ĐẶC điểm GIẢI PHẪU BỆNH và SINH học PHÂN tử UNG THƯ TRỰC TRÀNG

Những đột biến gen và các thay đổi ngoài gennày không chỉ có vai trò tiên lượng bệnh mà còn có khả năng tiên đoán khảnăng đáp ứng với một số phương pháp điều trị, đặc biệt là với các thu

LÊ QUỐC TUẤN

ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH VÀ SINH HỌC PHÂN TỬ

UNG THƯ TRỰC TRÀNG

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI - 2018

LÊ QUỐC TUẤN

ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH

VÀ SINH HỌC PHÂN TỬ UNG THƯ TRỰC TRÀNG

Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Thúy Hương

Cho đề tài: Đánh giá kết quả phẫu thuật cắt đoạn và nối máy

trong điều trị ung thư trực tràng giữa và thấp

Chuyên ngành: Ung thư

Mã số : 62720149

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI - 2018

1 ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư đại trực tràng (với trên 50% là ung thư trực tràng) là bệnh phổbiến trên thế giới và có xu hướng gia tăng, đứng thứ ba về tỷ lệ mắc mới vàđứng thứ tư về tỷ lệ tử vong do bệnh ung thư [1], [2], [3] Theo Globocan

2012, ước tính toàn cầu mỗi năm có 1.361.000 ca mắc mới và có 694.000 ca

tử vong do ung thư đại trực tràng (UTĐTT) Tại Việt Nam, UTĐTT đứnghàng thứ năm ở cả hai giới, xuất độ 8768 ca và tử suất 5976 ca năm 2012.Bệnh này có xu hướng tăng và ước tính năm 2020 sẽ có 11656 ca mắc mới[4] Tỷ lệ mắc bệnh ngày càng tăng nhờ những tiến bộ trong việc phát hiệnsớm tổn thương và tuổi thọ trung bình của dân số ngày càng tăng

Ngày nay, tiên lượng của bệnh đã sáng sủa hơn nhờ những tiến bộ lớntrong lĩnh vực chẩn đoán cũng như điều trị Có nhiều phương pháp được ứngdụng để chẩn đoán bệnh ung thư trực tràng như thăm khám lâm sàng, nội soi,chẩn đoán hình ảnh, xét nghiệm tìm chất chỉ điểm ung thư, giải phẫu bệnh.Trong đó, giải phẫu bệnh có ý nghĩa quyết định và nó còn giúp chẩn đoán giaiđoạn bệnh, đánh giá tiên lượng bệnh cũng như xây dựng phác đồ điều trị

Nhờ sự phát triển của sinh học phân tử, người ta đã khám phá ra ngàycàng nhiều các cơ chế về gen sinh ung thư nói chung và ung thư đại trực tràngnói riêng Đó có thể là đột biến của các gen sinh ung thư, gen kháng ung thưhoặc là thay đổi ở ngoài gen (epigenetic alterations), mà phần lớn là hiệntượng methyl hóa vùng kích hoạt (promotor) của các gen kháng ung thư, làmbất hoạt chức năng các gen này Những đột biến gen và các thay đổi ngoài gennày không chỉ có vai trò tiên lượng bệnh mà còn có khả năng tiên đoán khảnăng đáp ứng với một số phương pháp điều trị, đặc biệt là với các thuốckháng ung thư Những thành tựu của sinh học phân tử mở ra kỷ nguyên cá thểhóa điều trị và là cơ sở của điều trị nhắm trúng đích Nhờ đó chất lượng và

hiệu quả điều trị ngày càng được nâng cao và chất lượng sống của bệnh nhânđược cải thiện đáng kể.

Trong chuyên đề này, chúng tôi xin trình bày các nội dung sau:

1. Đặc điểm giải phẫu bệnh ung thư trực tràng.

2. Chẩn đoán sinh học phân tử bệnh ung thư đại trực tràng.

2 NỘI DUNG

2.1 ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH UNG THƯ TRỰC TRÀNG

2.1.1 Về đại thể

Những ung thư biểu mô tuyến nhỏ có đường kính từ 1 đến 2cm thường

là một tổn thương có màu đỏ, dạng hạt giống hình cúc áo, thường lồi cao trên

bề mặt niêm mạc có màu hồng nhạt Những u này thường có giới hạn rõ,giống u tuyến về đại thể Một số u chỉ lồi cao lên khỏi bề mặt niêm mạc vàimilimet, trong khi những u khác gần như có hình cầu Mật độ u ở giai đoạnnày thay đổi phụ thuộc vào những tỷ lệ tương đối của ung thư biểu mô, utuyến tồn tại từ trước và khối lượng sinh xơ của mô đệm cùng tồn tại Khi ungthư biểu mô thay thế u tuyến, u trở nên cứng hơn và nhạt màu hơn

Hình ảnh đại thể của ung thư biểu mô trực tràng có thể có dạng polyp,dạng nấm (lồi), loét, hẹp, xâm nhập một cách lan toả, hay chít hẹp tạo nênhình thái vòng nhẫn

Dạng polyp của ung thư biểu mô tạo thành khối lồi vào trong lòng ruột(có thể có loét bề mặt) và thường có hình cục, tiểu thuỳ hoặc nhú và thường

có u tuyến còn sót lại Khoảng hai phần ba tất cả các u là dạng loét; một phần

ba có hình nấm Những tổn thương hình nấm về cơ bản là những tổn thươngnhú có loét nhiều hơn Loét phá huỷ cấu trúc nhú nằm dưới để lộ những thànhphần lồi sót lại và thường có một bờ u lồi cao hoặc hình cuộn Nó có xuhướng phát triển vào trong lòng và lan dọc theo thành trực tràng Mặc dù u cóthể chiếm phần lớn lòng trực tràng nhưng hiếm khi u gây tắc Vùng trung tâmcủa những tổn thương này thường cứng một cách điển hình, tương ứng vớivùng ung thư biểu mô Nếu có những vùng mềm, đặc biệt ở rìa của tổnthương, đó thường là phần u tuyến còn sót lại Dạng này của u thường không

có triệu chứng cho đến khi mất máu gây thiếu máu Khối u trong lòng thườngvượt quá khối lượng u trong thành ruột

