ĐẶT VẤN ĐỀLơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt Chronic myeloid leukemia - CML làbệnh thuộc hội chứng tăng sinh tuỷ mạn ác tình, đặc trưng bởi sự tăng sinhcác tế bào dòng bạch cầu hạt có biệt
Trang 1DƯƠNG DOÃN THIỆN
CẬP NHẬT CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ LƠ XÊ MI KINH
DÒNG BẠCH CẦU HẠT
CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ
Trang 2TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
Trang 4ĐẶT VẤN ĐỀ 1
1 VÀI NÉT VỀ CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA LƠ XÊ MI KINH DÒNG BẠCH CẦU HẠT 3
1.1 Nhiễm sắc thể Philadelphia 3
1.2 Gen hỗn hợp bcr-abl 5
1.3 Protein P210- sản phẩm mã hoá của gen hỗn hợp bcr-abl 5
2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG LƠ XÊ MI KINH DÒNG BẠCH CẦU HẠT 8
2.1 Đặc điểm lâm sàng 8
2.1.1 Giai đoạn mạn tính 8
2.1.2 Giai đoạn tăng tốc 8
2.1.3 Giai đoạn chuyển lơ xê mi cấp 8
2.2 Đặc điểm cận lâm sàng 10
2.2.1 Giai đoạn mạn tính 10
2.2.2 Giai đoạn tăng tốc 11
2.2.3 Giai đoạn chuyển lơ xê mi cấp 11
3 TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN VÀ ĐÁNH GIÁ BỆNH LƠ XÊ MI KINH DÒNG BẠCH CẦU HẠT 16
3.1 Chẩn đoán xác định 16
3.2 Chẩn đoán phân biệt 16
3.3 Tiêu chuẩn đánh giá kết quả điều trị 17
4 ĐIỀU TRỊ LƠ XÊ MI KINH DÒNG BẠCH CẦU HẠT 18
4.1 Các phương pháp điều trị 18
4.1.1 Giai đoạn mạn tính và tăng tốc 18
4.1.2 Điều trị trong giai đoạn chuyển cấp 19
Trang 54.2.2 Thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase thế hệ 2 29
4.2.3 Một số thuốc khác 30
4.3 Ghép tủy trong lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt 32
5 TIÊN LƯỢNG 34
KẾT LUẬN 35 TÀI LIỆU THAM KHẢO
Trang 6Bảng 1 Tỷ lệ BN có hai NST Ph1, trisomy 8, isochromosome 17 theo một số
nghiên cứu 5
Bảng 2 Những gen chính ảnh hưởng đến tiến triển bệnh 7
Bảng 3 Tỷ lệ BN lách to, gan to theo một số tác giả 10
Bảng 4 Lượng huyết sắc tố ở bệnh nhân LXMKDH theo một số nghiên cứu 12
Bảng 5 Số lượng bạch cầu ở BN LXMKDH theo một số nghiên cứu 13
Bảng 6 Số lượng tiểu cầu ở bệnh nhân LXMKDH theo một số nghiên cứu 14
Bảng 7 Tỷ lệ % tế bào non ác tính theo một số nghiên cứu 16
Bảng 8 Đáp ứng điều trị giai đoạn mạn bằng imatinib qua một số nghiên cứu 24
Trang 7ĐẶT VẤN ĐỀ
Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt (Chronic myeloid leukemia - CML) làbệnh thuộc hội chứng tăng sinh tuỷ mạn ác tình, đặc trưng bởi sự tăng sinhcác tế bào dòng bạch cầu hạt có biệt hóa trưởng thành, hậu quả là số lượng bạchcầu tăng cao ở máu ngoại vi với đủ các tuổi của dòng bạch cầu hạt Lơ xê mikinh dòng bạch cầu hạt là một bệnh mắc phải Phóng xạ có thể là một nguyênnhân gây bệnh Nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph) và gen tổ hợp bcr-abl làkhâu quan trọng nhất trong cơ chế bệnh sinh của bệnh [1], [2], [3], [4], [5]
