Nghiên cứu hiệu quả điều trị hóa chất bổ trợ trước bằng phác đồ TC và tỷ lệ bộc lộ một số dấu ấn liên quan đến tiên lượng ung thư lưỡi giai đoạn III, IV (m0)

VỊ TRÍ VÀ PHÂN LOẠI UNG THƯ BIỂU MÔ KHOANG MIỆNGMặc dù trên lý thuyết có thể gặp mọi loại ung thư vùng khoang miệng từ các ung thư biểu mô của biểu mô phủ và các tuyến đến các ung thư xu

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGÔ XUÂN QUÝ

TÊN CHUYÊN ĐỀ

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI - 2017

NGÔ XUÂN QUÝ

TÊN CHUYÊN ĐỀ

Người hướng dẫn khoa học:

Cho đề tài: Nghiên cứu hiệu quả điều trị hóa chất bổ trợ trước bằng phác đồ TC và tỷ lệ bộc lộ một số dấu ấn liên quan đến tiên lượng

ung thư lưỡi giai đoạn III, IV (M0)

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

Chuyên ngành : Ung thư

Mã số : 62720149

HÀ NỘI – 2017

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư khoang miệng là sự biến đổi ác tính niêm mạc phủ một phầncủa đường hô hấp và tiêu hoá trên Mặc dù các ung thư vùng đầu cổ chỉ chiếm5% trong tất cả các loại ung thư, nhưng có tới 30% trong số đó là ung thưkhoang miệng Ung thư lưỡi là ung thư thường gặp nhất trong các ung thưvùng khoang miệng, chiếm tỷ lệ 30-40%, bệnh hay gặp ở nam giới trên 50tuổi Ung thư khoang miệng có thể chỉ liên quan đến một loại mô riêng biệthoặc có thể nhiều hơn một mô Mô học của vùng khoang miệng bao gồmxương, răng, cơ, thần kinh, mạch máu, tuyến nước bọt, tuyến nhầy Khối u cóthể xuất phát ở bất kỳ từ loại tế bào nào và có nhiều biến thể mô học ngaytrong cùng một typ ung thư Typ mô bệnh học phổ biến nhất của ung thưkhoang miệng là ung thư biểu mô vẩy, chiếm 95% Các týp mô bệnh học kháccủa ung thư khoang miệng bao gồm ung thư biểu bì dạng nhày, ung thư biểu

mô nang hạch lympho, ung thư tổ chức liên kết và ung thư hắc tố Ngay đốivới loại ung thư biểu mô tế bào vảy cũng kèm theo những biến thể, xảy ra ởnhững vị trí với những biểu hiện lâm sàng, điều trị và tiên lượng khác nhau

Do vậy việc phân loại mô bệnh học chi tiết có giá trị trong tiên lượng cũngnhư giúp cho lâm sàng có thái độ điều trị đúng đắn Để tìm hiểu sâu thêm về

mô bệnh học nhằm nâng cao chất lượng điều trị chúng tôi tiến hành thực hiện

chuyên đề này nhằm phục vụ cho luận án " Nghiên cứu hiệu quả điều trị hóa chất bổ trợ trước bằng phác đồ TC và tỷ lệ bộc lộ một số dấu ấn liên quan đến tiên lượng ung thư lưỡi giai đoạn III, IV (M0)"

1 VỊ TRÍ VÀ PHÂN LOẠI UNG THƯ BIỂU MÔ KHOANG MIỆNG

Mặc dù trên lý thuyết có thể gặp mọi loại ung thư vùng khoang miệng

từ các ung thư biểu mô (của biểu mô phủ và các tuyến) đến các ung thư xuấtnguồn từ các mô liên kết (mô xơ, thần kinh, mạch máu, mô mỡ, mô lympho,thần kinh nội tiết ) song typ ung thư phổ biến nhất ở khoang miệng là ung thưbiểu mô tế bào vảy (UTBMV) Typ ung thư này được ước tính chiếm đến 94%tổng số các u ác tính khoang miệng [1], nó nhiều đến mức người ta đồng nghĩaung thư khoang miệng là ung thư biểu mô vảy [2] Các ung thư biểu mô vảy gặp

ở các định vị khác nhau trong khoang miệng với tần suất khác nhau và chúngcũng có các đặc điểm lâm sàng, bệnh học (dịch tễ, nhân trắc) cách điều trị và tiênlượng khác nhau, do vậy, chúng thường được phân chia như sau:

