ĐÁNH GIÁ một số CHỈ số xét NGHIỆM TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI điều TRỊ BẰNG PHƯƠNG PHÁP MIỄN DỊCH tế bào tự THÂN

Trên thế giới hiện nay, liệu pháp sử dụng tế bào miễn dịch đã được pháttriển để điều trị nhiều loại ung thư, trong đó bao gồm cả UTP với những kếtquả ban đầu rất hứa hẹn.. Do đó với mong

LÊ HOÀNG ANH

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Thầy hướng dẫn khoa học: PGS.TS Trần Huy Thịnh

HÀ NỘI – 2018

FDA (U.S Food and Drug

Administration)

IL-2

NSCLC (non-small cell lung cancer)

SCLC (Small Cell Lung Cancer)

Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ

Interleukin 2Ung thư phổi không phải tế bào nhỏUng thư phổi tế bào nhỏ

PCR (Polymerase Chain Reaction) Phản ứng tổng hợp chuỗi

DNA (Deoxyribonucleic acid) Acid deoxyribonucleic

RNA (Ribonucleic acid)

ELISA (Enzyme Linked

Immunosorbent Assay)

TNF (Tumor Necrosis factor)

TAAs (Tumor Associated Antigens)

UTP

Acid ribonucleic Xét nghiệm miễm dịch gắn men

Yếu tố hoại tử uKháng nguyên liên kết khối uUng thư phổi

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1.Tổng quan chung về ung thư phổi 3

1.1.1 Khái niệm ung thư phổi 3

1.1.2 Dịch tễ học ung thư phổi 3

1.2 Nguyên nhân gây ung thư phổi 5

1.3 Chẩn đoán ung thư phổi 7

1.4 Các phương pháp điều trị trong ung thư phổi 9

1.4.1 Liệu pháp tế bào miễn dịch tự thân trong điều trị ung thư 10

1.4.2 Liệu pháp sử dụng tế bào lympho T có thẩm quyền miễn dịch (Adotive T cell therapy) trong trị liệu ung thư phổi 11

1.5 Tình hình các nghiên cứu trên thế giới và trong nước 17

1.6 Đánh giá hiệu quả của liệu pháp miễn dịch tự thân bằng các chỉ số xét nghiệm 19

CHƯƠNG 2 : ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21

2.1 Đối tượng nghiên cứu 21

2.1.1 Cỡ mẫu: 20, lấy mẫu thuận tiện 21

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân và tiêu chuẩn loại trừ 21

2.2 Phương pháp nghiên cứu 23

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 23

2.2.2 Nội dung và các chỉ số nghiên cứu thu thập 23

2.2.3 Các phương pháp và kỹ thuật sử dụng 26

2.3 Xử lý số liệu 31

2.4 Đạo đức trong nghiên cứu 31

CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33

3.1 Xây dựng quy trình tách chiết và nuôi cấy hoạt hóa tế bào lympho 33

3.1.1 Đặc điểm nhóm người tình nguyện 33

3.1.3 Kết quả đánh giá marker bề mặt của các tế bào thu được sau tách

từ máu tĩnh mạch ngoại vi người tình nguyện 34

3.1.4 Số lượng tế bào bạch cầu thu được sau nuôi cấy tế bào tách tách từ máu ngoại vi người tình nguyện khoẻ mạnh: 34

3.1.5 Kết quả đánh giá marker bề mặt của các tế bào thu được sau nuôi cấy tế bào tách từ máu ngoại vi người tình nguyện khoẻ mạnh 35

3.1.6 Đặc điểm nhóm bệnh nhân UTP 35

3.1.7 Số lượng tế bào bạch cầu thu được sau tách từ máu ngoại vi bệnh nhân ung thư 36

3.1.8 Kết quả đánh giá marker bề mặt của các tế bào thu được sau tách từ máu tĩnh mạch ngoại vi người tình nguyện 36

3.2 Đánh giá tính đáp ứng miễn dịch của tế bào lympho tách từ bệnh nhân ung thư phổi sau nuôi cấy hoạt hóa 37

3.2.1 Sự sao chép mRNA IL-2, IFNγ và TNFα của các tế bào lympho tách từ máu ngoại vi bệnh nhân UTP trước và sau nuôi cấy hoạt hóa 37

3.2.2 Khả năng tiết protein IL-2, IFNγ và TNFα của các tế bào lympho tách từ máu ngoại vi bệnh nhân UTP trước và sau nuôi cấy hoạt hóa 38

CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 39

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 40

DỰ TRÙ KINH PHÍ 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

BẢNG 2.1 ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG TOÀN TRẠNG THEO CHỈ SỐ

EOCG PS 30 BẢNG 3.1 ĐẶC ĐIỂM NHÓM NGƯỜI TÌNH NGUYỆN 33 BẢNG 3.2 SỐ LƯỢNG TẾ BÀO BẠCH CẦU THU ĐƯỢC SAU TÁCH

TỪ MÁU NGOẠI VI NGƯỜI TÌNH NGUYỆN KHOẺ MẠNH:

33

BẢNG 3.3 KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ MARKER BỀ MẶT CỦA CÁC TẾ

BÀO THU ĐƯỢC SAU TÁCH TỪ MÁU TĨNH MẠCH

NGOẠI VI NGƯỜI TÌNH NGUYỆN 34 BẢNG 3.4 SỐ LƯỢNG TẾ BÀO BẠCH CẦU THU ĐƯỢC SAU NUÔI

CẤY TẾ BÀO TÁCH TÁCH TỪ MÁU NGOẠI VI NGƯỜI TÌNH NGUYỆN KHOẺ MẠNH 34 BẢNG 3.5 KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ MARKER BỀ MẶT CỦA CÁC TẾ

BÀO THU ĐƯỢC SAU NUÔI CẤY TẾ BÀO TÁCH TỪ MÁU NGOẠI VI NGƯỜI TÌNH NGUYỆN KHOẺ MẠNH 35 BẢNG 3.6 ĐẶC ĐIỂM NHÓM BỆNH NHÂN UTP 35 BẢNG 3.7 SỐ LƯỢNG TẾ BÀO BẠCH CẦU THU ĐƯỢC SAU TÁCH

TỪ MÁU NGOẠI VI BỆNH NHÂN UNG THƯ 36 BẢNG 3.8 KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ MARKER BỀ MẶT CỦA CÁC TẾ