Tỷ lệ mắc bệnh lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt vào khoảng 1- 2trường hợp trên 100.000 dân Bệnh diễn biến qua ba giai đoạn chính là giaiđoạn mạn tính, tăng tốc và chuyển cấp Trong giai đoạn mạn tính, đặc điểmchủ yếu của bệnh là tăng sinh dòng bạch cầu hạt trong tủy xương, hậu quả là
số lượng bạch cầu hạt đủ các lứa tuổi trung gian tăng cao ở máu ngoại vi, biểuhiện lâm sàng của hội chứng tăng bạch cầu và lách to [3], [4], [5], [6], [7]
Các phương pháp điều trị kinh điển gồm các thuốc như busulfan,hydroxyurea, aracytin, interferon alpha và dị ghép tủy xương Busulfan,hydroxyurea là các thuốc có chi phí ít nhưng chỉ làm giảm triệu chứng củabệnh, không ảnh hưởng đến tiến triển bệnh Interferon alpha kết hợp aracytinliều thấp kéo dài thời gian sống toàn bộ hơn nhưng chi phí khá cao và có rấtnhiều tác dụng phụ Ghép tủy là phương pháp duy nhất có khả năng chữa khỏibệnh nhưng khó tìm người cho phù hợp, kèm theo nhiều biến chứng nặng cóthể dẫn đến tử vong [6], [8], [9]
Với những tiến bộ của sinh học phân tử và di truyền tế bào, cơ chếbệnh sinh của bệnh lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt đã được hiểu rõ và trởthành cơ sở cho việc sử dụng liệu pháp điều trị trúng đích trong các bệnh máu
ác tính Bất thường di truyền đặc trưng của bệnh lơ xê mi kinh dòng bạch cầu
Trang 8hạt là nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph) Imatinib mesylate là thuốc hoạtđộng ức chế men BCR–ABL tyrosine kinase, kiểm soát được bệnh trong thờigian dài và hy vọng có thể điều trị lành bệnh với các tác dụng phụ tối thiểu và
có hiệu quả đạt được lui bệnh ở mức độ phân tử tốt hơn so với interferonalpha kết hợp với aracytin liều thấp [8], [9], [10]
Để hiểu biết thêm về các phương pháp điều trị bệnh lơ xê mi kinh dòngbạch cầu hạt trong giai đoạn hiện nay, chuyên đề trình bày các vấn đề chínhsau đây:
1 Vài nét về cơ chế bệnh sinh của lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt.
2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt.
3 Tiêu chuẩn chẩn đoán và đánh giá bệnh lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt.
4 Điều trị lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt.
5 Tiên lượng
Trang 91 VÀI NÉT VỀ CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA LƠ XÊ MI KINH DÒNG BẠCH CẦU HẠT
Lơ xê mi (LXM) kinh dòng bạch cầu hạt LXMKDH (Chronic MyeloidLeukemia - CML) là bệnh ác tính hệ tạo máu, đặc trưng bởi sự tăng sinh quámức dòng bạch cầu (BC) hạt đã biệt hoá, hậu quả là số lượng bạch cầu(SLBC) hạt tăng cao ở máu ngoại vi với đủ các lứa tuổi dòng BC hạt Đây làmột trong bốn bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tủy, bao gồm: (1) LXMKDH;(2) Đa hồng cầu tiên phát (Bệnh Vaquez); (3) Lách to sinh tuỷ (Xơ tuỷ vôcăn); (4) Tăng tiểu cầu (TC) tiên phát Các bệnh tăng sinh tuỷ mạn có biểuhiện bệnh lý khác nhau nhưng chúng đều do tổn thương tế bào gốc Trong quátrình bệnh lý, các bệnh trong hội chứng tăng sinh tuỷ có mối liên quan rất chặtchẽ với nhau, có sự chuyển đổi qua lại và đều có thể kết thúc bằng một LXMcấp [1], [2], [3], [4]