1.1 Theo vị trí

- Ung thư biểu mô vảy của môi

- Ung thư biểu mô vảy của niêm mạc miệng

- Ung thư biểu mô vảy của sàn miệng

- Ung thư biểu mô vảy của lưỡi

- Ung thư biểu mô vảy của lợi

- Ung thư biểu mô vảy của tam giác sau răng hàm lớn

- Ung thư biểu mô vảy của khẩu cái cứng

1.2 Phân loại theo typ mô học

Ung thư biểu mô vảy sừng hóa là typ mô học phổ biến nhất(Keratinizing squamous cell carcinoma - KSCC), tuy nhiên, còn có một sốbiến thể mô học khác mang ý nghĩa tiên lượng khác, trong đó có cả sự khácbiệt về sinh bệnh học và bệnh cảnh lâm sàng [3] Các biến thể bao gồm:

- Ung thư biểu mô vảy không sừng hóa

- Ung thư biểu mô vảy dạng đáy

- Ung thư biểu mô tuyến vảy

- Ung thư biểu mô vảy dạng tuyến nang

- Ung thư biểu mô vảy mụn cơm

- Ung thư biểu mô vảy nhú

- Ung thư biểu mô vảy tieu gai

- Ung thư biểu mô vảy tế bào hình thoi (sarcomatoid)

2 SINH HỌC PHÂN TỬ VÀ GEN HỌC UNG THƯ KHOANG MIỆNG

Ung thư biểu mô tế bào vảy cũng giống như nhiều loại ung thư biểu môkhác phát triển thông qua tích tụ nhiều gen bất thường và sự thay đổi về sinhhọc trải qua nhiều giai đoạn khác nhau [4], [5] Những thay đổi về di truyềnthường gặp trong ung thư khoang miệng là mất dị hợp tử (Heterozygosity -LOH) tại các vị trí của gen bình thường hoặc gen áp chế khối u bằng các độtbiến hoặc methyle hóa promoter (gen khởi đầu) của gen áp chế u hay làmkhuếch đại hoặc bộc lộ quá mức gen sinh ung thư và làm thay đổi DNA trongquá trình sửa chữa

Các LOHs thường gặp được quan sát ở nhiễm sắc thể 3p, 9p và 17p.Việc xóa hai gen nằm trên cánh tay ngắn của nhiễm sắc thể 3; các thuốc thaythế gen ức chế khối u (FHIT -Fragile histidine triad bộ ba histtidine dễ gẫy) vàreceptor acid retinoic (RAR) -b có thể đóng vai trò trong việc phát sinh ungthư khoang miệng [6] P16INK4a (P16), là một gen ức chế khối u và là mộtthành viên của con đường retinoblastoma, nằm ở nhiễm sắc thể 9p21 và trongung thư biểu mô tế bào vảy khoang miệng người ta gặp tần số cao của việcđột biến và mất đoạn của gen này P16 là tác nhân kiểm soát phân bào thôngqua sự tăng methyl hóa promoter của nó TP53 (p53) cũng là một gen ức chếkhối u nằm trên cánh tay ngắn của nhiễm sắc thể 17, thường bị đột biến ở đa

số các bệnh ung thư khoang miệng và cũng thường gặp tình trạng mất đoạn[6], [7] Sự bộc lộ quá mức các gen Cyclin D1 và p63 cũng có thể gặp trongcác ung thư khoang miệng Khuếch đại gen và biểu hiện quá mức gen EGFR

cũng thường gặp trong các ung thư đầu cổ nói chung Sự biểu hiện quá mứccủa EGFR và cyclooxygenase-2 (COX-2) được coi là rất quan trong vì chúng

là các đích phân tử nhằm điều trị các ung thư đầu cổ nói chung, của ung thưbiểu mô vảy khoang miệng nói riêng [8]

3 MÔ BỆNH HỌC UNG THƯ KHOANG MIỆNG THEO WHO 2005

Theo phân loại của TTYTTG năm 2017 [9], các ung thư khoang miệngbao gồm các typ mô học sau đây:

Ung thư biểu mô vảy (Squamous cell carcinoma) 8070/3Ung thư dạng mụn cơm (Verrucous carcinoma) 8051/3Ung thư biểu mô vảy dạng đáy

(Basaloid squamous cell carcinoma) 8083/3Ung thư biểu mô vảy nhú

(Papillary squamous cell carcinoma) 8052/3Ung thư tế bào hình thoi (Spindle cell carcinoma) 8074/3Ung thư biểu mô vảy tiêu gai

(Acantholytic squamous cell carcinoma) 8075/3Ung thư biểu mô tuyến vảy (Adenosquamous carcinoma) 8560/3Ung thư biểu mô vảy tạo hang (Carcinoma cuniculatum) 8051/3Ung thư biểu mô loại lympho biểu mô