BÀO THU ĐƯỢC SAU TÁCH TỪ MÁU TĨNH MẠCH

NGOẠI VI NGƯỜI TÌNH NGUYỆN 36 BẢNG 3.9 SỰ SAO CHÉP MRNA IL-2, IFNΓ VÀ TNFΑ CỦA CÁC TẾ

BÀO LYMPHO TÁCH TỪ MÁU NGOẠI VI BỆNH NHÂN UTP TRƯỚC VÀ SAU NUÔI CẤY HOẠT HÓA 37

HÌNH 1.1 TỶ LỆ MẮC VÀ TỬ VONG DO UTP CHUẨN HÓA THEO

TUỔI Ở HAI GIỚI 3 HÌNH 1.2 ĐÁM MỜ Ở PHỔI TRÊN PHIM XQ THƯỜNG QUY NHÌN

THĂNG 7 HÌNH 1.3 QUY TRÌNH SỬ DỤNG TẾ BÀO MIỄN DỊCH TÁCH

CHIẾT TỪ MÁU NGOẠI VI, NUÔI CẤY VÀ HOẠT HOÁ SỬ DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ 12 HÌNH 1.4 CƠ CHẾ THỨ HAI CỦA T- CD8 TIÊU DIỆT TẾ BÀO UNG

THƯ THÔNG QUA PERFORIN VÀ GRANZYM 14

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hiện nay, ung thư đã trở thành căn nguyên gây tử vong hàng đầu với tỷ

lệ mắc bệnh cao ở độ tuổi ngày càng giảm Theo báo cáo thường niên mớinhất của Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ, hàng năm thế giới có thêm khoảng 14,1triệu ca ung thư mới và khoảng 8,2 triệu ca tử vong Với tốc độ phát triển dân

số và sự gia tăng tuổi thọ như hiện nay thì ước tính đến năm 2030 toàn thếgiới sẽ có thêm khoản 23,6 triệu ca ung thư mới và khoảng 13,4 triệu bệnhnhân tử vong mỗi năm Trong đó ung thư phổi ( UTP) là một trong những loạiung thư có tỷ lệ mắc và tử vong cao nhất, ước tính năm 2012 trên thế giới có1,83 triệu bệnh nhân ung thư phổi mới mắc với 1,59 triệu trường hợp tử vong.Tại Việt Nam, những ghi nhận về tình hình ung thư trên cả nước cũngcho thấy, UTP là một trong những loại ung thư đứng hàng đầu ở cả hai giới Một điều đáng báo động cho các quốc gia đang phát triển như Việt Nam làtrong khi tại các nước phát triển, tỷ lệ mắc UTP đã có xu hướng giảm xuống

thì tại các nước đang phát triển, tỷ lệ mắc và tử vong do UTP ngày một tăng cao

Về điều trị UTP, phương pháp điều trị phụ thuộc vào týp mô bệnh học(ung thư phổi không phải tế bào nhỏ- NSCLC hay ung thư phổi tế bào nhỏ-SCLC) và các đặc điểm khác của ung thư như giai đoạn bệnh Các lựa chọnđiều trị bao gồm phẫu thuật, hoá trị, xạ trị và liệu pháp điều trị trúng đích.Tuy nhiên, chỉ 16% bệnh nhân ung thư phổi được chẩn đoán ở giai đoạn ungthư còn khu trú Với các bệnh nhân chẩn đoán ở giai đoạn muộn, không cònkhả năng phẫu thuật, khi đó các phương pháp hóa trị, xạ trị được chỉ địnhnhưng hiệu quả hạn chế và thường mang lại nhiều tác dụng không mongmuốn Những năm gần đây các phương pháp điều trị trúng đích ra đời đemđến những bước tiến mới trong điều trị UTP đặc biệt là trong ung thư phổikhông phải tế bào nhỏ (Non- Small Cell Lung Cancer: NSCLC) Tuy nhiên

chi phí cho phương pháp điều trị này còn cao và sau một thời gian điều trị, đã

có các báo cáo ghi nhận hiện tượng kháng thuốc điều trị đích ở bệnh nhântrong khi các thuốc điều trị đích thế hệ sau vẫn còn trong các giai đoạn thửnghiệm Chính vì vậy việc phát triển các phương pháp điều trị có hiệu quảmới cũng như việc phối hợp các phương pháp điều trị nhằm nâng cao hiệuquả, cải thiện chất lượng sống, thời gian sống thêm không bệnh và sống thêmtoàn thể với bệnh nhân UTP là điều hết sức có ý nghĩa

Trên thế giới hiện nay, liệu pháp sử dụng tế bào miễn dịch đã được pháttriển để điều trị nhiều loại ung thư, trong đó bao gồm cả UTP với những kếtquả ban đầu rất hứa hẹn Trong đó, liệu pháp sử dụng tế bào miễn dịch tựthân T-CD8 đã có những tiến bộ vượt bậc và đang trở thành hướng tiếp cậnchính, mở ra hy vọng mới trong điều trị và giúp cải thiện chất lượng cuộcsống của bệnh nhân

Do đó với mong muốn bước đầu đánh giá về liệu pháp sử dụng tế bàomiễn dịch tự thân T-CD8 có thẩm quyền miễn dịch trong điều trị UTP, chúng

tôi tiến hành nghiên cứu “Đánh giá một số chỉ số xét nghiệm trên bệnh nhân ung thư phổi điều trị bằng phương pháp miễn dịch tế bào tự thân”,

với 2 mục tiêu sau:

1 Xác định một số chỉ số hóa sinh, huyết học, miễn dịch ở bệnh nhân ung thư phổi điều trị bằng tế bào miễn dịch tự thân T-CD8.

