CO CỨNG và các PHƯƠNG PHÁP điều TRỊ CO CỨNG CHO TRẺ bại não

Nhiều phương pháp điều trịnhằm giảm biến dạng co cứng gồm sử dụng các thuốc tiêm tại chỗ nhằm lygiải thần kinh như Độc tố botulinum nhóm A Botulinum Toxin Type A-BTA, tiêm phenol [3],[4]

Người hướng dẫn khoa học: TS Trần Thanh Tùng

Thuộc đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, hình ảnh MRI

sọ não và hiệu quả điều trị độc tố Botulinum nhóm A kết hợp

phục hồi chức năng ở trẻ bại não thể co cứng

Chuyên ngành : Nhi khoa

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI – 2018

BTA : Botulinum toxin

BTA : Botulinum toxin type A (Độc tố thần kinh nhóm A)

CP : Cerebral palsy (Bại não- BN)

MAS : Modified Ashworth Scale

(Thang điểm Ashworth cải tiến)MRI : Magnetic Resonance Imaging (Cộng hưởng từ)PHCN : Phục hồi chức năng

VLTL : Vật lý trị liệu

Co cứng (Spasticity) là biểu hiện thường gặp của các tổn thương thần

kinh trung ương (hội chứng bó tháp) như: Bại não trẻ em, chấn thương sọ não,

xơ cứng rải rác, chấn thương tủy sống Hậu quả co cứng cơ ảnh hưởng tới tưthế và dáng đi, gây cản trở hoạt động và khả năng hòa nhập xã hội của bệnnhnhân Ngoài ra, co cứng gây khó khăn cho bệnh nhân thực hiện các hoạt độngchăm sóc thường ngày như ăn uống, mặc quần áo, tắm rửa, vệ sinh cá nhân

Co cứng còn gây khó chịu hoặc đau và là nguyên nhân chính gây co rút biếndạng, mất chức năng, tàn tật sau này

Trong những năm gần đây, Botulinum nhóm A (Botulinum Toxin type ABTA) được xem như là một chất chống co cứng có hiệu qủa Việc sử dụngBTA để điều trị co cứng có ưu điểm như đơn giản, có thể thực hiện cho bệnhnhân ngoại trú, không gây mất cảm giác da và dị cảm Tại Việt nam, sản phẩmBotulinum nhóm A xuất hiện lần đầu từ năm 2002, và đã bắt đầu được sửdụng trong lĩnh vực thẩm mỹ (xóa nếp nhăn), điều trị co thắt mi mắt Tuynhiên, việc áp dụng Botulinum nhóm A trong điều trị co cứng cho trẻ bại nãovẫn chưa phổ biến ở Việt nam Vấn đề co cứng thực sự là một khó khăn rấtlớn mà các thầy thuốc Phục hồi chức năng (PHCN), các Kỹ thuật viên và Y tá

điều dưỡng phải đương đầu trong việc điều trị, chăm sóc và tập luyện phụchồi cho những bệnh nhân này

Gần đây, sản phẩm Botulinum nhóm A (biệt dược là Dysport) đó bắt đầuđược sử dụng để điều trị cho bệnh nhân co cứng cơ nặng và cho kết qủa rấtkhả quan Điều này mở ra một hướng mới cho các thày thuốc chuyên ngànhPHCN trong việc xử trí di chứng khó khăn này Nhiều phương pháp điều trịnhằm giảm biến dạng co cứng gồm sử dụng các thuốc tiêm tại chỗ nhằm lygiải thần kinh như Độc tố botulinum nhóm A (Botulinum Toxin Type A-BTA), tiêm phenol [3],[4], tiêm baclophen nội tuỷ [5], phẫu thuật như cắt bỏthần kinh hoặc cắt dây thần kinh sống có chọn lọc, phẫu thuật chỉnh hình nhưnối dài gân gót, chuyển gân… Tuy nhiên, phương pháp tiêm Độc tốbotulinum nhóm A gây dãn cơ gần đây kết hợp với các phương pháp PHCNđược cho là mang lại nhiều hiệu quả cho trẻ bại não và có nhiều ưu điểm hơn

so với các phương pháp khác điều trị co cứng cục bộ cho trẻ em [6] BTAgiảm số lần can thiệp ngoại khoa, tạo cơ hội phát triển và ngăn ngừa hậu quả

co cứng cơ gây ra BTA được sử dụng lần đầu tiên trong điều trị bại não vàonăm 1993 [3] Từ đó đến nay đã có nhiều nghiên cứu cho thấy vai trò quantrọng, cũng như tính an toàn và hiệu quả của BTA trong điều trị co cứng cơ,trong đó có điều trị co cứng cơ cho trẻ bại não

