Nghiên cứu giá trị của chụp cộng hưởng từ 1,5 tesla trong chẩn đoán ung thư tuyến giáp

- Giai đoạn lâm sàng.Dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng của UTP gây ra do sự phát triển của khối u xâm lấn và chèn ép vào các tổ chức lân cận, của tế bào ung thư tại các hạch dolan tràn th

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN VIỆT HÀ

ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI GIAI ĐOẠN

IIIB VÀ IV, TÁI PHÁT, DI CĂN

TIỂU LUẬN TỔNG QUAN

HÀ NỘI – 2017

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN VIỆT HÀ

ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI GIAI ĐOẠN

IIIB VÀ IV, TÁI PHÁT, DI CĂN

Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Tuyết Mai

Thuộc đề tài: Đánh giá kết quả điều trị của phác đồ

Pemetrexed – Cisplatin trên bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn IIIB – IV

Chuyên ngành: Ung thư

Mã số: 62 72 0149

TIỂU LUẬN TỔNG QUAN

HÀ NỘI - 2017

AJCC American Joint Committee on Cancer

(Hiệp hội Ung thư quốc gia Hoa Kỳ)

ASCO American Society of Clinical Oncology

(Hiêp hội lâm sàng Ung thư quốc gia Mỹ)CLVT Cắt lớp vi tính

CTC Common Toxicity Criteria

(Tiêu chuẩn độc tính chung)

ĐƯ Đáp ứng

EGFR Epidermal Growth Factor Receptor

(Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô)

Gy Gray(đơn vị đo liều hấp thụ bức xạ)

IASLC The International Association for the Stady of Lung Cancer

(Hiệp hội quốc tế về nghiên cứu ung thư phổi)MBH Mô bệnh học

OS Overall Survival

(Thời gian sống thêm toàn bộ)PET Positron Emission Tomography

(Chụp cắt lớp phóng xạ)PFS Progresive Free Survival

(Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển)

PS Performance Status

(Chỉ số đánh giá toàn trạng)

PT Phẫu thuật

(Sinh thiết xuyên thành phế quản)TDF Time – Dose and and Fractional

(Liều và phân đoạn theo thời gian)TGS Thời gian sống

UICC Union Internatinale Control Cancer

(Hiệp hội quốc tế phòng chống ung thư)UTBM Ung thư biểu mô

UTP Ung thư phổi

UTPKTBN Ung thư phổi không tế bào nhỏ

WHO World Health Organization

(Tổ chức y tế thế giới)

XT Xạ trị

I ĐẶT VẤN ĐỀ 1

II CHẨN ĐOÁN 2

2.1 Các yếu tố nguy cơ 2

2.2 Lâm sàng 3

2.3 Chẩn đoán hình ảnh 10

2.3.1 Chụp Xquang phổi chuẩn 10

2.3.2 Chụp cắt lớp vi tính 11

2.3.3 Chụp cộng hưởng từ hạt nhân-MRI 17

2.3.4 PET và PET /CT, PET/MRI 20

2.3.5 Chụp SPECT phổi và SPECT – CT 24

2.3.6 Siêu âm 24

2.4 Chẩn đoán mô bệnh học 24

2.4.1 Các phương pháp lấy bệnh phẩm để chẩn đoán mô bệnh học 24

2.4.2 Phân loại mô bệnh học theo WHO 2015 27

2.5 Chẩn đoán sinh học phân tử 31

2.5.1 Đột biến gen EGFR 31

2.5.2 Đột biến gen KRAS 32

2.5.3 Đột biến gen ALK 33

2.5.4 Đột biến gen BRAF 33

2.5.5 Đột biến PD L1 34

2.5.6 Đột biến ROS1 35

2.6 Chẩn đoán giai đoạn ung thư phổi không tế bào nhỏ 35

2.7 Các xét nghiệm khác 38

2.7.1 Xét nghiệm chất chỉ điểm u 38

2.7.2 Các thăm dò chức năng 39

2.1 Điều trị phẫu thuật ung thư phổi 39

2.1.1 Phẫu thuật ung thư phổi không tế bào nhỏ 39

2.1.2 Phẫu thuật ung thư phổi tế bào nhỏ 43

2.1.3 Phẫu thuật ung thư phổi nguyên phát thứ hai và ung thư phổi di căn 43

2.1.4 Các biến chứng của PT ung thư phổi 44

2.1.5 Tiến bộ trong phẫu thuật ung thư phổi 44

2.2 Điều trị xạ trị ung thư phổi 46

2.2.1 Thể tích xạ trị 46

2.2.2 Kỹ thuật xạ trị 46

2.2.3 Liều xạ 47

2.2.4 Lập kế hoạch và xạ trị 47

2.2.5 Kết quả xạ trị 48

2.2.6 Các tiến bộ của xạ trị áp dụng trong ung thư phổi 51

2.3 Điều trị hóa chất trong ung thư phổi 53

2.3.1 Điều trị hóa chất UTPKTBN 53

2.3.2 Hóa trị kết hợp với phẫu thuật 56

2.3.3 Hóa trị kết hợp với xạ trị 57

2.4 Điều trị ung thư phổi giai đoạn IIIB và IV,tái phát, di căn 58

2.5 Những tiến bộ trong điều trị ung thư phổi giai đoạn muộn 61

2.5.1 Pemetrexed 61

2.5.2 Liệu pháp trúng đích 63

2.5.3 Điều trị bằng thuốc chống sinh mạch 65

2.5.4 Miễn dịch liệu pháp 65

III TÓM TẮT 66 TÀI LIỆU THAM KHẢO

Bảng 1: Phân loại của WHO về khối u phổi năm 2015 29

DANH MỤC HÌNH Hình 2.1 Khối u phổi trên phim X-quang ngực thẳng - nghiêng 10

Hình 2.2 Đánh giá khối u phổi xâm lấn màng phổi, trung thất của CT đa dãy 12

Hình 2.3 Đánh giá khối u xâm lấn màng phổi 12

Hình 2.4 Đánh giá khối u xâm lấm trung thất 13

Hình 2.5 Đánh giá khối u di căn hạch 14

Hình 2.6 Đánh giá di căn hạch trung thất 15

Hình 2.7 Đánh giá di căn não 17

Hình 2.8 Đánh giá xâm lấn cơ hoành màng phổi 18

Hình 2.9 Đánh giá xâm lấn cột sông mạch máu 19

Hình 2.10 Đánh giá tổn thương trung thất 20

Hình 2.11: Bản đồ các nhóm hạch trung thất và phổi 42

I ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi là một trong những loại ung thư phổ biến nhất và lànguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong các bệnh ung thư ở nhiều nước trênthế giới cũng như ở Việt Nam Theo GLOBOCAN năm 2012 trên toàn cầu cókhoảng 1,6 triệu người mắc và 1,378 triệu người tử vong do UTP, tương ứngvới 13% tổng số trường hợp mắc và 19,4% tổng số trường hợp tử vong do tất

cả các loại ung thư[1] Ung thư phổi là một vấn đề sức khoẻ chính trong thế

kỷ 21, là nguyên nhân hay gặp nhất gây tử vong do UT và tác động đến170.000 người/năm ở Mỹ[2].Ở Việt Nam theo các số liệu thống kê ghi nhậnung thư giai đoạn 2000 – 2010, UTP đứng hàng đầu ở nam giới với tỷ lệ 35,1/100.000 dân và đứng thứ 3 trong các ung thư ở nữ giới với tỷ lệ 13,9/ 100.000dân [3] Ung thư phổi gồm hai nhóm là UTPKTBN và UTPTBN, trong đóUTPKTBN chiếm 80- 85% số ca ung thư phổi

UTP được phân thành hai nhóm chính là UTP không tế bào nhỏ(UTPKTBN) và UTP tế bào nhỏ (UTPTBN), hai nhóm bệnh này khác nhau vềđặc điểm bệnh, điều trị và tiên lượng UTPKTBN chiếm 80-85% các trườnghợp và có tiên lượng tốt hơn UTPTBN [4] [5]

Chẩn đoán ung thư phổi dựa vào lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh, mô bệnhhọc và sinh học phân tử trong đó các dấu hiệu lâm sàng, hình ảnh Xquangngực thường quy có tính chất gợi ý, mô bệnh học có vai trò quyết định là tiêuchuẩn vàng để chẩn đoán ung thư Chẩn đoán mô bệnh học và sinh học phân

tử có ý nghĩa vô cùng quan trọng trong việc khẳng định tổn thương là lànhtính hay ác tính, phân định rõ các typ mô học và xác định loại đột biến gen,

từ đó là cơ sở cho việc đánh giá tiên lượng bệnh và xác định phương phápđiều trị hiệu quả nhất trên từng cá thể [6] Chẩn đoán giai đoạn dựa vào cácphương tiện chẩn đoán hình ảnh hiện đại như siêu âm, MSCT, MRI, PET-

CT và nội soi phế quản giúp đánh giá giai đoạn bệnh một cách tương đốichính xác

Điều trị chuẩn cho UTP phụ thuộc vào mức độ lan tràn của bệnh lúcđánh giá ban đầu bao gồm: thể trạng bệnh nhân, loại mô bệnh học, giai đoạnbệnh, xét nghiệm sinh học phân tử Các phương pháp điều trị ung thư phổi cơbản gồm: phẫu thuật, xạ trị, hóa trị, điều trị nhắm trúng đích Chiến lược điềutrị đa mô thức được áp dụng với đa số các giai đoạn của UTP Ở giai đoạn khutrú can thiệp PT là phương pháp điều trị hiệu quả nhất, hóa trị có vai trò bổtrợ Giai đoạn di căn tại vùng hóa xạ trị đồng thời là phương pháp có hiệu quảhơn cả

Điều trị giai đoạn lan tràn chủ yếu điều trị toàn thân bằng hóa trị, điều trịnhắm trúng đích, đây là những phương pháp điều trị góp phần quan trọng đểkéo dài thời gian sống thêm và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhânUTP Các phương pháp xét nghiệm chẩn đoán sinh học phân tử phát triểnmạnh mẽ đã phát hiện rất nhiều các đột biến gen trong ung thư phổi, các độtbiến này là tiền đề phát minh ra các phương pháp điều trị mang tính đặc hiệucao và được thiết kế hợp lý

Mục tiêu: Khái quát về chẩn đoán, điều trị ung thư phổi không tế bào

nhỏ và cập nhật các tiến bộ trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giaiđoạn muộn

II CHẨN ĐOÁN.