2 Bước đầu đánh giá tính an toàn và hiệu quả điều trị bằng tế bào miễn dịch tự thân T-CD8 trên bệnh nhân ung thư phổi.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU1.1.Tổng quan chung về ung thư phổi

1.1.1 Khái niệm ung thư phổi

Ung thư phổi là khối u phổi ác tính được đặc trưng bằng sự phát triển tếbào không kiểm soát ở các mô của phổi

1.1.2 Dịch tễ học ung thư phổi

Trên thế giới

UTP là loại ung thư thường gặp nhất, theo Globocan năm 2012, khoảng1.8 triệu bệnh nhân mới mắc trên toàn thế giới, chiếm 12.9% tổng số trườnghợp mới mắc các loại ung thư; trong đó chủ yếu ở các nước đang phát triểnchiếm 58% [2] Ở nam giới, UTP vẫn là loại ung thư có tỷ lệ mắc hàng đầuvới khoảng 1.2 triệu bệnh nhân mới được chẩn đoán, hay gặp ở vùng Đông

Âu, Trung Âu và Tây Á, ít gặp hơn ở Đông Phi và Tây Phi Ước tính của Hiệphội Ung thư Hoa Kỳ, năm 2018 ở Hoa Kỳ có khoảng 234.030 ca ung thưphổi mới (121.680 ở nam và 112.350 ở nữ) khoảng 154.050 ca tử vong doung thư phổi (83.550 ở nam và 70.500 ở nữ)

Hình 1.1 Tỷ lệ mắc và tử vong do UTP chuẩn hóa theo tuổi ở hai giới

(trên 100000 người)

Globocan 2012 http://globocan.iarc.fr/old/FactSheets/cancers/lung-new.asp

Trong năm 2012 trên toàn thế giới, ung thư phổi cũng là nguyên nhân gây

tử vong hàng đầu trong số các loại ung thư, gây ra 1.59 triệu ca tử vong (chiếm19.4% trong tổng số bệnh nhân tử vong do các loại ung thư) Tỷ lệ tử vong củabệnh nhân ung thư phổi nói chung vẫn còn cao, tới 0.87

Ung thư phổi là ung thư phổ biến nhất ở nam giới trên toàn thế giới với

tỷ lệ chuẩn hóa theo tuổi (ASR) là 33,8 trên 100.000 và đây là ung thư thườnggặp thứ tư ở phụ nữ (13,5 trên 100.000) [3] Ở nam giới, tỷ lệ mắc cao nhấtđược theo dõi ở Bắc Mỹ, Đông Á, Trung Đông và Nam Âu (48,5 đến 56,5trên 100.000) Ở các nước kém phát triển, tỷ lệ cao nhất được thấy ở Tây Á,Nam Phi và Caribean (25,7 đến 32,2 trên 100.000) Ở phụ nữ, tỷ lệ mắc ungthư phổi trên toàn thế giới thấp hơn; tỷ lệ cao nhất được nhìn thấy ở Bắc Mỹ

và Bắc Âu [3]

Trong năm 2012 trên toàn thế giới, ung thư phổi cũng là nguyên nhângây tử vong hàng đầu trong số các loại ung thư, gây ra 1.59 triệu ca tử vong(chiếm 19.4% trong tổng số bệnh nhân tử vong do các loại ung thư) Tỷ lệ tửvong do ung thư phổi toàn cầu theo khu vực không khác biệt đáng kể, với43% số ca tử vong xảy ra ở các nước phát triển hơn và 57% xảy ra ở các nướckém phát triển Tỷ lệ tử vong do ung thư phổi có sự khác biệt về giới tínhphản ánh sự khác biệt giữa nam và nữ trong việc tăng và giảm hút thuốc látrong 50 năm qua [4]

Xu hướng mắc ung thư phổi những năm qua cũng có nhiều sự thay đổi

Ở nam giới, tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong hiện đang giảm Ví dụ, ở Hoa Kỳ, ASR

đã giảm từ 102 trường hợp trên 100.000 người ở nam giới năm 1984 xuống

69 trường hợp trên 100.000 người năm 2009 Tuy nhiên, ở phụ nữ, tỷ lệ mắcbệnh đã tăng lên gần đây nhất được tính là 51 trên 100.000 trong năm 2009 sovới 39 trên 100.000 trong năm 1984 [5] Tỷ lệ mắc bệnh ở nam giới ở cácnước Đông Âu, Nhật Bản và Trung Quốc, phụ nữ ở các nước phát triển tiếptục tăng [6], [7]

 Tại Việt Nam:

UTP là loại ung thư có tỷ lệ mắc cao nhất ở nam giới Việt Nam (30.7/

100000 nam) và đứng thứ ba ở nữ (6.7/ 100000 nữ) [8] Theo báo cáo chươngtrình phòng chống ung thư giai đoạn 2002- 2008 của bệnh viện K, UTP đứnghàng thứ nhất trong các loại ung thư ở nam và đứng hàng thứ 6 trong các loạiung thư ở nữ [9] Hầu hết bệnh nhân UTP chỉ được chẩn đoán ở giai đoạnmuộn, không còn khả năng điều trị triệt để và chỉ khoảng 10- 20% bệnh nhâncòn khả năng được cắt bỏ khối u [10] Ung thư liên quan đến thuốc lá vẫn có

tỷ lệ mắc bệnh cao và chiếm khoảng 35,3% tổng số ca ung thư mới ở namgiới Điều này không đáng ngạc nhiên vì Việt Nam vẫn nằm trong số các quốcgia có tỷ lệ hút thuốc nam cao nhất trên thế giới với 56,1% ở nam giới trong

nguy cơ mắc UTP tăng 20- 30% [13] [18] Khoảng 3.000 ca tử vong do ungthư phổi xảy ra mỗi năm trong số những người không hút thuốc trưởng thành

ở Hoa Kỳ do tiếp xúc với khói thuốc thụ động [19]

- Các yếu tố môi trường:

+ Khí radon: Tiếp xúc với khí radon - một loại khí phóng xạ không mùi,được xem là nguyên nhân thứ hai gây ung thư phổi sau khi hút thuốc[20] Cơ quan Bảo vệ Môi trường (EPA) ước tính rằng khí radon từ cáckhu dân cư gây ra khoảng 21.000 bệnh ung thư phổi tử vong ở Hoa Kỳmỗi năm [21]

+ Nghề nghiệp: Một số môi trường làm việc có khả năng gây ung thưphổi, đặc biệt là khi các cá nhân tiếp xúc với một số chất gây ung thưnhất định, chẳng hạn như amiăng Các chất gây ung thư khác có thểđược tìm thấy trong môi trường nghề nghiệp bao gồm: Amiăng, Asen,Silica, dầu Diesel, thuốc trừ sâu, bụi, khói, [22]

+ Ô nhiễm không khí: Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế của Tổ chức

Y tế Thế giới (WHO), đã đưa ra kết luận vào năm 2013 rằng ô nhiễmhạt vật chất có thể gây ung thư phổi và phân loại các chất này như cáctác nhân gây ung thư [23] Tiếp xúc với ô nhiễm không khí ước tínhgây 62.000 ca tử vong do ung thư phổi mỗi năm trên toàn thế giới [24]

Ở các thành phố của Trung Quốc, nơi có mức độ ô nhiễm không khílớn hơn nhiều so với các nước phương Tây phát triển, ô nhiễm khôngkhí có thể chiếm tới 10% tổng số bệnh ung thư phổi [25]

- Yếu tố gen trong ung thư phổi:

Ung thư phổi là một bệnh liên quan đến sự nhân lên và tăng trưởngkhông kiểm soát được của các tế bào trong nhu mô phổi gây ra bởi nhữngthay đổi trong một số gen trong cơ thể Trong một số trường hợp, những độtbiến gen này có thể được di truyền trong gia đình, mặc dù hầu hết bệnh nhân

bị ung thư phổi phát triển đột biến gen do tiếp xúc với môi trường với chất

gây ung thư Hai đột biến gen phổ biến nhất có liên quan đến ung thư phổi,EGFR và KRAS [26], [27].