Những ung thư biểu mô dạng loét xâm nhập sâu vào trong thành trựctràng Vùng rìa thường chỉ hơi cao lên so với niêm mạc lành xung quanh hoặc

có thể hoàn toàn phẳng Đây là dạng xâm nhập lan tỏa của một ung thư biểu

mô xâm nhập một đoạn của thành trực tràng, thường theo kiểu chu vi, khôngtạo thành một khối u Ung thư biểu mô phát sinh trong lòng trực tràng có thểtrở thành xâm nhập và loét, tạo thành những u co thắt hình vòng Chúngthường có hình tròn không đều với bờ gồ cao, màu hồng nhạt hoặc trắng hoặcung thư có thể hoàn toàn phẳng Có lẽ, chúng bắt đầu như những ung thư biểu

mô xâm nhập khư trú rồi bao quanh dần thành trục Những u này làm tắc lòngtrực tràng và có hình ảnh "lõi táo" đặc trưng trên hình ảnh chụp X quangtương phản có barit Sự lan tràn trong thành ra phía bên vượt ra ngoài vùng rìađại thể không phổ biến Trực tràng thường giãn ở gần u cùng với sự giảm cácnếp gấp niêm mạc Những u này làm dày thành trực tràng và phá huỷ lớp cơ,hình ảnh này thấy rõ trên diện cắt U thường cứng do phản ứng của mô đệmsinh xơ gây ra Khối u trong thành trực tràng ít nhất phải lớn như phần tronglòng trực tràng Khi u vượt hoàn toàn qua thành ruột, chúng xâm nhập vàonhững cấu trúc lân cận, như lớp mỡ quanh trực tràng, cổ bàng quang, bàngquang, túi tinh, tiền liệt tuyến (ở nam giới), tử cung, thành sau âm đạo (ở nữgiới), Hoại tử và loét phần trung tâm của một u xuyên thành có thể gâythủng và viêm phúc mạc Những hình thái phát triển kết hợp hoặc không điểnhình thường không phải hiếm; một phần của u có thể lồi lên và phần còn lạiphẳng Những u nhiều thuỳ chứng tỏ rằng những ung thư phát sinh đồng thờihợp nhất với nhau

Những ung thư biểu mô trực tràng xâm nhập lan toả không phổ biếnnhưng khi xuất hiện, nó biến trực tràng thành một ống cứng Hình thái tổnthương này giống ung thư xơ cứng dạ dày

Một hình thái phát triển thứ tư là ung thư biểu mô phẳng hoặc nôngmới được nhận biết, nó phát sinh từ những u tuyến phẳng Những ung thưbiểu mô này thường xuất hiện như những mảng phẳng trên bề mặt niêm mạcvới xâm nhập trong thành lan toả [3].

2.1.2 Về vi thể

2.1.2.1 Đặc điểm chung

90% đến 95% của tất cả những u đại trực tràng là ung thư biểu môtuyến thông thường Chúng tạo thành những tuyến biệt hoá vừa đến cao, dễdàng nhận biết Trong đó, 25% là biệt hoá cao và 60% là biệt hoá vừa [3], [5].Những tế bào hình trụ, ác tính cao với tỷ lệ nhân chia cao lót các tuyến rộng,không đều Những ung thư biểu mô biệt hoá cao có thể có những nếp gấphình nhú trong ống Các tế bào có thể có sự mất biệt hoá về tế bào học, mặc

dù có thể có những u ác tính biệt hoá cao đến mức không thể chẩn đoán u áctính, trừ khi có các tuyến xâm nhập thành ruột Những ung thư xâm nhập sớmthường gây ra một phản ứng sinh xơ mạnh và đặc điểm này giúp chẩn đoánung thư biểu mô xâm nhập tối thiểu Tuy nhiên, có những ung thư biểu mô đạitrực tràng xâm nhập thành ruột không gây nên phản ứng sinh xơ Những unày có thể gây khó khăn cho chẩn đoán, đặc biệt ở những bệnh nhân có kếthợp túi cùng dẫn đến khó xác định được là tổn thương có xâm nhập haykhông Trong nhiều trường hợp, không có sự khác biệt về mô học giữa phầnnông của u và phần u xâm nhập sâu hoặc di căn Trong những trường hợpkhác, u ở sâu có thể khác về mô học với u bề mặt Một số tế bào ung thư biểu

mô sản xuất nhiều chất nhầy và được gọi là ung thư biểu mô nhầy Nhiều ungthư biểu mô sùi có cấu trúc nhú bao gồm những tế bào ác tính về mô học Tuynhiên, thành phần xâm nhập thành ruột thường có cấu trúc nhú không rõ ràng,

có những cấu trúc tuyến biệt hoá vừa đến biệt hoá cao Hiếm có các u màthành phần nhú chiếm ưu thế ngay cả trong phần xâm nhập của chúng

Niêm mạc u tuyến còn lại có thể có ở vùng rìa của một u ác tính, đặcbiệt trong những u nhỏ hơn Phần lớn những ung thư biểu mô nhỏ kết hợp vớinhững u tuyến còn lại có độ biệt hoá cao Bên cạnh đó, một số ung thư biểu

mô dạng polyp nhỏ không có u tuyến còn lại Đó là những ung thư xâm nhậpnông và được gọi là ung thư biểu mô dạng polyp

Cũng có thể thấy những tuyến quá sản ngay cạnh u Niêm mạc hìnhnhư cao hơn và ngoằn ngoèo hơn bình thường với tăng số lượng những tế bàohình cốc Đây có thể là một thay đổi phản ứng với những bất thường của niêmmạc và được gọi là niêm mạc chuyển tiếp Niêm mạc này khác về mô hoá họcvới niêm mạc bình thường xung quanh

