Điều trị bệnh ung thư dạ dày giai đoạn muộn

Hóa trịTrong điều trị UTDD, phẫu thuật đóng vai trò trung tâm, hiệu quả của hóatrị ban đầu là giúp cải thiện tiên lượng một số trường hợp bệnh không mổ được.Cùng với sự xuất hiện của thu

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư dạ dày hiện đứng thứ tư về tỷ mắc trong số các bệnh ung thưtrên toàn thế giới và đứng thứ hai về tỷ lệ tử vong do các bệnh ung thư , TạiViệt Nam theo ghi nhận ung thư năm 2012 cho tỉ lệ mắc là 23,7/100.000 dân

và UTDD đứng hàng thứ 2 các loại ung thư trong cả hai giới ,

UTDD là một bệnh ung thư có tiên lượng xấu nên việc chẩn đoán và đặcbiệt là điều trị vẫn còn là một thách thức lớn với các bác sỹ lâm sàng Ngườibệnh đến cơ sở y tế khám phát hiện bệnh thường ở giai đoạn muộn (khoảng80%) Phần lớn bệnh ở giai đoạn u xâm lấn rộng, vượt quá phạm vi dạ dàyhoặc di căn xa, không còn khả năn phẫu thuật triệt căn ,

Trong những năm gần đây, đã có nhiều thay đổi quan trọng trong chẩnđoán và điều trị UTDD nhưng tiên lượng cho BN UTDD di căn vẫn chưađược cải thiện nhiều Điều trị UTDD giai đoạn tiến triển với mục đích chủyếu là kiểm soát triệu chứng, hạn chế sự phát triển của khối u, kéo dài thờigian sống và cải thiện chất lượng cuộc sống cho người bệnh Câu hỏi nghiêncứu đặt ra là trong trường hợp người bệnh đến khám khi bệnh UTDD ở giaiđoạn muộn thì các phương pháp điều trị nào đã được áp dụng ở trên Thế giớicũng như tại Việt Nam? Để tìm hiểu sâu hơn về vấn đề này, chúng tôi tiến

hành nghiên cứu tổng quan tài liệu về “Điều trị bệnh ung thư dạ dày giai đoạn muộn”.

PHƯƠNG PHÁP

Tổng hợp các nội dung cơ bản về điều trị bệnh ung thư dạ dày giaiđoạn muộn trên Thế giới và tại Việt Nam

NỘI DUNG

Điều trị UTDD ở giai đoạn muộn thường kết hợp giữa các biện phápđiều trị khác nhau Theo hướng dẫn của Nhật Bản đối với mỗi giai đoạn ápdụng các phương pháp điều trị kết hợp như sau :

- Giai đoạn IIIA: (T2N2, T3N1, T4N0)

+ Cắt dạ dày chuẩn hoặc cắt dạ dày rộng rãi được chỉ định cho ung thưgiai đoạn này

+ Nên chỉ định điều trị kết hợp hóa trị bổ trợ và hóa trị bổ trợ mới choung thư giai đoạn IIIA

+ Đối với khối u giai đoạn T4: chỉ định cắt bỏ u + cắt bỏ cơ quan bị xâm lấn

- Giai đoạn IIIB: (T3N2, T4N1)

+ Cắt dạ dày chuẩn hoặc cắt dạ dày rộng rãi, vét hạch D3 có thể đặt ra + Đối với khối u giai đoạn T4: cắt bỏ cơ quan bị xâm lấn

+ Hóa trị bổ trợ, hóa trị bổ trợ mới và liệu pháp xạ trị được chỉ định chogiai đoạn này

- Giai đoạn IV: (N3 CY1, M1)

+ Phẫu thuật + Hóa trị + Điều trị giảm nhẹ

+ Những khối u không thể cắt bỏ được, với chức năng trong cơ thể hoạtđộng tốt: Chỉ định hóa trị (Cisplatin + 5FU hoặc dẫn xuất của chúng)

+ Nếu tình trạng chức năng hoạt động không tốt: Chỉ định hóa trị cầnphải thận trọng, với sự đồng ý của bệnh nhân Nếu không, bệnh nhân chỉ đượcđiều trị chăm sóc bổ trợ để cải thiện chất lượng cuộc sống

Trong các phương pháp điều trị trên, hóa trị là phương pháp điều trịchuẩn đầu tiên cho bệnh nhân UTDD tiến triển và thể trạng tốt Dữ liệu sẵn có

từ các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên cho thấy rõ lợi thế đáng kể về mặt hóatrị liệu giảm nhẹ, so với chăm sóc hỗ trợ, về giảm triệu chứng và cải thiện tỉ lệsống cho bệnh nhân UTDD giai đoạn muộn