2.1 Các yếu tố nguy cơ

-Thuốc lá: Hút thuốc lá được coi là yếu tố nguy cơ chính gây UTP, 90% các trường hợp UTP có nguyên nhân hút thuốc lá Trong khói thuốc lá

85-có khoảng > 4700 chất hóa học và 78 chât trong các thành phần này là yếu tốgây ung thư trong đó có 4 – (N- methyl- N – nitrosamine) -1-(3- pyrimidin-butanone) là những chất gây ung thư mạnh trên thực nghiệm Nguy cơ UTP củanhững người hút thuốc lá cao gấp 10 lần so với những người không hút thuốc.Những người sống trong môi trường có khói thuốc lá (hút thuốc lá thụ động) cónguy cơ ung thư lên tới 50%

- Ô nhiễm môi trường: Nguy cơ mắc UTP ngày càng tăng theo quá trìnhcông nghiệp hóa và ô nhiễm môi trường Người ta nhân thấy rằng UTP phátsinh nhiều hơn ở các nước có nền công nghiệp và giao thông vận tải pháttriển, trong từng nước tỷ lệ UTP ở thành thị cao hơn ở nông thôn.Các bụiamiante, berylli khi bị hít vào phổi làm tăng nguy cơ mắc UTP, công nhânkhai thác hoặc tiếp xúc thường xuyên với amiant có nguy cơ UTP cao gấp 7lần người không tiếp xúc Radon và amiant hiệp đồng tác dụng làm tăng nguy

cơ UTP Sự tiếp xúc với niken, crom, sắt, thạch tín, than, nhựa, khí đốt, dầu

mỏ, khói động cơ diezen cũng góp phần làm tăng nguy cơ gây bệnh

- Bức xạ ion hóa có thể gây ung thư ở hầu hết các cơ quan trong đóUTP Nguồn bức xạ chính là từ các bức xạ thiên nhiên, các tia vũ trụ, đất, vậtliêu xây dựng, nguồn do chính con người tạo ra trong chẩn đoán y học

- Các bệnh ở phế quản phổi, chấn thương xơ sẹo ở phổi, lao phổi có thểphối hợp với ung thư Đã có một số nghiên cứu ghi nhận mối liên quan giữaUTP với xơ phổi kẽ lan tỏa, xơ cứng bì

- Tuổi: Tần số măc UTP tăng dần theo tuổi Phần lớn UTP được chẩnđoán ở lứa tuổi 35 – 75, đỉnh cao ở lứa tuổi 55 – 65

- Giới: Nhìn chung tỷ lệ mắc nam/nữ là 6/1.Tại Việt Nam từ trước năm

1994 tỷ lệ mắc nam/nữ là 8/1, hiện nay tỷ lệ này là 4/1

- Yếu tố gen: Mất đoạn nhiễm sắc thể 3p, 5p, 17p đột biến gen p53 đượcquan sát trong UTP

2.2 Lâm sàng

- Giai đoạn tiền lâm sàng:

Giai đoạn đầu thường kéo dài, chiếm 75% thời gian phát triển của bệnh

Từ một tế bào ung thư ban đầu, trải qua 30 lần nhân đôi, khối u có thể tích1cm3, lúc này trên lâm sàng mới phát hiện được bệnh [5]

Giai đoạn này hoàn toàn không có triệu chứng lâm sàng, việc phát hiệnbệnh chủ yếu dựa vào các xét nghiêm cận lâm sàng như chụp Xquang ngựcthường quy, chụp CT liều thấp,xét nghiệm miễn dịch…

- Giai đoạn lâm sàng.

Dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng của UTP gây ra do sự phát triển của khối

u xâm lấn và chèn ép vào các tổ chức lân cận, của tế bào ung thư tại các hạch dolan tràn theo đường bạch huyết, sự phát triển của các tế bào ung thư ở các cơquan ngoài lồng ngực do di căn theo đường máu, do hội chứng cận u [7]

* Những biểu hiện của bệnh tại chỗ (nhóm các triệu chứng hô hấp):

- Ho: là dấu hiệu thường gặp nhất, ho kéo dài, ho khan hoặc ho thànhcơn, ho là do kích thích các receptor nội phế quản do khối u chèn ép hoặc doviêm Triệu chứng ho gặp ở 50 - 80 % trong đó ho trầm trọng khoảng 20% [7][8]

- Ho ra máu: có nhiều mức độ khác nhau nhưng thường số lượng ít lẫnvới đờm thành dạng dây, máu màu đỏ hoặc hơi đen đôi khi chỉ khạc máu đơnthuần.Tỷ lệ ho ra máu gặp ở 54 – 72% các trường hợp [7][8]

- Đau ngực: là triệu chứng khá thường gặp chiếm 55 – 65 %, đau ở cácmức độ khác nhau do chèn ép thần kinh, do xâm lấn màng phổi, thành ngực,trung thất[7] [9]

- Khó thở: thường tăng dần, các nguyên nhân gây khó thở thường baogồm khối u gây tắc nghẽn khí quản, phế quản gốc hoặc tràn dịch màng phổi,tràn dịch màng tim hoăc bệnh nhân có các bệnh tim, phổi mạn tính khác kèmtheo Tỷ lệ khó thở gặp từ 60 – 87% [7] [9]

- Thở khò khè: do khối u xâm lấn chèn ép vào khí quản, phế quản gốchoăc do co thắt phế quản

- Hội chứng nhiễm trùng phế quản, phổi: Viêm phổi, áp xe phổi có thểxuất hiện sau chỗ hẹp phế quản do khối u, gây ứ đọng đờm, tăng khả năngnhiễm trùng

* Những biểu hiện của bệnh tiến triển tại chỗ:

- Khàn tiếng

Khàn tiếng ở bệnh nhân UTP thường do tổn thương dây thần kinh quặtngược, bên trái hay bị tổn thương hơn do dây thần kinh quặt ngược trái liênquan tới nhiều các cấu trúc giải phẫu ở ngực và cổ Tổn thương thần kinh quặtngược là do khối u xâm lấn hoặc hạch to gây chèn ép

- Liệt dây thần kinh hoành

Dây thần kinh hoành đi dọc theo hai bên màng ngoài tim và dễ bị tổnthương do sự xâm lấn của u nguyên phát hoặc khối hạch lớn Dây thần kinhhoành trái thường bị tổn thương hơn dây bên phải có lẽ gần với hạch và cửa

sổ chủ-phổi hơn Tổn thương dây bên trái gây liệt nửa hoành trái gây mất thểtích nửa ngực trái sau đó Bình thường, nửa hoành trái thấp hơn bên phải nên

có thể nhận biết tình trạng liệt trên X quang Dây thần kinh quặt ngược tráigần với dây hoành ở cửa sổ chủ-phổi nên thỉnh thoảng xảy ra cả khàn tiếng vàliệt hoành trái Liệt dây hoành luôn chỉ ra bệnh ở giai đoạn tiến triển tại chỗ

và thường không hồi phục

- Nuốt khó

Nuốt khó do hạch trung thất to gây chèn ép thực quản Mặc dù hạch to xảy

ra tương đối thường xuyên, triệu chứng khó nuốt này lại ít gặp Nguyên nhânkhác của khó nuốt là tổn thương dây thanh quản quặt ngược dẫn đến mất chứcnăng nuốt của họng Tình trạng này cũng có thể gây sặc Điều trị hạch trung thấtbằng xạ trị có thể cải thiện khó nuốt Bệnh nhân có thể cần hỗ trợ dinh dưỡngđến khi khả năng nuốt hồi phục Tuy nhiên xạ trị lại có thể gây viêm thực quảnlàm cho nuốt đau và nuốt khó và một số bệnh nhân trở nên nuốt khó mãn tính dohẹp thực quản