1.3 Chẩn đoán ung thư phổi

Phổi là cơ quan nằm sâu trong lồng ngực, các triệu chứng thường xuấthiện muộn và không đặc hiệu Vì vậy, nhiều bệnh nhân dù không có không cóbiểu hiện lâm sàng gì đặc biệt nhưng bệnh đã ở giai đoạn muộn, có di căn Cácbiểu hiện lâm sàng có thể gặp là ho dai dẳng, ho ra máu, đau ngực, đôi khi khóthở; hoặc các biểu hiện toàn thân như gầy sút cân, sốt kéo dài; hay các dấu hiệu

của các cơ quan di căn như đau đầu, đau nhức xương [28 ], [ 29]

Chụp XQ phổi và đặc biệt là chụp cắt lớp vi tính lồng ngực có tiêmthuốc cản quang cho phép xác định vị trí, kích thước, số lượng, mức độ xâmlấn và di căn sang một số vùng lân cận của ung thư Tuy nhiên cả hai phương

pháp này đều không cho phép chẩn đoán phân biệt u lành với u ác [28],[29]

Hình 1.2 Đám mờ ở phổi trên phim XQ thường quy nhìn thăng (mũi tên) [30]

PET Scan và PET- CT là hai phương pháp chẩn đoán hình ảnh dựa trênhoạt tính sinh học của tế bào ung thư Các tế bào ung thư phổi có khả nănghấp thu chuyển hoá glucose cao hơn các tế bào bình thường, do đó người ta

sử dụng glucose có đánh dấu phóng xạ sau đó ghi lại hình ảnh bằng các máyquét PET để phát hiện sự tích luỹ bất thường các chất phóng xạ Vì vậy, kỹ

thuật cho phép đánh giá được mức độ ác tính của khối u một cách tương đốithông qua độ bắt xạ, hơn nữa kỹ thuật cũng cho phép phát hiện được các dicăn của ung thư [29], [31], [32] Tuy nhiên, hiện nay chi phí cho PET Scan vàPET- CT còn khá cao nên phạm vi ứng dụng trên lâm sàng còn hạn chế, đặcbiệt ở những nước đang phát triển như Việt Nam.

Nội soi phế quản (nội soi phế quản bằng ống mềm) là một thủ thuật giúpbác sĩ quan sát đường hô hấp bằng một ống soi mềm (soi phế quản) để chẩn đoáncác bệnh lý về phổi Thủ thuật cho phép bác sĩ lấy các mẫu mô, tế bào hoặc dịchcủa phổi Ống soi phế quản là một ống mềm có gắn camera ở đầu Ngày nay, loạiống soi có đường kính 4,9-6,4 mm hiện được dùng phổ biến trong nội soi phếquản người lớn Nhờ vậy, 59-74% các UTP được nhìn thấy, 13-39% các tổnthương không thể nhìn thấy bằng ống soi cứng đã được phát hiện bằng ống soimềm Đây là phương pháp tương đối phổ biến và rẻ tiền, cho phép quan sát đượctổn thương qua đó lấy được bệnh phẩm làm tế bào học, mô bệnh học và đánh giákhả năng phẫu thuật Tuy nhiên, nội soi phế quản ống mềm chỉ soi được đếnnhánh phế quản thứ 6, không thấy được tổn thương ngoại vi

Mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định ung thư Vì vậy,khi nghi ngờ UTP, các bệnh nhân cần phải làm các thăm dò xâm nhập để chẩnđoán mô bệnh Các kỹ thuật thông thường là sinh thiết qua nội soi phế quản, sinhthiết phổi xuyên thành ngực dưới hướng dẫn của siêu âm hoặc chụp cắt lớp vitính Đôi khi, người ta có thể sinh thiết các tổn thương di căn của ung thư nhưhạch ngoại vi, gan hoặc xương UTP được phân loại thành ung thư phổi tế bàonhỏ (Small Cell Lung Cancer: SCLC), chiếm khoảng 20% và ung thư phổikhông phải tế bào nhỏ (Non- Small Cell Lung Cancer: NSCLC), chiếm khoảng80% Sau khi có những đánh giá về khối u, tình trạng di căn hạch và di căn xa,ung thư phổi được chia thành các giai đoạn từ 0, IA, IB, IIA, IIB, IIIA, IIIB vàgiai đoạn IV [33]

Xét nghiệm tìm đột biến gen: Mô khối u từ sinh thiết có thể được kiểm

tra để tìm đột biến Một số đột biến di truyền đã được xác định trong ung thưphổi bao gồm EGFR, ALK, KRAS, BRAF, HER2, ROS1 và RET Kết quảgiúp hướng dẫn quyết định điều trị, lựa chọn điều trị đích.