LXMKDH được mô tả lần đầu tiên năm 1845 bởi Bennett và Virchowdựa trên những bệnh nhân (BN) lách to, thiếu máu và tăng cao BC trong máu.Năm 1960, ghi nhận một sự kiện rất quan trọng là Nowel và Hunggerfort pháthiện ra sự bất thường của nhiễm sắc thể (NST) nhóm G trên các BNLXMKDH, đặt tên là NST Philadelphia (tên thành phố nơi hai ông tìm ra),viết tắt là NST Ph1
1.1 Nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph1)
LXMKDH là một bệnh lý ác tính được các nhà nghiên cứu quan tâmnhiều, một phần vì có cơ chế bệnh sinh khá điển hình Trong LXMKDH cómột biến đổi nhiễm sắc thể rất đặc trưng – nhiễm sắc thể Philadelphia (NSTPh1) NST Ph1 có mặt trên 95% BN LXMKDH ở giai đoạn mạn tính Bằngphương pháp nhuộm băng NST người ta thấy rằng NST Ph1 là kết quả củachuyển đoạn t(9;22)(q34;q11) [11], [12]
Trang 10ở BN LXM cấp dòng tủy là 37,9% và dòng lympho là 36,7% Trong 164/173
BN giai đoạn LXM cấp có NST Ph1 (94,8%) Trong đó, 94,3% BN LXM cấpdòng tủy có NST Ph1 và 96,7% BN LXM cấp dòng lympho có NST Ph1, sựkhác biệt giữa hai nhóm không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Các bấtthường NST ngoài NST Ph1 ở giai đoạn LXM cấp hay gặp nhất là thêm mộtNST Ph1 (chiếm 12,7%), sau đó là trisomy 8 (5,2%), trisomy 21 (4,6%) vàtrisomy 7 (4,0%) Các bất thường cấu trúc NST ngoài NST Ph1 ở giai đoạnLXM cấp rất đa dạng Trong đó, i(17q) chiếm tỷ lệ cao nhất là 2,9% (5BN).Các BN có các bất thường NST như hai NST Ph1, trisomy 8, isochromosome
Trang 1117 này thường có tiên lượng xấu và đáp ứng điều trị hóa chất kém hơn [13],[14], [15], [16] Tỷ lệ BN có hai NST Ph1, trisomy 8, isochromosome 17 theomột số nghiên cứu được trình bày ở bảng 1.
Bảng 1 Tỷ lệ BN có hai NST Ph1, trisomy 8, isochromosome 17
theo một số nghiên cứu.
1.3 Protein P210- sản phẩm mã hoá của gen hỗn hợp bcr-abl.
Gen bcr-abl trong bệnh LXMKDH mã hoá tổng hợp protein bcr-abl(P210), có hoạt tính tyrosine kynase nội sinh mạnh hơn rất nhiều so với sảnphẩm bình thường của gen abl là protein P145 Protein bcr-abl chủ yếu có mặttrong bào tương thay vì luân chuyển giữa nhân tế bào và bào tương như sảnphẩm P145 bình thường Vì vậy, protein bcr-abl dễ bị phosphoryl hóa và trởthành điểm gắn cho các protein GRB2 và CRK (oncogen-like-protein) Cácphân tử này sau đó sẽ hoạt hóa các protein khác trong đường truyền tín hiệutrong tế bào Protein bcr-abl cũng ảnh hưởng tới các oncogen p21Ras, c-Myc,protein điều hòa chu trình phân bào p27Kip Như vậy, sự ảnh hưởng của
Trang 12protein bcr- abl tới các đường truyền tín hiệu trong tế bào dẫn tới hậu quả làbất thường về phân bào, ảnh hưởng tới quá trình chết theo chương trình(apoptosis) và tăng sinh tế bào Đây là cơ chế bệnh sinh chủ yếu được cho làgây ra bệnh LXMKDH [11].
