ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ của PHÁC đồ SOFOSBUVIR DACLATASVIR + RIBAVIRINTRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN c mạn có xơ GAN tại BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT đới TRUNG ƯƠNG(62017 – 102018)

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘINGUYỄN THỊ LƯƠNG ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ SOFOSBUVIR/ DACLATASVIR + RIBAVIRIN TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN C MẠN CÓ XƠ GAN TẠI BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI TRU

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ LƯƠNG

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA PHÁC ĐỒ SOFOSBUVIR/ DACLATASVIR + RIBAVIRIN TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM GAN C MẠN CÓ XƠ GAN TẠI BỆNH VIỆN BỆNH NHIỆT ĐỚI TRUNG ƯƠNG (6/2017 – 10/2018)

Chuyên ngành : Truyền nhiễm

Mã số : NT 62723861

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

Người hướng dẫn khoa học:

TS TRẦN VĂN GIANG

Hà Nội - 2018 CHỮ VIẾT TẮT

ALT Alanin aminotransferase

Anti - HCV Kháng thế kháng viêm gan vi rút C

ARV Antiretrovirus - Điều trị kháng retrovirusAST Aspartate aminotransferase

DAAs Direct acting antivirals

HCV Hepatitis C virus - Virut viêm gan C

HCV core-Ag Kháng nguyên lõi vi rút viêm gan C

HCV RNA Hepatitis C virus - Ribonucleic acid

RNA của vi rút viêm gan HDV Hepatitis D Virus - Vi rút viêm gan D

HIV Human immunodeficiency virus

Virút gây suy giảm miễn dịch ở người

PCR Polymerase Chain Reaction

Xét nghiệm khuếch đại chuỗi polymerasePEG-IFN Pegylated – Interferon

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

DANH MỤC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm gan siêu virus C là nguyên nhân chính gây bệnh ganmạn tính , với khoảng 80 triệu người bị nhiễm mạn tính trêntoàn thế giới [1]

Bệnh viêm gan vi rút C ( VGC) là mội bệnh nhiễm trùngthầm lặng khi đa số bệnh nhân mắc bệnh đều không biểuhiện lâm sàng và 80 % bệnh nhân chuyển sang viêm gan Cmạn tính Khoảng 15- 30% bệnh nhân viêm gan C mạn sẽxuất hiện xơ gan Khi đó nguy cơ diễn biến sang ung thư gan

là 1- 5% mỗi năm [2].[3]

Chính vì thế đây là vấn đề sức khoẻ có tính toàn cầu

Việt Nam là một trong những nước có tỉ lệ nhiễm virus viêmgan C cao Tỉ lệ nhiễm 0,2-4 % với 2 kiểu gen chính là genotype

không xơ gan Bệnh nhân sau SVR cần theo dõi và giám sát lâudài biến chứng HCC

Trước đây điều trị nhiễm HCV mạn tính bằng phác đồ chứaPeg-Interferon (Peg-IFN) phối hợp với ribavirin (RBV) Ngàynay các thuốc kháng virút trực tiếp (DAAs) với khả năng dungnạp tốt đã cải thiện đáng kể đáp ứng điều trị và rút ngắn thờigian điều trị[1].[6]

Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra phác đồ phối hợp DCV và SOFkết hợp RBV có thế đạt được đáp ứng vi rút bền vững đến100% với khả năng dung nạp tốt Do đó Tổ chức Y tế thế giới(WHO), Hiệp hội gan mật châu Âu (EASL) và Hiệp hội nghiêncứu bệnh gan Hoa Kỳ (AASLD) đã khuyến cáo sử dụng phác

đồ phối hợp DCV và SOF kết hợp RBV để điều trị viêm gan Cmạn có xơ gan Tuy nhiên ở Việt Nam chúng tôi chưa ghi nhậnkết quả điều trị và các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị

ở bệnh nhân viêm gan C mạn có xơ gan ở các phác đồ này

Chính vì các thế chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Đánh giá kết quả điều trị của phác đồ sofosbuvir và daclatasvir kết hợp ribavirin trên bệnh nhân viêm gan

C mạn có xơ gan tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới Trung Ương năm 2017” với các mục tiêu nghiên cứu sau:

1 Bước đầu đánh giá kết quả điều trị của phác đồ sofosbuvir và daclatasvir kết hợp với ribavirin trên bệnh nhân viêm gan C mạn có xơ gan đang được thực hiện tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương năm 2017.

2 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị của phác đồ này.