Xét nghiệm khác: Xét nghiệm kháng nguyên biểu mô phôi CEA: có

giá trị trong tiên lượng và theo dõi nhưng ít giá trị Kháng thể đơn dòng: mớiđược phát triển và sử dụng trong UTP, có thể có giá trị trong chẩn đoán tế bàohọc và chẩn đoán phân biệt

1.4 Các phương pháp điều trị trong ung thư phổi

Ung thư phổi được điều trị theo nhiều cách, tùy thuộc vào loại ung thưphổi và mức độ di căn Dựa theo phân loại mô bệnh học có hai loại ung thưphổi chính là ung thư phổi tế bào nhỏ và ung thư phổi không phải tế bào nhỏ.Những người bị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ có thể được điều trị bằngphẫu thuật, hóa trị, xạ trị, điều trị đích, hoặc kết hợp các phương pháp điều trịnày Những người bị ung thư phổi tế bào nhỏ thường được điều trị bằng xạ trị

và hóa trị

Phẫu thuật thường được áp dụng khi khối u được phát hiện sớm, cònnhỏ và khu trú Phương pháp xạ trị và hóa trị liệu được áp dụng khi khối u lantỏa hay trong các điều kiện không thể áp dụng phương pháp phẫu thuật như vịtrí khối u quá gần tim, bệnh nhân mắc các bệnh về tim phổi khác mà khôngthể gây mê để phẫu thuật loại bỏ khối u…Xạ trị và hóa trị liệu cũng có thếđiều trị kết hợp sau phẫu thuật nhằm làm tăng hiệu quả điều trị và kéo dài thờigian sống cho bệnh nhân Trong một vài năm trở lại đây, liệu pháp điều trịđích với các thuốc ức chế hoạt tính Tyrosine Kinase của thụ thể EGFR, liệupháp miễn dịch trị liệu với kháng thể đơn dòng PD-1 tác động vào tế bàomiễn dịch hay PD-L1 tác động vào tế bào ung thư đã được áp dụng điều trịung thư phổi và mang lại những kết quả tích cực Tuy nhiên, mức độ đáp ứngcủa liệu pháp điều trị đích phụ thuộc vào tình trạng đột biến trên các genEGFR, KRAS và BRAF và bệnh nhân xuất hiện tình trạng kháng thuốc sau

một thời gian điều trị; liệu pháp miễn dịch trị liệu sử dụng kháng thể đơndòng mới được sử dụng có những tác động quá mức về mặt miễn dịch và cầnphải được theo dõi và đánh giá thêm [34] [3].

1.4.1 Liệu pháp tế bào miễn dịch tự thân trong điều trị ung thư

Liệu pháp tế bào miễn dịch trong trị liệu ung thư đã được phát triểnmạnh mẽ trong những năm gần đây Đây là phương pháp điều trị ung thưbằng tế bào miễn dịch mà chủ yếu là truyền tế bào miễn dịch tự thân

(Autologous Immune Enhancerment Therapy: AIET).

1.4.1.1 Khái niệm liệu pháp tế bào miễn dịch tự thân

Liệu pháp miễn dịch trong ung thư là phương pháp điều trị, trong đó hệmiễn dịch của cơ thể được tăng cường đặc hiệu hoặc không đặc hiệu bằng cáccách khác nhau như:

- Các phương pháp miễn dịch không đặc hiệu điều trị ung thư: Sử dụngcác đại thực bào [36], cytokin [37], các virus tiêu khối u [38]

- Các phương pháp miễn dịch đặc hiệu trong ung thư: Các kháng thể đơndòng, sử dụng các tế bào miễn dịch đã biến đổi: các tế bào NK [39], tếbào lympho mang thụ thể kháng nguyên khảm (Chimeric antigenreceptor (CAR) T-cell therapy) [40], Sử dụng tế bào u (hay phầnpeptide của tế bào u) của bệnh nhân, Sử dụng các tế bào miễn dịch củachính bệnh nhân hay phương pháp truyền tế bào miễn dịch tự thân

(Autologous Immune Enhancerment Therapy: AIET) [41].

Phương pháp AIET là phương pháp miễn dịch mà các tế bào miễn dịchcủa chính bệnh nhân được lấy ra khỏi cơ thể, nuôi cấy và tăng cường khảnăng miễn dịch chống lại tế bào ung thư ở ngoài, sau đó được truyền lại chochính bệnh nhân đó

Các loại tế bào được sử dụng bao gồm: tế bào lympho T hỗ trợ (T-CD4)

và tế bào lympho T gây độc (T-CD8), tế bào diệt tự nhiên và tế bào tua trìnhdiện kháng nguyên (Dendritic cells) Trong đó liệu pháp sử dụng tế bào

lympho T có thẩm quyền miễn dịch (Adoptive T cell therapy) mà chủ yếu làcác lympho T gây độc đã có những tiến bộ vượt bậc và đang trở thành hướngtiếp cận chính cho liệu pháp sử dụng tế bào miễn dịch trong điều trị ung thưhiện nay.

1.4.2 Liệu pháp sử dụng tế bào lympho T có thẩm quyền miễn dịch

(Adotive T cell therapy) trong trị liệu ung thư phổi

Trong liệu pháp sử dụng tế bào lympho T điều trị một số loại ung thưnói chung cũng như ung thư phổi nói riêng, bệnh nhân được truyền tế bào Thoạt hóa có thẩm quyền miễn dịch nhằm mục đích loại trừ khối u và ngăn cản

sự tái phát của chúng [42] Hiệu quả của phương pháp phụ thuộc vào việc tối

ưu hóa môi trường nuôi cấy, tiếp xúc đặc hiệu với kháng nguyên, thúc đẩy sựnhân lên của tế bào đồng thời vẫn giữ được thẩm quyền miễn dịch và khảnăng truyền ghép, di chuyển đến vị trí và thâm nhập vào tổ chức khối u củacác tế bào lympho [43, 44] Nhiều quy trình nuôi cấy và hoạt hóa tế bàolympho T đã được thiết lập và đưa vào sử dụng dựa vào vị trí thu nhận tế bàocho điều trị Trong đó, liệu pháp sử dụng tế bào lympho T tách chiết từ máungoại vi (CTL therapy) là một phương pháp có nhiều ưu điểm như ít xâm lấn,

ít ảnh hưởng đến quá trình sinh hoạt, công việc của bệnh nhân Bệnh nhân chỉcần đến cơ sở điều trị lấy một lượng máu nhất định và sau đó khoảng 2 tuầnđược quay lại cơ sở điều trị để truyền tế bào lympho T đã được hoạt hóa vàmẫn cảm với kháng nguyên ung thư [45] 2 tuần này là thời gian để nhân viên

y tế phân tách, hoạt hóa và nuôi cấy đảm bảo có đủ số lượng tế bào lympho Tdùng trong điều trị cho bệnh nhân

Liệu pháp sử dụng tế bào lympho T tách chiết từ máu ngoại vi trong điều trị ung thư (CTL therapy)