Sự hiểu biết khá rõ về cơ chế bệnh sinh của LXMKDH đã góp phầnthúc đẩy việc nghiên cứu ứng dụng các thuốc điều trị mới nhằm vào khâu cơ bảntrong cơ chế gây bệnh- ức chế hoạt tính tyrosine kynase của protein bcr-abl [11]
Cơ chế tiến triển và chuyển cấp của LXMKDH rất phức tạp Nhiều yếu
tố được xác định là tham gia vào sự chuyển từ LXMKDH giai đoạn mạn tínhsang giai đoạn cấp tính Thay đổi di truyền tế bào và phân tử xảy ra ở phầnlớn các BN LXMKDH trong quá trình chuyển cấp Ở mức độ phân tử,LXMKDH chuyển cấp là do sự tích lũy tác hại phối hợp nhiều đột biến khácnhau Những đột biến khác xảy ra trên vùng gen ức chế khối u p53 (20-30%)
và gen runt-related transcription factor (RUNX) (38%) ở pha cấp củaLXMKDH Với đối tượng lơ xê mi cấp dòng lympho, những đột biến phổbiến xảy ra trên vùng gen cyclin –dependent kinase inhibitor 2A/2B (CDKN2A/B) (50%) và Ikaros transcription factor (IKZF1) (55%) Quá trình này dẫnđến sự tích lũy của β- catenin, một yếu tố quan trọng ở trong nhân của tế bàođầu dòng có chức năng điều hòa sự tái bản của tế bào gốc [17], [18], [19]
Như vậy, sự ảnh hưởng của gen bcr-abl tới các đường truyền tín hiệutrong tế bào dẫn tới hậu quả là bất thường về biểu hiện gen, phân bào, ảnhhưởng tới quá trình chết theo chương trình (apoptosis) và tăng sinh tế bào.Tăng biểu hiện gen bcr-abl sẽ dẫn đến sự biến đổi thứ cấp về mặt di truyền tếbào (DTTB) hoặc thúc đẩy tăng mức độ sản xuất protein bcr-abl, đột biếnđiểm vùng gắn với ATP, tăng hoạt động các gen tiền ung thư hoặc bất hoạtcác gen ức chế khối u Điều này đều dẫn đến việc chuyển đổi từ giai đoạnmạn sang giai đoạn LXM cấp [17], [18], [19]
Trang 13Bảng 2 Những gen chính ảnh hưởng đến tiến triển bệnh [17].
Tổn thương di truyền Cơ chế Chức năng bị ảnh hưởngBCR/ ABL Tăng biểu hiện Tất cả chức năng
NUP98-HOXA9,
AML-EVI1 Chuyển đoạn Biệt hóa tế bào
TP53 Mất đoạn, đột biến điểm Ức chế khối u
CEBPA Ức chế dịch mã Biệt hóa tế bào
hnENPE2 Tăng biểu hiện Biệt hóa tế bào
PP2A Ức chế bởi SET Ức chế khối u
Bcl2 Tăng biểu hiện Chết theo chương trìnhFOXO3A Giảm biểu hiện Chết theo chương trìnhJunB Giảm biểu hiện Điều hòa phiên mã
BMI1 Tăng biểu hiện Tăng sinh tế bào
Nguyễn Thị Hồng Nga (2013) [19] khảo sát đột biến gen BCR/ABLtrên 103 BN LXMKDH kháng imatinib (nam/nữ = 1,45, trong đó 77,7%kháng imatinib thứ phát thấy tỷ lệ đột biến BCR/ABL là 46,6% xảy ra ở 20 vitrí axit amin với 25 kiểu khác nhau Trong đó, nhóm kháng imatinib nguyênphát có tỉ lệ đột biến là 39,1% so với 48,8% ở nhóm kháng imatinib thứ phát.Đột biến thường gặp nhất là M351I, kế tiếp là H396R 18 BN (18/48 =37,5%) mang từ 2 loại đột biến; 10 BN (10/48 = 20,8%) mang một đột biếnkháng mạnh với imatinib Đột biến T315I gặp trong 4 trường hợp và tất cả
BN này đã chuyển cấp, trong đó 2 BN đã tử vong
2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG LƠ XÊ MI KINH DÒNG BẠCH CẦU HẠT
LXMKDH là một bệnh lý nhiều giai đoạn, thường diễn biến qua ba giaiđoạn [1], [3], [4], [6]
(1) giai đoạn mạn tính (chronic phase): Đặc trưng của giai đoạn này là
có các triệu chứng của một LXM kinh điển hình
Trang 14(2) giai đoạn tăng tốc (accelerated phase): Đặc trưng là trên nền củaLXM kinh xuất hiện những cơn blast (blastic crisis).