Trường hợp đặc biệt, ung thư biểu mô tuyến đại trực tràng có thể giống

u tuyến nhú của đường tiết niệu Việc phân biệt ung thư biểu mô tuyến bàngquang tiên phát với lan tràn của một ung thư biểu mô tuyến đại trực tràng tớibàng quang có thể không thực hiện được nếu không xem xét đến những yếu

2.1.2.2 Độ mô học

Độ mô học được sử dụng như một chỉ điểm tiên lượng của ung thư đạitrực tràng Độ mô học được đánh giá chủ yếu dựa vào cấu trúc u Nhữngtuyến được hình thành rõ có trên 75% là loại biệt hoá cao, từ 25% đến 75% làloại biệt hoá vừa và dưới 25% là kém biệt hoá Trong những ung thư biểu môbiệt hoá cao, những tuyến được hình thành rõ được lót bởi những tế bào cònduy trì được cực tính của nhân tế bào và các tuyến giống loạn sản vừa trongcác u tuyến Những ung thư kém biệt hoá chủ yếu bao gồm những tế bào mấtcực tính của nhân và tính chất đa hình thái của nhân rõ rệt Những u biệt hoátrung bình nằm giữa hai thái cực trên Đôi khi một phần của u biểu hiện biệthoá cao, trong khi vùng khác là biệt hoá kém Khi đó, độ mô học được xácđịnh theo vùng kém biệt hoá nhất được tìm thấy, ngay cả khi nó có thể không

có ý nghĩa về khối lượng Những tế bào u khổng lồ đôi khi cũng được tìmthấy Những tế bào trong những vùng đặc có thể mất biệt hoá hoàn toàn hoặcchúng có thể biểu hiện hình thái học của tế bào nhẫn

Đôi khi có thể gặp những ung thư biểu mô hoàn toàn không biệt hoábao gồm những dải lớn tế bào ác tính Chúng có bào tương rộng và biệt hoánhầy tối thiểu và đòi hỏi việc phân tích tiếp để xác định bản chất biểu môbằng nhuộm hoá mô miễn dịch với cytokeratin

Sự thống nhất giữa độ mô học của mẫu sinh thiết và u được cắt bỏtương ứng thay đổi từ 52% đến 69% Chỉ có 52% các u kém biệt hoá đượcchẩn đoán đúng trong một sinh thiết trước phẫu thuật Giá trị dự báo kém vẫnkhông được cải thiện khi lấy nhiều sinh thiết Vì vậy, độ của ung thư biểu môđại trực tràng không thể được đánh giá chính xác trên một sinh thiết trướcphẫu thuật [3]

2.1.3 Những dạng mô học đặc biệt của ung thư trực tràng

2.1.3.1 Ung thư biểu mô nhầy

Nhiều ung thư biểu mô tuyến thông thường chứa thành phần nhầy,nhưng khi 25% đến 50% hoặc nhiều hơn của u là nhầy, u được xếp loại nhưung thư biểu mô tuyến nhầy [6] Những u nhầy chiếm từ 10% đến 15% ungthư biểu mô đại trực tràng và 33% các ung thư trực tràng [7] Trong những lônghiên cứu được báo cáo bởi Symonds và Vickery, 31% kết hợp với u tuyếnnhung mao, 7% với viêm đại tràng loét, 8% với viêm đại tràng và 5% với tiền

sử xạ trị vùng khung chậu trước đó [8] Những ung thư biểu mô nhầy thườnghay phát sinh nhất trong trực tràng (65%) và đại tràng sigma (15,3%) Có haidưới nhóm của ung thư biểu mô nhầy: ung thư biểu mô keo và ung thư biểu

mô tế bào nhẫn Trong những ung thư biểu mô keo, chất nhầy ở ngoài tế bàotrong khi trong những ung thư biểu mô tế bào nhẫn, chất nhầy ở trong tế bào.Trong cả hai nhóm, vật liệu được chế tiết là một mucopolysaccharid nhuộmvới periodic acid schiff (PAS), mucicarmine và nhuộm màu với xanh lơaniline acid Giống như những ung thư biểu mô tuyến thông thường, cả nhữngung thư biểu mô tế bào nhẫn và ung thư biểu mô keo thường phát sinh trongnhững u tuyến, đặc biệt là u tuyến vi nhung mao U tuyến còn sót lại có thể cótrong 31% những ung thư biểu mô nhầy [7], [8] Những ung thư biểu mô nhầyđôi khi di căn trong niêm mạc ruột, tạo nên những tổn thương dạng polyp mớitrong niêm mạc còn lại Một ví dụ rất ngoại lệ là một bệnh nhân có trên 100polyp [9]

Những ung thư biểu mô nhầy khác về lâm sàng và bệnh học với nhữngung thư biểu mô thông thường Những u này thường xuất hiện ở những bệnhnhân trẻ [10] Từ 79% đến 83% những ung thư đại trực tràng gặp ở nhữngbệnh nhân dưới 30 tuổi chiếm ưu thế là u nhầy được phân bố gần như nhaugiữa dạng tế bào nhẫn và dạng keo Sự chậm trễ trong chẩn đoán ở những

người trẻ là nguyên nhân của tiên lượng rất xấu của những ung thư biểu mônhầy [8], [11] Những ung thư biểu mô nhầy thường xâm nhập vào các tạnglân cận (29% so với 10%) và có xâm nhập hạch bạch huyết lan rộng hơn rangoài vùng quanh đại tràng (50% so với 26%) so với những ung thư biểu môkhông nhầy Sự tái phát của bệnh xảy ra phổ biến hơn ở những bệnh nhân ungthư biểu mô keo (51,7%) hoặc ung thư biểu mô tế bào nhẫn (100%) so vớinhững ung thư biểu mô tuyến thông thường Điều này yêu cầu một can thiệpngoại khoa mạnh tay hơn, bao gồm phẫu tích hạch mở rộng và cắt bỏ những

cơ quan phụ cận có bị tổn thương trên đại thể Một số bệnh nhân ung thư biểu

mô nhầy có biểu hiện giả u nhầy phúc mạc hoặc hội chứng Trousseau (viêmtĩnh mạch huyết khối ở bệnh nhân ung thư biểu mô) Hội chứng này có thểdẫn đến tai biến mạch máu não [12]