Vì vậy, chúng tôi chúng tôi tiến hành chuyên đề này để với mục tiêucung cấp thêm thông tin về “Cơ chế tác dụng và hiệu quả điều trị co cứng

cơ của độc tố Botulinum nhóm A” cho trẻ bại não.

NỘI DUNG

I ĐẠI CƯƠNG VỀ ĐỘC TỐ BOTULINUM NHÓM A

1.1 Nguồn gốc, phân loại

Độc tố Botulinum được bác sĩ ngước Đức Justinus Kerner (1786-1862)phát hiện từ thế kỷ 19 Năm 1817, lần đầu tiên Kerner đã mô tả chính xác vàđầy đủ các triệu chứng lâm sàng ngộ độc thức ăn do Botulinum như: liệt mềm

tứ chi, rối loạn hô hấp, rối loạn nuốt, rối loạn ý thức Mặc dù khi đó, do ngành

vi sinh vật chưa phát triển, Kerner chưa biết rõ về vi khuẩn học và nguồn gốcchính xác của độc chất này, nhưng ông cũng là người đầu tiên đưa ra ý tưởng

sử dụng nó và trong việc điều trị [7],[8]

Năm 1944, Edward Schantz đã nuôi cấy được Clostridium Botulinum vàphân lập được độc tố của nó Năm 1949 nhóm nghiên cứu Burgen đã pháthiện độc tố Botulinum có tác dụng ngăn chặn dẫn truyền thần kinh-cơ [8].Độc tố Botulinum là độc tố thần kinh (Neurotoxin) do vi khuẩn yếm khíClostridium Botulinum sản xuất ra

Năm 1910, Leuchs [8],[9] đã thông báo tìm tra loại độc tố thần kinh thứhai và hiện nay chúng ta đã biết có bảy nhóm huyết thanh độc tố thần kinhkhác nhau: A, B, C1, C2, D, E và F Chỉ có loại đốc tố A, B và E có liên quanđến các trường hợp nhiễm độc Botulinum ở người Ngoài C Botulinum,người ta còn thấy hai loại vi khuẩn Clostridia khác cũng sản xuất ra độc tốthần kinh, đó là C.barati sản xuất ra độc tố nhóm F và C.butyricum sản xuất ranhóm E

Năm 1973, Alan B Scott, một Bác sĩ nhãn khoa người Mỹ ở ViệnSmith-Kettlewell (San Franciso), lần đầu tiên thử nghiệm tác dụng phong

bế dẫn truyền thần kinh của độc tố Botulinum nhóm A trên khỉ và từ năm 1980,ông là người đầu tiên chính thức sử dụng độc tố này để điều trị lác mắt trên người

Từ gần hai mươi năm nay, độc tố Botulinum đã được sử dụng để điều trịcác chứng loạn trương lực cơ khu trú Độc tố Botulinum nhóm A được áp dụnglần đầu tiên ở Hoa Kỳ đề điều trị lác mắt, sau đó là điều trị các bệnh khác như:

co thắt thanh quản, co thắt mí mắt, loạn trương lực cơ cổ, co thắt nửa mặt

1.2 Cấu trúc độc tố Botulinum

Các độc tố Botulinum bản chất là những Protein có cấu trúc phân tửtương tự nhau và có trọng lượng phân tử khoảng 140.000 – 170.000 Dalton.Chúng được tổng hợp dưới dạng các chuỗi polypeptid đơn, có độc lực yếu.Trong quá trình bài tiết từ vi khuẩn, chúng bị phân cắt và hoạt hóa bởicác enzym phân hủy protein tạo thành một phân tử chuỗi kép có độc tínhmạnh hơn rất nhiều Phân tử này gồm một chuỗi nặng (H) có trọng lượng

phân tử 85.000-105.000 Dalton và một chuỗi nhẹ (L) có trọng lượng phân tử50.000 – 59.000 Dalton, được nối với nhau bởi một cầu nối disulphid, có gắnmột phân tử Zn [8],[9],[10].