(3) giai đoạn LXM cấp thực sự (overt acute leukemia): Đặc trưng là thểhiện thành một LXM cấp
2.1 Đặc điểm lâm sàng
2.1.1 Giai đoạn mạn tính
- Lách to, gặp ở 85-90% người bệnh Gan to gặp trên 50% người bệnh
- Mệt mỏi, kém ăn, sụt cân, ra mồ hôi đêm
- Thiếu máu mức độ nhẹ hoặc vừa
- Tắc mạch (tắc mạch lách, tắc mạch chi, tắc tĩnh mạch dương vật, phùgai thị, giảm hoặc mất thị giác một bên, giảm thính giác…)
- Biểu hiện của bệnh Goute do tăng axit uric máu gặp trên một số người bệnh
2.1.2 Giai đoạn tăng tốc
- Biểu hiện lâm sàng nặng lên (thiếu máu, xuất huyết, nhiễm trùng)
- Lách to không đáp ứng với điều trị
2.1.3 Giai đoạn chuyển lơ xê mi cấp
Trong giai đoạn này thường gặp biểu hiện lâm sàng đặc trưng choLXM cấp như triệu chứng thiếu máu, xuất huyết, nhiễm trùng, hội chứngthâm nhiễm [6]
Nguyễn Quốc Thành và cs (2013) [20] điều trị 37 trẻ em LXMKDH(19 nam và 18 nữ; 11,11 ± 3,9 tuổi) thấy lý do nhập viện thường gặp nhất làxanh xao (27%) Các biểu hiện sốt, căng bụng cũng thường gặp với tỷ lệngang nhau (24,3%) Nguyễn Ngọc Dũng (2015) [12] thấy hai triệu chứnghay gặp nhất ở các BN khi vào viện là thiếu máu và lách to Thiếu máu gặp ởhầu hết các BN chiếm tỷ lệ 99,0% Nhiễm trùng, xuất huyết gặp lần lượt với
tỷ lệ 24,6%; 26,5% Nguyễn Thị Mỹ Hòa (2011) [8] nghiên cứu 146 BNLXMKDH thấy tuổi trung bình của BN trẻ hơn các nước phương tây, nam mắc
Trang 15bệnh nhiều hơn nữ, đa số có tình trạng sức khỏe tốt lúc chẩn đoán, 82% BN cólách to, 40% BN thuộc nhóm nguy cơ trung bình theo chỉ số tiên lượng Sokal
Nguyễn Văn Nam (2013) [7] nghiên cứu 42 BN được chẩn đoánLXMKDH giai đoạn tăng tốc lần đầu theo tiêu chuẩn của WHO (2001) thấytriệu chứng thiếu máu gặp ở 95.2% BN; Nhiễm trùng chiếm 23,8% BN vàxuất huyết là 28,6% BN 100% BN có lách to, trong đó, chủ yếu lách to độ IVchiếm tới 59,4% tổng số BN; gan to gặp ở 31% BN và hạch to có 9,5% BN.Triệu chứng thiếu máu, nhiễm trùng, xuất huyết đều tăng lên; Lách và hạch tohơn so với giai đoạn mạn tính Thời gian trung bình từ khi chẩn đoánLXMKDH giai đoạn mạn tính đến giai đoạn tăng tốc là 36,1 tháng; nhanhnhất là 5 tháng, lâu nhất là 71 tháng
Marks nghiên cứu 50 BN LXM cấp chuyển từ LXMKDH thấy tỷ lệthiếu máu là 71 % [21] Derdrian PM theo dõi cho 296 BN thấy có 126 BNthiếu máu chiếm tỷ lệ 43% [16] Rosenthal S thấy có 6/73 BN nhiễm trùngchiếm tỷ lệ 8% [22] Marks nghiên cứu 45 BN có 11 BN nhiễm trùng khibệnh chuyển sang giai đoạn cấp tính (24,4%) [21]
Hội chứng thâm nhiễm rất thường gặp ở các BN LXMKDH Theonghiên cứu của Nguyễn Ngọc Dũng (2015) [12] tất cả 215 BN đều có lách to(100%) Gan to và hạch to gặp lần lượt với tỷ lệ là 33,0% và 14,9% Lách tođơn thuần gặp ở 123 BN (57,2%), lách to và gan to có 60 BN (27,9%), lách to
và hạch to có 21 BN (9,8%), cả lách to, gan to và hạch to có 11BN (5,1%).Trong đó, lách to độ IV chiếm tỷ lệ cao nhất là 46,1%
Bảng 3 Tỷ lệ BN lách to, gan to theo một số tác giả.