Chương 1 TỔNG QUAN1.1 Một số đặc điểm của HCV

1.1.1 Đặc điểm cấu trúc của HCV

Vi rút viêm gan C (HCV) được phát hiện vào năm 1989

do nhóm nghiên cứu của M.Houghton, Q.L.Choo và G.Kou kếthợp với phòng thí nghiệm viêm gan của CDC (Centrer forDiseases Control - Trung tâm kiểm soát bệnh tật) Tuy nhiênđến năm 1995 cấu trúc của HCV mới được quan sát và mô tảđầy đủ dưới kính hiển vi điện tử

Hình 1.1 Cấu trúc vi rút viêm gan C

HCV thuộc họ Flaviviridae, giống Hepacivirus, hình cầu

có đường kính khoảng 40 – 60 nm, trọng lượng phân tử 4106daltonsPhía ngoài được bao bọc bởi envelope có cấu trúc lipid

kép Vỏ capsid 20 mặt cấu tạo bởi protein, trong cùng là ARNsợi đơn Bộ gen là chuỗi ARNxoắn ốc mang 9600 nucleotide

có enzim sao chép, có khả năng thay đổi đặc tính di truyềnmột cách nhanh chóng.Phần nucleocapsid bên ngoài đượcbảo vệ bởi lớp vỏ lipid kiên cố có nguồn gốc từ tế bào gan,chứa các protein E1 và E2 tạo thành phức hợp dimer[7]

Sau khi vào tế bào, nhờ bộ máy của vật chủ, ARN của virút được dịch mã ra polyprotein Nhờ các protease của vật chủ

và vi rút, polyprotein này được cắt thành 10 protein Trong đó,

có một số protein không cấu trúc (nonstructural – NS) có vaitrò then chốt trong quá trình vi rút nhân lên và đồng thời cũng

là đích tác động chính của các thuốc DAAs Các protein đó là:

- Phức hợp protein NS3 và NS4A (NS3/4A) tham gia vàoquá trình xử lý sau dịch mã NS3 xử lý hoạt tính phân giảiprotein (proteolytic) NS4 là một protein màng, hoạt động nhưmột đồng yếu tố (cofactor)

- NS5A được cho là có vai trò trong sắp xếp tổ chức phứchợp nhân lên và điều hòa sự nhân lên, đồng thời tham gia vàoviệc lắp ráp tiểu thể vi rút để giải phóng ra khỏi tế bào vậtchủ

- NS5B là một ARN polymerase phụ thuộc ARN có vai tròquan trọng trong sự nhân lên của vi rút

Cấu trúc bộ gen HCV đa dạng Hiện nay, các nhà khoahọc đã xác định được 12 kiểu gen và dưới kiểu gen khác nhaucủa HCV Các kiểu gen khác nhau về dịch tễ học, độc lực, khảnăng gây bệnh và đáp ứng với Peg-IFN Do đó xác định kiểu

gen có ý nghĩa quan trọng trong điều trị bệnh viêm gan vi rút

C mạn[8]

Hình 1.2 Cấu trúc bộ gen virus viêm gan C

Bộ gen ARN sợi đơn dương 9,6 kb được biểu diễn ở trên cùng, với các cấu trúc ARN bậc hai giản hóa ở các vùng không mã hóa (NCR) 5' và 3' và gen lõi cũng như yếu tố nhân lên hoạt động vòng 3 cis gốc NS5B (5B-SL3) Sự dịch mã qua trung gian vị trí tiếp nhập ribosome nội tại (IRES) cho ra sản phẩm tiền thân polyprotein, sản phẩm tiền thân này được xử lý thành các protein cấu trúc và không cấu trúc trưởng thành Số các acid amin được biểu diễn trên từng protein Hình thoi đen chỉ điểm những vị trí phân cắt HCV polyprotein bằng peptidase tín hiệu lưới nội sinh chất Hình thoi trắng chỉ điểm tiếp tục xử

lý đầu tận C của protein lõi bằng peptidase peptid tín hiệu Các mũi tên chỉ điểm phân cắt bằng các protease NS2–3 và NS3–4A của HCV Các chấm ở E1 và E2 chỉ điểm sự glycosyl

hóa các protein vỏ bao (envelope).

1.1.2 Các con đường lây nhiễm của vi rút viêm gan C

- Lây nhiễm qua tiêm chích ma túy: Tỷ lệ anti HCV

dương tính trong số những người tiêm chích ma túy dao động

từ 60 – 80%[9]

- Lây nhiễm qua truyền các chế phẩm máu hoặc các can thiệp y tế xâm lấn: Các thủ thuật can thiệp được

thực hiện với tần suất cao cùng với sự kiểm soát nhiễm trùngthấp có thể dẫn đến tỷ lệ cao lây nhiễm HCV trong dân số[10] Tại Việt Nam hay gặp là chạy thận nhân tạo chu kỳ(26,6%) và truyền máu (6%) [11].

- Lây nhiễm từ mẹ sang con: Nguy cơ lây nhiễm HCV

trong số các bà mẹ không bị nhiễm HIV khoảng 4 – 8% Trongnhững bà mẹ có nhiễm HIV nguy cơ nàycao hơn, dao động từ10,8 – 25%[12],13,[14]

- Lây nhiễm qua quan hệ tình dục: Lây nhiễm HCV có

thể xảy ra trong quan hệ tình dục không an toàn, phổ biến ởnhững người nhiễm HIV, đặc biệt là quan hệ đồng tính nam[15],[16],[17]

- Các con đường khác: các dịch vụ thẩm mỹ như xăm

hình, bấm khuyên cũng có nguy cơ lây nhiễm HCV, tuy nhiên

Hình 1.3: Phân bố HCV trên thế giới Bảng 1.1 Tỷ lệ nhiễm HCV tại các khu vực trên thế giới