Hình 1.2 Cấu trúc độc tố Botulinum [8].

Không phải tất cả các nhóm độc tố được bài tiết ở dạng chuỗi kép hoạtđộng này Độc tố nhóm E được bài tiết dưới dạng chuỗi đơn, còn độc tố nhóm

B có thể gồm hỗn hợp chuỗi đơn và chuỗi kép

Các kỹ thuật sinh hóa hiện đại cho phép phân lập tách rời riêng biệtchuỗi H và chuỗi L để nghiên cứu sâu hơn Chuỗi nhẹ (L) chính là phầnmang độc tính Chuỗi nặng (H) giúp cho độc tố đến gắn với các tế bào thầnkinh Cholin

1.3 Cơ chế tác dụng của độc tố Botulinum

Độc tố tác động ở màng trước khớp thần kinh, thâm nhập vào các túichuyên chở và ức chế giảm sự phóng thích Acetylcholin (là một chất trunggian dẫn truyền thần kinh), do đó làm tê liệt, ngăn cản dẫn truyền thần kinhqua khớp thần kinh

Quá trình tác dụng gồm ba giai đoạn (Hình 1.3, 1.4)

• Giai đoạn gắn: độc tố được gắn vào các điểm tiếp nhận ở màng trước khớpthần kinh

• Giai đoạn xâm nhập: là giai đoạn độc tố đi qua màng tế bào để vào bên trongcác đầu tận thần kinh

• Giai đoạn hoạt động độc tính: gồm nhiều bước để làm ức chế phóng thíchAcetylcholin

Hình 1.3 Cơ chế tác dụng của độc tố Botulinum [8].

Chú thích: (1) (2) Quá trình xâm nhập chủ động, tạo túi nội bào (3) (4) độc tố thoát

ra ngoài bào tương (5) hai chuỗi tách khỏi nhau, trước khi chuỗi nhẹ thực hiện vai trò độc tính.

Hình 1.4 Cơ chế tác dụng của độc tố Botulinum [8].

A. Giai đoạn gắn

Chuỗi nặng (H) có trách nhiệm lựa chọn mục tiêu cho độc tố tới các đầutận thần kinh ngoại vi có chứa Cholin Độc tố gắn một cách chọn lọc với bộphận tiếp nhận tại màng trước khớp thần kinh Phần hoạt động gắn kết là đầuCarboxyl (COOH) của chuỗi nặng (H) Các nhóm độc tố khách nhau sẽ gắnvới các thụ thể khác nhau

B. Giai đoạn xâm nhập

Sau khi gắn kết với thụ thể trên bề mặt trước khớp thần kinh, độc tốđược vận chuyển tích cực vào bên trong đầu tận thần kinh

Phức hợp độc tố - thụ thể đi vào trong tế bào, trở thành một túi, gọi là thểnội bào (endosome) Trước khi nó có thể hoạt động, độc tố phải xuyên quamàng thể nội bào và thoát vào trong bào tương Trên màng của thể nội bào cómột bơm proton có tác dụng acid hóa các thành phần bên trong một cách chủđộng Nồng độ pH thấp này làm biến đổi hình dạng của độc tố và làm bộc lộphần kỵ nước trên chuỗi H Điều này cho phép độc tố tạo nên các kênh trêncác màng lipid thể nội bào và độc tố đi qua đó để vào bào tương

C. Giai đoạn độc tính

Chuỗi nhẹ (L) là phần độc tính của độc tố Botulinum Bình thường, mộtđiện thế hoạt động xuất hiện ở đầu tận thần kinh sẽ kích thích luồng ion Calci