Tác giả Số BN Số BNLách toTỷ lệ % Số BNGan toTỷ lệ %
Trang 16Tóm lại, biểu hiện lâm sàng dễ nhận thấy nhất khi BN ở giai đoạnLXM cấp là hội chứng thiếu máu và lách to Vì vậy cần theo dõi sát các dấuhiệu này để có thể phát hiện sớm và xử lý kịp thời
2.2 Đặc điểm cận lâm sàng
2.2.1 Giai đoạn mạn tính
- Máu ngoại vi: (1) Thiếu máu bình sắc, kích thước hồng cầu bìnhthường; (2) SLBC tăng cao (thường trên 50 G/l); (3) Gặp đủ các tuổi dòng BChạt trong máu ngoại vi; (4) Tỷ lệ tế bào blast hoặc nguyên tuỷ bào và tiền tuỷbào dưới 15%; (5) Tăng tỷ lệ BC đoạn ưa acid và BC đoạn ưa base; (6) Số lượngtiểu cầu (SLTC) tăng trên 450 G/l (gặp trong khoảng 50-70% trường hợp)
- Tuỷ xương: (1) Tuỷ giàu tế bào (số lượng tế bào tuỷ trên 100 x 109/l);(2) Tăng sinh dòng BC hạt đủ các lứa tuổi; tỷ lệ M:E trên 10:1 (bình thường là3-4:1); (3) Tỷ lệ tế bào blast hoặc nguyên tuỷ bào và tiền tuỷ bào dưới 15%;
- NST Phvà/hoặc gen bcr-abl: Dương tính trong khoảng 95% trường hợp
- Nồng độ axit uric máu: Tăng trên 40-60% trường hợp
2.2.2 Giai đoạn tăng tốc
Trang 17- Máu ngoại vi: (1) Tăng tỷ lệ tế bào blast hoặc nguyên tuỷ bào và tiềntuỷ bào nhưng dưới 20%; (2) Giảm số lượng hồng cầu và nồng độhemoglobin; (3) SLTC có thể tăng hoặc giảm
- Tuỷ xương: (1) Giảm sinh dòng hồng cầu và dòng mẫu TC; (2) Xuhướng tăng tế bào non ác tính (tế bào blast), trong đó tỷ lệ tế bào blast hoặcnguyên tuỷ bào và tiền tuỷ bào nhưng dưới 20%
2.2.3 Giai đoạn chuyển lơ xê mi cấp
- Máu ngoại vi: (1) Tăng tỷ lệ tế bào blast hoặc nguyên tuỷ bào và tiềntuỷ bào ≥ 20%; (2) Giảm số lượng hồng cầu và nồng độ hemoglobin; (3)Giảm TC
- Tuỷ xương: (1) Giảm sinh dòng hồng cầu và dòng mẫu TC; (2) Tăngsinh các tế bào non ác tính (tế bào blast), trong đó tỷ lệ tế bào blast hoặcnguyên tuỷ bào và tiền tuỷ bào ≥ 20%
* Đặc điểm máu ngoại vi trong một số nghiên cứu:
Nguyễn Quốc Thành và cs (2013) [20] nghiên cứu 37 trẻ emLXMKDH, trong đó có có 33 trường hợp ở giai đoạn mạn tại thời điểm chẩnđoán bệnh (89,1%), không có trường hợp nào được chẩn đoán trong giai đoạnchuyển cấp của bệnh thấy SLBC, TC cao hơn, trong khi nồng độ hemoglobinthấp hơn so với giá trị bình thường trong máu Đa số trẻ thiếu máu với nồng
độ hemoglobin ≤ 8 g/dL (trên 50%); 91,9% bệnh nhi có SLBC lúc nhập viện
>100 G/l Số lượng TC tăng cao chiếm 62,2% các trường hợp bệnh Tỷ lệ BN
có lượng tế bào non trong máu ngoại vi và trong tủy xương ≤ 5% chiếm đa số(> 80%) Trung bình SLBC là 234 G/l Trung bình SLTC là 523 G/l
Nguyễn Văn Nam (2013) [7] nghiên cứu máu ngoại vi ở 42 BN đượcchẩn đoán LXMKDH giai đoạn tăng tốc thấy ở máu ngoại vi: SLHC trungbình là 2,37 ± 0,49 (T/l), lượng HST trung bình là 79,3 ± 13,8 (g/l) và SLTCtrung bình là 236,4 ± 193,1 (G/l), đều giảm so với giai đoạn mạn tính, trong