(Lymphoepithelial carcinoma) 8082/3

3.1 Ung thư biểu mô vảy

- Hình ảnh mô bệnh học: Đây là một u biểu mô ác tính cho thấy có biệt

hóa sừng và cầu nối gian bào [9] Ung thư biểu mô vảy được chia thành 2nhóm: sừng hóa và không sừng hóa và có thể chia thành các mức độ biệt hóatốt, biệt hóa vừa và biệt hóa kém UTBMV không sừng hoá cho thấy các tếbào u hình tròn, đa diện, xếp thành lớp như vảy cá, mái ngói (hình 3) Tế bào

ưa kiềm, nhân to nhỏ không đều, chất nhiễm sắc thô, hạt nhân to, rõ Mô đệmthường có phản ứng xơ hóa Typ UTBMV sừng hóa cao hình thái vi thể tương

tự như UTBMV không sừng hóa với các tế bào u tập trung thành đám đặc,bào tương hẹp nhưng rõ, dễ nhận, nhân lớn, chất nhiễm sắc thô, ưa kiềm vàđiểm quan trọng để xếp typ sừng hóa là có các vùng tế bào u biệt hóa sừng tạothành các cầu sừng (hình 1 và 2) UTBMV không sừng hóa (tế bào trụ,chuyển tiếp) có đặc trưng bởi mẫu cấu trúc dạng ruy băng, thường xâm nhập

mô đệm Tuy nhiên, đôi khi đánh giá xâm nhập khó khăn do những ổ tế bào unhỏ [11] Đặc điểm tế bào học rất quan trọng Như tên gọi của u, nói chungkhông thấy biệt hóa sừng mặc dù có biệt hóa sừng ở mức độ tối thiểu Một đôikhi các tế bào có bào tương chế nhầy cũng có thể thấy

Hình 1 Đại thể ung thư biểu mô vảy sừng hóa [10].

Hình 2 Ung thư biểu mô vảy sừng hóa HE x 200 [10].

Hình 3 Ung thư biểu mô vảy sừng hóa ở môi dưới HE x 200 [10].

Hình 4 Ung thư biểu mô vảy không sừng hóa HE x 400 [10].

- Hóa mô miễn dịch

Chẩn đoán UTBMV trên các mảnh cắt nhuộm HE thường không khó

và vì thế ít khi người ta sử dụng kỹ thuật nhuộm hóa mô miễn dịch (HMMD)

để chẩn đoán xác định trừ một số trường hợp UTBMV kém biệt hóa hoặc cầnloại trừ ung thư di căn từ khác đến Điển hình, các UTBMV thường dươngtính mạnh với các cytpkeratin trong lượng phân tử cao (AE1/AE3, CK5/6,K903) [12] Các UTBMV kém biệt hóa thường dương tính với CAM5.2;AE1/AE3

Các UTBMV cũng dương tính với EMA, p63, BerEp4- [13], [14] Bêncạnh các dấu ấn HMMD dùng để chẩn đoán, có một số dấu ấn giúp đánh giámức độ ác tính và dự báo tiên lượng bệnh Trong số các dấu ấn đó, p53 vàKi67 thường được lựa chọn sử dụng Một nghiên cứu của nhóm tác giảKumar và Cordell và CS (2008) về sự bộc lộ dấu ấn p53 và Bcl-xL cho biết

sự bộc lộ quá mức này dự báo rất quan trọng cho việc đáp ứng điều trị

UTBMV bằng hóa, xạ trị [15] Dấu ấn tăng sinh tế bào (Ki67) cũng được coi

là một tiêu chuẩn đánh giá độ ác tính của nhiều loại ung thư, trong đó thườngcác ungthw biểu mô vảy đầu cổ có tỷ lệ bộc lộ từ 14- 50% [14]

Hình 5 Ung thư biểu mô vảy dương tính với dấu ấn AE1/AE3 x 400 [16].

Hình 6 Ung thư biểu mô vảy dương tính mạnh với dấu ấn EGFR x 400 [17].

Hình 7 Ung thư biểu mô vảy bộc lộ dấu ấn Ki67 mức 30% x 200 [16].

Hình 8 Ung thư biểu mô vảy bộc lộ dấu ấn p53 mức +++ x 200 [16].