đi vào bên trong, tiếp theo nó kích thích các túi chứa Acetylcholin giải phóng

ra ngoài bào tương Độc tố không tác động lên luồng ion Calci đi vào Nó cótác dụng phân giải một cách chọn lọc các protein cơ bản gắn kết với màng tếbào, mà các protein này có vai trò là trung gian gắn các túi khớp thần kinh với

bề mặt màng tế bào, cho phép sự phóng thích xảy ra

Bên trong một đầu tận thần kinh, có một loạt các protein tương tác vớinhau để gắn kết các túi khớp thần kinh với màng tế bào (là điều kiện cần choquá trình phóng thích các chất dẫn truyền thần kinh xảy ra)

Có các Protein chính sau: Syntaxin là một protein luôn gắn chặt vớimàng bào tương, SNAP-25 (synaptosomal-associated protein có trọng lượngphân tử 25kDa) là một protein bào tương gắn thoáng qua với màng tế bào.Synaptobrevin-2 được gắn với màng của các túi khớp thần kinh (còn có tên làVAMP-vesicle associated membrane protein)

Việc các độc tố làm tổn thương các protein này, sẽ gây tắc nghẽn quátrình gắn kết các túi khớp thần kinh với màng tế bào và làm nghẽn quá trìnhphóng thích các Acetylcholin (Ach) vào các khe khớp thần kinh.

Mỗi một loại độc tố khác nhau lại tác động vào các protein khác nhau.Độc tố nhóm A cắt đứt chọn lọc SNAP-25, độc tố nhóm E cắt không chọn lọcSNAP-25; độc tố nhóm C tác động lên Syntaxin; còn các độc tố B, D lại tácđộng lên VAMP

1.4 Độc tính và tác dụng phụ

Các nghiên cứu về độc tính của Botulinum nhóm A cho thấy sự khác biệt

có ý nghĩa trong liều độc giữa các loài khác nhau, điều này cho thấy phải rấtthận trọng trong việc ngoại suy từ những số liệu trên động vật sang người.Scott đã tiêm độc tố Botulinum nhóm A vào trong cơ trên 8 con khỉ và xácđịnh LD50 (medium letalisdosis- liều gây chết trung bình) là xấp xỉ 39 đơnvị/kg cân nặng [9],[10] Herrero và cs [11] chỉ ra rằng LD50 trên khỉ tiêm tĩnhmạch là 40 đơn vị/kg, giống như liều tiêm bắp của Scott Scott cũng thấy rằngliều thấp nhất gây ngộ độc toàn thể là 33 đơn vị/kg, gần với liều gây chết 38-

42 đơn vị/kg Sự khác nhau trong liều gây độc giữa các loài có thể chịu ảnhhưởng bởi vị trí gắn kết của chuỗi nặng trong công thức của độc tố, tĩnh miễndịch nội tại đặc hiệu của loài và đặc điểm khuyếch tán

Liều gây chết ở người chưa biết rõ Ngoại suy từ các số liệu của Scott vàHerrero đối với người nặng 70kg liều LD50 bên ngoài đường ruột là gần3.000 đơn vị [11] Sự ngộ độc do tai nạn quá liều trong điều trị co cứng làhiếm khi xảy ra, vì nó đòi hỏi phải liều tiêm bắp cao hơn rất nhiều so với liềuđiều trị cần thiết

Tác dụng phụ từ nhẹ đến nặng Hầu hết các tác dụng phụ chỉ thoáng qua

và xảy ra chủ yếu trong vòng vài tuần đầu sau khi tiêm Tác dụng phụ tại chỗthường gặp nhất trong lâm sàng

• Sự yếu cơ tại chỗ là do tác dụng mong muốn về mặt dược lý học của độc tốBotulinum nhóm A.

• Các hội chứng giống cảm cúm, mệt mỏi cũng như đau tại chỗ tiêm cũng đượcbáo cáo Các tác dụng này thường biến mất dưới hai tuần

• Yếu cơ hệ thống xảy ra trên một số ít bệnh nhân có những rối loạn liên quanđến chức năng của bản vận động thần kinh cơ từ trước, như bệnh nhược cơnặng, bệnh Charcot-Marie-Tooth, xơ cứng cột bên teo cơ…

II ỨNG DỤNG LÂM SÀNG CỦA TOXIN BOTULINUM NHÓM A 2.1 Điều trị loạn trương lực cơ khu trú