1 Hóa trị

Trong điều trị UTDD, phẫu thuật đóng vai trò trung tâm, hiệu quả của hóatrị ban đầu là giúp cải thiện tiên lượng một số trường hợp bệnh không mổ được.Cùng với sự xuất hiện của thuốc mới đã được chứng minh trong các thử nghiệmlâm sàng ngẫu nhiên giai đoạn II, giai đoạn II, vai trò của điều trị hóa chất trongUTDD đặc biệt là ung thư dạ dày giai đoạn muộn càng được nâng cao

1.1 Chỉ định chung

Hóa chất đóng vai trò điều trị bổ trợ bệnh ung thư dạ dày giai đoạn xâmlấn và điều trị triệu chứng giai đoạn muộn Các phác đồ hóa trị ung thư dạ dàydựa trên nền tảng 5FU

Hóa trị bổ trợ trước phẫu thuật (Neoadjuvant chemotherapy): được

coi là biện pháp điều trị bổ sung trước mổ với ung thư dạ dày giai đoạn tiếntriển tại chỗ Phương pháp này có tác dụng giảm giai đoạn chuyển từ ung thưkhông mổ được sang mổ được, mặt khác làm tăng cơ hội điều trị tiệt căn chonhững bệnh nhân có khả năng phẫu thuật bằng cách tiêu diệt các ổ vi di căn.Một số phác đồ áp dụng trong điều trị bỗ trợ trước phẫu thuật:

- ECF (Epirubicin, Cisplatin, 5FU)

- Phác đồ cải biên của ECF: ECX (Epirubicin, Cisplatin, Capecitabine),EOX (Epirubicin, Oxaliplatin, Capecitabine), EOF (Epirubicin, Oxaliplatin, 5FU)

- 5FU và Cisplatin

Hóa trị bổ trợ (adjuvant chemotherapy): chỉ định cho bệnh nhân ung

thư dạ dày giai đoạn II-III đã được phẫu thuật triệt căn

Phác đồ hóa chất bổ trợ cho bệnh nhân sau phẫu thuật cắt đoạn dạ dàytriệt căn có nạo vét hạch D2:

- Capecitabine và Oxaliplatin (XELOX)

- Capecitabine và Cisplatin

Hóa trị triệu chứng: được áp dụng cho các ung thư dạ dày tiến triển

không có khả năng phẫu thuật triệt căn hoặc các bệnh nhân ung thư dạ dày táiphát, di căn xa với mục đích giảm nhẹ triệu chứng và cải thiện thời gian sốngcho người bệnh

- Đơn hóa trị liệu: từ những năm 1990, một số phác đồ đơn chất được ápdụng cho ung thư dạ dày và thực quản giai đoạn muộn như bleomycin,mitomycin-C, methotrexae, 5FU, etoposide, cisplatin và doxorubicin, manglại két quả thoái lui bệnh trong thời gian ngắn dưới 6 tháng Gần đây, một sốthuốc mới như nhóm taxame (paclitaxel và docetaxel), irinotecan,vinorelbine, fluoropyrimidine đường uống (capecitabine và S1) cải thiện đáng

kể thời gian sống cho người bệnh nhưng không quá 9 tháng

- Đa hóa trị liệu: cho kết quả tỷ lệ đáp ứng cao hơn, song với thời giansống được cải thiện không đáng kể so với đơn trị liệu

tỷ lệ đáp ứng từ 26% đến 58%, thời gian sống thêm trung bình từ 7-12 tháng

Một số phác đồ cụ thể trong điều trị ung thư dạ dày

+ Hóa trị bổ trợ:

S1 40mg/m2 x 2 lần/ngày x 28 ngày uống, 14 ngày nghỉ, chu kỳ 6 tuần,

sử dụng thuốc trong 1 năm

Phác đồ XELOX

+ Hóa trị bổ trợ trước:

Sử dụng phác đồ ECF-ECX

+ Phác đồ điều trị cho ung thư giai đoạn muộn tại chỗ và di căn

Phác đồ Cisplatin + S1

S1 25mg/m2 x 2 lần/ngày x 21 ngày uống

Cisplatin 75mg.m2 truyền tĩnh mạch ngày 1

Một số nghiên cứu đã chỉ ra vai trò của điều trị hóa chất là có thể làmgiảm bớt sự tiến triển của khối u, thậm chí làm giảm kích thước khối u để sau

đó có thể thực hiện cuộc phẫu thuật có tính chất triệt để

Nhiều kết quả nghiên cứu được công bố cho thấy phác đồ đa hóa chấtthường cho tỷ lệ đáp ứng cao hơn ,

a Hóa trị so với chỉ chăm sóc giảm nhẹ đơn thuần:

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh lợi ích rõ rệt của hóa trị trong UTDDgiai đoạn tiến xa, di căn so với chỉ chăm sóc triệu chứng đơn thuần ,trong đó

có các thử nghiệm lâm sàng lớn của Murad (1993); Pyrhonen (1995);Scheithauer (1995); Glimelius (1997)

BN

Tỉ lệ đáp ứng %

Sống thêm TB (tháng)

Không những cải thiện thời gian sống thêm mà chất lượng cuộc sống ởnhững bệnh nhân được điều trị hóa trị cũng được cải thiện đáng kể so vớinhóm chỉ CSGN đơn thuần Các nghiên cứu gần đây khi sử dụng cisplatinhoặc các nhóm thuốc mới đã được chứng minh có hiệu quả cao trong điều trịUTDD: Oxaliplatin, Capecitabine, Docetaxel, Irinotecan….đã cho nhiều kếtquả tích cực về việc điều trị hóa trị tốt hơn chỉ chăm sóc giảm nhẹ thôngthường cho bệnh nhân UTDD giai đoạn này ,

b Đa hóa trị so với đơn hóa trị

Nhiều phân tích gộp đã cho thấy phác đồ đa hóa trị cho tỉ lệ đáp ứng caohơn so với phác đồ chỉ có một loại hóa chất, tuy nhiên thời gian sống thêm thìcải thiện không đáng kề so với đơn hóa trị Tuy nhiên các nghiên cứu nàymới chỉ sử dụng các thuốc hóa chất kinh điển , chưa sử dụng các phác đồ điều

trị mới như phác đồ ECF (Epirubicin,cisplatin,5-FU), phác đồ có nhóm taxane(Docetaxel hoặc paclitaxel), oxaliplatin, capecitabin, irinotecan…

c Một số nghiên cứu về phối hợp hóa chất trong điều trị UTDD giai đoạn tiến xa, di căn.

Phác đồ có anthracycline/5-FU và phác đồ ECF

Những năm 1980, phác đồ FAM (5-FU, doxorubicin, mitomycin) được coi

là phác đồ chuẩn mực trong điều trị UTDD dạ dày giai đoạn tiến xa, di căn với

tỉ lệ đáp ứng là 42% và thời gian sống thêm trung bình là 5.5 tháng

Vào những năm 1990, nhiều nghiên cứu so sánh hiệu quả giữa các phác

đồ có anthracycline/5-FU đã được tiến hành, trong đó nghiên cứa pha III doWils JA và cộng sự công bố năm 1991 so sánh phác đồ FAM và FAMTX (5-

FU, doxorubicin, methotrexate) trên 213 bệnh nhân UTDD giai đoạn tiến xa,

di căn cho thấy phác đồ FAMTX cho kết quả vượt trội so với phác đồ FAM về

tỉ lệ đáp ứng (41% so với 9%, p< 0.001), thời gian sống thêm trung bình (42tuần so với 29 tuần, p=0.04) Một sự phối hợp khác của phác đồ cóanthracycline/5-FU đã được Cunningham D và cộng sự công bố năm 1994trong một nghiên cứu pha II trên 128 BN UTDD giai đoạn tiến xa di căn sửdụng phác đồ ECF (5-FU,epirubicine,cisplatin) cho thấy, phácđồ ECF cho tỉ

lệ đáp ứng lên tới 71%

Phác đồ ECF sau đó đã được Cungnningham và cộng sự so sánh vớiphác đồ FAMTX trong một nghiên cứu công bố năm 1997 trên 274 bệnh nhâncho thấy phác đồ ECF cho kết quả vượt trội so với phác đồ FAMTX về tỉ lệđáp ứng (45% so với 21%), thời gian sống trung bình (8.9 tháng so với 5.7tháng) Độc tính chủ yếu của phác đồ ECF chủ yếu gây rụng tóc và nôn, trongkhi phác đồ FAMTX có độc tính chủ yếu trên hệ tạo máu và nhiễm trùng Trong nghiên cứu trên,phác đồ ECF yêu cầu đặt buồng tiêm truyền 5-FU, biến

chứng liên quan đến đặt buồng tiêm chiếm gặp ở 15% các BN điều trị phác đồECF.