3.2 Ung thư dạng mụn cơm

Ung thư dạng mụn cơm là một biến thể không di căn của UTBMV vớiđặc trưng u có nhiều cấu trúc nhú với lõi mô liên kết mảnh, có sừng hóa, dạnghạt cơm, tiến triển chậm, phát triển lồi vào mô đệm [18], [19] Trong ung thưdạng mụn cơm, các tế bào u xâm nhập mô đệm bằng cash thúc đẩy hơn làxâm nhập Mô đệm rất giàu lympho bào Các tế bào u không thể hiện rõ đặcđiểm ác tính như trong các UTBMV điển hình, hiếm nhân chia [20] Quan sátvùng mô lành và cận u cho thấy một phổ tổn thương từ qua sản đến ung thư.Đây là một typ ung thư không thường gặp, hơn 70% số typ này gặp ở khoangmiệng [14] Điển hình, bệnh hay gặp ở nam giới lớn tuổi với tiền sử hút thuốckéo dài (người ta coi đây là nguyên nhân phơi nhiễm của typ ung thư này) vàcũng có đến >40% các trường hợp phát hiện có nhiễm HPV 16,18 [21], [22].Thời gian sống thêm 5 năm là 80-90% sau phẫu thuật cắt bỏ u, chỉ khoảng 8%bệnh nhân cần có điều trị bổ trợ sau phẫu thuật [22], [23] U có xu hướng taiphát và xâm nhập mô kế cận [22]

Hình 9 Ung thư mụn cơm khoang miệng [24].

Hình 10 Vi thể ung thư mụn cơm HE x 200 [25].

3.3 Ung thư biểu mô vảy dạng đáy (Basaloid squamous cell carcinoma)

Đây là typ ung thư ít gặp ở khoang miệng, gặp nhiều hơn ở hạ họng.Các tế bào u có hình thái giống như tế bào đáy (basal cell), tuy nhiên những tếbào giống tế bào đáy chỉ thấy ở vùng ngoại vi của mô u hay ổ tế bào u Các tếbào u tại vùng rìa xếp song song với nhau (hình dậu ở ngoại vi), các tế bàogợi dạng trụ, nhân bầu dục, bào tương rộng, ưa kiềm Tại vùng trung tâm mô

u, các tế bào u vẫn xếp lớp, liên kết nhau chặt chẽ và ở các vùng khác của mô

u vẫn thấy hình ảnh sừng hóa thành ổ nhỏ hoặc hạt trai sừng trong bào tương

tế bào

Hình 11 Ung thư biểu mô vảy dạng đáy HE x 400 [26].

Nhuộm HMMD cho thấy ung thư biểu mô vảy dạng đáy dương tính mạnhvới CK17, CK19 và CEA, dương tính yếu với CK14, EMA và protein S100, âmtính với CK1, hoạt động phân bào thấy rõ khi nhuộm với MIB1 [26]

Hình 12 Ung thư biểu mô vảy dạng đáy dương tính với CK17 (A) x 200 và

CK19 (B) x 200 [26]

3.4 Ung thư biểu mô vảy nhú (Papillary squamous cell carcinoma)

Ung thư biểu mô vảy dạng nhú cũng không phải là typ phổ biến củaUTBMV khoang miệng Điển hình, các tế bào u xếp thành hình nhú với lõi xơmạch ở trung tâm Mẫu cấu trúc nhú hay gặp ở những vùng có các đám tế bào utương đối riêng biệt và không phải là các đám lớn, thường có nhiều mô liên kết

Hình 13 Ung thư biểu mô vảy biến thể nhú HE x 100 [27]

Hình 14 Ung thư biểu mô vảy biến thể nhú dương tính mạnh với p16 x 100 [27]

3.5 Ung thư tế bào hình thoi (Spindle cell carcinoma)

Biến thể ung thư vảy này gặp nhiều ở thanh quản hơn so với các định vị khác

ở vùng đầu cổ Các tế bào tập trung thành đám, thành mảng, bào tương dễ nhận,

ưa kiềm mạnh Tế bào có dạng hình thoi chiếm đa số Nhân tế bào không đềuthường có hình bầu dục Mô liên kết thường ít, dễ nhầm với sacôm

Hình 15 Đại thể của ung thư biểu mô vảy tế bào hình thoi [28].

Hình 16 Ung thư biểu mô vảy với các tế bào hình thoi giống sarcoma

HE x 400 [28].

Hình 17 Vùng tiêu gai tạo các cấu trúc giả ống (A x 40) và các tế bào u kỳ

quái, nhiều nhân (B x 400) [29].

Hình 18 Các tế bào u trong UTBMV tiêu gai dương tính với CK x 400 [29].