82% các u với trên 25% thành phần nhầy so với 64% các u với dưới25% thành phần nhầy thuộc giai đoạn B2 hoặc muộn hơn Tương tự, biểuhiện bệnh giai đoạn C và D ở 41% so với 15% các trường hợp [13] Ở cùnggiai đoạn, những ung thư biểu mô nhầy Dukes B có tiên lượng xấu hơn ungthư biểu mô tuyến điển hình Dukes B do những thất bại trong điều trị tại chỗ.Nói chung những ung thư biểu mô nhầy có tiên lượng xấu hơn có ý nghĩa, vớisống 5 năm từ 17% đến 18% và sống thêm trung bình 33 tháng và tiên lượngđặc biệt xấu trong ung thư trực tràng [7], [8], [13], [14] Trong một nghiêncứu, tiên lượng được tìm thấy xấu hơn với những u có lượng chất nhầy cao(>80%) so với những u có chất lượng nhầy trung bình (60% đến 80%) [15].Tiên lượng xấu một phần là do xu hướng của những u nhầy phân tách thànhruột theo kiểu xâm nhập

Việc phát hiện thành phần nhầy có ý nghĩa trong sinh thiết trước phẫuthuật liên quan với những phát hiện tương tự trong bệnh phẩm phẫu thuật.Trong một nghiên cứu, 83% những bệnh phẩm sinh thiết dương tính với ung

thư biểu mô nhầy có >25% ung thư biểu mô nhầy trong bệnh phẩm cắt bỏtương ứng, trong khi chỉ 10% những sinh thiết âm tính với ung thư biểu mônhầy chứa >25% ung thư biểu mô nhầy trong bệnh phẩm phẫu thuật Mộtcách tương tự, 83% những bệnh phẩm sinh thiết dương tính với ung thư biểu

mô nhầy có ung thư biểu mô ở giai đoạn B2 hoặc cao hơn trên bệnh phẩm cắt

bỏ so với 63% của những bệnh phẩm sinh thiết âm tính với ung thư biểu mônhầy [16]

2.1.3.2 Ung thư xơ cứng

Ung thư xơ cứng có đặc điểm là sự xâm nhập lan toả của những tế bào

u vào trong những tạng rỗng với phản ứng sinh xơ có ý nghĩa tạo nên vẻ bềngoài dày, xơ, cứng của thành cơ quan Cả những ung thư biểu mô tiên phát

và thứ phát đều có thể gây nên ung thư xơ cứng của đại tràng Một số trườnghợp ung thư xơ cứng đại tràng xảy ra thứ phát sau ung thư dạ dày Trên đạithể, ruột trở nên dày lan toả, đặc biệt trong vùng dưới niêm mạc [3]

Những ung thư xơ cứng gặp ở những người từ 20 đến 60 tuổi, tuổitrung bình từ 51 dến 56 [17] Những biểu hiện lâm sàng thường giới hạn ởnhững triệu chứng của đường tiêu hoá thấp, thường bao gồm những thay đổithói quen đại tiện, đau bụng hoặc trực tràng hoặc đại tiện màu đen Thời gian

có triệu chứng trung bình trước khi được chẩn đoán là 3 tháng Một số bệnhnhân có viêm đại trực tràng có loét từ trước

Về X quang, bệnh giống như bệnh viêm tiên phát, chẳng hạn như bệnhCrohn, viêm túi thừa và các bệnh khác Niêm mạc có thể không bị phá huỷbởi u với phần lớn tổn thương xâm nhập hạ niêm mạc Trên X quang, ung thư

xơ cứng không có khối u trong lòng ruột hoặc những vùng loét Tuy nhiênthành ruột có vẻ dày lan toả Những thay đổi này có thể được nhìn thấy dễdàng hơn trên chụp cắt lớp vi tính (CT) hoặc chụp cộng hưởng từ hạt nhân(MRI) hơn là trong thụt barit

Vì thường không có tổn thương niêm mạc rõ rệt, những sinh thiết dưới

sự hướng dẫn của nội soi phải đủ sâu để bao gồm cả hạ niêm mạc để có đượcmột chẩn đoán chính xác hơn Trên đại thể, vùng rìa của tổn thương thu hẹplại và giới hạn không rõ Niêm mạc thường nguyên vẹn mặc dù nó có thể bịloét Về mô học, ung thư xơ cứng bao gồm những tế bào không điển hình,nhỏ, nhuộm sẫm màu, xâm nhập lan toả Có thể có những tuyến hình thành dởdang U lan tràn sớm, reo rắc theo đường bạch mạch và/hoặc lan rộng tại chỗ

Di căn phúc mạc (38%) và hạch bạch huyết vùng (75%) có thể hiện diện vàothời điểm phẫu thuật lần đầu Những bệnh nhân nữ thường có di căn tới tửcung, buồng trứng và vòi trứng Bệnh ung thư biểu mô lan toả của ổ bụng vàkhung chậu thường xảy ra [17] Những di căn gan thường gặp ở những tỷ lệthấp Lan tràn đến xương và phổi hiếm gặp Tiên lượng xấu với thời gian sốngthêm trung bình chỉ là 8,3 tháng sau chẩn đoán

Ung thư biểu mô xơ cứng tiên phát của đại tràng và trực tràng có thểđược chia làm hai dạng mô học: dạng xơ chai và dạng tăng bạch mạch [18]

Dạng xơ chai:

Ung thư xơ cứng dạng xơ chai chiếm <0,06% những trường hợp ungthư đại trực tràng U gồm một ung thư biểu mô tuyến kém biệt hoá hoặc ungthư biểu mô tế bào nhẫn làm dày không đều thành ruột, biến ruột thành mộtống cứng [19] Những tế bào u thường dương tính với xanh alcian Thanhmạc có thể có phản ứng sinh xơ có ý nghĩa với những tế bào u xâm nhập.Không có những tổn thương niêm mạc lồi lên Trên đại thể, bề mặt niêm mạcdạng xơ chai có dạng hạt, dạng rải sỏi, dạng cuộn não hoặc dạng gấp nếpkhổng lồ Khi phản ứng sinh xơ của mô đệm trở nên mạnh hơn, sự co kéo củalớp hạ niêm mạc nhiều hơn Một số trường hợp ung thư xơ cứng của đại trựctràng có chất nhầy trong các tế bào, nhưng không giống như trong hình thái tếbào nhẫn kinh điển Chất nhầy có dạng hạt nhỏ hơn và không làm chuyển

dịch nhân ra ngoại vi Tiên lượng của bệnh xấu và hầu hết những bệnh nhândạng này chết do di căn ung thư biểu mô phúc mạc (70%) [18] Vào lúc khámnghiệm tử thi, các bệnh nhân có những di căn ổ bụng - khung chậu lan rộng, baogồm các hạch bạch huyết, dạ dày, túi mật, bàng quang, tử cung, cũng như gan.

Dạng tăng bạch mạch:

Dạng tăng bạch mạch của ung thư xơ cứng là một ung thư biểu môtuyến biệt hoá vừa và làm dày nửa bên của thành đại trực tràng ở vị trí bờ mạctreo Thời gian có triệu chứng trước chẩn đoán thường rất ngắn Tiên lượngcủa bệnh nhân xấu và tất cả các bệnh nhân chết do di căn xa Bề mặt niêmmạc của bệnh ung thư biểu mô tăng bạch mạch có vẻ nhẵn hoặc bóng láng,trái với dạng lát sỏi trong dạng xơ chai Có thể có những vết loét nhỏ hoặcxước nhỏ Về vi thể, dạng tăng bạch mạch lan tràn một cách lan tỏa qua tất cảcác lớp của thành ruột trừ niêm mạc và thường có di căn xa (88%) Sự sinh xơcủa mô đệm không rõ rệt như trong dạng xơ chai của ung thư xơ cứng Thayvào đó, có sự lan tràn bạch mạch rõ rệt và xâm nhập tĩnh mạch Sự xâm nhậpbạch mạch có thể làm tắc dòng chảy của bạch mạch [19]

2.1.3.3 Ung thư biểu mô tuyến vảy và ung thư biểu mô tuyến gai

Không có hình ảnh đại thể giúp phân biệt những ung thư biểu mô tuyếnvảy và ung thư biểu mô tuyến gai với những ung thư biểu mô tuyến thôngthường [20] Một số u được báo cáo như những ung thư biểu mô tuyến vảy cóthành phần vảy chiếm ưu thế và đôi khi thuật ngữ được sử dụng một cáchđồng nghĩa với ung thư biểu mô vảy [21] Conner và cộng sự đã báo cáo tỷ lệsống thêm chung 5 năm là 30% [22] Tuy nhiên, vì việc gộp cả những ung thưbiểu mô vảy đơn thuần trong nghiên cứu và việc thiếu những tiêu chuẩn chẩnđoán của ung thư biểu mô tuyến vảy, những con số chính xác về những tỷ lệsống thêm không thể được đưa ra

Về mô học, những ung thư biểu mô tuyến vảy bao gồm một hỗn hợpcác tuyến ác tính và những tế bào vảy với sự sừng hoá khác nhau Hiếm hơn,các u kết hợp ung thư biểu mô tuyến nhầy và/hoặc tế bào nhẫn với thành phần

tế bào vảy U thường xâm nhập bạch mạch lan rộng Khi các u di căn, những

di căn có thể chứa cả những thành phần tuyến hoặc tế bào vảy hoặc chỉ mộtthành phần Những u hiếm gặp kết hợp những ung thư biểu mô tuyến vảy vớinhững vùng biệt hoá carcinoid Trong trường hợp này, ba thành phần hoà trộnvới nhau Những tổn thương như vậy biểu hiện đặc tính sinh học của ung thưbiểu mô tuyến vảy là cơ bản, thành phần carcinoid không chi phối đặc tínhsinh học của u Những ung thư biểu mô tuyến gai là những ung thư biểu môtuyến có chứa thành phần tế bào vảy lành tính Những tổn thương này không

có gì đặc biệt trên đại thể Ung thư biểu mô tuyến gai chiếm <0,2% tất cả các

u ác tính của đại trực tràng [3]

2.1.3.4 Những ung thư biểu mô vảy

Những tiêu chuẩn dưới đây cần phải có để chẩn đoán ung thư biểu mô

tế bào vảy tiên phát của ruột [21]:

1 Không có bằng chứng của một ung thư biểu mô tế bào vảy tiên pháttồn tại ở một vị trí khác có thể là nguồn di căn hoặc lan tràn trực tiếp đến ruột

2 Đoạn ruột bị tổn thương không phải là một lỗ dò được phủ bởi biểu

mô vảy

3 Không có sự liên tục giữa u và biểu mô vảy của ống hậu môn

4 Không có biệt hoá tuyến

Khi theo những tiêu chuẩn chẩn đoán chặt chẽ này, những ung thư biểu

mô vảy của đại trực tràng cực kỳ hiếm Williams và cộng sự báo cáo mộttrường hợp thoả mãn những tiêu chuẩn này khi hồi cứu lại 38 trường hợp có ýnghĩa trên y văn [23] Một số trường hợp là những u của ống hậu môn, nhữngtrường hợp khác là ung thư biểu mô tuyến vảy

Tuổi trung bình của bệnh nhân là 55 tuổi với giới hạn tuổi từ 33 đến 90tuổi [23], [24] Những trường hợp ung thư biểu mô vảy thường phát sinh ởnhững bệnh nhân có xạ trị trước đó, viêm đại tràng loét, bệnh schistoso-mia,những dị tật bẩm sinh và viêm xoang mạn tính [22], [23] Những sự kết hợpnày gợi ý là viêm mạn tính kích thích những tế bào dự trữ trong các khe tuyếntạo thành những tế bào vảy và tế bào u [25].