Một nghiên cứu khác được Ross P và cộng sự công bố năm 2002 tiếnhành trên 580 bệnh nhân, so sánh phác đồ ECF và MCF (mitomycin,cisplatin, 5-FU) cho thấy kết quả gần như tương đương về tỉ lệ đáp ứng (42%

và 44%), thời gian sống thêm trung bình (9,4 tháng so với 8,7 tháng) cũngnhư độc tính, tuy nhiên phác đồ ECF cho chất lượng cuộc sống tốt hơn

Cho đến nay, phác đồ ECF vẫn là một trong những điều trị bước mộttrong điều trị UTDD giai đoạn tiến xa và di căn

Phác đồ có nhóm taxane

Nhóm taxane (docetaxel, paclitaxel) là nhóm thuốc mới, được chấp nhậntrong điều trị bước một UTDD giai đoạn muộn khi phối hợp với cisplatin và5-FU và điều trị đơn hóa trị trong điều trị bước hai khi đã thất bại với điều trịbước một Hướng dẫn thực hành lâm sàng của NCCN 2.2016 có hướng dẫnthuốc nhóm taxan phối hợp cisplatin hoặc carboplatin và 5FU là sử dụng đầutay và các lựa chọn điều trị khác cho điều trị bệnh nhân UTDD giai đoạnmuộn và điều trị bước hai Trên thế giới cũng đã có nhiều nghiên cứu về sựphối hợp điều trị này cho bệnh nhân UTDD giai đoạn muộn

V-325 là một nghiên cứu pha III được Van Cutsem và cộng sự công bốnăm 2006 so sánh phác đồ CF (chỉ có cisplatin và 5-FU) và phác đồ DCF (cóthêm docetaxel) tiến hành trên 445 bệnh nhân UTDD giai đoạn tiến xa, dicăn , kết quả cho thấy phác đồ DCF cho tỉ lệ đáp úng cao hơn (37% so với25%), có thời gian sống cho tới khi bệnh tiến triển cao hơn (5,6 tháng so với3,7 tháng) với p<0.001 Sau thời gian theo dõi trung bình là 23,4 tháng, phác

đồ TCX cho thời gian sống thêm trung bình cao hơn phác đồ CF (9,2 tháng sovới 8,6 tháng) và cho chất chất lượng sống của người bệnh được cải thiệnhơn Tuy nhiên độc tính của phác đồ DCF là rất đáng kể với tỉ lệ cao hơn hẳn

so với phác đồ CF về: hạ bạch cầu độ 3,4 (82% so với 57%), sốt hạ bạch cầu(29% so với 12%), tiêu chảy độ 3,4 (19% so với 8%) ,

Một nghiên cứu pha II được Roth và cộng sự công bố năm 2007 so sánhphác đồ DCF với phác đồ TC (docetaxel,cisplatin) và phác đồ ECF trên 119bệnh nhân UTDD giai đoạn tiến xa, di căn [3] Kết quả cho thấy tỉ lệ đáp ứngphác đồ DCF (36,6%) cao hơn so với phác đồ TC (18%) và phác đồ ECF(25%), thời gian sống thêm trung bình tương ứng là 10.4, 11.0 và 8.3 tháng.Tuy nhiên phác đồ có nhóm taxane có độc tính cao hơn so với phác đồ ECFvới tỉ lệ hạ bạch cầu độ 3,4 tương ứng là 57%, 49% và 34%

Như vậy phác đồ có Taxan đã được chứng minh hiệu quả lâm sàng rõ rệt

và ưu việt trên bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn tiến xa và di căn Tuynhiên trong các phác đồ có Docetaxel, kiểm soát độc tính là vấn đề quan trọng

và nặng nề, Paclitaxel là taxan có chỉ định trong điều trị hóa trị ung thư dạdày, đã có một số nghiên cứu pha II về Paclitaxel kết hợp platinum hoặcPaclitaxel kết hợp 5FU, kết quả cho tỷ lệ đáp ứng 22% - 65% và thời giansống thêm trung bình 10 tháng Trong khi phác đồ sử dụng paclitaxel vấn đềđộc tính không nghiêm trọng và có thể kiểm soát tốt, đây cũng là vấn đề lưutâm đối với đối tượng bệnh nhân giai đoạn muộn, thể trạng không còn tốt,chức năng dinh dưỡng kém ,

Phác đồ có oxaliplatin

Oxalipatin được GS.Yoshinori Kidani tìm ra năm 1976, là thuốc thuộcthế hệ 3 của nhóm platinum, ra đời sau cisplatin và carboplatin Trong điều trịung thư dạ dày, cisplatin đã được sử dụng từ lâu và có mặt trong nhiều phác

đồ kinh điển, trong khi oxaliplatin mới được sử dụng trong những năm gầnđây và đang chứng minh được vai trò của mình trong điều trị ung thư dạdày.Cho tới nay đã có hai nghiên cứu pha III so sánh trực tiếp phác đồ có

oxaliplatin và phác đồ có cisplatin Cả hai nghiên cứu đều cho thấy hiệu quảcủa oxaliplatin khi thay thế cho cisplatin.