- Thở rít

Thở rít do tổn thương lòng khí quản Nguyên nhân chủ yếu là do khối uxâm lấn vào khí quản hoặc ít gặp hơn là do liệt dây thanh hai bên Can thiệp tíchcực giải quyết thở rít là cần thiết bởi có thể đe doạ tính mạng Điều trị ban đầuthích hợp bao gồm xạ trị ngoài hoặc xạ trị áp sát, kèm hoặc không kèm điều trịhoá chất Đối với các tổn thương nằm ở khí quản, hoặc thở rít gây bởi liệt dâythanh, mở khí quản đặt một ca-nuyn cứng qua chỗ tắc giúp cải thiện triệu chứng.Các biện pháp như điều trị quang động học hoặc điều trị laser có thể được áp

dụng để cải thiện đường thở trước rồi tiến đến điều trị đặc hiệu sau Do dòng khí

đi qua liên quan với đường kính theo hàm số mũ, khi đường kính tăng lên rấtnhỏ cũng làm cải thiện triệu chứng đáng kể Phương pháp đốt laser có thể giúpgiải phóng chỗ tắc hoặc làm tăng tiết diện đường thở ở vùng bị xâm lấn

- Hội chứng tĩnh mạch chủ trên

Hội chứng tĩnh mạch chủ trên là một biến chứng tương đối thường gặpcủa UTP Nói chung, tắc nghẽn tĩnh mạch chủ trên là do các hạch cạnh khíquản ở bên phải to lên hoặc do khối u nguyên phát ở thuỳ trên phải lan rộng

về trung tâm Hội chứng có đặc điểm sưng nề mặt, đỏ mặt, ho, các tĩnh mạch

cổ và ngực giãn Mức độ nặng của các triệu chứng phụ thuộc chủ yếu vào tốc

độ tiến triển của tắc nghẽn, tốc độ và mức độ phát triển của tuần hoàn bàng

hệ Nguy hiểm nhất khi sự tắc nghẽn tiến triển nhanh có thể dẫn đến các triệuchứng thần kinh trung ương, hôn mê và tử vong Nhiều trường hợp, bệnh khởiphát âm ỉ với sưng nề dần vùng mặt, chi trên và ngực làm cho bệnh nhân đi khám

Điều trị tràn dịch màng phổi ác tính chủ yếu phụ thuộc tình huống lâmsàng Bệnh nhân có thể trạng chung tốt và dự kiến TGS tương đối dài có thểcan thiệp tích cực như soi lồng ngực và phun bột talc Đặt ống dẫn lưu theo

cách truyền thống cũng thích hợp đối với bệnh nhân có thể trạng tốt Bệnhnhân ở giai đoạn muộn hơn có thể sử dụng ống dẫn lưu màng phổi nòng nhỏ

Tràn dịch màng tim gây ép tim bị bỏ sót ở 1/3 bệnh nhân Triệu chứng cóthể chỉ là khó thở và lo âu và thường được cho là bệnh tiến triển ở nhu môphổi Khi phát hiện khó thở mà không thiếu ô-xy kèm theo lo âu ở bệnh nhânUTP tiến triển tại chỗ nên kiểm tra màng ngoài tim

Điều trị tràn dịch màng tim phụ thuộc bệnh nhân có bị ép tim hay không.Bệnh nhân có biểu hiện ép tim cần can thiệp ngay với mở màng tim dưới mũi

ức Bệnh nhân có TGS ước tính rất ngắn hoặc bệnh nhân không có biểu hiện

ép tim có thể được điều trị bằng chọc tháo dịch màng tim [12]

Tràn dịch màng tim có thể là biến chứng muộn của xạ trị khi một phầnđáng kể màng ngoài tim nằm trong trường chiếu xạ Vì vậy, tràn dịch màngtim ở bệnh nhân đã xạ trị chưa chắc đã do bệnh UT tái phát [13]

- Hội chứng Pancoast, Hocnner

Hội chứng Pancoast là hiện tượng đau vai và thành ngực trên do khối u ởđỉnh phổi xâm lấn vào cấu trúc lân cận Hội chứng này thường đi kèm với hộichứng Horner, bệnh đám rối cánh tay, loạn dưỡng giao cảm phản xạ Đau

ngực gây ra do xâm lấn trực tiếp vào thành ngực, xương sườn thứ nhất và thứhai và trong một số trường hợp vào mỏm ngang và thân các đốt sống ngựctrên Một số bệnh nhân bị chèn ép tuỷ [14] Hội chứng Horner do sự tổnthương của hạch thần kinh cổ trên và bao gồm sụp mi cùng bên, co đồng tử,thụt nhãn cầu và giảm tiết mồ hôi nửa mặt cùng bên Khi chuỗi giao cảm trên

bị phá huỷ, sự chi phối thần kinh tự phát tới chi cùng bên bị mất, dẫn đến loạndưỡng giao cảm phản xạ Tình trạng này có đặc điểm là đau và sưng nề domất điều hoà trương lực của mạch Tổn thương đám rối cánh tay dẫn đến đaulan toả trong cánh tay và cẳng tay [15]

Trong nhiều trường hợp, bệnh nhân có các triệu chứng nói trên được chútrọng tới các vấn đề về vai mà không để ý tới lồng ngực Điều trị bệnh nhân

có khối u Pancoast dựa trên giai đoạn bệnh Bệnh nhân không có di căn hạchtrung thất được điều trị bằng hoá chất và xạ trị trước sau đó PT Bệnh nhân đã

có di căn trung thất thường được điều trị bằng xạ trị và hoá chất Kiểm soátđau là vấn đề khó khăn ở những bệnh nhân này và cần tới thuốc loại thuốcgiảm đau tác dụng kéo dài Ở những bệnh nhân không PT, xạ trị có thể kiểmsoát đau [16]

- Viêm bạch huyết lan toả

Viêm bạch huyết lan toả từ khối u ra nhu mô phổi là một tiến triển đángngại Sự lan toả này có đặc điểm khó thở, ho, thiếu ô-xy tăng dần theo mức độlan rộng của sự xâm nhập Sốt cũng có thể thấy ở một số trường hợp

Viêm bạch huyết lan toả thường gây phân vân trong chẩn đoán Bản chấtkhông đặc hiệu của quá trình thâm nhập thường dẫn đến không chắc chắn vềchẩn đoán Chẩn đoán phân biệt gồm nhiễm trùng và viêm phổi do xạ trị CT

độ phân giải cao có thể phát hiện những thay đổi liên quan đến viêm bạchhuyết lan toả Soi phế quản có rửa phế quản phế nang có thể giúp ích chochẩn đoán Trong nhiều trường hợp, người ta sử dụng kháng sinh theo kinhnghiệm và Steroid liều cao Steroid liều cao có thể giúp làm giảm khó thở doviêm bạch huyết lan toả [17]

* Các biểu hiện di căn toàn thân:

Di căn não, xương, gan, tuyến thượng thận và các hạch trong ổ bụng làcác vị trí thường gặp Tại thời điểm chẩn đoán có 25% bệnh nhân có biểuhiện đau xương, 20% có biểu hiện ở gan, 20% có hạch to, 5-10% có biểuhiện thần kinh, não Một số vị trí hiếm gặp hơn là các tạng, da, tổ chức dưới

da, thận, tụy, tủy sống, màng não [18]

* Nhóm các triệu chứng hệ thống

Gồm các triệu chứng toàn thân như sốt, gầy sút, kém ăn và hội chứngcận u Hội chứng cận ung thư gồm các biểu hiện toàn thân liên quan đến tìnhtrạng ác tính không do di căn Hội chứng này là tập hợp những triệu chứnggây ra do các chất được sản sinh bởi khối u, chúng có thể là những biểu hiênđầu tiên hoăc những biểu hiện nổi trội của bệnh lý ác tính Thông thường hộichứng cận u sẽ mất cùng với việc loại bỏ thành công khối u Tỷ lệ hội chứngcận ung thư gặp ở 19,5% các bênh nhân UTP Hội chứng này được biểu hiệnbằng các tình trạng tăng calxi huyết, hội chứng tăng hormone chống bài niệu,quá sản xương khớp, thiếu máu [19]

Tuy nhiên triệu chứng lâm sàng của UTP thường không mang tính đặchiệu mà chỉ có ý nghĩa định hướng cho chẩn đoán Đa số các trường hợp đềukhởi phát và tiến triển âm thầm trong giai đoạn đầu, do vậy khi xuất hiện cáctriệu chứng lâm sàng thì bệnh thường ở giai đoạn muộn Có 5-10% trườnghợp không có triệu chứng lâm sàng, phát hiện tình cờ nhờ chụp X-quang phổi

2.3 Chẩn đoán hình ảnh

2.3.1 Chụp Xquang phổi chuẩn

Chụp Xquang lồng ngực là xét nghiệm thường quy được sử dụng trongchẩn đoán UTP Chụp đúng quy cách, ở tư thế thẳng với hướng tia X đi từ sau ratrước và tư thế nghiêng với bên phổi có tổn thương, sẽ cho chúng ta biết hìnhảnh, vị trí của khối u phổi

Hình 2.1 Khối u phổi trên phim X-quang ngực thẳng - nghiêng

Nguồn từ: Bùi Công Toàn (2008) [5]