Hiện nay, phương pháp này đang được thử nghiệm và hoàn thiện đểđiều trị cho nhiều loại hình ung thư (Hình 2.1) Ưu điểm của phương phápnày là ít xâm lấn, không ảnh hưởng đến sinh hoạt cũng như công việc của

bệnh nhân và hoàn toàn không lo bị thải ghép Bệnh nhân chỉ cần đến cơ sởđiều trị lấy một lượng máu nhất định sau đó trở về nhà và quay lại cơ sở đó đểtruyền tế bào lympho T đã được hoạt hoá/mẫn cảm với kháng nguyên ung thưsau khoảng 2-3 tuần Trong 2-3 tuần cũng là khoảng thời gian các bác sỹ dùng

để phân tách, hoạt hoá và nuôi cấy để đảm bảo nhân đủ số lượng tế bàolympho T dùng cho điều trị Đầu tiên, các tế bào máu ngoại vi của bệnh nhânđược phân lập, sau đó các tế bào T được kích hoạt và tăng cường bằng anti-CD3, cùng nhiều cytokin khác như IFN-γ, IL-1α và IL-2 trong 14 đến 21ngày Sau đó, các tế bào T này sẽ được truyền trở lại cho bệnh nhân Tế bàolympho T gây độc, T-CD8, đóng vai trò là tế bào có thẩm quyền miễn dịchchính của liệu pháp điều trị Tuy nhiên tế bào T hỗ trợ, T-CD4, cũng đóng vaitrò quan trọng trong việc duy trì chức năng của các tế bào T gây độc

Hình 1.3 Quy trình sử dụng tế bào miễn dịch tách chiết từ máu ngoại vi, nuôi

cấy và hoạt hoá sử dụng trong điều trị ung thư [46].

Cơ chế tác dụng của các tế bào miễn dịch trong liệu pháp AIET

Trong các tế bào miễn dịch của cơ thể, các tế bào lympho T đóng vaitrò trung tâm trong quá trình đáp ứng miễn dịch đặc hiệu đối với các tế bàoung thư [47], [48] Các tế bào lympho T gây độc và hỗ trợ khác nhau bởi sựbiểu hiện của phân tử bề mặt CD8 hoặc CD4, cũng như sự hoạt động dựa trênphân tử thụ thể MHC [49] Tế bào CD8 và CD4 lần lượt nhận biết các khángnguyên đặc hiệu bám vào lớp I và lớp II của phân tử MHC

● Vai trò của các tế bào lympho T-CD8

Tế bào T - CD8 có 2 cơ chế tham gia vào diệt tế bào ung thư

Cơ chế thứ nhất tăng cường biểu hiện các phối tử bề mặt thuộc họ cácyếu tố hoại tử u (Tumor necrosis factor: TNF) bao gồm thụ thể Fas [50], [51]

Tế bào lympho T gây độc sử dụng các phối tử TNF biểu hiện trên bề mặt củachúng bám vào các thụ thể tương ứng trên bề mặt tế bào ung thư và thúc đẩy

sự chết theo chương trình của các tế bào này nhờ hệ thống protease trong tếbào gọi là caspases [52] Ngoài ra các cytokin chức năng được tế bào T-CD8hoạt hóa tiết ra cũng đóng vai trò đặc biệt trong đáp ứng miễn dịch chống ungthư Các cytokin như IL-2, TNFγ, TNFα… có vai trò trung gian trong đápứng miễn dịch chống ung thư, chúng tác động trực tiếp lên chính tế bào ungthư hay huy động, hoạt hóa và thúc đẩy nhiều loại tế bào miễn dịch kháctham gia vào cơ chế chống ung thư TNF cũng có tác dụng chống tăng sinhmạch máu tại tổ chức quanh khối u Dưới tác dụng của hiện tượng viêm tại

tổ chức khối u, các tế bào biểu mô mạch máu tăng cường biểu hiện thụ thểTNFR1, là đích tác dụng của TNF Sự gắn kết của TNF với thụ thể đặc hiệuTNFR1 sẽ khởi nguồn cho các tín hiệu nội bào, kích thích tế bào gia tăng

sự tổng hợp các yếu tố gây viêm đồng thời cũng thúc đẩy sự chết theochương trình của tế bào IL-2 nằm trong họ cytokin kích thích sự phát triểncủa tế bào lympho T, sử dụng chung một hệ thống tín hiệu qua thụ thể tếbào có tác dụng thúc đẩy sự hoạt hoá và tăng trưởng của các tế bào CD4 và

CD8 Trong liệu pháp tế bào miễn dịch trị liệu, IL-2 có vai trò kích thíchphân bào, tăng cường sự sống sót đồng thời duy trì tác dụng của các tế bàolympho T tại tổ chức ung thư [53]

Cơ chế thứ hai là việc tiết các loại protein gây độc như perforin vàgranzym chỉ được thực hiện khi tế bào T-CD8 được hoạt hóa thông qua sựtiếp xúc với kháng nguyên đặc hiệu tế bào Perforin được giải phóng đầu tiên

từ các tế bào T độc, sau đó chúng sẽ gắn vào tế bào đích, ly giải trên màng tếbào, tạo một đường hầm dẫn vào bên trong tế bào đích Sau khi các tế bào T -CD8 đã được hoạt hóa sẽ giải phóng granzym - B để bắt đầu một loạt phảnứng gây tổn thương tế bào Khi tiếp xúc, các protein gây độc này có thể lygiải và tiêu diệt các tế bào ung thư trong vòng 20 phút [50]

Hình 1.4 Cơ chế thứ hai của T- CD8 tiêu diệt tế bào ung thư thông qua

perforin và granzym [54].

● Vai trò của tế bào T - CD4

Tế bào T-CD4 không những có vai trò hoạt hóa và tăng cường khả năngmiễn dịch của tế bào T-CD8, mà chúng còn có vai trò trực tiếp trong việc tiêudiệt các tế bào ung thư [55] Thông qua các tín hiệu được cung cấp bởi các tếbào trình diện kháng nguyên, CD4 được biệt hóa thành các phân lớp tế bào cóchức năng khác nhau: Th1 và Th2 Trong đó Th1 tiết cytokin IFNγ và IL-2thúc đẩy hoạt động miễn dịch chống lại ung thư Hơn nữa, các cytokin đượctiết bởi tế bào Th1 có khả năng hóa ứng động và hoạt hóa đại thực bào [56].Các đại thực bào tiết NO (nitric oxide) có khả năng kháng ung thư [57].Tương tự, Th2 cũng đóng vai trò quan trọng trong việc tiêu diệt các tế bàoung thư Th2 là tế bào quyết định cho sự di chuyển của các tế bào bạch cầu ưaacid Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng bạch cầu ưa acid có khả năng tiêudiệt các tế bào ung thư thông qua việc tiết các protein gây độc [58] Mặt kháccác cytokin tiết ra bởi các tế bào Th2 thúc đẩy hơn nữa hoạt động của các tếbào miễn dịch tại tổ chức ung thư bao gồm tế bào lympho B, các đại thựcbào, tế bào tua và tế bào diệt tự nhiên Dưới tác dụng của các cytokin, các tếbào lympho biệt hóa thành các tế bào sinh kháng thể sản xuất ra các kháng thểđặc hiệu thuộc các phân lớp IgG và IgA Cùng với các tế bào trình diện khángnguyên, hoạt động của các phân lớp kháng thể này giúp tăng cường khả năngtrình diện và nhận biết kháng nguyên ung thư nhờ đó làm tăng hiệu quả đápứng miễn dịch chống lại các tế bào ung thư [59], [60].