(%)

Vùng lãnh thổ Tỷ lệ

(%) Châu Á Thái Bình

Dương

Tại Việt Nam

Trong những năm gần đây đã có nhiều nghiên cứu vềtình hình nhiễm HCV trong các quần thể khác nhau Theo

nghiên cứu của Tokita và cộng sự, tỷ lệ nhiễm HCV dao động từ 4– 9% trong cộng đồng những người hiến máu, trong đó, thành phố Hồ ChíMinh là 3,2% - 4,2% dân số Tại Hà Nội tỷ lệ này là 4% trong cộng đồngnhân viên y tế và phụ nữ mang thai [19] Ở các tỉnh thành khác như HảiPhòng vào năm 2003, tỷ lệ nhiễm HCV của dân cư nội thành là 1,7%, ở nôngthôn 0,88% và ở ven biển 0,87% [20] Ở Thanh Hóa là 0,38% [21] Theo tácgiả Hoàng Quỳnh Hương tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan C trongtổng số các bệnh nhân đến khám và điều trị tại bệnh việnBệnh Nhiệt đới Trung ương là 4,04%, tỷ lệ nhiễm viêm gan virút C ở nam cao hơn ở nữ (68,8% so với 31,2%) [22].

1.1.3.2.Phân bố theo các kiểu gen

Hình 1.4 Lược đồ phân bố HCV trên toàn thế giới

Tính trên toàn cầu, kiểu gen 1 chiếm nhiều nhất (46%),tiếp theo đó là kiểu gen 3 (22%), kiểu gen 2 (13%), kiểu gen 4(13%), kiểu gen 6 (2%) và kiểu gen 5 (1%) Không xác địnhkiểu gen hoặc kết hợp nhiều kiểu gen chiếm 3% trong tổng sốcác trường hợp có anti-HCV dương tính [1] Tuy nhiên, tuỳtheo từng khu vực, quốc gia thì tỷ lệ phân bố kiểu gen sẽ khácnhau Kiểu gen 1 hay gặp ở Châu Úc,Bắc Mỹ, Mỹ Latinh vàchâu Âu (62 – 71%), trong đó riêng kiểu gen 1b chiếm chủyếu với 26%, 39%, 50% tương ứng với các châu lục kể trên ỞBắc Phi và Trung Đông hay gặp kiểu gen 4 (chiếm 71%), đặcbiệt là ở Ai Cập Châu Á gặp chủ yếu kiểu gen 3 (39%) và kiểugen 1 (36%) Khu vực Đông Nam Á hay gặp kiểu gen 6 và kiểugen 1[1]

Tại Việt Nam, genotype chính là genotype 1 và genotype

6 Theo nghiên cứu của Dunford và cs (2012) tiến hành nghiêncứu trên 8 654 đối tượng có yếu tố nguy cơ ở 5 thành phố lớn là

Hà Nội, Hải Phòng, Đà Nẵng, Khánh Hòa và Cần Thơ Nghiêncứu đã chỉ ra tỷ lệ các kiểu gen như sau:miền Bắc chủ yếu là

genotyp 1 với dưới nhóm 1a, 1b còn ở miền Nam genotyp 6 làchủ yếu tỉ lệ lên tới 74%.Cụ thể kiểu gen 1 chiếm đa số đến60% với kiểu gen 1a 33%; 1b 27 % và tỷ lệ kiểu gen 6 đứng thứ

2 với 6a 18,8%; 6e 6%; 6h 4,6%; 6l 6,4% Các kiểu gen hiếmgặp tại Việt Nam là 2a (0,4%); 3a (0,7%); 3b (1,1%) [11]

1.1.3.3 Theo đối tượng nguy cơ

Ở nước ta, tỷ lệ nhiễm HCV thường tập trung ở các đối tượng có nguy

cơ cao như người tiêm chích ma túy, quan hệ tình dục không an toàn, bệnhnhân chạy thận nhân tạo, người mắc bệnh lý máu Theo nghiên cứu của TrầnThanh Dương, tỷ lệ anti HCV dương tính ở nhóm tiêm chích ma túy là70,17%, nhóm gái mại dâm 20,59%, bệnh nhân chạy thận nhân tạo chu kỳ vàtruyền máu nhiều lần 63,59%, cán bộ y tế 3,57% [23] Tại thành phố Hồ ChíMinh, trong nghiên cứu của Trương Xuân Liên, tỷ lệ nhiễm HCV ở nhómtiêm chích ma túy là 96,2%, ở các bệnh nhân HIV 73,6%, gái mại dâm 9,9%

và ở nhân viên y tế 3,28% [24]

1.2 Lâm sàng và diễn biến tự nhiên của bệnh viêm gan vi rút C

*Triệu chứng lâm sàng viêm gan C mạn thường khôngđặc hiệu:

-Phần lớn bệnh nhân không có biểu hiện triệu chứng lâmsàng cho đến khi có biểu hiện của xơ gan