Không có hình ảnh đại thể để xác định một ung thư đại tràng như mộtung thư biểu mô vảy [26] Những ung thư biểu mô vảy phổ biến là những ulớn, loét Chúng cũng có thể giới hạn trong một polyp nhỏ Hầu hết các u phátsinh trong trực tràng Tuy nhiên, u cũng có thể phát sinh ở manh tràng, trực-đại tràng sigma, đại tràng lên, đại tràng ngang và góc lách [27], [28] Theobáo cáo của William và cộng sự, vào thời điểm cắt bỏ, hai trường hợp lànhững tổn thương giai đoạn Dukes A, 8 trường hợp là giai đoạn B và 9 trườnghợp là giai đoạn C, 3 trường hợp có di căn gan [23] Hầu hết các trường hợpđược báo cáo trên y văn được phẫu thuật cắt bỏ triệt căn theo đường bụng -quanh hậu môn Trong số 14 bệnh nhân sống sót qua phẫu thuật, 6 bệnh nhânchết do u 6 tháng đến 6 năm sau phẫu thuật, 3 người còn sống 3 đến 10 thángsau phẫu thuật và 3 người còn sống sau 3 đến 21 năm Một bệnh nhân được

xạ trị sau phẫu thuật nhưng chết 2 năm sau

Các u có độ biệt hoá từ cao đến kém biệt hoá Về mô học, những ungthư biểu mô tế bào vảy của ruột biệt hoá cao có những vùng sừng hoá nổi bật,những cầu nối gian bào, những cầu sừng, không có sự hình thành tuyến vàkhông có chất nhầy có thể nhuộm được Sự hình thành chất sừng có thể không

rõ rệt trong những u kém biệt hoá Các u di căn tới hạch bạch huyết vùng vàtới gan [23]

2.1.4 Một số thể ung thư khác của trực tràng

2.1.4.1 Các khối u carcinoid

Năm 1912, Saltykow công bố ca đầu tiên

Năm 1971, Jouanneau và Malafoss công bố 944 trường hợp

U carcinoid chiếm 10-15% các u carcinoid của ống tiêu hóa và khoảng1% các ung thư trực tràng [29] U này thường có các nốt nhỏ dạng polyp, mật

độ chắc, được bọc ngoài bởi lớp niêm mạc nguyên vẹn, về vi thể là carcinomtuyến có những ổ biệt hoá thành tế bào vẩy phát triển từ tế bào nội tiếtKulchitsky.U thường gây ra các hội chứng Carcinoid do tiết ra các chất như: 5Hydroxytriptophane, Histamin, Serotonin, ACTH gây rối loạn vận mạch, tăngnhu động ruột làm đau bụng, ỉa chảy, nôn, Nói chung, các khối u carcinoid

là bệnh ác tính thấp Hai tiêu chuẩn để đánh giá tiên lượng ác tính là sự xâmlấn cơ và kích thước u >2 cm Bệnh có thể di căn hạch, di căn gan

2.1.4.3 Sarcôm

Đây là thể ung thư hiếm gặp ở trực tràng Thường là những sarcôm cơtrơn, sarcôm mạch máu, sarcôm mỡ, sarcôm xơ Bệnh thường gặp ở nhữngbệnh nhân trẻ, thăm khám trực tràng thấy khối u tròn, kích thước lớn pháttriển dần làm hẹp lòng trực tràng Chẩn đoán loại ung thư này khó, do niêmmạc phủ trên u bình thường [3]

gen: gen sinh ung thư (oncogenes) và gen kháng ung thư (suppressor) Hailoại gen này bình thường trong tế bào đóng vai trò quan trọng trong kiểm soátquá trình sinh sản tế bào, sự biệt hoá tế bào và quá trình chết theo chươngtrình của tế bào (apoptosis), nhằm giúp cho sự ổn định sinh học của cơ thể.Trong đó các gen sinh ung thư, kiểm soát theo hướng tích cực, mã hoá nhữngprotein truyền những tín hiệu phân bào.

Quá trình sinh bệnh ung thư đại trực tràng trải qua nhiều giai đoạn liênquan đến tổn thương nhiều gen

2.2.1 Gen sinh ung thư

2.2.1.1 Gen RAS

Trong ung thư đại trực tràng người ta thấy có khoảng 30% - 50% số

bệnh nhân có đột biến gen KRAS [30] Trong đó, ung thư ở manh tràng có tỷ

lệ đột biến cao hơn ở các vị trí khác

Qua các nghiên cứu, người ta thấy rằng 80% KRAS đột biến xảy ra ởtrên exon số 2 của gen này, cụ thể là trên codon 12 (79%) và codon 13 (13%)[31] Tuy nhiên, sau khi tìm thêm các đột biến trên cả exon số 3 và số 4 thìngười ta còn phát hiện thêm một số trường hợp đột biến KRAS Thêm vào đó,năm 1983 Robin Weiss, Lon Don, còn phát hiện thêm một thành viên kháccủa họ nhà RAS, đó là NRAS, có nguồn gốc từ virus gây ra u nguyên bàothần kinh ở người (Neuroblastoma virus) Do đó, nếu sàng lọc hết tất cả độtbiến của KRAS, NRAS trên exon 2,3,4 của KRAS và NRAS thì còn cóthêm 22% đột biến nữa (quần thể bệnh nhân của nghiên cứu PEAK) [32].Hiện nay người ta đã cho ra đời khái niệm RAS không đột biến (wild type)thay vì khái niệm KRAS không đột biến như trước kia Khái niệm này chỉnhóm bệnh nhân không tìm thấy đột biến trên cả 2 exon (2,3,4) của cả haigen (KRAS và NRAS)

Đặc điểm bệnh học của nhóm bệnh nhân KRAS đột biến và NRAS độtbiến tương đối giống nhau: đó là u thường bên phải và hay gây ra di căn phổi

và não Tuy nhiên, nhóm NRAS đột biến thường có tỷ lệ ung thư biểu mô chếnhầy thấp hơn (4% so với 26%, p= 0.012) và tỷ lệ di căn phổi thấp hơn mộtchút (30% so với 36%, p=0.012) [33]