3.7 Ung thư biểu mô tuyến vảy (Adenosquamous carcinoma)

Đặc điểm mô học nổi bật là một ung thư biểu mô có sự hiện diện của biểu

mô vảy và biểu mô tuyến, mỗi loại gồm ít nhất 10% toàn bộ khối u Vì có sự liêntục về tính không thuần nhất mô học cho cả 2 loại UTBMV và UTBMT, tiêuchuẩn 10% cho mỗi thành phần là vì một số UTBMV cho thấy các chất nhầy cục

bộ, thành phần UTBMT dễ xác định hơn nếu có mẫu chùm nang song sẽ khó hơnnếu đó là một UTBMT đặc có chất nhầy Vì vậy, để có chẩn đoán chính xác, ngay

cả trên bệnh phẩm phẫu thuật cũng cần được lấy ở nhiều vùng khác nhau và cầnthiết nên nhuộm PAS để phát hiện chất nhầy ở các ung thư biểu mô tuyến

Hình 19 Ung thư biểu mô tuyến vảy A Vùng ung thư biểu mô vảy, HE x 40

và B Vùng ung thư biểu mô tuyến HE x 100 [30].

3.8 Ung thư biểu mô vảy tạo hang (Carcinoma cuniculatum)

Ung thư tạo hang là một biến thể hiếm gặp của ung thư biểu mô tế bàovảy ở da, được nghiên cứu bằng kính hiển vi điện tử và các kỹ thuật miễndịch tự miễn Các khối u thường xuất hiện như những khối loét, dạng nấm vàvới các lỗ trên bề mặt da tiết ra chất nhờn có mùi hôi Trên hiển vi quang học,

mô u được cấu tạo chủ yếu là các tế bào vảy trưởng thành với các tế bàokhông điển hình ở mức độ thấp Đây là một ung thư biểu mô vảy có độ ác tínhthấp nhưng có khả năng xâm lấn tại chỗ, lan vào xương và hiếm gặp di cănđến hạch vùng Cần phân biệt với ung thư biểu mô vảy dạng mụn cơ và ungthư biểu mô vảy nhú [31]

Hình 20 Carcinoma cuniculatum cho thấy cấu trúc nhú với các tế bào biệt

hóa vảy rõ HE x 100 [31].

3.9 Ung thư biểu mô lympho biểu mô (Lymphoepithelial carcinoma)

Các ung thư dạng biểu mô lympho xâm nhập niêm mạc có cấu trúcdạng đảo, bó và bao giờ cũng có mô đệm xơ hóa Các tế bào u đơn dạng, hạtnhân rõ Bào tương tế bào sáng, ưa kiềm, ranh giới tế bào không rõ, có thể cóhợp bào Hoại tử và sừng hóa thường không thấy Mô đệm có xâm nhậplympho bào và tương bào

Hình 21 Đại thể của Ung thư biểu

mô lympho biểu mô [32] Hình 22 Vi thể của Ung thư biểu mô lympho biểu mô HE x40 [32].

4 BỆNH HỌC UNG THƯ KHOANG MIỆNG TẠI CÁC VỊ TRÍ

4.1 Ung thư biểu mô vảy của môi

- Một số đặc điểm chung: Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng tiếp xúc lâu dài

với ánh sáng mặt trời là một trong các yếu tố nguy cơ quan trọng của ung thưmôi Bệnh gặp nhiều ở những người sống ở nông thôn và người làm công việcngoài trời, tiếp xuúc nhiều với ánh sáng mặt trời, ở Việt Nam còn gặp nhiều ởnhững phụ nữ ăn trầu Bệnh cũng gặp phổ biến hơn ở những người da trắng,tộc người Caucas sống gần xích đạo và hiếm gặp ở người da đen hoặc da sẫmmàu [33], [34], [35] Tỷ lệ ung thư biểu mô tế bào vảy của môi thay đổi trongkhoảng từ 24% đến 30% các trường hợp ung thư khoang miệng [36] và 12%ung thư đầu và cổ [36], [37] Các ung thư ở môi dưới chiếm chủ yếu và ưu thếthuộc về nam giới [37], [38] Tỷ lệ ung thư môi ở nam/nữ thay đổi khá rộngtùy theo nghiên cứu, từ 2/1 đến 45/1 [39] Sự ít gặp ung thư môi ở nữ giớiđược cho là liên quan sử dụng son môi và ít tiếp xúc với ánh sáng mặt trời[40] Đỉnh cao của bệnh thường gặp ở tuổi 60,5-70 [40] Ung thư biểu mô vảymôi trên chỉ từ 1,8-7,7% tổng số tất cả các loại ung thư môi [41] Khônggiống với các tế bào ung thư môi trên, các tế bào ung thư môi dưới có xu