-Có thể chỉ gặp mệt mỏi, chán ăn , đầy bụng , đau nhẹ

hạ sườn phả , rối loạn tiêu hoá , đau cơ

-Có thể vàng da nhẹ, kín đáo

-Có thể có biểu hiện ngoài gan như:vêm khớp,đái tháođường, kháng thể kháng giáp trạng, viêm thận cầu thận, hộichứng thận hư, mixed cryoglobulinemia (globulin lạnh trongmáu), viêm mao mạch, rối loạn phân chia lympho bào, viêm

đa khớp dạng thấp, hội chứng Gougerot – Sjogren, trầm cảm

… Các biểu hiện này mất đi sau khi điều trị khỏi nhiễm HCV

*Diễn biến tự nhiên của viêm gan C mạn:

Hình 1.5 Diễn biến tự nhiên của nhiễm HCV[25]

Ở các bệnh nhân mắc VGC cấp thì khả năng chuyển sang mạn tính chiếmkhoảng 55-85 % Nếu không được điều trị, bệnh nhân viêm gan C mạn tính cóthể diễn biến thành xơ gan, suy gan, ung thư tê bào gan nguyên phát Ở bệnhnhân viêm gan C mạn, nguy cơ tiến triển thành xơ gan vào khoảng 15-30 %trong 20 năm Nguy cơ diễn biến sang ung thư gan là 2 -4 % mỗi năm

Hình 1.6 Nhiễm vi rút viêm gan C cấp tính

Viêm gan vi rút C cấp được xác định khi có vi rút trongvòng 6 tháng kể từ khi phơi nhiễm và nhiễm HCV Tuy nhiên,

Xơ gan mất bù

Biểu hiện bệnh lý ngoài gan

Ung thư gan (2-4% mỗinăm)

Xơ gan 15-30%

Xơ hóa vừa đến nặng

Xơ hóa nhẹ

Nhiễm mạn tính 55- 85%

Nhiễm

HCV

cấp tính

quá trình này thường diễn ra khá thầm lặng và hiếm khi xuấthiện tình trạng đe dọa tính mạng Thời kỳ ủ bệnh trung bình là

7 – 8 tuần Nhiễm HCV cấp tính hầu như không có biểu hiệnlâm sàng Hầu hết các trường hợp chỉ tăng nhẹ các enzymegan

Nhiễm HCV tiềm tàng trong máu nhưng chưa có đáp ứngmiễn dịch ở giai đoạn cửa sổ nên chưa có sự xuất hiện củaanti-HCV trong huyết thanh Nhiễm HCV máu chỉ có thể pháthiện được 1 tuần sau phơi nhiễm bằng phương pháp PCR(polymerase chain reaction)

Sự biến mất hoàn toàn của vi rút trong vòng 6 tháng cóthể đạt 15 – 45% theo từng cá thể dù không điều trị, 55 – 85%các trường hợp sẽ chuyển thành mạn tính[25],[26]

Nhiễm vi rút viêm gan C mạn tính.

Nhiễm HCV mạn tính được xác định khi thời gian nhiễmHCV trên 6 tháng, có hoặc không có triệu chứng lâm sàng.Nhiễm HCV đặc biệt nguy hại do tần xuất chuyển sang mạntính rất cao có thể lên tới 85% Nhiễm HCV có thể kéo dàihàng chục năm, không biểu hiện triệu chứng lâm sàng Dovậy bệnh nhân nhiễm HCV thường được chẩn đoán tại các giaiđoạn muộn, khi đã có xơ gan hoặc ung thư gan.Trong sốnhững người nhiễm HCV mạn tính, nguy cơ xơ gan là 15 – 30%trong vòng 20 năm Nguy cơ HCC ở bệnh nhân xơ gan làkhoảng 2 – 4 %[27],[28],[29]

Nhiễm HCV và ung thư gan: trên thế giới 52,3% số bệnhnhân ung thư gan có liên quan với nhiễm HBV, 25% với HCV

Ở Việt Nam, khoảng 81% có liên quan với HBV và khoảng

13,7 – 15,8% liên quan với HCV [30].

1.3 Cận lâm sàng của nhiễm HCV

1.1.3.1 Các xét nghiệm chẩn đoán nhiễm HCV

- Anti-HCV: là xét nghiệm dùng để sàng lọc nhiễm HCV,

nhất là ở những người có nguy cơ cao (tiêm chích ma tuý, tiền

sử truyền máu, quan hệ tìn dục không an toàn, quan hệ đồngtính nam, lọc máu chu kì, xăm trổ, ghép tạng, trẻ sinh ra từ mẹnhiễm HCV…) Kỹ thuật được sử dụng là kỹ thuật miễn dịch gắnenzyme ELISA (enzyme linked Immunosorbent Assays) Anti-HCV dương tính chỉ có ý nghĩa xác định bệnh nhân đã phơinhiễm HCV nhưng không phân biệt được tình trạng đang nhiễmhay đã khỏi Hơn nữa trên đối tượng suy giảm miễn dịch, khinhiễm HCV, cơ thể có thể không tạo được anti-HCV[31]