Trang 18đó 23,8% số BN có SLTC giảm < 100 G/l; Tỷ lệ tế bào blast là 10,1 ± 3,2 (%)
và BC bazơ là 8,0 ± 4,1 (%), tăng cao rõ rệt so với giai đoạn mạn tính
Ở giai đoạn LXM cấp, các BN đều có số lượng HC và lượng huyết sắc
tố giảm hơn bình thường Nguyễn Ngọc Dũng (2015) [12] thấy các BN nhậpviện có số lượng hồng cầu thấp (TB: 2,72 ± 0,79 T/l) và lượng huyết sắc tốgiảm (TB: 84,6 ± 22,0 g/l)
Lượng huyết sắc tố ở BN LXMKDH theo một số nghiên cứu được trìnhbày ở bảng 4
Bảng 4 Lượng huyết sắc tố ở bệnh nhân LXMKDH
theo một số nghiên cứu
Nguyễn Ngọc Dũng (2015) [12] thấy các BN nhập viện có SLBC cao(TB: 65,5 ± 81,9 G/l) Trong công thức BC, tỷ lệ tế bào blast gặp khá cao (TB
Trang 1950,6 ± 26,4 %), cao nhất tới 98%, tuy nhiên cũng có BN không có tế bào blast
ở máu ngoại vi Tỷ lệ % BC ưa bazơ tăng (TB: 3,2 ± 5,9%), trong đó 9,8%
BN có BC ưa bazơ tăng trên 10% SLBC ở BN LXMKDH theo một số nghiêncứu được trình bày ở bảng 5
Kết quả nghiên cứu của Nguyễn Ngọc Dũng (2015) [12] cho thấy các
BN nhập viện có SLTC giảm (TB là 82,9 ± 132,1 G/l); 163 BN (75,8%) cóSLTC dưới 100 G/l; 103 BN có số lượng TC giảm dưới 50G/l, trong đó, 44
BN (20,5%) có SLTC giảm nặng dưới 20G/L và 59 BN (27,4%) có SLTC từ
20 đến dưới 50G/L SLTC ở BN LXMKDH theo một số nghiên cứu đượctrình bày ở bảng 6
Bảng 6 Số lượng tiểu cầu ở bệnh nhân LXMKDH
theo một số nghiên cứu.
Trang 20* Đặc điểm tủy xương trong một số nghiên cứu:
Khi BN chuyển sang giai đoạn LXM cấp là giai đoạn cuối của bệnh thìtủy xương tăng sinh rất mạnh đồng thời các tế bào tế bào non ác tính cũngphát triển mạnh dẫn đến xuất hiện nhiều tế bào tế bào non ác tính cả trong tủyxương và trong máu ngoại vi của BN Tỷ lệ % tế bào non ác tính (cả nguyêntủy bào và tiền tủy bào) trong tủy xương ở giai đoạn này cao hơn nhiều so vớigiai đoạn mạn tính Đây là dấu hiệu công thức BC tủy chuyển trái báo hiệubệnh tiến triển sang giai đoạn chuyển cấp, là tiêu chuẩn quan trọng để xácđịnh bệnh đã chuyển sang giai đoạn LXM cấp Đồng thời ở giai đoạn này, tỷ
lệ % BC đoạn trung tính, tỷ lệ % nguyên hồng cầu và tỷ lệ % hồng cầu lướitrong tủy giảm rõ rệt là do quần thể tế bào non ác tính phát triển mạnh, dẫnđến sự lấn át các quần thể sinh máu bình thường trong tủy xương
Nguyễn Văn Nam (2013) [7] nghiên cứu tủy xương ở 42 BN được chẩnđoán LXMKDH giai đoạn tăng tốc thấy tỷ lệ % tế bào blast (bao gồm cảnguyên tủy bào và tiền tủy bào) là 14,9 ± 2,8 (%), cao hơn nhiều so với giaiđoạn mạn tính Tỷ lệ % BC đoạn trung tính là 23,8 ± 2,9 (%), nguyên hồngcầu là 4,1 ± 2,2 (%) và tỷ lệ % hồng cầu lưới là 0,5 ± 0,2 (%) Tỷ lệ % đoạn
Trang 21trung tính, nguyên hồng cầu và tỷ lệ % hồng cầu lưới trong tủy giảm rõ rệt sovới giai đoạn mạn tính.