Hiệu quả của Toxin lần đầu tiên được chứng minh qua nghiên cứu năm

1987 về điều trị co giật của mí mắt, sau đó là các loại loạn trương lực cơ khutrú khác như loạn trương lực cơ cổ, mất thực dụng mí mắt (Lid apraxia), loạntrương lực miệng hàm, loạn trương lực cơ thanh quản, loạn trương lực chi

2.1.1 Điều trị loạn trương lực cơ cổ

Rất nhiều nghiên cứu đã chứng minh hiệu quả của BTA trong điều trịloạn trương lực cơ cổ (Jankovic, Brin, Comella, Tsui, Pullman…) [12] FDAHoa Kỳ đã khuyến cáo dùng BTA điều trị loạn trương lực cơ cổ và co giật mímắt từ đầu những năm 90 Hiện tượng co thắt làm đầu của người bệnhnghiêng sang một bên hay bị kéo ra phía trước hay phía sau Hai vai có thểkhông ngay bằng nhau và có hiện tượng run ở đầu hay cánh tay Luôn có hiệntượng đau nhiều, liên tục ở các cơ co thắt Bệnh thường xảy ra ở lứa tuổi 25đến 55 tuổi, thường gặp ở phụ nữ và nguyên nhân chưa rõ, đôi khi khởi phátsau một chấn thương ở vùng cổ hay đầu

Điều trị bằng thuốc kháng cholinergic và các benzodiazepines chỉ làmgiảm triệu chứng rất ít mà tác dụng phụ lại khó chịu Điều trị bằng BTA tiêmtại chỗ các cơ tăng hoạt cho kết quả rất khả quan Liều lượng BTA để điều trịloạn trương lực cơ cổ thay đổi theo cá thể như đối với cơ ức đòn chũm(100đv), gối đầu (200 đv) cơ bậc thang (200 đv), nâng vai (100 đv) Đây là

đơn vị Dysport của thị trường Châu Âu (500 đv một lọ), còn thị trường Bắc

Mỹ thường dùng Botox (100 đv mỗi lọ) Vài năm gần đây đã có loại ToxinBotulimum B (biệt dược Myobloc) được dùng cho các bệnh nhân bị giảmhiệu quả tác dụng với BTA A do sau nhiều lần tiêm có thể sinh ra kháng thểchống lại BTA A Về hiệu lực lâm sàng, một số nghiên cứu cho thấy 1 đvBotox bằng khoảng 3 đv Dysport Lần đầu tiên nên dùng liều thấp và tiêm ởnhiều điểm tại cơ bị co thắt (2 – 4 điểm) Lần đầu tiên nên dùng liều thấp vàtiêm ở nhiều điểm tại cơ bị co thắt (2 – 4 điểm) Tác dụng bắt 6 tháng tùytrường hợp bệnh nhân Bệnh nhân mới bị loạn trương lực cơ cổ đáp ứng tốthơn bệnh nhân đã bị lâu Thống kê cho thấy khoảng 28% bệnh nhân có cáctác dụng không mong muốn sau khi tiêm như khó nuốt, yếu vai, buồn nôn.Riêng triệu chứng khó nuốt thường khỏi trong vòng 2 tuần lễ Việc thămkhám các cơ co thắt chủ yếu dựa vào quan sát bệnh nhân ở tư thế tự nhiên vớimắt mở và nhắm, khi đứng, đi lại, ngồi và viết chữ, xoay chuyển đầu bệnhnhân để phát hiện các vị trí bị loạn trương lực, các cơ co thắt, bị đau hay phì đại

2.1.2 Điều trị co giật mí mắt

Năm 1987, Jankovic đã ghi nhận tỷ lệ cải thiện ở mức độ tốt và trungbình chứng co giật mí mắt là 94% (thử nghiệm trên 90 bệnh nhân) Hiện nayBTA là phương pháp được lựa chọn để điều trị co giật mí mắt vô căn và dothuốc (L- Dopa, thuốc an thần kinh) Đây là kỹ thuật có kết quả cao nhưngcần thận trọng khi thao tác để tránh hiện tượng sụp mi