Dựa vào các nghiên cứu tiền lâm sàng, người ta thấy rằng gen KRAS

và NRAS tác động vào quá trình sinh ung thư không giống nhau [34] KRAS cótác động rất sớm lên quá trình phát sinh ung thư, nó làm cho các u tuyến(Adenoma) chuyển thành các khối ung thư biểu mô (Carcinoma) Trong khi đó,NRAS lại tham gia vào quá trình này khá muộn, nó làm hỏng cơ chế chết theochương trình của các tế bào ung thư khi chúng bị ép vì đứng quá sát nhau

Vai trò tiên lượng của gen RAS với ung thư đại trực tràng:

Thời gian sống thêm toàn bộ của nhóm có KRAS và NRAS đột biếngiảm đi rất nhiều so với nhóm không đột biến cả hai gen (25,6 và 30,2 tháng

so với 42,7 tháng) [35] Điều này gợi ý vai trò tiên lượng của gen RAS nóichung và gen KRAS/NRAS nói riêng trong ung thư đại trực tràng Tuy nhiên,cho tới thời điểm hiện tại, người ta vẫn chưa biết rằng tiên lượng của nhómbệnh nhân KRAS/NRAS đột biến xấu là do chính bản thân đột biến này làđộc lực chính dẫn đến bệnh tiến triển nhanh hay là do bệnh không đáp ứngvới nhóm thuốc kháng EGFR

Khi xem xét riêng biệt, cho đến hiện nay người ta vẫn chưa hiểu thấuđáo vai trò tiên lượng của đột biến gen KRAS đối với ung thư đại trực tràng.Nhiều nghiên cứu còn cho kết quả trái ngược nhau

Trong 3 nghiên cứu lớn PETACC-3, EORTC 40993 và SAKK 60-00,người ta chưa thấy được vai trò tiên lượng của đột biến gen KRAS với ungthư đại trực tràng giai đoạn II và III [36]

Vai trò tiên đoán hiệu quả điều trị với thuốc kháng EGFR của gen RAS:

Các nghiên cứu hồi cứu trước đây thường cho thấy rằng đột biến KRAS

là một yếu tố tiên đoán kháng thuốc với Cetuximab hoặc Panitumumab [37].Đột biến KRAS, từ đó, đã trở thành một yếu tố tiên đoán chính khả năngkháng thuốc kháng EGFR của bệnh nhân ung thư đại trực tràng và nhữngbệnh nhân có đột biến trên codon 12 hoặc codon 13 bị loại ra khỏi chỉ địnhđiều trị thuốc này

De Roock là tác giả đầu tiên nghiên cứu vai trò của đột biến NRAStrong tiên đoán đáp ứng với nhóm thuốc kháng EGFR Ông làm một nghiêncứu hồi cứu lấy số liệu ở 11 trung tâm ở châu Âu Kết quả cho thấy rằng chỉ1/13 bệnh nhân đột biến NRAS có đáp ứng với thuốc kháng EGFR [38]

Một nghiên cứu gần đây trên các bệnh nhân ung thư đại trực tràng dicăn kháng hóa chất có KRAS không đột biến, không có trường hợp nào đápứng với thuốc kháng EGFR trong số 5 bệnh nhân đột biến NRAS [39]

Kết quả cũng tương tự trong một nghiên cứu pha III trên 408 bệnh nhân,không có một trường hợp nào đáp ứng thuốc kháng EGFR trong 11 bệnh nhânđột biến NRAS [40] Khi gộp nhiều nghiên cứu về NRAS đột biến lại, tỷ lệ đápứng của nhóm bệnh nhân này với thuốc kháng EGFR là 2,7% [35]

Và xét trên quần thể bệnh nhân RAS không đột biến, khi được điều trịbằng thuốc kháng EGFR thì thời gian sống thêm không bệnh là 13 tháng, đặcbiệt thời gian sống thêm toàn bộ lên tới tận 41,3 tháng (nghiên cứu PEAK).Trong nghiên cứu PRIME, với cách tìm thêm các đột biến trên cả 3 exon,người ta cũng phát hiện thêm 17% đột biến và xét trên quần thể RAS khôngđột biến, thời gian sống thêm toàn bộ cũng tăng thêm 5 tháng, so với nhómKRAS không đột biến trước kia (nghiên cứu PRIME)

Trong thời gian tới, chắc chắn người ta phải đưa NRAS vào quá trìnhthực hành thường quy để tăng sự chính xác trong việc lựa chọn bệnh nhân sử

dụng thuốc kháng EGFR, vì với cách lựa chọn bằng KRAS như hiện nay thì

sự chênh lệch giữa chi phí và hiệu quả của thuốc là không chấp nhận được

2.2.1.2 Gen BRAF

Đột biến gen BRAF thường xảy ra ở codon 600 và chiếm khoảng 8%

số bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn [41] Các bệnh nhân ung thư đạitrực tràng có BRAF đột biến thường có đặc điểm: xảy ra ở người già đặc biệttrên 70 tuổi, hay gặp ở nữ giới, đại tràng phải, chế nhầy, hay mất ổn định cácđoạn vi vệ tinh (MSI- microsatellite instability), thường có di căn hạch và dicăn phúc mạc) [42] Trong các trường hợp ung thư đại trực tràng không cótính chất gia đình, BRAF đột biến bắt gặp trong 60% các trường hợp MSImức độ cao (MSI-H: MSI-high) và chỉ trong 5%-10% các trường hợp cácđoạn vi vệ tinh ổn định (MSS: microsatellite stable) Nguyên nhân là do độtbiến BRAF-V600E có nguồn gốc từ hiện tượng methyl hóa vùng promotorcủa gen MLH1, hậu quả trực tiếp là gen MLH1 mất chức năng mã hóa và sẽgây nên hiện tượng ghép cặp sai các nucleotid Hiện tượng này còn được quansát thấy phổ biến hơn ở những bệnh nhân ung thư đại trực tràng không polyp

có tính chất gia đình (hội chứng Lynch) [43]