● Vai trò của các kháng thể và cytokin

Các tế bào lympho T tách chiết từ máu ngoại vi phần lớn không tiếpxúc trực tiếp với các tế bào ung thư do đó chúng có thể ở trạng thái chưa hoạthóa và ít có tính đặc hiệu với kháng nguyên ung thư [61] Chính vì vậy, saukhi được thu thập, các tế bào lympho T sẽ được nuôi cấy hoạt hóa cùng vớicác kháng thể đa dòng và một số cytokin để tạo ra các tế bào có thẩm quyềnmiễn dịch sử dụng trong điều trị ung thư [62]

Các tế bào lympho T được hoạt hoá bằng cách nuôi cấy trong môitrường có các kháng thể đa dòng gắn đặc hiệu với thụ thể CD3 và CD28 Việcgắn kết của CD3 và CD28 với thụ thể đặc hiệu trên bề mặt tế bào kích thíchhoạt hoá tế bào không phụ thuộc kháng nguyên với sự trung gian của phứchợp costimulatory/thụ thể tế bào lympho T thông qua con đường tín hiệu NF-

kB Quá trình này cung cấp các tín hiệu mạnh mẽ cho sự biệt hoá, tăng trưởng

và phát triển tế bào, biến chúng từ những tế bào chưa hoạt hoá trở thành các tếbào có thẩm quyền miễn dịch Kháng thể kháng CD3 cung cấp tín hiệu đầutiên cho các tế bào lympho giúp chúng biệt hoá và tăng trưởng Tuy nhiên nếuchỉ có sự cung cấp tín hiệu thông qua thụ thể CD3 thì các tế bào lympho T sẽdừng sự phát triển ở giai đoạn trước trưởng thành và sau đó đi vào con đườngchết theo chương trình tế bào Chính vì vậy kháng thể kháng CD28 cung cấptín hiệu thứ 2, tín hiệu bổ sung cho sự hoạt hoá tế bào và giúp các tế bàolympho T phát triển đến giai đoạn trưởng thành và nhờ đó tránh được hiệntượng chết theo chương trình tế bào Trong nuôi cấy tế bào lympho T thựcnghiệm nhằm mục đích điều trị ung thư, sự phối hợp của CD3 và CD28 là cầnthiết nhằm có sự sinh trưởng, phát triển và biệt hoá toàn diện của tế bào đểchúng trở thành các tế bào có thẩm quyền và trí nhớ miễn dịch Nhiều nghiêncứu đã chứng minh, tế bào lympho T được nuôi cấy hoạt hoá với kháng thểkháng CD3 và CD28 tăng cường tiết các cytokin có tác dụng ly giải và tiêudiệt các tế bào ung thư theo cơ chế không giới hạn bởi các phân tử MHC.Hoạt hoá tế bào lympho T bởi kháng thể kháng CD3 và CD28 đã được sửdụng trong nhiều nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng điều trị một số loại hìnhung thư khác nhau [63],[64]

Bên cạnh đó, nhằm tăng sinh các tế bào lympho T đạt số lượng lớn đủcho điều trị, đồng thời vẫn bảo toàn được các đặc tính, chức năng miễn dịchcủa tế bào, môi trường nuôi cấy tế bào cần phải bổ sung thêm các cytokin nhưIL-2 IL-2 đóng một vai trò then chốt trong đáp ứng miễn dịch và được tiết rabởi các tế bào T sau sự gắn kết của một kháng nguyên với thụ thể tế bào T[65] Việc sản xuất IL-2 khi liên kết kháng nguyên kích hoạt sự điều hòa lêncủa gen thụ thể IL-2 [66] Hơn nữa, sự tham gia của phức hợp thụ thể CD3 tếbào T trên bề mặt của các tế bào trình kháng nguyên với phân tử đồng kíchthích CD28 dẫn đến sự hoạt hóa của nhiều con đường tyrosine kinase, điềukhiển sự phiên mã của gen IL-2 Sự tương tác giữa IL-2 và receptor của nókích thích sự tăng trưởng và sự biệt hóa của các tế bào T CD4 + khángnguyên đặc hiệu và tế bào T CD8 + [66].

1.5 Tình hình các nghiên cứu trên thế giới và trong nước

Trên thế giới

Trên thế giới, đã có những quy trình nuôi cấy hoạt hóa tế bào lymphotách từ bệnh nhân ung thư phổi được xây dựng, các tác giả đã đi xa hơn vàđánh giá hiệu quả điều trị của liệu pháp sử dụng tế bào lympho T thẩm quyềnmiễn dịch trên bệnh nhân Trong thử nghiệm giai đoạn II, Rato và cộng sự sửdụng liệu pháp tế bào miễn dịch kết hợp với IL-2 liều thấp trên 113 bệnh nhânNSCLC giai đoạn II, IIIa và IIIb cho kết quả tăng tỷ lệ sống trên 3 năm củacác bệnh nhân; thời gian sống trung bình của nhóm điều trị tế bào miễn dịch

là 22.4 tháng so với 14.1 tháng ở nhóm đối chứng, sự khác biệt là có ý nghĩathống kê [67] Năm 2011, nhóm tác giả tại bệnh viện đại học Y Tokyo đã tiếnhành nuôi cấy hoạt hóa tế bào lympho T tách từ máu ngoại vi bệnh nhân bằngzoledronat và IL-2