2.1.3 Điều trị loạn trương lực chi

Điều trị loạn trương lực chi và đặc biệt chứng bịnh ‘bàn tay co rút củavăn sĩ’ (writer’s cramps) bằng các phương pháp vật lý trị liệu, phương phápdãn cơ, thuốc và phẫu thuật vẫn còn cho kết quả rất khiêm tốn Hiện có một

số nghiên cứu mở và mù đôi có đối chứng đã ghi nhận tiêm BTA vào các cơbàn tay và cẳng tay có chọn lọc đã cho kết quả khả quan để điều trị chứng

bệnh loạn trương lực cơ khi thực hiện động tác chuyên biệt (task specificoccupationnal dystonia)

Các cơ được tiêm BTA là các cơ gập các ngón nông, gập các ngón ngónsâu, gập cổ tay quay, gập cổ tay trụ, gập ngón cái dài, duỗi chung ngón cái,duỗi chung các ngón, duỗi cổ tay quay, duỗi cổ tay trụ, cơ sấp cẳng tay cơdép, cơ bụng đôi, cơ chày sau với liều lượng BTA thay đổi từ 100 – 150 đvcho cơ chi trên đến 200 – 300 đv cho cơ chi dưới Với sự trợ giúp của điện cơhiệu quả tiêm đúng mục tiêu sẽ cao hơn Loạn trương lực chi là một bệnh lýđiều trị khó khăn và phức tạp Thí dụ trong chứng ‘bàn tay co rút của văn sĩ’hay một số rối loạn trương lực chi trên của một số người làm các công việc cótính chất chuyên biệt và tinh tế như: đánh piano, đánh máy, nhạc công, thểthao gia… Việc xác định các cơ đòi hỏi sự chính xác cao, điện cơ nhiều kênh

có hiệu quả trong việc xác định cơ Tuy nhiên, vì các cơ bàn tay thường nhỏ,nằm ở các lớp nông sâu gần nhau, và trong quá trình loạn trương lực cơ lại có

sự tăng hoạt của cả cơ đối kháng nên việc xác định và chọn lọc cơ mục tiêu đểtiêm BTA rất khó khăn Thuốc còn có thể khuếch tán vào các cơ lân cận nênlàm yếu cả cơ không bị tăng hoạt Đây là phương pháp đã chứng tỏ có kết quảnhưng không cao như điều trị loạn trương lực cơ cổ, trong co giật mí mắt Loạn trương lực chi dưới như hiện tượng gập lòng và xoay trong bànchân, loạn trương lực ngón chân, loạn trương lực cổ chân Cũng cải thiệnđáng kể khi tiêm tại chỗ BTA [13]

2.1.4 Điều trị loạn trương lực cơ thanh quản

Nhiều nghiên cứu ngẫu nhiên mù đôi đã cho thấy BTA có hiệu quả trongđiều trị loạn trương lực cơ thanh quản Có 3 kỹ thuật chính được thực hiện ởcác nước phát triển:

(1) Tiêm vào 1 bên cơ thanh âm có hướng dẫn bằng điện cơ

(2) Tiêm vào 2 bên có điện cơ k hướng dẫn với liều lượng 1,25 - 4 đvvào mỗi nếp thanh âm

(3) Tiêm có hướng dẫn của nội soi thanh quản Kết quả đã cho thấy tỷ lệcải thiện giọng nói là 75 - 95% ở bệnh nhân co thắt dạng khép (Adductordysphonia)

Các tác dụng phụ là tiếng nói nhỏ đi, khàn tiếng, khó nuốt chỉ có tínhchất tạm thời Còn phương pháp tiêm vào cơ nắp phễu sau (cycroarytenoid) cómáy điện cơ hướng dẫn có thể có hiệu quả điều trị loạn trương lực cơ thanh quảndạng dang (kỹ thuật này có biến chứng nhiều hơn và hiệu quả kém hơn)

5 tháng mới phải tiêm lại nếu so với các rối loạn về trương lực cơ khác

2.2 Các rối loạn khác

2.2.1 Rối loạn Tic

Toxin Botulimum cũng đã có hiệu quả trong điều trị một số bệnh lý kháchiếm gặp như các biểu hiện rối loạn vận động hay phát âm của Tic (thí dụ cogiật mí mắt trong một số bệnh nhân bị Tic) [13]

2.2.2 Tăng tiết mồ hôi khu trú