Sự thay thế của oxaliplatin cho cisplatin trong phác đồ có epirubicin

và fluoropyrimidin đã được đánh giá trong nghiên cứu REAL-2, một thửnghiệm pha III so sánh phác đồ ECF (epirubicin, cisplatin, 5-FU), ECX(epirubicin, cisplatin, capecitabine), EOF (epirubicin, oxaliplatin, 5-FU) vàEOX (epirubicin, oxaliplatin, capecitabine) Kết quả cho thấy thời giansống thêm không bệnh tiến triển và tỉ lệ đáp ứng không khác nhau giữa bốnphác đồ, thời gian sống thêm giữa hai phác đồ có oxaliplatin và hai phác đồ

có cisplatin là như nhau Tuy nhiên, khi bốn phác đồ trên được phân tíchmột cách độc lập, thời gian sống thêm trung bình của bệnh nhân điều trịbằng phác đồ EOX cao hơn một cách khiêm tốn so với phác đồ ECF (11.2tháng so với 9.9 tháng, HR 0.80, CI 0.66-0.97)

Kết quả tương tự về hiệu quả của oxaliplatin khi thay thế cho cisplatintrong một nghiên cứu pha III khác so sánh phác đồ FLO (5-FU 2600mg/m2 truyền TM 24 giờ, leucovorin 200 mg/m2và oxaliplatin 85 mg/m2,chu kỳ 14 ngày) với phác đồ FLP (5-FU 2000 mg/m2 truyền TM 24 giờ vàleucovorin 200 mg/m2 hàng tuần, cisplatin 50 mg/m2 , chu kỳ 14 ngày) trên

220 bệnh nhân ung biểu mô tuyến dạ dày, thực quản Kết quả cho thấy không

có sự khác biệt có ý nghĩa giữa hai nhóm phác đồ FLO và FLP về PFS (5.7tháng so với 3.9 tháng), tỉ lệ đáp ứng (35% so với 25%) và thời gain sốngthêm trung bình (10.7 tháng so với 8.8 tháng) Về độc tính, phác đồ cóoxaliplatin ( FLO) có tỉ lệ độc tính trên thận,nôn, buồn nôn, mệt mỏi, rụng tócthấp hơn một cách có ý nghĩa thống kê so với phác đồ có cisplatin ( FLP),nhưng độc tính trên thần kinh độ 3,4 lại cao hơn (14% so với 2%)

Phác đồ có capecitabine

Capecitabine là một loại fluoropyrimidine đường uống độc đáo, là thuốcđộc tế bào được hoạt hóa bởi khối u và sau đó lại gây độc trên chính khối u.

Bản thân capecitabine không phải là thuốc độc tế bào trên in vitro ,nhưng trên

in vivo, thuốc được chuyển hóa thành chất độc tế bào là 5-fluorouracil FU), quá trình chuyển hóa này gồm 3 bước hoạt hóa: Đầu tiên capecitabineđược chuyển hóa thành 5’-DFCR bởi enzyme carboxylestarase ở gan, chấtnày sau đó được chuyển hóa thành 5’-DFUR bởi enzyme cytidine deaminase,

(5-là enzyme chủ yếu tập trung ở gan và mô khối u, sự chuyển hóa 5’-DFURthành 5-FU xảy ra chủ yếu ở mô khối u nhờ một yếu tố tạo mạch liên quan tớikhối u là thymidine phosphorylase (dThdPase), do đó làm nồng độ 5-FU tậptrung tối đa tại mô u và làm giảm tối đa mức độ ảnh hưởng của 5-FU tới môlành của cơ thể

Hiệu quả của capecitabine khi thay thế cho 5-FU trong phác đồ điều trị

đã được chứng minh qua hai nghiên cứu pha III lớn: nghiên cứu REAL-2 vànghiên cứu ML 17032

Kết quả của nghiên cứu REAL-2 cho thấy capecitabine uống cho hiệuquả tương đương 5-FU truyền tĩnh mạch và độc tính của hai nhóm là tươngđương nhau.Kết quả nghiên cứu pha III (ML 17032) công bố năm 2006 sosánh phác đồ có capecitabine và cisplatin (XP) và phác đồ có 5-FU vàcisplatin (FP) trong điều trị bước một, được tiến hành trên 316 bệnh nhânUTDD giai đoạn tiến xa Kết quả cho thấy phác đồ có capecitabine cho tỉ lệđáp ứng cao hơn (41% so với 29%) tuy rằng OS (10.5 so với 9.3 tháng) vàPFS (5.6 tháng so với 5.0 tháng) là tương đương giữa hai nhóm Độc tính củahai phác đồ cũng tương tự nhau với tỉ lệ hạ bạch cầu độ 3,4 tương ứng là 16%

và 19%

Một phân tích gộp từ hai nghiên cứu REAL-2 và ML 17032 được công

bố năm 2009 cho thấy sự thay thế capecitabine cho 5-FU trong phác đồ cho tỉ

lệ đáp ứng cao hơn (OR 1.38,95% CI 1.10-1.73) và thời gian sống còn toàn

đồ này Một vấn đề nữa gặp phải khi điều trị những phác đồ trên là việctruyền 5-FU đòi hỏi phải đặt đường truyền TM trung tâm, buồng tiêm truyềnliên tục trong 24 giờ, điều này kéo theo chi phí điều trị tăng lên và tác dụngkhông mong muốn của truyền tĩnh mạch 5-FU ;điều trị phác đồ có cisplatinđòi hỏi phải truyền nhiều dịch và liên quan nhiều đến độc tính trên thận, buồnnôn, rụng tóc và mệt mỏi Capecitabine là các loại thuốc mới, đã khẳng địnhđược vai trò của mình trong việc thay thế 5-FU trong phác đồ qua các thửnghiệm lâm sàng

