kết dính các tếbào BC non khác Đồng thời các cytokin IL-1, IL-6, INF- có vai trò quantrọng trong việc bộc lộ yếu tố tổ chức trên tế bào nội mạc làm tăng nguy cơphát động quá trình đông máu tại chỗ gây tình trạng rối loạn đông máu [16]
Theo Rollig C và cs (2015) [2] các myeloblasts gây tắc mạch ở hệthống vi tuần hoàn (ví dụ như ở não và phổi) Ban đầu là sự tắc nghẽn cơ học,các myeloblasts sẽ bám dính vào tế bào nội mô và kích thích các thụ thể bámdính của tế bào nội mô biểu lộ E-selectin, P-selectin, ICAM-1 và VCAM -1.Myeloblast có thể thúc đẩy sự gắn kết của chúng với các tế bào nội mạc mạchmáu chưa hoạt hóa bằng cách tiết ra yếu tố hoại tử khối u- TNF-α,interleukin- 1β (IL-1beta) hoặc các yếu tố kích thích bổ sung (từ bước 1 đếnbước 3) Các biến đổi sau khi kích hoạt màng tế bào nội mô sẽ làm mất sựtoàn vẹn của thành mạch máu, thay đổi kiểu hình của tế bào nội mô thànhmạch từ chống huyết khối đến thuận lợi cho hình thành huyết khối [35] Tổn
Trang 23thương các tế bào nội mạc mạch máu dẫn đến các myeloblast di tản ra ngoàithành mạch và gây vi xuất huyết (microhemorrhages) Sự xâm lấn vào mô củacác myeloblast tạo ra các metalloproteinase (MMP, đặc biệt là MMP-9) biểu
lộ trên bề mặt tế bào và bài tiết vào khoảng trung gian của các tế bào (hình 2)
Bên cạnh hiện tượng tắc mạch, ứ trệ BC còn gây hiện tượng chảy máu.Hiện tượng chảy máu do ứ trệ BC là sự kết hợp của hai hiện tượng:
(1) Sự xâm nhập trực tiếp và làm thủng thành mạch của các tế bào blast; (2) Tổn thương thành mạch máu nhỏ do giảm oxy và tăng độ nhớt
Ảnh 5 Cơ chế bệnh sinh trong ứ trệ bạch cầu.
(Nguồn: Rollig C., Ehninger G (2015), “How I treat hyperleukocytosis in acute myeloid leukemia”, Blood 2015;125(21): 3246-3252 [2]).
Cũng có nghiên cứu đưa ra giả thuyết rằng tình trạng thiếu oxy ở mô là
cơ chế sinh lý bệnh chủ yếu của ứ trệ do BC [1], [17] Tuy nhiên, cơ chế đằngsau của sự thiếu oxy mô chưa được hiểu biết rõ ràng [17] (hình 3)
Theo Ali A M và cs (2016) [1] thiếu máu cục bộ sẽ làm nặng hơn quátrình trao đổi chất cao của BC non đang phân chia, điều này lý giải cho hiệntượng tỷ lệ ứ trệ BC ở những BN LXM cấp dòng tủy (có hoạt động phân bàocao) nhiều hơn so với LXM kinh dòng lympho
Trang 24Tăng SLBC
(BC non) Tăng nguy cơ nhiễm khuẩn
Tăng dung tích BC Giảm khả năng biến dạng BCHoạt hóa các tế bào nội mô
Tăng độ nhớt của máu Điều hòa ngược sự hồi phục/di tản BC non
Ứ trệ bạch cầu
Đông máu rải rác
nội mạch Tăng chuyển hóa ở BC non
Hội chứng tiêu khối u
Thiếu oxy mô
Sơ đồ 1 Cơ thiếu oxy mô do ứ trệ bạch cầu
(Nguồn: Ali A M et al (2016), “Leukostasis in adult acute hyperleukocytic leukemia: a clinician's digest”, Hematol Oncol 2016 Jun;34(2):69-78 [1]).
Như vậy, hội chứng tăng BC trong bệnh LXM gồm hiện tượng ứ trệ BC
ở các mức độ khác nhau gây cả hai biến chứng tắc mạch và xuất huyết Hậuquả cuối cùng là các cơ quan bị thiếu máu, thiếu oxy nuôi dưỡng đặc biệt lànão và phổi dẫn đến tỷ lệ tử vong cao
Trang 255 CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ, THỜI GIAN SỐNG THÊM VÀ TỶ LỆ TỬ VONG Ở BỆNH NHÂN TĂNG BẠCH CẦU
Các nghiên cứu khác cũng có nhận xét tình trạng tăng tỷ lệ tử vong ở
BN có SLBC cao và nguyên nhân tử vong chủ yếu là do hiện tượng ứ trệ BCtại phổi và não [43], [44], [45], [46], [47], [48]
Chang M C và cs (2007) [34] đánh giá vai trò của gạn tách BC và xạtrị não để điều trị xuất huyết não và tỷ lệ tử vong sớm ở 75 BN LXM cấpdòng tủy có SLBC trên 100 G/l Các yếu tố nguy cơ quan trọng nhất đối vớixuất huyết não là có hai hay nhiều triệu chứng ứ trệ BC (OR= 10,6; CI 95%:2.67- 42,02, p= 0,001) và suy hô hấp (OR= 5,41; CI 95%: 1,44- 20,32, p=0,012) Các yếu tố nguy cơ quan trọng đối với tỷ lệ tử vong sớm là > 65 tuổi(OR= 4,21; CI 95%: 1,45- 12,21, p= 0,008), suy hô hấp (OR= 3,34, CI 95%:1,24- 9,50; p= 0,018); Có hai hay nhiều triệu chứng ứ trệ BC (OR= 3,50; CI95%: 1,16- 10,52; p= 0,026) Gạn tách BC và xạ trị não không làm giảm tỷ lệxuất huyết não (p= 0,349 và 0,378) Gạn tách BC không ảnh hưởng đến tỷ lệ
tử vong sớm (p= 0,367) Thời gian sống trung bình của nhóm BN không điềutrị gạn tách BC là 10,50 tháng (2,58- 18,42 tháng) và nhóm BN điều trị gạntách BC là 1,50 tháng (từ 0,10- 3,16, test log- rank với p= 0,062) Các tác giảcho rằng gạn tách BC và xạ trị não không cải thiện thời gian sống hay làmgiảm tỷ lệ xuất huyết não ở BN LXM cấp có hội chứng tăng BC
Theo Abla O và cs (2016) [32] nghiên cứu 84 BN LXM cấp dònglympho và 18 BN LXM cấp dòng tủy có hội chứng tăng BC thấy tổn thươngthần kinh do hội chứng tăng BC xuất hiện ở 6 BN LXM cấp dòng lympho(7,1%) và 4 BN LXM cấp dòng tủy (22,2%)