Kết quả lượng tế bào lympho thu được trung bình là 1.57×10 9 điều trịcho bệnh nhân bằng các tế bào này được đánh giá là an toàn, kéo dài thời giansống thêm không tiến triển bệnh ở bệnh nhân [62] Trong một nghiên cứukhác được thực hiện trên các bệnh nhân ung thư phổi tiến triển tại 7 bệnh viện

ở Tokyo, các tác giả đã so sánh hiệu quả điều trị của ba nhóm bệnh nhân lầnlượt nhận được điều trị bằng liệu pháp truyền tế bào lympho T thẩm quyềnmiễn dịch, hóa trị liệu và kết hợp liệu pháp miễn dịch với hóa trị liệu Thờigian sống thêm toàn bộ trung bình ở 3 nhóm bệnh nhân lần lượt là 12.5, 15.7

và 20.8 tháng Từ đó các tác giả đã đưa ra kết luận liệu pháp truyền tế bàolympho T thẩm quyền miễn dịch kết hợp với hóa trị liệu giúp tăng hiệu quảđiều trị Ngoài ra các tác giả cũng ghi nhận rằng liệu pháp miễn dịch giúp duytrì chất lượng cuộc sống của bệnh nhân ung thư phổi cho tới gần thời điểm tửvong [68]

Tại Việt Nam

Hiện nay ở Việt Nam mới có một nghiên cứu của Đào Mạnh Phương

(2016) về nuôi cấy hoạt hóa và đánh giá tính đáp ứng miễn dịch của tế bàolympho tách từ bệnh nhân ung thư phổi Nghiên cứu này bước đầu đã xâydựng thành công quy trình tách chiết và nuôi cấy hoạt hóa tế bào lympho từmáu ngoại vi trên hai nhóm người tình nguyện và bệnh nhân, thu được kếtquả ban đầu: Tỷ lệ tế bào lympho T (CD3+) trong quần thể tế bào thu đượcsau tách từ máu ngoại vi trung bình là 74.3% với tỷ lệ thấp nhất là 69.72%,cao nhất là 79.7% Tỷ lệ tế bào lympho TCD4+/ TCD8+ trung bình là 1.417.Điều này chứng tỏ kỹ thuật tách tế bào từ máu ngoại vi đã đảm bảo tách đượccác tế bào bạch cầu trong máu ngoại vi

Tuy nhiên ở nước ta chưa có một nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả điềutrị bằng phương pháp miễn dịch tế bào tự thân trên bệnh nhân ung thư phổi.Trong khi đó đây là một hướng đi mở ra thêm những hy vọng mới cũng nhưcải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân UTP Chính vì vậy tìm hiểu

hiệu quả áp dụng liệu pháp này thông qua đánh giá các chỉ số xet nghiệm ởViệt Nam là việc làm cần thiết.

1.6 Đánh giá hiệu quả của liệu pháp miễn dịch tự thân bằng các chỉ số

xét nghiệm

Đánh giá hiệu quả các phương pháp điều trị thông qua các xét nghiệmnhư công thức máu, đường máu, xét nghiệm đánh giá chức năng gan thận nhưAST, ALT, urea máu và creatinin máu,

Ngoài ra, đối với ung thư phổi có 3 chỉ điểm khối u chính: Cyfra 21-1,CEA và SCC là chỉ điểm đánh giá chẩn đoán và theo dõi ung thư phổi, đặcbiệt là ung thư phổi không tế bào nhỏ

Ở những BN UTP được mổ cắt thùy hoặc cắt toàn bộ phổi thấy có giảmnồng độ CEA đáng kể sau mổ, có mối liên quan giữa sự tăng nồng độ CEAsau mổ với nguy cơ tái phát hoặc di căn [69], [70]

Nguyễn Việt Hà và cs (2013) [71] thấy nồng độ CEA tăng cao trong

UT biểu mô tuyến (30%) và UT biểu mô vảy (46,7%) Nồng độ CEA tăng caocùng với sự gia tăng của giai đoạn bệnh, đường kính khối u càng lớn thì nồng

độ CEA cũng tăng cao Nồng độ CEA giảm xuống sau mỗi đợt hoá trị chứng

tỏ phác đồ hoá trị là có hiệu quả Lee S và cs (2013) [72] nghiên cứu 527 BNUTPKPTBN thấy nồng độ CEA và Cyfra 21-1 huyết thanh trước khi PT là 6,8

± 23,1 mg/dL (0,01- 390,8 mg/dL) và 5,4 ± 12,3 mg/dL (0,65- 140,2 mg/dL).Nồng độ CEA có liên quan đến giai đoạn của khối u (T) và hạch bạch huyết(N) giai đoạn và mô bệnh học Nồng độ Cyfra 21-1 có liên quan với giai đoạn

T, kích thứớc khối u và mô bệnh học

Trong một nghiên cứu thuần tập tiến cứu của Oscar Arrieta năm 2013,đánh giá sự tăng nồng độ CEA trong đáp ứng điều trị với hóa trị ở 180 bệnhnhân ung thư không phải tế bào nhỏ Kết quả của nghiên cứu cho thấy sau haichu trình hóa trị liệu, bệnh nhân đạt được đáp ứng khách quan (OR, 28,3%)

đã giảm nồng độ CEA 55,6% (95% CI 64,3-46,8) so với mức cơ bản, với diệntích dưới đường cong ROC (AURC) là 0,945 (95% CI 0,91-0,99), và độ nhạy

và độ đặc hiệu tương ứng ;à 90,2 và 89,9%, để giảm nồng độ CEA ≥14% [73].Tương tự trong nghiên cứu sử dụng Cyfra 21-1 đáp ứng điều trị hóa trị liệu củabệnh nhân ung thư phổi, bệnh nhân ung thư phổi sau đợt hóa trị đầu tiên, giảm

27 % nồng độ Cyfra 21- 1 huyết thanh Hơn nữa khi phân tích hồi quy logistic,cho kết quả khi Cyfra 21 -1 giảm trên 27% có liên quan đến tỷ lệ sống của bệnhnhân với p của mô hình < 0.0006 [74] Trong nghiên cứu đánh giá vai trò củaSCC trong chẩn đoán và tiên lượng ung thư phổi, nồng độ SCC trên 2.5 ng/ml ởnhững người khỏe mạnh là 1.4 %, ở bệnh nhân ung thư phổi là 27%, type ungthư phổi biểu mô vảy là 47.7% Trong phân tích đơn biến, nồng độ SCC có vaitrò trong tiên lượng bệnh nhân ung thư phổi ( p = 0.02) [75]