1.3 Các nghiên cứu về điều trị hóa chất cho UTDD giai đoạn muộn tại Việt Nam

Điều trị hóa chất trong UTDD giai đoạn muộn ở Việt Nam cũng đã được

áp dụng trong thời gian gần đây Nhìn chung kết quả cho thấy có tác dụng tíchcực, tăng thời gian sống thêm cho người bệnh, tăng thể trạng, tuy nhiên bêncạnh đó thì vẫn có những tác dụng phụ do hóa trị

Năm 2010, tác giả Phan Tấn Thuận đã thực hiện nghiên cứu đánh giá kếtquả điều trị các bệnh nhân UTDD giai đoạn muộn không còn khả năng phẫuthuật triệt căn tại bệnh viện Ung bướu thành phố Hồ Chí Minh Kết quảnghiên cứu cho thấy nhóm được điều trị phẫu thuật tạm thời kết hợp với hóachất cho thời gian sống thêm tốt nhất so với lần lượt các nhóm điều trị hóachất đơn thuần, phẫu thuật đơn thuần và nhóm điều trị triệu chứng đơn thuần.Các phác đồ lựa chọn cũng đa dạng tùy theo tình trạng bệnh nhân mà không

đi sâu đánh giá hiệu quả của một phác đồ cụ thể

Dựa trên nghiên cứu INT-0116, bệnh viện K tiến hành đánh giá hiệu quảđiều trị hóa-xạ trị phố hợp bổ trợ cho BN UTDD đã phẫu thuật triệt căn bằng5-FU và leucovorin kết hợp xạ ngoài và liều 45GY Kết quả sống thêm ở cácbệnh nhân có điều trị đủ liệu trình là đáng khích lệ

Năm 2011, tác giả Lê Thành Trung đã thực hiện nghiên cứu đánh giá kếtquả điều trị bổ trợ cho nhóm UTDD có di căn hạch bằng phác đồ EOX Kếtquả cho thấy thời gian sống thêm của người bệnh có sự cải thiện với tỷ lệsống còn toàn bộ 1 năm và 2 năm tương ứng là 98,6% và 90,6% Thời giansống thêm trung bình là 35,2 tháng

Tương tự nghiên cứu trên, nhằm đánh giá kết quả phác đồ EOX, Tô NhưHạnh thực hiện nghiên cứu trên 68 bệnh nhân UTDD giai đoạn muộn khôngcòn khả năng phẫu thuật triệt căn tại bệnh viện K Kết quả cho thấy chỉ số toàntrạng của người bệnh có sự thay đổi rõ rệt sau điều trị, tăng tỷ lệ BN có PS=0

từ 23,5% lên 70,6%, đồng thời giảm tỷ lệ những BN có PS =1-2 Các triệuchứng cơ năng sau điều trị hóa chất được cải thiện lên tới 80% Tỷ lệ đáp ứngtoàn bộ đạt 52,9%, trong đó đáp ứng hoàn toàn là 8,8%, đáp ứng một phần là44,1% Bệnh ổn định ở 32,4% trường hợp và chỉ có 14,7% BN tiến triển Tỷ lệsống còn toàn bộ của BN là 88,2%, thời gian sống trung bình thêm là 7,67tháng, thời gian duy trì được đáp ứng điều trị ở 58 BN không tiến triển là 6,04

tháng Sử dụng phác đồ EOX cũng có những tác dụng phụ, trong đó độc tínhhay gặp nhất là: độc tính trên hệ tạo huyết chiếm 69,1% (mức độ nhẹ và vừa);giảm bạch cầu hạt ở 60,1% BN trong đó giảm nặng ở độ 3-4 chiếm 32,4% Độctính trên thận gặp ở 10,3% BN, độc tính trên gan chủ yếu là tăng transamin ở41,2% BN Tác dụng phụ không mong muốn của hóa trị EOX trong nghiên cứuthường gặp nhất là nôn, viêm miệng và tiêu chảy (ở mức độ nhẹ và vừa) Ngoài