Nghiên cứu của Nguyễn Ngọc Dũng (2015) [12] cho thấy có số lượng
tế bào tuỷ tăng, trung bình là 282,8 ± 243,5 G/l Số lượng tế bào tủy dao độngrất rộng từ 10 đến 660G/l, trên 70% BN có số lượng tế bào tủy trên 100G/l
Tỷ lệ tế bào non ác tính rất cao, ở máu ngoại vi trung bình là 50,6 ± 26,4(%)
và trong tủy xương là 60,5 ± 22,5% BN có tỷ lệ tế bào non ác tính cao nhất là98% ở máu ngoại vi và tủy xương Tỷ lệ % tế bào non ác tính ở BNLXMKDH theo một số nghiên cứu được trình bày ở bảng 7
Bảng 7 Tỷ lệ % tế bào non ác tính theo một số nghiên cứu.
BN
% tế bào non áctính máu ngoại vi
% tế bào non áctính ở tủy xương
3.2 Chẩn đoán phân biệt
- Phản ứng giả LXM gặp trong nhiễm trùng nặng
Trang 22- Các bệnh khác trong hội chứng tăng sinh tuỷ mạn ác tính, theo bảngxếp loại của WHO (2008).
+ Bệnh tăng sinh tủy mạn tính, không xếp loại
3.3 Tiêu chuẩn đánh giá kết quả điều trị
Theo tiêu chuẩn của NCCN và ELN (2009), các mức độ đáp ứng trongđiều trị đối với LXMKDH [30], [31] bao gồm:
- Lui bệnh mức độ huyết học: (bằng xét nghiệm tổng phân tích tế bàomáu ngoại vi và huyết đồ);
+ SLTC <450 G/l
+ SLBC <10 G/l
+ Không còn BC hạt tuổi trung gian,
+ < 5% BC ưa bazơ, lách không to
- Lui bệnh mức độ DTTB: (bằng xét nghiệm FISH và/hoặc lập côngthức NST)
+ Lui bệnh hoàn toàn (LBHT): Ph1(+) 0%;
Trang 23- Lui bệnh mức độ phân tử:
+ Tiêu chuẩn theo ELN (2009) [31]: Lui bệnh về mặt phân tử hoàn toànkhi không xác định được biểu hiện gen lai BCR-ABL bằng kỹ thuật RQ-PCRvà/hoặc hai lần xét nghiêm liên tiếp bằng kỹ thuật Nested- PCR
+ Tiêu chuẩn theo NCCN 2003 [30]: lui bệnh về mặt phân tử hoàn toànkhi không xác định được biểu hiện gen lai BCR-ABL bằng kỹ thuật RQ-PCR
4 ĐIỀU TRỊ LƠ XÊ MI KINH DÒNG BẠCH CẦU HẠT
4.1 Các phương pháp điều trị
4.1.1 Giai đoạn mạn tính và tăng tốc
1) Điều trị nhắm đích bằng thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase
- Lựa chọn điều trị thứ nhất là các thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinasethế hệ 1 và 2, cụ thể là [31]:
+ Thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase thế hệ 1: imatinib Liều dùngban đầu: 400 mg/ngày ở giai đoạn mạn tính; 600-800 mg/ngày ở giai đoạntăng tốc, 800 mg/ngày ở giai đoạn chuyển LXM cấp
+ Thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase thế hệ 2: nilotinib và dasatinib.Liều khởi đầu nilotinib được khuyến cáo là 300 mg x 2 lần/ngày
- Nếu có kháng thuốc với imatinib, có thể sử dụng các thuốc ức chếhoạt tính tyrosin kinase thế hệ 2, hoặc ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại Nếu
sử dụng nilotinib là lựa chọn điều trị thứ 2, hoặc điều trị trong giai đoạn tăngtốc hoặc chuyển cấp, liều khởi đầu có thể tăng lên 400 mg x 2 lần/ ngày
2) Các thuốc điều trị khác
- Hydroxyurea: Liều khởi đầu 30-60 mg/kg cân nặng cơ thể/ngày.Giảm liều tuỳ theo SLBC rồi chuyển sang điều trị duy trì liều thấp (10-20 mg/ngày) khi SLBC trở về giá trị bình thường [6]