Hình ảnh chụp X quang có thế giúp đánh giá xâm lấn của tổn thươngvào trung thất, màng phổi, màng tim gây tràn dịch các tạng này, đánh giá tìnhtrạng hạch trong trung thất và rốn phổi hai bên, tổn thương là một khối haynhiều khối, một bên phổi hay cả hai bên phổi, đánh giá các di căn xa như tổnthương các xương lồng ngực bao gồm các xương sườn, các xương đốt sống,xương ức

Chụp X quang lồng ngực thông thường, đủ tiêu chuẩn có thể phát hiện cáctổn thương dạng khối đơn độc trong nhu mô phổi có kích thước từ 1cm trở lên,nếu có kèm theo các triệu chứng lâm sàng và cơ năng tại phổi thì tổn thương nàyrất có khả năng ác tính và thường là nguyên phát.Tuy nhiên tổn thương có kíchthước nhỏ dưới 15mm ở phổi sẽ rất khó chẩn đoán được bằng chụp X quangđơn thuần

Hình ảnh X quang của tổn thương khối u có đường bờ không đều, có tuagai thường là ung thư Nếu tổn thương có vôi hoá hoặc hình tăng đậm từngmảng trong tổn thương thì có thể lại là tổn thương lành tính Có thể gặp tổnthương dạng hang cần phân biệt với lao phổi hoặc ap-xe phổi, tổn thương áctính thường phá hủy lệch tâm, thành hang dày, bờ nham nhở

Vị trí thuỳ trên của phổi bị che lấp bởi 2 xương đòn gọi là “vùng mù” là

nơi hay bỏ sót tổn thương (22-67%) Cần loại trừ nhầm lẫn khối tổn thương

do các hình bên ngoài lồng ngực chồng vào như núm vú, hay các u ngoài da

mà ta hay gặp nhất là các u xơ thần kinh [20]

2.3.2 Chụp cắt lớp vi tính (CT)

Chụp CT có nhiều vai trò trong ung thư phổi như: đánh gía khối unguyên phát (T) có thể phát hiện được khối u có đường kính trên 0,5 cm; đánhgiá xâm lấn của khối u vào các cấu trúc giải phẫu của ngực Đánh giá mức độ

di căn hạch (N) các hạch có kích thước lớn hơn 1cm nghi ngờ là hạch di căn.Đánh giá tình trạng di căn xa (M) Phân loại này có vai trò quan trọng trongxác định khả năng phẫu thuật và tiên lượng CT còn có vai trò quan trọngtrong hướng dẫn chọc dò sinh thiết các tổn thương trong lồng ngực với kĩthuật định vị không gian ba chiều [21]

* Đánh giá khối u nguyên phát

Đánh giá khối u: các hình ảnh CT cho phép đánh giá vị trí, kích thước khối

u và các tổn thương liên quan: T1: khối u<3cm; T2: khối u gây xẹp phân thuỳphổi; T3: khối u gây xẹp toàn bộ phổi.Hiện nay với các máy thế hệ mới độ phângải cao có thể phát hiện các tổn thương có kích thước rất nhỏ mà trên phim chụpXquang thường không phát hiện được [22]

Đánh giá mức độ xâm lấn của khối u: tới màng phổi lá tạng: T2; tớimàng phổi lá thành, cơ hoành, thành ngực: T3; tới cột sống, các mạch máulớn, khí quản, tổ chức mỡ trung thất, thực quản, màng ngoài tim: T4

Đánh giá các nốt vệ tinh: cùng thùy: T3, khác thùy: T4, đối bên: M1

Đánh giá xâm lấn màng phổi: Tràn dịch màng phổi trên bệnh nhân UTP

có thể do ung thư di căn đến màng phổi hoặc tràn dịch do viêm nhiễm, tắcmạch bạch huyết Dấu hiệu xác nhận tràn dịch màng phổi ác tính (hình 2.4) làkhi có nhiều u nhỏ chạy dọc theo bề mặt màng phổi, đi kèm với tràn dịchhoặc tổn thương dày màng phổi Những trường hợp này đều được xếp vào M1

và không thể PT được [21]

Hình 2.2 Đánh giá khối u phổi xâm lấn màng phổi, trung thất

của CT đa dãy Nguồn từ: Harvey I Pass (2010) [21]

Đánh giá xâm lấn thành ngực: độ nhạy và độ đặc hiệu của CT trong việc phát hiện khối

u xâm lấn thành ngực rất khác nhau (38-87% và 40-90%) [27] Các dấu hiệu xâm lấn bao gồm tiêu hủy xương, xâm lấn vào thành ngực, màng phổi bị dày lên và mất lớp mỡ ngoài màng phổi, khi khối u chỉ tiếp xúc bề mặt màng phổi giữa các xương sườn thì có thể nhìn thấy lớp

mỡ này Tuy nhiên, lớp mỡ ngoài màng phổi thường khó nhìn thấy, đặc biệt khi khối u nằm sát xương sườn Tổn thương giữa u và thành ngực thường tạo thành góc tù.

Hình 2.3 Đánh giá khối u xâm lấn màng phổi Nguồn từ: Lewis JW (1990)[22]

Đánh giá xâm lấn trung thất: mặc dù xâm lấn trung thất được xếp là T4theo chẩn đoán đánh giá TNM, nhưng nếu khối u nguyên phát UTP chỉ xâmlấn tối thiểu vào tổ chức mỡ mà không xâm lấn vào mạch máu hoặc các cấutrúc khác thì vẫn được xếp vào giai đoạn phẫu thuật được Khi khối u xâmlấn vào các mạch máu của trung thất, khí quản, thực quản hoặc vào cột sốngthì không có chỉ định PT Khả năng phát hiện xâm lấn trung thất của CT đạt

56-89% [28] Tuy nhiên trên lâm sàng, quan trọng nhất chính là phân biệt

giữa hai giai đoạn mổ được (T3) và không mổ được (T4)

Chụp CT thường không cho thấy được xâm lấn vào lớp mỡ và tổ chức đệm của

trung thất Dấu hiệu xâm lấn vào lớp mỡ của trung thất có thể được phát hiện nhờ nội soi trung thất và sinh thiết bằng kim, hoặc sinh thiết qua nội soi siêu âm khí quản hoặc thực quản Các kĩ thuật này cung cấp bằng chứng chẩn đoán tế bào học [22].

Hình 2.4 Đánh giá khối u xâm lấm trung thất

rốn phổi đối bên: N3.

CT scan xác định di căn hạch trung thất: 8% cho những hạch < 10 mm,30% cho những hạch từ 10 – 20 mm,60% cho những hạch > 20 mm Độnhậy: 57% - 84,4%, độ chuyên: 52% - 81,1% [23]

Trước đây đánh giá tổn thương hạch di căn đơn thuần là một phân tíchmang tính giải phẫu giống nhau trên cả phim X quang, CT và cộng hưởng từ,dựa trên một tiêu chuẩn kích thước hạch lớn hơn 10mm Ngày nay người ta cóthể đánh giá chức năng của hạch dựa vào tính chất ngấm thuốc cản quang trong

CT, MRI Các hạch di căn nhỏ khó đánh giá bằng CT có thể được đánh giá tốtbằng phương pháp PET-CT Tuy nhiên do không xác định được bản chất tế bàotrong tổn thương hạch của các phương pháp chẩn đoán trên, nên trong cáctrường hợp nghi ngờ phải làm nội soi trung thất nhằm sinh thiết hạch, sinh thiết

xuyên thành dưới hướng dẫn của CT hoặc sinh thiết qua siêu âm nội soi Kết quả

này có vai trò quan trọng trong chỉ định điều trị vì khi bệnh di căn đến hạch rốnphổi (N1), bệnh nhân thường có tiên lượng xấu

Các tiêu chuẩn phát hiện hạch di căn của phương pháp CT

Trên CT với các lớp cắt ngang, hạch trung thất thường cho hình ảnh vớiđậm độ cản quang giống tổ chức phần mềm, hình bầu dục, không xâm lấn,được bao bọc bởi tổ chức mỡ của trung thất Kích thước hạch có thể được đobằng đường kính dọc và ngang Đường kính ngang thường có độ chính xác caohơn, vì đường kính dọc còn phụ thuộc một phần vào hướng hạch Cần đo đườngkính ngang dài nhất Chính xác nhất khi tổn thương hạch có hình bầu dục được táitạo hình ảnh không gian 3 chiều và đo ở tất cả các chiều của hạch

Những tiêu chuẩn của hình ảnh hạch ác tính bao gồm đậm độ, đường bờ vàkích cỡ hạch Việc tăng kích cỡ chỉ được coi như một dấu hiện của hạch ác tính

Hình 2.6 Đánh giá di căn hạch trung thất Nguồn từ: Gomez-Caro A (2012) [33]

Các hạch bị hoại tử thường ngấm thuốc cản quang kém Đây có thể làdấu hiệu để chẩn đoán hạch ác tính, nhưng cần phân biệt với đậm độ cảnquang giảm của tổ chức mỡ lành tính Người ta nhận thấy rằng đường kínhhạch lớn nhất trên phim CT thường ở vùng cạnh động mạch phổi, trước vàsau ngã ba khí phế quản Còn trên đại thể, hạch lớn nhất lại thuộc vùng trước

và sau ngã ba khí phế quản và trước phế quản Bình thường đường kính trungbình của một hạch không phải bệnh lý trong vùng trước và sau ngã 3 khí phếquản là 5,5mm Các nhóm hạch bên phải trung thất thường bị di căn nhiềuhơn so với các nhóm hạch bên trái trung thất [24]

Mối liên quan giữa kích thước hạch đo ngay sau PT với kết quả mô bệnhhọc trên bệnh nhân UTP không phải tế bào nhỏ, với kích thước ngưỡng được

sử dụng là 10mm thì 44% bệnh nhân có hạch trung thất lớn và 35% có hạchrốn phổi lớn Trong số những bệnh nhân có hạch trung thất lớn, chỉ có 25%hạch (+) Tương tự với bệnh nhân có hạch rốn phổi lớn, tỉ lệ bệnh nhân cóhạch (+) là 21%.Trái lại trong số các hạch có kích thước bình thường thì có11,1% dương tính sau phẫu thuật [25] Như vậy việc chỉ dựa vào kích thướchạch để chẩn đoán di căn sẽ có 1 số lượng lớn trường hợp bị (+) giả và (+)giả Đây chính là hậu quả của việc sử dụng kích thước hạch làm tiêu chuẩn đểphân biệt giữa hạch lành tính và ác tính Hạch lành tính có thể mang kích thướclớn do phản ứng tăng sản, bệnh than, bội nhiễm hoặc nhiễm trùng Trái lại, hạch

ác tính có thể có kích thước bình thường nếu chỉ di căn ở mức độ vi thể

* Đánh giá tình trạng di căn xa

Di căn tại phổi thông thường được phát hiện trên phim CT biểu hiệnbằng các nốt mờ trong nhu mô phổi cùng bên hoặc đối bên (loại trừ các nốtnằm trong một thuỳ của u nguyên phát (T3) Trước một nốt đơn độc kèm vớimột khối UTP nguyên phát cần phải nghĩ tới khả năng UTP di căn Trongtrường hợp nghi ngờ là hai UT khác nhau cần sinh thiết làm xét nghiệm môbệnh học, qua đó có thể so sánh để phân biệt

CT lồng ngực trong trường hợp nghi ngờ UTP di căn thường bao gồm cảchụp thăm dò phần cao ổ bụng để thấy cấu trúc gan và nhất là tuyến thượngthận hai bên

Đối với KTBN, CT có giá trị phát hiện di căn xa từ cao đến thấp là não,xương, gan, tuyến thượng thận Có khoảng 18% bệnh nhân UTP tử vong sau

PT đã có di căn xa ngoài lồng ngực Do đó CT hoặc siêu âm ổ bụng cho tất

cả bệnh nhân trước mổ là cần thiết, trừ UT giai đoạn 1 mà là UT biểu mô vảy,

vì người ta thấy loại UT này thường cho di căn ngoài phổi muộn hơn UT biểu

mô tuyến

Một cơ quan khác cần thăm dò khả năng lan tràn của UT phế quản phổi

đó là di căn não Người ta ước tính khả năng di căn của UT phế quản phổi đến

ba bộ phận bao gồm gan, não, tuyến thượng thận là gần tương đương nhau với

tỷ lệ 30%, còn 10% cho các bộ phận cơ quan khác như hệ thống xương, cộtsống, hạch bụng, tụy, thận [33] Để phát hiện di căn não và cột sống, trướcđây công việc này thuộc về phương pháp chẩn đoán bằng CT, ngày nay, MRI

đã được thay thế cho CT nhờ khả năng phát hiện sớm và chính xác hơn vớicác máy có từ lực mạnh, tương phản tốt cho các hình ảnh với nhiều thông số

và diện cắt đa dạng không bị hạn chế theo ba chiều không gian

Hình 2.7 Đánh giá di căn não Nguồn từ: Heitzman ER (1986) [26]

Như vậy CT xoắn ốc có tiêm thuốc cản quang tĩnh mạch một phươngpháp đáng tin cậy và dễ thực hiện nhằm đánh giá toàn diện đối với UTP giúpcho chẩn đoán bệnh cũng như giai đoạn bệnh

2.3.3 Chụp cộng hưởng từ hạt nhân-MRI

MRI đã và đang đóng vai trò quan trọng trong việc đánh giá các tổnthương của lồng ngực như tim, trung thất, phổi, khoang màng phổi và thành

ngực Ưu điểm nổi trội của MRI là tương phản cao trong đánh giá tổn thương

mô mềm và hình ảnh đa bình diện, đánh giá mạch máu mà không bị ảnhhưởng của bức xạ ion hóa

Trong UTP, chụp MRI có giá trị chẩn đoán mức độ giai đoạn bệnh dựavào khả năng đánh giá xâm lấn thành ngực, cơ hoành, màng phổi, trung thất,xác định các di căn xa như não, gan, xương, tuyến thượng thận, hạch [27].Trước đây việc ứng dụng MRI trong khối u phổi còn nhiều hạn chế do chuyển

động sinh lý của phổi và hiện tượng không đồng nhất tín hiệu do các phế nangphổi chứa khí, giá thành cao, độ phân giải không gian hạn chế, thời gian thămkhám lâu Các máy chụp thế hệ mới nhờ có sự tiến bộ của phần cứng về từlực của máy chụp và các chuỗi xung có thể phát hiện các nốt nhỏ dưới 1cm.Tuy nhiên MRI chưa thay thế được vai trò của CT trong đánh giá các tổnthương ở phổi

Đánh giá di căn hạch trung thất: MRI đã được chứng minh là tươngđương hoặc tốt hơn CT trong phân chia giai đoạn hạch [28]

Đánh giá tổn thương xâm lấn thành ngực với các khối u vùng đỉnh phổiPancoast, chụp MRI có vai trò quan trọng trong việc xác định khối u còn khảnăng phẫu thuật được hay không, việc đánh giá xâm lấn nhu mô lành đượcthực hiện trên xung T1W có tiêm thuốc đối quang từ, khả năng đánh giá xâm

lấn tủy xương của MRI cũng cao hơn CT [29]

Đánh giá xâm lấn các cấu trúc lân cận bao gồm trung thất: khí quản, phếquản, tim, các mạch máu lớn ; cơ hoành, thành ngực với các khối u ở góc tâmhoành và góc sườn hoành Độ nhạy của MRI trong phân biệt khối u T3 và T4tương tự CT, tuy nhiên MRI tốt hơn trong đánh giá xâm lấn trung thất và rốnphổi Đánh giá xâm lấn cột sống MRI vượt trội hơn so với CT

Hình 2.8 Đánh giá xâm lấn cơ

hoành màng phổi Nguồn từ: Santos MK (2011))[29]

Đánh giá xâm lấn và đè đẩy mạch máu: thường thấy rõ trên xung T1W.

Đôi khi quan sát xâm lấn mạch máu trên chuỗi xung Gradient Echo rõ rànghơn và cho thấy rõ được mạch máu nuôi dưỡng khối u Chuỗi xung T2W là

chuỗi xung được lựa chọn tiếp theo do thuận lợi trong việc đánh giá hoại tửnang hóa, viêm và phù nề.

Hình 2.9 Đánh giá xâm lấn cột sông mạch máu Nguồn từ : Santos MK (2011))

[29]

Đánh giá tổn thương màng phổi: giá trị của MRI ngang bằng hoặc trộihơn so với CT trong thăm khám các bệnh màng phổi MRI có thể đánh giáxâm lấn của tổn thương màng phổi vào thành ngực, cơ hoành hay trung thất

Hình ảnh đứng dọc và đứng ngang đặc biệt hữu ích trong việc đánh giá xâm

lấn lan rộng của khối u, như các khối u trung biểu mô Hình ảnh tràn dịchkhoang màng phổi khá rõ ràng và có khả năng phân biệt đó là dịch tiết, dịchthấm hay là máu Tuy nhiên những tổn thương vôi hóa của tổn thương màngphổi thì CT có ưu thế hơn chụp MRI

Đánh giá các tổn thương cạnh cột sống: MRI rất thích hợp cho việc thămkhám các tổn thương này do khả năng tái tạo đa diện cắt và không bị nhiễuảnh do xương MRI có thể đánh giá giới hạn trên và dưới của của tổn thương,đánh giá liên quan của tổn thương nguyên phát với cột sống và xâm lấn ốngsống một cách rõ ràng trong khi phim CT thường rất khó khăn do nhiễu ảnh

và khả năng tạo dựng hình ảnh nhiều chiều

Đánh giá tổn thương ở trung thất và rốn phổi: MRI có giá trị tương đương hoặc tốt hơn so với CT trong các bệnh lý ở trung thất và rốn phổi MRI giúp cho việc xác định hình ảnh hạch dưới ngã ba khí phế quản và hạch cửa sổ chủ phổi trở nên dễ dàng Chụp MRI cho phép phân biệt mạch máu và các khối u đặc (hạch trung thất), hình ảnh chảy máu hay xơ hóa trong bệnh lý ác tính [30]

MRI là một phương pháp rất có giá trị trong thăm khám lồng ngực vớicác trước hợp: thăm khám đỉnh phổi, cơ hoành và cột sống, màng phổi, cáckhối u cạnh cột sống, đánh giá xâm lấn tại chỗ của khối u vào mạch máu, dicăn xâm lấn tủy xương, xác định đánh giá giai đoạn UT phế quản phổi

2.3.4 PET và PET /CT, PET/MRI.

Bức xạ điện tử dương PET scan là kĩ thuật chẩn đoán hình ảnh dựa trênhoạt tính sinh học của tế bào ung thư, là một phương pháp chẩn đoán hìnhảnh thông qua đo chính xác các chức năng của mô mềm tại vùng không canthiệp Các đồng vị phóng xạ có bức xạ điện tử dương là: 18F, 11C, hoặc là 15O

là các nguyên tố có hoạt tính phóng xạ khi vào trong cơ thể chúng gắn vào tếbào mà không làm thay đổi các đặc tính hóa học và các đặc tính sinh học củacác phân tử đã được đánh dấu bằng các đồng vị phóng xạ này Hiện nay, PET

là một kỹ thuật có độ nhậy cao nhất và được lựa chọn nhiều nhất để xác địnhtổn thương dưới dạng phân tử và các tác động qua lại trong cơ thể

Các tế bào ung thư phổi có khả năng hấp thu chuyển hóa glucose caohơn các tế bào bình thường Dựa vào đặc tính này sử dụng các chất phóng xagắn glucose (18FDG= 18F-fluoro-deoxy-D-glucose) chất này chuyển hóatheo con đường chuyển hóa glucose thông thường Sau khi tiêm vào tĩnh mạch,FDG nhanh chóng rời khỏi máu đi tới gắn vào tế bào u và cho phép ghi hình sau

đó 60 phút [31] Sự phân bố về mặt sinh học của nó cho phép phát hiện rất nhậy

ở hầu hết các cơ quan ngoại trừ não và bàng quang Sự thiếu hụt các chi tiết vềmặt giải phẫu là sự giảm thấp bất thường của hoạt độ nền Do đó, việc định vịcác điểm tập trung bất thường đòi hỏi phải so sánh với giải phẫu trên CT hoặcMRI.Ngày nay, các máy quét kết hợp đặc tính của cả PET và CT hoặc MRI, chohình CT hoặc MRI nhiều lớp kết hợp với các hình ảnh của PET trong khoảngthời gian 30 phút [32]

PET được đánh giá bằng cách sử dụng (SUV): Giá trị hấp thu đã đượcchuẩn hóa về mặt kỹ thuật SUV là sự tập chung hoạt độ phóng xạ trong mộtkhoảng thời gian đã được bình thường hóa đối với liều dược chất phóng xạđược tiêm vào Việc định lượng có thể được sử dụng để đánh giá đáp ứng nếu

sự thay đổi về mặt giải phẫu phản ánh không đúng hoặc để tiên lượng kết quảđiều trị [33] Phân giai đoạn được thực hiện một cách thông thường với cácbiểu hiện nhìn thấy được bằng mắt thường, PET rất có giá trị trong nhữngtình huống khi mà các phương pháp chẩn đoán hình ảnh kinh điển có độ nhậyhạn chế (lấy tiêu chuẩn kích thước để phân loại) hoặc là độ đặc hiệu hạn chế(tuyến thượng thận to ra, thay đổi sau điều trị) PET là một kỹ thuật quét toàn

bộ cơ thể, vì thế sẽ phát hiện ra di căn ở các cơ quan khác ngoài phổi PET cóthể phát hiện ra các khối u nguyên phát thứ hai

FDG-PET đã được nghiên cứu trong việc đánh giá những khối u nhỏ và

u lớn không rõ bản chất của phổi Trong một hậu phân tích 1.474 các tổnthương của phổi thể trung tâm với các kích thước bất kỳ, độ nhậy trung bìnhphát hiện tổn thương ác tính là 97% (83-100%) Để phát hiện được bằng PET,

đòi hỏi phải có một số lượng đủ lớn các tế bào ác tính đang hoạt động chuyểnhóa Bởi vậy, các phát hiện (-) giả xảy ra ở những khối u có hoạt động chuyểnhóa thấp, các khối u carcinoid, UT tế bào biểu mô tiểu phế quản phế nang,hoặc ở các tổn thương có kích thước <1cm Trong hậu phân tích này, chỉ có 8tổn thương có kích thước <1cm được công bố với độ nhậy chỉ có 50% [34].Việc đánh giá T (U nguyên phát) thường dựa trên phim CT lồng ngực,đôi khi còn được bổ sung thêm bằng chụp cộng hưởng từ (MRI) PET do sựphân dải của nó bị hạn chế về mặt không gian, hiếm khi nó cho biết thêmthông tin, ngoại trừ những tổn thương liên quan với màng phổi Một nghiêncứu so sánh hiệu quả của PET đối với CT trong việc phân biệt giữa tổnthương lành tính và ác tính của màng phổi cho thấy PET có thể phát hiện mộtcách chính xác sự có mặt của tổn thương ác tính liên quan đến màng phổi ở16/17 bệnh nhân (độ nhậy 89%, độ đặc hiệu 94%, độ chính xác 91%)[35] Đánh giá hệ thống N (hạch vùng liên quan) theo CT là một phương phápchuẩn tuy nhiên CT không thể thay thế nội soi trung thất Độ nhậy trung bình, độđặc hiệu trung bình của CT tương ứng là 57% (95%Cl, 49-66) và 82% (95%Cl,77-86) Các nghiên cứu về độ chính xác của FDG-PET đối với phân giai đoạncủa hạch trung thất trong KTBN có khả năng PT được đã đưa ra bằng chứng đầythuyết phục rằng kỹ thuật này ưu việt hơn CT trong việc đánh giá sự có mặt (N2-N3) hoặc vắng mặt (N0-N1) của hạch ác tính trong trung thất, cả hai khi đượccông bố trên cơ sở từng bệnh nhân cũng như là trên cơ sở từng mức độ củahạch Trên cơ sở từng bệnh nhân một, độ nhậy trung bình là 89% (67-100), độđặc hiệu là 92% (79-100) và độ chính xác là 90% (78-100) Đối với CT, các kếtquả độ nhậy là 65% (20-86), độ đặc hiệu là 80% (43-90) và độ chính xác là 75%(52-79) Sự biểu hiện có thể nhìn thấy được bằng mắt thường của PET là đủ,không cần đến việc tính toán SUV tại hạch [36]

Tính ưu việt, bao gồm cả giá trị dự báo âm tính cao của PET trong việcloại ra được xâm lấn hạch trong trung thất, điều này đã được khẳng định trong

các hậu phân tích Sự biểu hiện của các hình ảnh PET có thể được cải thiệnbởi sự tương quan có thể quan sát được bằng mắt thường trên CT, vì xác địnhcác bất thường của PET tốt hơn cùng với sự trợ giúp của các chi tiết về mặtgiải phẫu trên CT Một số nghiên cứu đã công bố rằng độ chính xác trong việcphân giai đoạn của hạch là tương tự hoặc tốt hơn với các hình ảnh kết hợpgiữa CT và PET [34],[37]

Đánh giá hệ thống M (di căn xa), sự phân loại kinh điển giúp đánh giá dicăn xa ở 34-45% số bệnh nhân, hầu hết là ở tuyến thượng thận, xương, gan vànão, nhưng có thể bỏ sót 20% di căn nữa Tuyến thượng thận to ra trên CT đượctìm thấy lên tới 20% ở các bệnh nhân KTBN, nhưng gần 2/3 số tổn thương này

là u tuyến lành tính PET được công bố có độ nhậy cao trong việc phát hiện dicăn tuyến thượng thận, các tổn thương không rõ rệt có kích thước >1cm trên CT,không hấp thu FDG trên PET thường không phải là di căn Kể từ khi việc hấpthu FDG (+) giả được công bố, thì tổn thương được tách biệt ra của tuyếnthượng thận luôn luôn phải được làm rõ So sánh với chụp xạ hình xương, thìPET có độ nhậy tương tự hoặc cao hơn một chút, nhưng độ đặc hiệu thì cao hơn

rõ rệt Tuy nhiên xạ hình xương có thể nhậy hơn rất nhiều ở những tổn thươngnguyên bào xương Hơn nữa, quét bằng PET chỉ bao gồm từ đầu đến giới hạndưới của khung chậu Trong khi chụp xạ hình xương có thể chụp toàn bộ khungxương Đối với di căn gan, PET có giá trị hơn so với chẩn đoán hình ảnh kinhđiển bởi khả năng phân biệt các tổn thương không rõ tại gan Trong một nghiêncứu, PET đã chỉ ra một cách chính xác các di căn gan ở 11 bệnh nhân, 2 trong số

đó là âm tính và 9 bệnh nhân có chẩn đoán hình ảnh thường không rõ ràng Mặtkhác, PET có thể loại ra tình trạng di căn trong 4 trường hợp nghi ngờ trên chẩnđoán hình ảnh kinh điển Kinh nghiệm ở một số u háo FDG khác gợi ý rằng độnhậy của DFG-PET có thể phát hiện ra di căn gan giảm đi nhanh chóng vớinhững tổn thương có kích thước <1cm Độ nhậy của PET không cao trong việcphát hiện di căn não, do các mô não bình thường ở xung quanh có độ hấp thu

Glucose không cao [36],[37]

Sự kết hợp của PET và cộng hưởng từ (PET – MRI) cho các giá trị tươngđương PET – CT Tuy nhiên PET- MRI phát hiện các tổn thương ở não tốt hơn

và chịu liều bức xạ ít hơn nhưng hạn chế trong phát hiện các tổn thương nốt nhỏtại phổi [38][39]

Phương pháp này giúp chúng ta đánh giá chính xác giai đoạn, phát hiệnsớm những tổn thương di căn, hữu hiệu cho việc lập kế hoạch điều trị, đánhgiá đáp ứng sau điều trị

2.3.5 Chụp SPECT phổi và SPECT – CT.

Sử dụng đồng vị phát tia gamma để ứng dụng xạ hình (99mTc MIBI) cógiá trị trong đánh giá tưới máu phổi và giúp đánh giá di căn hạch trung thấtxác định giai đoạn trong UTP Nghiên cứu so sánh giá trị của SPECT – CT vàPET-CT trong đánh giá di căn hạch trung thất cho thấy độ đặc hiệu củaSPECT – CT cao hơn PET-CT: 94,6% so với 75% nhưng độ nhạy và giá trịphát hiện các tổn thương nốt ở phổi thì không có sự khác biệt [40]

2.3.6 Siêu âm

Có giá trị trong chẩn đoán tràn dịch màng phổi, tràn dịch màng tim vàphát hiện các tổn thương di căn gan, thận, hạch ổ bụng

2.4 Chẩn đoán mô bệnh học.

2.4.1 Các phương pháp lấy bệnh phẩm để chẩn đoán mô bệnh học.

* Sinh thiết qua nội soi phế quản ống mềm.

Nội soi phế quản là phương pháp thăm khám bên trong của hệ thống khíphế quản nhờ vào hệ thống nội soi phế quản.Trong UTP thường sử dụng kĩ thuậtnội soi phế quản ống mềm giúp xác định vị trí, kích thước, hình thái mức độxâm lấn của tổn thương trong lòng phế quản Nội soi kết hợp sinh thiết niêmmạc phế quản, sinh thiết tổn thương trong lòng phế quản; chải, rửa niêm mạcphế quản, sinh thiết kim nhỏ xuyên thành phế quản- TBNA (Trans bronchianeedle aspiration) lấy bệnh phẩm làm chẩn đoán tế bào và mô bệnh học [41]

*Sinh thiết qua nội soi siêu âm

Nội soi có siêu âm dẫn đường giúp sinh thiết chính xác các hạch trungthất cung cấp bằng chứng để đánh giá các di căn hạch Phương pháp này cũng

để đánh giá sự xâm lấn của khối u vào tim, các mạch máu lớn, màng phổi, các

di căn xa đến gan, lách, dạ dày và các hạch bụng Sự kết hợp tuần tự sinh thiếtqua nội soi phế quản siêu âm sau đó chuyển sang nội soi thực quản siêu âmtrong chẩn đoán di căn hạch trung thất cho độ nhạy tăng lên đáng kể (91,1%

vs 84,4%) so với chỉ sinh thiết qua nội soi siêu âm phế quản đơn thuần [42]

* Sinh thiết xuyên thành ngực dưới hướng dẫn của máy chụp cắt lớp

vi tính.

Sinh thiết xuyên thành ngực là thủ thuật chẩn đoán đầu tay với các tổnthương trong phổi và trung thất Dưới sự hướng dẫn của chụp CT cho phépxác định rõ kích thước,vị trí, đánh giá được tính chất của tổn thương và cácliên quan về giải phẫu, hạch và các tổn thương phối hợp Kĩ thuật này giúpcho thầy thuốc thực hiện được những tổn thương kích thước nhỏ, ở sâu vànhững vị trí nguy hiểm với độ chính xác cao [43] Loại kim được dùng đầutiên là kim Vim, Silverman và Menghini, về sau có một số kim khác đợc sửdụng nhằm hạn chế biến chứng như kim "Sure-cut” cải tiến từ kim Menghinihoặc kim “tru-cut” Ưu điểm của phương pháp này là mẫu mô đủ cho chẩnđoán mô bệnh học: chẩn đoán xác định, phân loại mô bệnh học Thủ thuậtkhông quá phức tạp và bệnh nhân chỉ cần gây tê

* Sinh thiết phổi mở

Khi các kỹ thuật tế bào học và các kỹ thuật sinh thiết khác không đạt kếtquả, một số tác giả chủ trương làm sinh thiết phổi mở Kỹ thuật này thườnghay sử dụng đường rạch rộng như mổ phổi, cho phép đánh giá được toàn bộ

nhu mô phổi và trung thất, qua đó lấy bệnh phẩm làm xét nghiệm mô bệnhhọc Tuy vậy, phương pháp này có tỷ lệ tử vong cao (1-4%), biến chứngkhoảng 7% nên ít được sử dụng [44]

* Sinh thiết qua nội soi lồng ngực

Với sự phát triển mạnh mẽ của ngành phẫu thật nội soi mà hiện nay cácống soi mềm có thể vào được các khoang tự nhiên của cơ thể Hiện nay nội soilồng ngực, màng phổi, trung thất có thể lấy sinh thiết để chẩn đoán mô bệnhhọc Cũng qua nội soi lồng ngực có thể sinh thiết hạch để chẩn đoán gián tiếpcác khối u phổi [45]

* Sinh thiết phổi khoan

Có những trường hợp khối u rắn, xơ hoá nên xét nghiệm chọc hút kimnhỏ không lấy được bệnh phẩm, do vậy, người ta đã cải tiến các loại kim để

có thể lấy đủ bệnh phẩm cho chẩn đoán Sinh thiết phổi khoan ra đời vào giữanhững năm 30, đến năm 1969, Steel S.J và Winstaley D.P dùng kim khoan cảitiến thực hiện trên 91 bệnh nhân với kết quả chẩn đoán được bệnh là 75% (chủyếu là các bệnh phổi lan toả) [46] Nordenstrom B (1975) đưa ra một loại kimkhoan bằng tay được thực hiện dưới màn tăng sáng Ưu điểm của phương phápnày là khả năng lấy trúng, lấy đủ bệnh phẩm cao, thoả đáng cho yêu cầu chẩn tếbào học Nhiều trường hợp đủ bệnh phẩm cho xét nghiệm mô bệnh học

* Sinh thiết các vị trí di căn: hạch, xương, mô mềm

Trong một số trường hợp khối u ở phổi khó tiếp cận để lấy bệnh phẩmhoăc khối u nguyên phát không phát triển mà chỉ phát hiện được các khối dicăn tại các vị trí ngoài phổi, lúc này sẽ sinh thiết các vị trí di căn để lấy bệnhphẩm làm chẩn đoán mô bệnh học

* Bệnh phẩm sau phẫu thuật cắt thùy hoặc phân thùy phổi

Các khối u sau khi được cắt bỏ sẽ được các nhà giải phẫu bệnh cắt lọc,giữ lại mô u và loại bỏ phần mô không cần thiết Bệnh phẩm được pha thànhcác mảnh nhỏ 1cm x 1cm x 0,5cm và được lấy ở nhiều vùng u khác nhau,

thông thường từ 3-5 mảnh ở các vùng ngoại vi, gần trung tâm và trung tâmkhối u Ưu điểm lớn nhất của sinh thiết sau PT là người ta có thể lấy đượcnhiều vùng của mô u và hạn chế tối đa khả năng âm tính giả do lấy mẫu bệnhphẩm không trúng hoặc không đủ như các phương pháp sinh thiết khác, đồngthời nó có khả năng cung cấp bệnh phẩm không hạn chế cho những trườnghợp chẩn đoán khó, phải gửi nhiều nơi để hội chẩn, cùng lúc dùng nhiềuphương pháp đặc biệt khác để chẩn đoán (hoá mô miễn dịch, siêu cấu trúc, sinhhọc phân tử ) Tuy nhiên, do chẩn đoán được thực hiện sau khi đã PT nên cácnhà lâm sàng không thể sử dụng kết quả này để lựa chọn phương pháp điều trịngay từ đầu mà chỉ sử dụng nó để lên kế hoạch điều trị bổ sung, đánh giá tiênlượng bệnh [47]

2.4.2 Phân loại mô bệnh học theo WHO 2015.

Mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng không thể thiếu được trong chẩn đoánxác định bệnh ung thư và phân loại týp mô bệnh học giúp cho việc đặt rachiến lược điều trị và tiên lượng bệnh

Phân loại các khối u của phổi, màng phổi, tuyến ức và tim năm 2015của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO)[48] vừa được công bố với nhiều thay đổiquan trọng từ việc phân loại của WHO năm 2004 [49] Có nhiều thay đổitrong phiên bản này, đối với các khối u phổi có các điểm đáng chú ý như sau:(1) Hóa mô miễn dịch được sử dụng trong suốt quá trình phân loại

(2) Sự nhấn mạnh mới trên các nghiên cứu di truyền, đặc biệt, tích hợpcác xét nghiệm phân tử để giúp cá nhân hóa chiến lược điều trị cho các bệnhnhân ung thư phổi giai đoạn muộn

(3)Phân loại mới cho sinh thiết nhỏ và tế bào học tương tự như đề xuấttrong Hiệp hội hô hấp châu Âu và Hiệp hôi lồng ngực Hoa Kì năm 2011 chocác nghiên cứu về phân loại ung thư phổi [50]

(4) Phân loại mới cho ung thư biểu mô tuyến phổi như đề xuất của Hiệphội hô hấp châu Âu và Hiệp hôi lồng ngực Hoa Kì năm 2011 [50]

(5) Hạn chế việc chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào lớn,chỉ chẩn đoán khicác khối u cắt bỏ mà không có bất kỳ hình thái rõ ràng hoặc sự khác biệt hóa

mô miễn dịch với phân loại lại các cựu phân nhóm ung thư biểu mô tế bào lớncòn lại thành các loại khác nhau

(6) Ung thư biểu mô tế bào vảy được phân loại lại thành keratinizing,nonkeratinizing, nhóm và phân nhóm basaloid với các khối u nonkeratinizingđòi hỏi hóa mô miễn dịch bằng chứng về sự khác biệt vảy

(7) Các khối u thần kinh nội tiết được xếp với nhau trong cùng một phânnhóm [66]

(8) Thêm NUT ung thư biểu mô

(9) Thay đổi thuật ngữ xơ hemagioma đến xơ pneumocytoma, (10) thayđổi tên hamartoma để "hamartoma phổi" (11) tạo ra một nhóm của các khối uPEComatous bao gồm (a) lymphangioleiomyomatosis, (b) PEComa, lành tính(với u tế bào rõ ràng là một biến thể) và (C) PEComa, ác tính, (12) giới thiệucác thực thể sarcoma dạng nhầy ở phổi với một sự chuyển EWSR1-CREB1,(13) thêm các thực thể myoepithelioma và ung thư biểu mô myoepithelial, cóthể cho thấy sự sắp xếp lại gen EWSR1 (14) công nhận tính hữu ích củaWWTR1- hợp nhất CAMTA1 trong chẩn đoán hemangioendotheliomas biểu

mô, (15) thêm bệnh Erdheim-Chester vào khối u lympho bào, và (16) là mộtnhóm của các khối u có nguồn gốc ngoài trung thất bao gồm các khối u mầmbào, thymoma intrapulmonary, u ác tính và meningioma

Bảng 1: Phân loại của WHO về khối u phổi năm 2015.

Ung thư biểu mô

Ung thư biểu mô tuyến hỗn hợp xâm lấn chế nhầy và

Ung thư biểu mô tuyến xâm lấn tối thiểu

Tổn thương tiền xâm lấn

Ung thư biểu mô tuyến tại chỗ

Tổn thương tiền xâm lấn

Khối u thần kinh nội tiết

Khối u carcinoid

Tổn thương tiền xâm lấnTăng sản tế bào thần kinh nội tiết phổi tự phát lan rộng 8040/0

Ung thư biểu mô tế bào lớn 8012/3

Ung thư biểu mô dạng sarcom

Các loại ung thư khác và chưa phân loại

Các khối u typ tuyến nước bọt

Khối u mô cơ xơ võng mạc bẩm sinh

Blastoma phế quản phổi 8973/3

Sarcoma myxoid phổi với sự dịch chuyển EWSR1- CREB1 8842/3

U mô cơ biểu mô

U lymphô bào

U hạch lymphô vùng ngoại biên của niêm mạc liên quan 9699/3

mô bạch huyết (MALT lymphoma)

Các khối u có nguồn gốc bào thai

Các khối u tế bào mầm

Khối u di căn

2.5 Chẩn đoán sinh học phân tử

Các xét nghiệm phân tử: Mới được phát triển và đã được sử dụng trong UTP,

có giá trị trong định hướng và dự báo đáp ứng với điều trị nhắm trúng đích

2.5.1 Đột biến gen EGFR

EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) là thụ thể yếu tố phát triểnbiểu mô, là một glycoprotein xuyên màng có khả năng tyrosine kinase kíchhoạt con đường tín hiệu nội bào, kích thích sự tăng sinh, biệt hoá của tế vàobình thường và các tế bào ác tính

Thông qua các trục tín hiệu RAS/RAF và PI3K/AKT, sự hoạt hóa bìnhthường của EGFR sẽ chi phối sự tăng sinh và tăng trưởng bình thường của tếbào Khi các trục tín hiệu này bị kích hoạt bất thường và liên tục do đột biến

gen EGFR hoặc KRAS sẽ làm tế bào chuyển dạng ác tính Đột biến genEGFR liên quan đến tính đáp ứng với thuốc điều trị đích thuộc 4 exon từ 18-

21 của gen EGFR và được chia làm 2 nhóm Nhóm đột biến làm tăng tínhnhạy cảm của tế bào ung thư với 4 thuốc điều trị đích gồm 85-90% là các độtbiến xóa đoạn tại exon 19 và đột biến điểm L858R tại exon 21 Nhóm độtbiến gây kháng thuốc điều trị đích gồm chủ yếu là các đột biến chèn đoạn vàđột biến điểm T790M tại exon 20 [70]

Trong bệnh UTPKTBN, đột biến gen EGFR gặp với tần suất cao ở cácnước Đông Á, nữ giới và không hút thuốc lá

Một nghiên cứu hiệu quả của Genfitinib và Elotinib trên các bệnh nhânung thư biểu mô tuyến phổi cho kết quả sống còn không bệnh là 6,5 và 7,5tháng; sống còn không bệnh là 22,8 và 24,5 tháng Tỷ lệ đáp ứng lần lượt là45,9% và 44,1% Ở nhóm đột biến EGFR cho kết quả sống còn không bệnh là8,3 và 10,0 tháng [71]

2.5.2 Đột biến gen KRAS

KRAS là một gen thuộc họ RAS có vai trò trong việc truyền tín hiệu từ

bề mặt tế bào vào trong nhân Protein KRAS đột biến tại codon 12 và 13 cókhả năng tự kích hoạt con đường tín hiệu xuôi dòng mà không phụ thuộc vào

sự hoạt hóa của EGFR thượng nguồn Do đó, gen KRAS bị đột biến sẽ làmmất tác dụng của thuốc ức chế hoạt tính tyrosine kinase của EGFR (EGFRTKIs) Ngược lại với EGFR, đột biến gen KRAS phổ biến hơn ở bệnh nhân

Âu Mỹ và có hút thuốc lá [72]

2.5.3 Đột biến gen ALK

Đột biến ALK là một đột biến ở gen ALK (anaplastic lymphomakinase),đột biến này do sự sắp xếp lại gen – một tổ hợp của 2 gen có tên ALK

và EML4 Gen bất thường này kích thích tyrosine kinase hoạt động nhưnhững chất dẫn truyền hóa học, truyền tín hiệu nội bào kích thích tế bào tăngsinh và phát triển

Khoảng 2% đến 7% bệnh nhân UTPKTBN có sự sắp xếp lại gen ALK,các bệnh nhân có đột biến ALK thường kháng với EGFR-TKIs nhưng lại có

tỷ lệ đáp ứng cao với Crizotinib(khoảng trên 60%) [73] Những bệnh nhân có

sự sắp xếp ALK có một số đặc điểm lâm sàng tương tự với những người cóđột biến EGFR (ung thư biểu mô tuyến, không hút thuốc hoặc hút thuốc lá rấtít), điểm khác là thường gặp ở nam giới và có thể trẻ hơn[74] Đột biến ALKhiếm gặp ở typ ung thư biểu mô tế bào vảy Nếu có thường gặp trên các typs

mô học vảy hỗn hợp Vì vậy đối với các trường hợp đánh giá mô học trênmẫu sinh thiết nhỏ, loại mô học hỗn hợp, bệnh nhân không hút thuốc nênkiểm tra đột biến ALK[75]

Dựa trên một thử nghiệm chẩn đoán phân tử FDA chấp thuận sử dụngFISH để phát hiện sự sắp xếp lại ALK và là điều kiện tiên quyết trước khiđiều trị bằng crizotinib[76]

2.5.4 Đột biến gen BRAF

Gen BRAF đột biến kích hoạt dẫn truyền tín hiệu trong con đườngMAPK, bao gồm các enzym RAS, RAF, MEK, và ERK, dẫn đến tế bào tăngsinh và thoát khỏi chết theo chương trình Đột biến gen BRAF thường xảy ra

ở khoảng 50% của tất cả các khối u ác tính BRAF là một thành viên của giađình RAF kinase serine / threonine protein Có ba đồng dạng RAF ở người:ARAF, BRAF, và craf (còn gọi là Raf-1) RAS-RAF-MEK-ERK kinase là conđường trung gian dẫn truyền tín hiệu tăng trưởng tế bào RAS kích thích vàtuyển protein RAF vào màng tế bào, nơi nó được kích hoạt.Hoạt động BRAFsau đó kích hoạt một protein kinase thứ hai gọi là MEK, lần lượt kích hoạt