ra hội chứng bàn tay-bàn chân xuất hiện ở 36,8% BN ,

Tác giả Vũ Văn Thế (năm 2015) thực hiện nghiên cứu đánh giá kết quảhóa trị Docetaxel- Cisplatin đối với 48 người bệnh mắc ung thư dạ dày giaiđoạn muộn tại BV K Kết quả nghiên cứu cho thấy chỉ số toàn trạng và triệuchứng cơ năng cải thiện rõ sau điều trị, tăng tỷ lệ BN có PS = 0 từ 41,7% lên56,2% Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ đạt 35,4%, trong đó đáp ứng hoàn toàn l à6,3%, đáp ứng một phần là 29,1% Bệnh ổn định ở 16,7% BN và 47,9% BNtiến triển trong quá trình điều trị

Tác giả Đặng Hoàng An trong một nghiên cứu gần đây (năm 2015) đãđiều trị cho nhóm BN UTDD giai đoạn IIA-IIIB phẫu thuật dạ dày kèm véthạch D1 hoặc D2 bổ trợ bằng hóa-xạ trị và hóa chất phác đồ EOX Kết quảnghiên cứu cho thấy thời gian sống thêm trung bình đạt 34 ± 6,26 tháng Tuynhiên nghiên cứu không phân tích sống thêm cho từng nhóm điều trị

Phác đồ EOX cũng được điều trị cho 152 BN UTDD giai đoạn IIB-IIIsau phẫu thuật triệt căn ổn định tại bệnh viện K Nghiên cứu do tác giả VũQuang Toản thực hiện Người bệnh được điều trị theo phác đồ EOX đủ liệutrình 6 chu kỳ Tất cả người bệnh được điều trị đủ liều lý thuyết Kết quả chothấy tỷ lệ sống thêm 3 năm là 61,8%, sống thêm 4 năm là 50,7% và sống thêm

5 năm là 48,1% Thời gian sống thêm trung bình là 50,3 tháng Đánh giá tỷ lệsống thêm theo giai đoạn bệnh, kết quả cho thấy tỷ lệ sống thêm đối với BNgiai đoạn IIB là 84,6%, đối với giai đoạn IIIA, IIIB, IIIC tương ứng là 51,3%,

42% và 24,4% Khi u xâm lấn tạng lân cận có tiên lượng sống thêm 5 nămkém hơn: T4a là 59,5% và T4b là 33,5% Tỷ lệ sống thêm 5 năm toàn bộnhóm chưa di căn hạch là 78%; di căn hạch là 36,6% Theo mức độ di cănhạch: N0 là 78%, di căn hạch N1 là 44,1%, N2 là 38,2%, N3 là 20,8% Về tácdụng phụ, kết quả cho thấy thường gặp nhất là tình trạng hạ bạch cầu, giảmhuyết sắc tố đều ở mức độ trung bình Độc tính chức năng gan gặp ít Tìnhtrạng tiêu chảy, nôn và buồn nôn ở mức độ nhẹ Hội chứng bàn tay-chân vàđộc tính thần kinh ngoại vi ở mức độ nhẹ và vừa (21,7% và 34,4%)

Nguyễn Khánh Toàn thực hiện nghiên cứu đánh giá két quả hóa chất triệuchứng phác đồ XELOX cho 52 BN UTDD giai đoạn muộn tại bệnh viện K chothấy: tỷ lệ BN có PS=0 tăng từ 59,6% lên tới 73% Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ đạt48,1% Tỷ lệ sống còn của toàn bộ bệnh nhân là 86,5% và thời gian sống thêmtrung bình là 7,08 tháng, thời gian đáp ứng với điều trị là 6,04 tháng Độc tínhthường gặp nhất là trên hệ tạo huyết chiếm 69,2% nhưng chủ yếu ở mức độ nhẹ

và vừa Giảm bạch cầu hạt là 67,3% Độc tính trên thận ít gặp (11,5%), độc tínhtrên gan chủ yếu là tăng transmin độ 1-2 chiếm 41,2% Tác dụng không mongmuốn chủ yếu là nôn, viêm miệng, tiêu chảy nhưng đều ở mức độ nhẹ và vừa.Hội chứng bàn tay-chân xuất hiện ở 42,2% BN

2 Phẫu thuật

2.1 Chỉ định

UTDD ở giai đoạn muộn, phẫu thuật là phương pháp điều trị triệu chứngnhằm cải thiện chất lượng cuộc sống của người bệnh và tạo điều kiện thuậnlợi cho các phương pháp điều trị tiếp theo hy vọng kéo dài thời gian sống chobệnh nhân

Năm 1992 Tổ chức chống ung thư thế giới (UICC) đã đưa ra 3 loại phẫuthuật trong UTDD như sau :

- Phẫu thuật R0 (No residual tumor): là loại phẫu thuật lấy bỏ triệt đểung thư cả về đại thể và vi thể.