Vai trò tiên lượng của gen BRAF:

Một loạt các nghiên cứu gần đây đã khẳng định vai trò tiên lượng xấucủa đột biến gen BRAF Nghiên cứu trên 229 bệnh nhân ung thư đại trựctràng giai đoạn di căn và tái phát, Yokota và cộng sự đã xác định được vai tròtiên lượng độc lập của đột biến BRAF Đột biến này liên quan đến tỷ lệ caohơn chết do ung thư, mối liên quan này độc lập với tuổi, giới, thể trạng, tìnhtrạng đột biến KRAS, thể mô bệnh học, số lượng di căn và vị trí di căn [44].Kết quả nghiên cứu này cũng phù hợp với những nghiên cứu gần đây trênnhóm bệnh nhân giai đoạn II, III và cả với những nghiên cứu trên tất cả cácgiai đoạn Ví dụ, một nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân giai đoạn II, III có

chung kết quả với nghiên cứu của Yokota là 44% số bệnh nhân đột biếnBRAF tái phát bệnh [45] Hơn thế nữa, đột biến BRAF cũng ảnh hưởng xấutới thời gian sống thêm toàn bộ của bệnh nhân ung thư đại trực tràng tất cảcác giai đoạn [46], đặc biệt là ở nhóm còn ổn định các đoạn vi vệ tinh (MSS:microsatellite stable) hoặc mất ổn định vi vệ tinh (MSI-microsatelliteinstability) mức độ thấp (MSI-low) Ở nhóm mất ổn định độ cao (MSI-H:microsatellite - high) đột biến BRAF và cả đột biến KRAS không làm thayđổi tiên lượng của thời gian sống thêm không bệnh và thời gian sống thêmtoàn bộ [36] Có lẽ MSH-H là một yếu tố tiên lượng tốt độc lập

Trong nhóm bệnh nhân MSI-H, đột biến BRAF tuy không có ảnhhưởng tới tỷ lệ tái phát nhưng nó có ảnh hưởng lớn tới thời gian sống thêmtoàn bộ sau khi tái phát bệnh Thậm chí, ở một số nghiên cứu khác, các tác giảcòn thấy rằng vai trò tiên lượng của đột biến BRAF không phụ thuộc vào tìnhtrạng MSI [47] Nghiên cứu trên 1253 bệnh nhân ung thư đại trực tràng,Lochhead thấy rằng các khối u MSS/BRAF đột biến có tỷ lệ tử vong cao nhất(HR=2,10, p<0,001) Các khối u MSI-H/BRAF đột biến có tiên lượng tốt hơncác khối u MSS nhưng lại tiên lượng xấu hơn MSI-H/BRAF không đột biến(HR= 0,44, p=0,003) Hơn thế nữa, nghiên cứu của Sinicrope còn cho thấyđột biến BRAF có vai trò tiên lượng không phụ thuộc vào tình trạng MSI vớinhững bệnh nhân ung thư đại trực tràng giai đoạn III [48]

Hơn thế nữa, vai trò tiên lượng của đột biến BRAF còn được nghiêncứu trong mối liên quan tới điều trị bằng thuốc kháng EGFR Qua 3 nghiêncứu CAIRO-2, CRYSTAL và OPUS, các tác giả thấy rằng nhóm bệnh nhânđột biến BRAF không đáp ứng với điều trị Cetuximab Tiên lượng của nhómbệnh nhân đột biến BRAF xấu hơn nhóm không có đột biến và Cetuximabkhông cải thiện được tiên lượng này [49]

Vai trò tiên đoán kháng điều trị của BRAF:

Vai trò tiên đoán kháng điều trị của BRAF cho tới nay vẫn chưa đượcnghiên cứu nhiều Phần lớn các nghiên cứu mới tập trung vào mối liên hệgiữa đột biến BRAF và kháng các thuốc kháng EGFR

Di Nicolantonio và Loupakis [50] trong nghiên cứu nhỏ của mình đãphát hiện ra rằng các bệnh nhân có đột biến BRAF không đáp ứng vớiCetuximab Họ giả thuyết rằng, BRAF, với vai trò là một chất truyền thông tin

từ ngoài tế bào vào trong nhân tế bào, cũng có cơ chế kháng Cetuximab tương

tự như đột biến KRAS Cả hai protein này cùng nằm trong chuỗi các proteintruyền thông tin RAS-RAF-MAPK thông qua thụ thể EGFR nằm trên bề mặt

tế bào

Richman và cộng sự đã không chỉ ra được khả năng tiên lượng khángcác hóa chất cổ điển (Irinotecan và Oxaliplatin) của đột biến BRAF [51].Trong nghiên cứu này, các bệnh nhân đột biến BRAF vẫn đáp ứng vớiOxaliplatin hoặc Irinotecan khi kết hợp cùng với 5FU Thời gian sống thêmkhông tiến triển bệnh vẫn được cải thiện (mức độ không nhiều) bằng các phác

đồ kết hợp kể trên Tuy nhiên, thời gian sống thêm toàn bộ không thay đổi sovới nhóm chứng

Một số nghiên cứu gần đây cho thấy BRAF có vai trò tiên lượng xấu ởnhững bệnh nhân phẫu thuật ung thư đại trực tràng còn có khả năng cắt khối

di căn Yaeger và cộng sự nhận thấy rằng những bệnh nhân có đột biến này có

tỷ lệ di căn lan tràn phúc mạc nhiều hơn so với nhóm không đột biến (41% sovới 26%, p<0,005) [52] Với những bệnh nhân đột biến BRAF và vẫn đủ khảnăng cắt được khối di căn thì thời gian sống thêm không tiến triển bệnh ngắnhơn đáng kể so với nhóm không đột biến (7 tháng so với 11 tháng) và thờigian sống thêm toàn bộ cũng tương tự (61% so với 86% tại thời điểm 2 năm)