- HCV Core Antigen: là kháng nguyên lõi của HCV, có ý

nghĩa phát hiện nhiễm HCV tại giai đoạn cửa sổ HCV coreantigen được phát hiện trong máu ngoại vi vài ngày sau khi

có HCV RNA trong giai đoạn nhiễm cấp Xét nghiệm phát hiệnHCV core antigen có thể dùng thay xét nghiệm tìm HCV- RNAtrong chẩn đoán nhiễm HCV cấp hoặc mạn [32]

- HCV RNA: là xét nghiệm để xác định người bệnh đang

nhiễm HCV Tất cả trường hợp có anti-HCV dương tính cầnđược làm xét nghiệm HCV RNA.Hiện nay, trên thế giới và ViệtNam kỹ thuật RT-PCR được lựa chọn hàng đầu vì có độ nhạy,

độ đặc hiệu cao Với kỹ thuật khuếch đại qua trung gianphiên mã TMA (transcription mediate amplification), xétnghiệm có thể phát hiện được vi rút ở mức 15IU/mL[33],[34]

- Xác định kiểu gen của HCV: giúp lựa chọn phác đồ

phù hợp và tiên lượng đáp ứng điều trị [35],[36]

1.1.3.2 Các xét nghiệm khác

- Đánh giá xơ hóa gan đối với bệnh viêm gan vi rút C mạngiúp xác định giai đoạn xơ hóa gan Các phương pháp đánhgiá xơ hóa gan bao gồm sinh thiết gan và các phương phápđánh giá không xâm nhập như: chỉ số APRI, FIB-4, Fibroscan,Fibro test,

- Đánh giá xơ gan còn bù, mất bù dựa vào lâm sàng vàxét nghiệm (Phân loại xơ gan theo Child – Pugh)

- Các xét nghiệm huyết học, sinh hóa và chức năng gan,sàng lọc ung thư gan bao gồm: công thức máu, số lượng tiểucầu, thời gian prothrombin, INR, AST, ALT, albumin, bilirubin,AFP, siêu âm gan, [23]

1.4 Chẩn đoán bệnh viêm gan vi rút C

Theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị Viêm gan vi rútC” năm 2016 của Bộ Y tế, bệnh viêm gan vi rút C được chẩnđoán như sau[40]:

1.4.1 Viêm gan vi rút C cấp

- Thời gian nhiễm HCV dưới 6 tháng

- Có tiền sử phơi nhiễm với nguồn bệnh

- Biểu hiện lâm sàng kín đáo hoặc có thể có biểu hiện củaviêm gan cấp: mệt mỏi, vàng mắt, vàng da, tiểu ít, đau tức hạsườn phải,

- AST, ALT thường tăng

- HCV RNA: dương tính sau 2 tuần phơi nhiễm

- Anti-HCV có thể âm tính trong vài tuần đầu hoặc dươngtính sau 8 - 12 tuần phơi nhiễm

Chẩn đoán nhiễm HCV cấp khi có chuyển đảo anti-HCV từ

âm tính sang dương tính hoặc anti-HCV âm tính nhưng HCVRNA dương tính

1.4.2 Viêm gan vi rút C mạn

- Thời gian nhiễm HCV > 6 tháng

- Có hoặc không có biểu hiện lâm sàng Không có/hoặc có

xơ hóa gan, xơ gan

- Anti-HCV dương tính và HCV RNA dương tính hoặc HCVcore-Ag dương tính

- Đích tác động chính của các thuốc DAAs là các protein

có vai trò then chốt trong quá trình vi rút nhân lên

- Sau khi vào tế bào, nhờ bộ máy của vật chủ, ARN vi rút dịch mã rapolyprotein

- Nhờ các protease của vật chủ và virus mà polyprotein này được cắtthành 10 protein vi rút, trong đó có một số protein không cấu trúc(nonstructural - NS)

- Phức hợp protein NS3 và NS4A (NS3/4A) tham gia vào quá trình xử lýsau dịch mã NS3 xử lý hoạt tính phân giải protein (proteolytic) NS4 là mộtprotein màng hoạt động như một đồng yếu tố (cofactor)

- Tổng hợp ARN virus mới diễn ra ở phức hợp nhân lên có cấu trúc chặtchẽ bao gồm NS3, NS4A, NS4B, NS5A và NS5B

- NS5B là một ARN polymerase phụ thuộc ARN có vai trò quan trọngtrong sự nhân lên của virus

- NS5A được cho là có vai trò trong sắp xếp tổ chức phức hợp nhân lên

và điều hòa sự nhân lên, đồng thời tham gia vào việc lắp ráp tiểu thể virus đểgiải phóng ra khỏi tế bào vật chủ

Hình 1.7 Chu trình nhân lên virus viêm gan C và đích tác

động của các DAA.

Hình A trình bày các bước virus viêm gan C nhân lên trong tế bào gan Virus hình thành phức hợp với các lipoprotein và lưu hành trong máu Các yếu tố để HCV xâm nhập của HCV bao gồm thụ thể khử dư B1 (SCARB1), CD81, claudin 1 (CLDN1), occludin, thụ thể yếu tố sinh trưởng thượng bì (EGFR) và protein 1 dạng Niemann-Pick 1 (NPC1L1) Hình

B trình bày các sản phẩm gen virus mã hóa biểu diễn tương đối trên màng lưới nội sinh chất cùng với các đích chính của virus và vật chủ mà lĩnh vực phát triển thuốc lâm sàng đang tập trung vào Các ký hiệu (+) và (−) đề cập tới các chuỗi dương và âm của bộ gen virus CypA là cyclophilin A, E là glycoprotein vỏ bao (envelope glycoprotein), GAG là glycosaminoglycan, LDLR là thụ thẻ lipoprotein tỷ trọng thấp (low-density lipoprotein receptor), NI là thuốc ức chế tương tự nucleoside (nucleoside analogue inhibitor), NNI là

thuốc ức chế không tương tự nucleoside (non-nucleoside analogue inhibitor) còn NS là

protein không cấu trúc (nonstructural protein).

1.5.2 Các nhóm thuốc kháng vi rút trực tiếp

Bảng 1.2 Các thuốc tác động trực tiếp điều trị viêm gan virus C [4]

Ức chế protease Boceprevir Telaprevir Simeprevir

Ức chế polymerase nucleos(t)ide Sofosbuvir

Ức chế polymerase không nucleoside Dasabuvir

Ức chế NS5A Daclatasvir Ledipasvir

Hiệ

u lực

Cao (thay đổi tùy

HCV)

Trung bình đến cao (nhất quán với các kiểu gen, thứ typ HCV)

Thay đổi theo kiểu gen HCV

Cao (có tác dụng trên nhiều kiểu gen HCV)

Hàn

g rào đề

kháng

Thấp (1a <1b) 1b) Cao (1a = thấp (1a <1b)Rất (1a <1b)Thấp

(thuốc ức chế enzyme sao mã ngược

nucleoside) và ribavirin*

1-2 lần/ngày

1-3 lần/ngày

1 lần/ngày

Nhậ

n xét kiến Dự các

thuốc ức chế protease thế

hệ sau có hàng rào đề kháng cao hơn và dùng

Có 1 đích

để gắn tại vị trí tác dụng

Nhiều đích để gắn tại những vị trí tác động

Nhiề

u cơ chế tác dụng kháng virus

được cho tất

cả các kiểu

gen

1.5.3 Điều trị viêm gan vi rút C mạn tính

1.5.3.1 Mục tiêu điều trị

Mục tiêu điều trị của bệnh viêm gan vi rút C là loại trừhoàn toàn HCV ra khỏi cơ thể để ngăn chặn các biến chứng doHCV gây ra, bao gồm các biến chứng tại gan (xơ gan, ung thưgan) và các biến chứng ngoài gan, dự phòng lây nhiễm, cảithiện chất lượng cuộc sống, kéo dài tuổi thọ[54]

Thời điểm kết thúc điều trị là khi đạt được đáp ứng bềnvững (SVR) Đáp ứng bền vững được định nghĩa là định lượngHCV RNA dưới ngưỡng phát hiện (< 15 IU/mL) tại tuần 12(SVR12) hoặc tuần 24 (SVR 24) sau khi ngừng điều trị SVR12

và SVR24 được công nhận là thời điểm kết thúc điều trị tạiHoa Kỳ và Châu Âu Nhiều nghiên cứu theo dõi dài hạn đãchứng minh khi đạt được SVR12 hoặc SVR24, bệnh nhân khỏibệnh hoàn toàn trong 99% các trường hợp[40]

1.5.3.2 Chỉ định điều trị với người bệnh viêm gan vi rút C mạn

- Điều trị khi bệnh nhân có đủ hai điều kiện làHCV RNAdương tính và anti-HCV dương tính Ưu tiên dùng phác đồ cóDAAs

- Bệnh nhân không có xơ gan hoặc xơ gan còn bù Trong

đó xơ gan được xác định bằng bảng điểm Metavir, Fibroscan,chỉ số APRI, Fibrosis-4 Xơ gan được phân loại theo bảng điểmChild – Pugh (Phụ lục 1)

- Không dùng phác đồ DAAs có ritonavir cho người bệnhchưa được điều trị ARV

1.5.3.3 Chống chỉ định điều trị

- Đối với các thuốc DAAs không dùng cho người bệnh dưới

18 tuổi

- Phụ nữ có thai

1.5.3.4 Theo dõi đáp ứng điều trị viêm gan vi rút C mạn tính

Với những bệnh nhân điều trị DAAs, bệnh nhân sẽ táikhám 4 tuần/lần trong khi điều trị, tuần thứ 12 và 24 sau khingừng điều trị Tại các thời điểm tái khám, bệnh nhân đượckiểm tra các dấu hiệu sinh tồn, các tác dụngkhông mongmuốn, các xét nghiệm chức năng gan thận, huyết học Bệnhnhân sẽ được làm định lượng vi rút vào tuần thứ 4 khi đangđiều trị, tuần thứ 12 và 24 sau khi ngừng điều trị Sau đây làcác định nghĩa đáp ứng vi rút trong theo dõi và điều trị viêmgan C mạn:

• Đáp ứng vi rút nhanh ( RVR ) được định nghĩa làHCV RNA âm tính tại tuần thứ 4

• Đáp ứng khi kết thúc điều trị ( ETR) được địnhnghĩa là HCV RNA âm tính tại thời điểm kết thúcđiều trị

• Đáp ứng vi rút bền vững ( SVR ) được định nghĩa làHCV RNA âm tính ở tuần thứ 12 ( SVR12) hoặc ởtuần 24 (SVR24) sau khi kết thúc điều trị Nghiêncứu của Brian L Pearlman và cộng sự cho thấy khibệnh nhân đạt được SVR24 đồng nghĩa với việc99% bệnh nhân khỏi bệnh hoàn toàn Nhiều nghiêncứu cũng chỉ ra sự phù hợp giữa SVR12 và SVR24,trên 98% bệnh nhân đạt SVR12 cũng đồng thời đạt

SVR24 Do đó việc đạt SVR12 là dấu hiệu sớm chothấy bệnh nhân khỏi bệnh hoàn toàn.

• Bùng phát được định nghĩa là HCV RNA trong khiđang điều trị

• Tái phát được định nghĩa HCV RNA tăng trở lại saukhi ngừng điều trị

• Không đáp ứng được định nghĩa là HCV RNA vẫndương tính sau 12 tuần kết thúc điều trị

Theo dõi tác dụng không mong muốn

- Theo dõi chặt chẽ các tác dụng không mong muốn của

thuốc điều trị viêm gan vi rút C, đặc biệt đối với người bệnh sửdụng phác đồ có Peg-IFN, ribavirin, điều trị các bệnh kèmtheo Các thuốc DAAs có một số tác dụng phụ nhẹ, thường tựkhỏi

- Đối với người bệnh đang sử dụng các thuốc khác cầnlưu ý tương tác thuốc giữa thuốc đang sử dụng với thuốc điềutrị viêm gan vi rút C

Điều trị khỏi

- Điều trị khỏi bệnh viêm gan vi rút C là khi người bệnhđạt đáp ứng vi rút bền vững sau 12 tuần kết thúc điều trị (đạtSVR 12) Cần theo dõi sau khi ngừng điều trị 24 tuần bằng xétnghiệm định lượng HCV RNA hoặc HCV core-Ag để bảo đảmngười bệnh không bị tái phát

- Theo dõi người bệnh sau khi điều trị khỏi:

+ Theo dõi biến chứng HCC, đặc biệt ở người bệnh có

độ xơ hóa gan từ F3 trở lên: bằng siêu âm bụng và AFP mỗi

3-6 tháng

+ Người bệnh có nguy cơ tái nhiễm HCV (tiêm chích matúy, truyền máu…) hoặc có tăng enzyme gan trở lại: cần kiểmtra lại xét nghiệm định lượng HCV RNA hoặc HCV core-Ag đểphát hiện bệnh tái phát hoặc nhiễm HCV mới[40].

Đánh giá thất bại điều trị

Thất bại điều trị bao gồm do nguyên nhân vi rút học vàkhông vi rút học

- Thất bại vi rút học được định nghĩa là sự tái phát hoặcbùng phát lại hoặc thất bại khi đang điều trị Tái phát được xácđịnh khi định lượng HCV RNA >15IU/mL vào tuần thứ 12 hoặc

24 sau khi ngừng điều trị, mặc dù trước đó tại thời điểm ngừngđiều trị, định lượng HCV RNA < 15 IU/mL hoặc không phát hiệnđược trong máu Bùng phát được xác định khi đang điều trị địnhlượng HCV RNA > 15 IU/mL (trước đó định lượng < 15 IU/mL)hoặc tăng thêm> 1 Log₁₀ so với điểm thấp nhất Thất bại khiđang điều trị là định lượng HCV RNA không bao giờ< 15 IU/mL,

kể cả tại thời điểm ngừng điều trị (trường hợp này xảy ra khikhông đủ các điều kiện để chẩn đoán là bùng phát) [41]

-Thất bại không vi rút học bao gồm do bệnh nhân tử vonghoặc ngừng điều trị vì tác dụng không mong muốn hoặc vì lý

do cá nhân khác

Đối với các trường hợp thất bại điều trị, nên hội chẩn xin ýkiến chuyên gia để chọn lựa phác đồ thích hợp cho từng cáthể

Ngừng điều trị

- Ngừng điều trị khi người bệnh có các tác dụng khôngmong muốn nặng, đe dọa tính mạng (đặc biệt đối với phác đồ

có Peg-IFN)

- Trường hợp kết quả định lượng HCV RNA trên ngưỡng tạituần thứ 4 của điều trị thì cần xét nghiệm định lượng HCVRNA tại tuần thứ 8 Nếu HCV RNA tăng >10 lần (> 1 log10IU/mL) thì ngừng điều trị với phác đồ đang sử dụng Cần hộichẩn với các chuyên gia để xem xét chuyển đổi phác đồ điềutrị khác hiệu quả hơn[40]

1.5.4 Thuốc kháng virut trực tiếp điều trị viêm gan C mạn có xơ gan

Bảng 1.3 Phác đồ điều trị viêm gan vi rút C mạn trên người bệnh xơ gan

PTV/OBV/r +DSV

PTV/OBV/

r

PegIFN+ RBV+SO F

RBV)

Không tuần12 tuần12

24tuần hoặc 12 tuần (+ RBV)

24 tuần + ( RBV) Không 12 tuần

RBV)

Không tuần12 tuần12

24tuần hoặc 12 tuần (+

RBV)

12 tuần +

2 Không tuần12 16-20tuần Không tuần12 Không Không Không 12 tuần

RBV)

Không tuần12 tuần12

24tuần hoặc 12 tuần (+ RBV)

Không (+ RBV)24 tuần 12 tuần

5,6 24tuần

hoặc 12

24tuần hoặc

Không Khôn

g

12 tuần

tuần

(+ RBV)

12 tuần (+

Trong đó: DCV: daclatavir; VEL: Velpatasvir; EBR: Elbasvir; GZR: Grazoprevir; PTV/ OBV/r + DSV: Paritaprevir + Ombitasvir + Ritonavir + Dasabuvir.

Phác đồ phối hợp Daclatasvir và Sofosbuvir và Ribavirin

Bảng 1.5 Điều trị viêm gan vi rút C mạn bằng DCV và SOF[40]

Kiểu

gen

Bệnh nhân không xơ gan

Bệnh nhân xơ gan Child – Pugh

A

Bệnh nhân xơ gan Child – Pugh B, C

tuần (+RBV)

24 tuần hoặc

12 tuần

24 tuần hoặc

12 tuần (+RBV)

24 tuần hoặc

12 tuần (+RBV)

Theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh viêm gan virút C” năm 2016 của Bộ Y tế, phác đồ phối hợp 2 thuốcDaclatasvir và Sofosbuvir được sử dụng với mọi kiểu gen từ 1đến 6 Ở bệnh nhân không xơ gan, với tất cả các kiểu gen,thời gian điều trị là 12 tuần Bệnh nhân xơ gan còn bù Child –Pugh A với kiểu gen 1, 4, 5, 6, thời gian điều trị là 24 tuần nếuchỉ dùng SOF và DCV, thời gian là 12 tuần nếu kết hợp thêmRBV Riêng kiểu gen 2, chỉ điều trị trong 12 tuần với 2 thuốc.Kiểu gen 3 cần điều trị trong 24 tuần và có thể kèm hoặckhông kèm RBV Ở bệnh nhân xơ gan mất bù Child – Pugh B,

C, thời gian khuyến cáo với tất cả các kiểu gen là điều trị 24tuần nếu dùng 2 thuốc và 12 tuần nếu dùng kèm RBV

Liều dùng: SOF: 400 mg/ngày DCV: 60 mg/ngày RBV

200 mg/ ngày

Sofosbuvir (SOF)

Sofosbuvir thuộc nhóm DAAs thế hệ mới, có tác dụng ứcchế protein không cấu trúc NS5B NS5B là một ARNpolymerase phụ thuộc ARN có vài trò trong cơ chế tái bản của

HCV-RNA Do đó thuốc ức chế quá trình nhân lên của virút[42].

Liều dùng 400 mg/ngày, kèm hoặc không kèm với thức

ăn Khoảng 80% thuốc được đào thải qua thận, 15% đào thảiqua phân Do đó thuốc không được khuyến cáo với bệnh nhân

có chức năng thận suy giảm nặng (mức lọc cầu thận < 30ml/phút) Thuốc dễ dung nạp Tác dụng không mong muốnhay gặp là đau đầu, mất ngủ, mệt mỏi, buồn nôn, chóng mặt,ngứa, thiếu máu mức độ nhẹ Không có tình trạng giảm bạchcầu, giảm tiểu cầu hay tác dụng không mong muốn nghiêmtrọng khiến bệnh nhân buộc phải dừng thuốc [42]

Daclatasvir (DCV)

Daclatasvir thuộc nhóm thuốc DAAs thế hệ mới, có tácdụng ức chế protein không cấu trúc NS5A NS5A có vai tròtrong sắp xếp tổ chức phức hợp nhân lên và điều hòa sự táibản lên, đồng thời tham gia vào việc lắp ráp tiểu thể vi rút đểgiải phóng ra khỏi tế bào vật chủ Do đó thuốc ức chế quátrình tái bảnvà giải phóng của HCV

DCV thể hiện hoạt tính kháng vi rút với mọi kiểu gen củaHCV Liều dùng của DCV là 60mg/ngày Liều dùng có thể tănghoặc giảm khi dùng cùng một số thuốc Thuốc có thể dùngkèm hoặc không dùng kèm với thức ăn Khoảng 90% thuốcđược thải trừ qua phân và 10% thải trừ qua nước tiểu DCVkhông cần giảm liều theo mức lọc cầu thận và mức độ xơ ganTác dụng không mong muốn hay gặp là đau đầu,mệt mỏi,