- Phẫu thuật R1 (Microscopic residual tumor): là loại phẫu thuật lấy bỏtriệt để về đại thể (nhìn mắt thường không còn tổn thương ung thư) nhưng vithể còn mô ung thư, đặc biệt khi diện cắt tá tràng và thực quản bị xâm lấn

- Phẫu thuật R2 (Macroscopic residual tumor): là loại phẫu thuật cắt bỏcòn mô ung thư về đại thể

Đối với tổn thương u: điện cắt phía trên cách bờ trên tổn thương tối thiểu

từ 6 cm, phía dưới được cắt tá tràng qua môn vị 2-3 cm

Đối với hạch khu vực: vét hạch trong điều trị ung thư dạ dày là một chủ

đề còn nhiều tranh luận Khác với trường phái Âu-Mỹ, các phẫu thuật viênNhật Bản phân chia hạch khu vực của ung thư dạ dày thành 16 nhóm và véthạch chia thành các chặng D1, D2, D3 với các nhóm hạch tương ứng tùythuộc vào vị trí u nguyên phát

Các tác giả Đức nghiên cứu trên 1654 bệnh nhân UTDD được cắt bỏ chothấy: trong loại phẫu thuật R0, yếu tố tiên lượng quan trọng nhất là sự tồn tạicủa di căn hạch Tỷ lệ sống 5 năm từ 60 đến 80% khi không có hạch di căn,chỉ còn 20 đến 30% khi có di căn hạch Yếu tố thứ 2 là tỷ lệ phần trăm hạch bịxâm lấn so với số lượng hạch được thăm khám: số lượng hạch xâm lấn trên20% lượng hạch thăm khám là yếu tố tiên lượng xấu Điều này phần nào nóilên tầm quan trọng của nạo vét hạch trong điều trị phẫu thuật UTDD

Chỉ định:

- Cắt dạ dày bán phần kèm vét hạch: được chỉ định cho những khối uvùng môn vị, hang vị hoặc bờ cong lớn

- Cắt toàn bộ dạ dày kèm theo vét hạch: được chỉ định cho những khối u

ở ½ trên của dạ dày, ung thư dạ dày thể thâm nhiễm lan tỏa

- Giai đoạn Ia: cắt bỏ niêm mạc dạ dày (EMR: Endoscopic MuscosalResection) hoặc cắt dạ dày bảo tồn thần kinh, cơ thắt môn vị.

- Giai đoạn Ib-II: cắt dạ dày chuẩn + vét hạch D2

- Giai đoạn III: cắt dạ dày chuẩn, vét hạch D2 hoặc cắt dạ dày mở rộnggiai đoạn T4

- Giai đoạn IV: Phẫu thuật triệu chứng (cắt đoạn dạ dày không vét hạch,phẫu thuật nối vị tràng ) với các trường hợp có hẹp môn vị, xuất huyết tiêuhóa

2.2 Một số nghiên cứu về phẫu thuật ung thư dạ dày trên thế giới

Năm 1880, Rydygier thực hiện phẫu thuật cắt 2/3 dạ dày cho một bệnhnhân UTDD, sau mổ chất lượng cuộc sống của bệnh nhân được cải thiện đáng

kể Đây trở thành mốc đầu tiên cho cắt đoạn dạ dày Năm 1881,Wolfler đãphẫu thuật cho một bệnh nhân hẹp môn vị do UTDD bằng kỹ thuật nối dạdày-hỗng tràng Tháng 3/1884 Rydygier đã áp dụng kỹ thuật nối vị tràng chomột bệnh nhân hẹp môn vị do loét xơ chai hành tá tràng, sau đó nối vị tràngđơn thuần nhanh chóng được phổ biến và là phẫu thuật chính để điều trị loét

dạ dày-tá tràng cũng như UTDD trên thế giới

Từ sau thành công của Rydygier, hàng loạt các tác giả đã từng bước hoànthiện kỹ thuật cắt đoạn dạ dày như Billroth K., Kocher Những thành côngnhanh chóng của phẫu thuật cắt đoạn dạ dày đã hạ thấp tỷ lệ tử vong của bệnh

lý UTDD Từ năm 1925 trở đi, cắt 2/3 dạ dày được phổ biến rộng rãi dần thaythế cho phẫu thuật nối vị tràng Năm 1939, bệnh viện Mayo ở Mỹ có 69%tổng số trường hợp mổ dạ dày được nối vị tràng, đến năm 1946 số ca cắt đoạn

dạ dày là 65% Cắt đoạn dạ dày mở ra một phương pháp điều trị hữu hiệu đốivới UTDD Sau cắt đoạn dạ dày, có nhiều phương pháp tái lập lưu thông tiêuhóa được tiến hành: