MỘT số TIẾN bộ TRONG điều TRỊ BỆNH đa u tủy XƯƠNG

Mức độ biểu hiện của bệnh ĐUTX rất rộng, từ không có triệu chứngđến những triệu chứng rầm rộ như xuất huyết, nhiễm trùng hay suythận….Các chỉ số tiên lượng quan trọng với bệnh là đột biế

HÀN VIẾT TRUNG

MỘT SỐ TIẾN BỘ TRONG ĐIỀU TRỊ

BỆNH ĐA U TỦY XƯƠNG

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI – 2018

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

HÀN VIẾT TRUNG

MỘT SỐ TIẾN BỘ TRONG ĐIỀU TRỊ

BỆNH ĐA U TỦY XƯƠNG

Người hướng dẫn khoa học:

Cho đề tài: “Nnghiên cứu đặc điểm và giá trị của

các yếu tố tiên lượng tới kết quả của một số phác đồ điều trị

đa u tủy xương từ 2015 – 2018”

Chuyên nghành : Huyết học và truyền máu

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI – 2018 CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG CHUYÊN ĐỀ

FDA : Food and Drug Adminitration

FISH : Fluorescent insitu hybridization (Kỹ thuật lai huỳnh quang tại chỗ).IMDs : Immunomandatory (Thuốc ức chế - điều hòa miễn dịch)

IL : Interleukin

IMWG : International Myeloma Working Group

KRd : Phác đồ Carfilzomib / Lenalidomide / Dexamethasone

MGUS : Bệnh tăng đơn dòng gammaglobumin không điển hình

MPT : Phác đồ Melphalan – Thalidomide – Dexamethason

NK : Nature Killer (Tế bào diệt tự nhiên)

OS : Overal Survival (Tỷ lệ sống thêm toàn bộ)

PFS : progression-free survival (Tỷ lệ sống sót không bệnh)

PR : Partical Remission (Đáp ứng một phần)

PI : Proteasome Inhibitor (Thuốc ức chế Proteasome)

SLAMF7 : Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family member 7SMM : Smoldering multiple myeloma (ĐUTX thể tiềm tàng)

TD : Phác đồ Thalidomide – Dexamethason

VAD : Phác đồ Vincristine – Adiramicin – Dexamethason

VCD : Phác đồ Velcade – Cyclophosphamide – Dexamethason

VGPR : Very good partical remission (Đáp ứng một phần rất tốt)

VRd : Phác đồ Velcade –Lenalidomide – Dexamethason

VTD : Phác đồ Velcade – Thalidomide – Dexamethason

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đa u tuỷ xương (ĐUTX, Kahler) là một bệnh lý tạo máu ác tính, đặctrưng bởi sự tăng sinh các tương bào ác tính dẫn tới tăng sản xuất cácparaprotein trong máu và/hoặc trong nước tiểu gây tổn thương các cơ quankhác Bệnh chiếm khoảng 10% bệnh lý ung thư hệ tạo máu nói riêng và lànguyên nhân gây tử vong khoảng 2% trong các bệnh lý ung thư nói chung

Sự tăng sinh tương bào ác tính ảnh hưởng đến quá trình phát triển bìnhthường của các dòng tế bào máu như hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu Khibệnh tăng globumin đơn dòng tiến triển bằng các tổn thương cơ quan đíchnhư: suy thận, thiếu máu, tổn thương xương hay tăng calci, bệnh được chẩnđoán là Đa u tủy xương, một số trường hợp triệu trứng điển hình, một sốtrường hợp triệu chứng tổn thương cơ quan đích không điển hình dược gọi là

đa u tủy xương thể tiềm tàng

Mức độ biểu hiện của bệnh ĐUTX rất rộng, từ không có triệu chứngđến những triệu chứng rầm rộ như xuất huyết, nhiễm trùng hay suythận….Các chỉ số tiên lượng quan trọng với bệnh là đột biến gen, nhiễm sắcthể, chỉ số Albumin, B2-Microglobumin,…

Cùng với quá trình phát hiện ra bệnh, phân loại bệnh, nhiều phươngthức điều trị cũng được đưa ra, khởi đầu từ những năm thập thiên 1950 bằngcorticoid và Melphalan cho đến nay trên thế giới bên cạnh các phác đồ kinhđiển như VAD, MPT, Thal-Dex… đã có rất nhiều phác đồ điều trị ĐUTXkhác nhau như ghép tế bào gốc, Bortezomid, VCD … Các thuốc điều hòamiễn dịch như thalidomide, lenalidomide, pomalidomide, các chất ức chếproteasome (Bortezomid), Ixazomib (Ninlaro) – Carfilzomib (Kyprolis) cáckháng thể đơn dòng như Anti CD38: Daratuzumab – Isatuximab; AntiSLAMF7 (CS1): Elotuzumab (Empilicil); Anti CD40: Dacetuzumab; AntiIL6: Siltuximab bằng các cơ chế khác nhau hay phối hợp với các phác đồ cổ

điển đã cải thiện tỷ lệ đáp ứng và giảm tỷ lệ tái phát sớm của bệnh Ghép tếbào gốc tự thân được điều kiện hóa bởi melphalan cải thiện đáng kể tỷ lệ sốngtrên 10 năm lên tới khoảng 60% ở nhóm bệnh nhân tiên lượng tốt đã mở ra hyvọng điều trị được bệnh này.

Những phương pháp điều trị kể trên cùng với các thuốc hỗ trợ điều trị

và giảm nhẹ các biến chứng ngày càng được áp dụng rộng rãi làm chất lượngcuộc sống của bệnh nhân ngày càng được cải thiện, đồng thời thời gian sốngthêm không bệnh và thời gian sống thêm ngày càng cao, mặc dù cho đến nay

có nhiều phác đồ điều trị ĐUTX và cải thiện rất đáng kể triệu chứng và biếnchứng, tuy nhiên bệnh hiện nay vẫn khó điều trị khỏi

Những tiến bộ trong chẩn đoán sớm và phân loại tiên lượng bệnh sớm

đã góp phần rất đáng kể trong việc lựa chọn phác đồ điều trị hợp lý, trên cơ sở

đó nâng cao tỷ lệ đáp ứng, thời gian sống thêm và cải thiện chất lượng sốngcủa người bệnh Vì lý do đó và làm sơ sở cho luận án tiến sĩ “Nnghiên cứu đặc điểm và giá trị của các yếu tố tiên lượng tới kết quả của một số phác đồ điều trị đa u tủy xương từ 2015 – 2018 ” tôi tiến hành viết

chuyên đề “Một số tiến bộ trong điều trị bệnh đa u tủy xương” với những nộidung chính sau:

1. Thuốc và các phác đồ điều trị Đa u tủy xương

2. Định hướng phát triển thuốc mới trong tương lai

1 Lịch sử điều trị bệnh Đa u tủy xương

Cùng với quá trình lịch sử phát triển của các phương tiện chẩn đoáncũng như tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh, các nhà khoa học đã tìm ra nhiều loạithuốc có hiệu quả đối với bệnh ĐUTX:

Hình 1 Lịch sử Chẩn đoán và điều trị Đa u tủy xương

Ca bệnh đầu tiên được mô tả vào năm 1844, cùng với thời gian, cácphương tiện chẩn đoán hiện đại đã giúp cho các nhà khoa học dần củng cốtiêu chuẩn chẩn đoán và phân nhóm giai đoạn, các yếu tố nguy cơ liên quanđến bệnh, đồng thời các thuốc và phương pháp điều trị cũng được tìm ra [1]

Cổ điển và phát huy tác dụng nhất định còn đến ngày nay trong suốt 50 nămqua là melphalan, thuốc được phát hiện và đưa vào sử dụng từ năm 1962,phác đồ phối hợp melphalan hay điều trị điều kiện hóa bằng melphalan trướckhi ghép tủy xương đã mang lại triển vọng rõ rệt cho những bệnh nhân ĐUTX

có mức tiên lượng tốt/trung bình [2],[3],[4]

Thập niên 80 và 90 là thời kỳ của ghép tế bào gốc tạo máu tự thân trongbệnh ĐUTX, sau nhiều nghiên cứu, cho đến ngày nay các nhà khoa học vàcác nghiên cứu lớn trên thế giới đều ghi nhận phác đồ hoá chất liều cao vàghép tế bào gốc tự thân trở thành phác đồ điều trị chuẩn cho phép loại trừ caonhất các tế bào ung thư hạn chế tối đa tỷ lệ tái phát ở những bệnh nhân có chỉđịnh ghép tế bào gốc [2],[3].

Ngày nay, điều trị ĐUTX đã có nhiều thay đổi Cuối thập niên 90 vànhững năm đầu của thế kỷ 21, sự ra đời của những thuốc điều trị ĐUTX thế

hệ mới thuộc nhóm tác động cơ chế miễn dịch như Thalidomide (1999),Lenamidomide (2002), Pomalidomide (2013) hay các thế hệ thuốc ức chếBoterzomide (2003) Carfizomib (2012) Ixazomib (2013) hay các kháng thểđơn dòng (Daratumumab, Elotuzumab) đã làm thay đổi một số chỉ định vềđiều trị bệnh nhân ĐUTX, việc nghiên cứu những thuốc mới chứng minh hiệuquả rõ rệt về tỷ lệ lui bệnh cũng như khả năng tái phát [5],[6]

Nhiều nghiên cứu đa trung tâm khi sử dụng các thuốc độc lập hoặc phốihợp các thuốc, đặc biệt là kinh nghiệm triển khai điều trị những bệnh nhân táiphát, kháng thuốc có nhiều tiến bộ, Tuy nhiên, Ở Việt Nam, do điều kiện kinh

tế còn nhiều khó khăn, sự quan tâm chi trả của bảo hiểm y tế và điều kiện tiếpcận của bệnh nhân đối với thuốc mới còn nhiều hạn chế, dẫn đến việc lựachọn các thuốc, phác đồ điều trị cho bệnh nhân tái phát và kháng thuốc cònnhiều khó khăn

2 Các thuốc điều trị đa u tủy xương

2.1 Những thuốc kinh điển điều trị đa u tủy xương

2.1.1 Corticosteroid: Prednisone, Dexamethasone

Corticoid giúp ổn định màng lysosomal và ức chế sản xuất lymphocyte

và kháng thể Corticoid liều cao gây chết tế bào theo chương trình Corticoidthấm qua được các màng tế bào và gắn với thụ thể tương bào đặc hiệu tạothành các phức hợp, các phức hợp này sau đó đi vào nhân tế bào gắn vàoAND và kích thích sự vận chuyển ARN thông tin và tổng hợp protein của cácenzym khác nhau

2.1.2 Alkeran (Melphalan)

Melphalan là một chất alkylating và một dẫn xuất của mechlorethamine

ức chế sự phân bào bằng cách ức chế tổng hợp ADN Melphalan là thuốcdùng để điều kiện hóa tốt nhất trong ghép tế bào gốc tạo máu, thuốc cần tránhdùng trước ghép đối với bệnh nhân do giảm tế bào gốc tủy xương

2.1.3 Doxorubicin (Adriamycin, Rubex)

Doxorubicin là hóa chất ức chế men topoisomerase II và tạo ra các gốc

tự do, tác động lên pha S của quá trình phân bào, gắn vào ADN làm ức chếcác enzym cần thiết cho quá trình sao chép và phiên mã ADN, gây gián đoạnmạnh chu kỳ phát triển của tế bào

2.1.4 Doxorubicin liposomal (Doxil)

Doxorubicin liposomal là một công thức pegylated bảo vệ liposome, và

do đó làm tăng thời gian tuần hoàn máu Thuốc ức chế men topoisomerase II

và tạo ra các gốc tự do, có thể gây phá hủy DNA; hai sự kiện này lần lượt cóthể ức chế sự phát triển của các tế bào ung thư Ngoài ra thuốc ít có độc tínhtrên tim mạch và giảm nguy cơ ảnh hưởng tim mạch do tích lũy liều dùng

2.1.5 Vincristine (Oncovin)

Vincristine ức chế sự phân bào tế bào bằng cách ức chế chức năng củaống nội bào, gắn với các vi ống, và tổng hợp các protein trục trong pha S, làm

tế bào ngừng phân chia ở giai đoạn S, Vincristine liều cao còn ức chế tổnghợp acid nucleic và protein

2.1.6 Cyclophosphamide (Endoxan)

Cyclophosphamide là một tác nhân alkyl hóa, cơ chế hoạt động của cácchất chuyển hóa có liên quan đến tổng hợp chuỗi DNA bằng cách tác động lênpha G2 và pha S, thuốc có tác dụng nhăn cản sự sao chép và phiên mã AND.Cyclophosphamide ức chế chung quá trình phân chia của các tế bào đang tăngsinh trên cơ sở đó thuốc cản trở sự phát triển, nhân lên của các tế bào ung thư

2.2 Các thuốc đặc hiệu điều trị bệnh đa u tủy xương

Các thuốc điều trị đặc hiệu là những phát minh vượt bậc trong điều trị

Đa u tủy xương, các thuốc mới nhắm đích hoặc điều trị đặc hiệu giúp cảithiện một cách rõ rệt hiệu quả điều trị cũng như thời gian ổn định bệnh, thờigian sống thêm không bệnh hay thời gian sống thêm toàn bộ [6]

2.2.1 Nhóm thuốc điều hòa miễn dịch [ 7 ],[ 8 ],[ 9 ]

Nhóm thuốc gồm có 3 thế hệ Thalidomide, Lenalidomide vàPomalidomide

2.2.1.1 Thalidomide (Thalomid)

Thalidomide là một tác nhân điều hòa miễn dịch, ức chế sản xuất yếu tốhoại tử khối u (TNF), ngoài đặc tính chống sinh mạch, thalidomide còn cókhả năng thích nghi miễn dịch, kháng viêm, gây độc tế bào trực tiếp.Thalidomid có tác dụng rất tốt khi dùng phối hợp với các thuốc khác nhưphác đồ TD, VTD hoặc điều trị duy trì sau khi kết thúc giai đoạn tấn công.Tác dụng phụ của Thalidomide là dị tật thai và biến chứng thần kinh ngoại vi(đau mỏi, rát bỏng các đầu chi ….)

2.2.1.2 Lenalidomide (Revlimid)

Lenalidomide là thế hệ tiếp theo của thuốc điều hòa ức chế miễn dịchtrong đa u tủy xương, Lenalidomide có ba hoạt động chính: tác dụng chốngkhối u trực tiếp, ức chế sự hình thành mạch và miễn dịch Trong cơ thể,lenalidomide gây ra chết theo chương trình của tế bào đa u tủy xương trựctiếp và gián tiếp bằng cách chống tăng sinh mạch và hoạt động điều hòa miễndịch Lenalidomide có hiệu quả trong các phác đồ phối hợp Lenalidomide cótác dụng mạnh hơn đáng kể và giảm tác dụng thần kinh ngoại vi so vớiThalidomide Lenalidomide tương tác với ubiquitin E3 ligase cereblon vànhắm mục tiêu enzym này để làm suy giảm các yếu tố phiên mã Ikaros IKZF1

và IKZF3

2.2.1.3 Pomalidomide

Pomalidomide ức chế trực tiếp sự hình thành mạch và sự tăng trưởng tếbào đa u tủy xương.Tác dụng kép này là trung tâm của hoạt động của tế bàoPlasmo ác tính, chứ không phải là các đường dẫn khác như ức chế TNF alpha.Pomalidomide làm tăng interferon gamma, IL-2 và IL-10 cũng như giảm IL-

6 Từ 2013 FDA chấp thuận Pomalidomide cho điều trị đa u tủy xương tiếntriển Pomalidomide điều hòa các hệ thống miễn dịch phá hủy và ức chế sựphát triển các tế bào ung thư, thuốc sử dụng cho những bệnh nhân đã điều trịbằng 02 phác đồ trước đó, kể cả lenalidomide và bortezomib và những bệnhnhân không đáp ứng, bệnh tiến triển

Bortezomib là chất ức chế proteasome được FDA chấp thuận 2003.Con đường proteasome là một phức hợp enzyme hiện diện trong tất cả các tếbào, kiểm soát chu kỳ tế bào và quá trình tế bào và duy trì sự cân bằng nộimôi tế bào Bortezomib ngày nay được chỉ định là thuốc điều trị đầu tay chobệnh nhân đa u tủy, do tỷ lệ đáp ứng cao và hiệu quả lui bệnh kéo dài trên

nhiều nghiên cứu Tác dụng phụ hay gặp là các dấu hiện bệnh lý thần kinhngoại biên Đường tiêm dưới da thay vì tiêm tĩnh mạch nhanh làm giảm tỷ lệbệnh lý thần kinh ngoại biên.

2.2.2.2 Carfilzomib (Kyprolis)

Carfizomib là thuốc ức chế proteasome thế hệ sau của bortezomib,được FDA phê duyệt vào 2012 để sử dụng cho bệnh nhân có ít nhất hai liệupháp trước đó, bao gồm bortezomib và điều trị miễn dịch (như lenalidomide)

và bệnh tiến triển trong vòng 2 tháng Carfilzomib ức chế không thể đảongược và hoạt tính giống chymotrypsin của proteasome 20S, một enzyme làmgiảm các protein di động bất thường Sự ức chế proteolysis qua trung gianproteasome dẫn đến sự hình thành các protein gây ra sự bắt giữ chu kỳ tế bào,gây chết tế bào theo chương trình và ức chế sự phát triển khối u Carfizomibđược chỉ định là đơn liệu pháp, kết hợp với dexamethason, hoặc kết hợp vớilenalidomide và dexamethasone

2.2.2.3 Ixazomib (Ninlaro)

Ixazomib (Ninlaro) là thuốc thế hệ tiếp theo của là chất ức chếproteasome được FDA chấp thuận 2015, là chất ức chế proteasome hồi phục.Ixazomib chọn lọc và đảo ngược ức chế protein tiểu đơn vị protein beta 5(PSMB5).Cơ chế tương tự như bortezomib, có thời gian bán hủy kéo dài hơnrất nhiều, so với protein beta 5 (PSMB5) Proteasome subunits beta type-1 vàtype-2 chỉ ức chế ở nồng độ cao PSMB5 là một phần của phức hợpproteasome 20S và có hoạt động enzyme tương tự như chymotrypsin, gây rahiện tượng tế bào chết theo chương trình Ixazomib được chỉ định kết hợp vớilenalidomide và dexamethasone cho những bệnh nhân có ít nhất 1 liệu phápđiều trị trước đó Tác dụng phụ thường gặp nhất là tiêu chảy, táo bón, giảmtiểu cầu, bệnh lý thần kinh ngoại biên, buồn nôn, và đau lưng

2.2.3 Các thuốc kháng thể đơn dòng [ 18 ],[ 19 ],[ 20 ],[ 21 ]

Năm 1975 Georger Koler và Cesar Milstein lần đầu tiền đưa ra nghiêncứu kháng thể đơn dòng điều trị bệnh nhân ung thư giúp các nhà khoa học trênnhận được giải Nobel 1984 Năm 1986 kháng thể đơn dòng đầu tiên mAbs(muromonal – CD3 OKT3) được chấp thuận bởi FDA, năm 1997 sản phẩm đầutiên trong điều trị ung thư được chấp thuận là Rituximab Từ khi kháng thể đơndòng điều trị đầu tiên được đưa ra, có nhiều kháng thể đơn dòng được nghiêncứu nhằm nhắm điều trị đúng đích những tổn thương của bệnh, kháng thể đơndòng giúp việc điều trị hiệu quả hơn và hạn chế, giảm thiểu các tác dụng phụkhông mong muốn của thuốc

Kháng thể đơn dòng đầu tiên được phê duyệt điều trị cho bệnh nhân đa utủy xương là Daratumumab (Anti CD38) Hiện nay có nhiều kháng thể đơn dòngđang được nghiên cứu và phát triển để điều trị cho bệnh nhân đa u tủy xương,trong đó ngoài Daratumumab và Elotuzumab được FDA phê duyệt, còn có:

Anti CD38: Isatuximab [22], MOR202

Anti CD40: Dacetuzumab, Lucatumumab (hiệu quả chưa cao trên các thửnghiệm lâm sàng) [23],[24].

Anti CD74: Milatuzumab, dùng đơn độc chưa mang lại hiệu quả [25],[26]

Anti CXCR4: Ulocuplimab: có khả quan khi phối hợp cùng bortezomib,lenalidomide và dexamethason [27],[28]

[29],[30],[31]: Siltuximab: Dùng đơn đọc chưa mang lại hiệu quả, phốihợp với Bortezomib và dexamethason thấy có hiệu quả ban đầu

Anti BAAF: Tabalumumab: phối hợp cùng Bortezomib và dexamethason

có hiệu quả (46% đáp ứng trong đó 4% đáp ứng lui bệnh hoàn toàn)

2.2.3.1 Daratumumab (Darzalex)

Daratumumab là một kháng thể đơn dòng IgG1k chống lại CD38 [32],[33],[34] Daratumumab gắn kết với ái lực cao với phân tử CD38, Tương bào áctính có CD38 biểu hiện quá mức Daratumumab gắn với CD38, làm tế bào bịchết theo chương trình thông qua các tế bào độc tính kháng thể hoặc tế bào

Daratumumab được chỉ định cho những bệnh nhân đã được điều trị ítnhất 3 phác đồ trước đó không hiệu quả, bao gồm một chất ức chế proteasome(PI) và một (IMiD), hoặc là những người kháng PI và ImiD [32], [33], [34],[35]

(báo hiệu bạch huyết bào kích hoạt thành viên 7) protein SLAMF7 được biểuhiện trên tế bào tủy bào và các tế bào diệt tự nhiên, tạo điều kiện thuận lợi cho

sự tương tác với các tế bào diệt tự nhiên để trung gian phá hủy tương bào áctính thông qua các tế bào độc tính kháng thể Thuốc được chỉ định kết hợp vớilenalidomide và dexamethasone cho bệnh nhân được điều trị trước đó khángthuốc hoặc dai dẳng [35],[36],[37]

Elotuzumab là một kháng thể đơn dòng IgG1 được nhân bản hóa – gắnđặc hiệu với protein SLAMF7 (Thế hệ 7 của phân tử hoạt hóa dòng lymphophát tín hiệu – Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family member7) SLAMF7 được biểu hiện trên các tế bào đa u tủy xương và các tế bào diệt

tự nhiên (NK), các tế bào plasma, và ở mức độ thấp hơn ở các phân nhóm tếbào miễn dịch đặc hiệu của các tế bào đã được biệt hóa trong dòng sinh máu.Elotuzumab hoạt hóa trực tiếp các tế bào NK thông qua cả con đườngSLAMF7 và các thụ thể Fc Elotuzomab cũng nhắm tới đích SLAMF7 trên tếbào và tạo điều kiện tương tác với các tế bào NK để trung gian tiêu diệt các tếbào u tủy xương thông qua độc gây khả năng gây độc tế bào phụ thuộc khángthể (ADCC-antibody dependent cellular cytotoxicity) Thuốc được chỉ địnhphối hợp với lenalidomide và dexamethason cho điều trị bệnh nhân đã điều trịvới 1 đến 3 liệu pháp trước đó

Các tác dụng phụ thường gặp là mệt mỏi, tiêu chảy, sốt, táo bón, thầnkinh ngoại biên như mỏi hoặc tê bì bàn tay, bàn, nhiễm khuẩn vùng họng vàmũi, hô hấp trên, giảm cảm giác ngon miệng và viêm phổi.

2.2.4 Các liệu pháp điều trị khác

2.2.4.1 Panobinostat (Farydak)

Panobinostat (Farydak) là một axit hydroxamic và hoạt động như mộtchất ức chế histamine deacetylase không chọn lọc (chất ức chế pan-HDAC).Panobinostat ức chế enzyme deacetylase histone, một cơ chế dẫn đến sự chếttheo chương trình của tế bào ác tính thông qua nhiều con đường Panobinostatđược FDA phê duyệt vào năm 2015 để sử dụng cho bệnh nhân đa u tủyxương HDAC xúc tác cho việc loại bỏ các nhóm acetyl khỏi dư lượng lysinecủa histones và một số protein nonhistone Sự ức chế hoạt động HDAc làmtăng quá trình acetyl hóa các protein histone và sự thay đổi biểu sinh gây ra sựthư giãn của chất nhiễm sắc, dẫn đến sự hoạt hóa phiên mã Thuốc được chỉđịnh kết hợp với bortezomib và examethasone để điều trị những bệnh nhân đãnhận được ít nhất 2 phác đồ trước đó, bao gồm bortezomib và một chất điều

hòa miễn dịch IMDs [38],[39],[40].

2.2.4.2 CAR-T

Năm 2017, FDA thông qua liệu pháp điều trị ung thư là tế bào T.CAR-T được viết tắt từ Chimeric Antigen Receptor T-cell, dịch là tế bàolympho T chứa thụ thể kháng nguyên dạng khảm CAR-T thuộc nhóm liệupháp miễn dịch phối hợp với kháng thể đơn dòng [41],[42] Liệu pháp miễndịch (bao gồm CAR-T) dựa vào hệ miễn dịch để chống lại ung thư bằng cáchnâng cao khả năng phát hiện và diệt trừ tế bào ung thư của những tế bào hệmiễn dịch Phương pháp CAR-T là phương pháp trang bị công cụ đặc biệt(CAR) cho tế bào T để nhận biết và xử lý tế bào ung thư chính xác hơn Khivào cơ thể, CAR-T sẽ “rà soát” các tế bào bình thường và bất thường để nhậndiện và tiêu diệt các tế bào bất thường [41]

CAR-Quá trình sản xuất CAR-T như sau: Tế bào lympho T được lấy từ bệnhnhân bằng phương pháp gạn tách tế bào Sau đó những tế bào T này đượcchèn gen nhận biết tế bào ung thư bằng các kỹ thuật sinh học phân tử, gen nàytái lập trình tế bào lympho T để sản xuất thụ thể kháng nguyên dạng khảm(CAR) trên bề mặt Từ đó, những tế bào này có tên là tế bào lympho T chứathụ thể kháng nguyên dạng khảm, hay CAR-T.Tế bào CAR-T được nhân lêntrong phòng thí nghiệm, rồi gửi lại cho bệnh viện hay cơ sở điều trị của bệnhnhân Bệnh nhân được điều trị hoá chất để diệt trừ một số bạch cầu và giúp cơthể tiếp nhận CAR-T.Sau đó tế bào CAR-T được truyền vào máu của bệnhnhân.Sau khi vào cơ thể, tế bào này đã được lập trình để nhận biết và tiêu diệtnhững tế bào ung thư có kháng nguyên tương ứng trên bề mặt Tế bào CAR-T

có thể tồn tại trong cơ thể một thời gian dài sau thời điểm được truyền vàomáu, nên chúng có thể bảo vệ cơ thể khỏi tái phát ung thư Vì vậy phươngpháp này hứa hẹn có thể điều trị khỏi ung thư trong thời gian dài

hoạt động trên tế bào hủy cốt bào.

2.2.5.1 Pamidronate (Aredia): Pamidronate ức chế sự thoái hóa xương, ngoài

ra thuốc hồi phục xương do ức chế sự hoạt hóa hủy cốt bào

2.2.5.2 Axit Zoledronic (Zometa): Axit Zoledronic ức chế quá trình tiêu hủy

xương mạnh hơn rất nhiều so với Pamidronate, Axid Zoledronic hồi phụcxương, có thể do tác động lên các tế bào hủy cốt bào hoặc tiền thân của tế bàohủy cốt bào Thuốc rất có hiệu quả trong điều trị tăng calci huyết của bệnh áctính Thuộc nhóm bisphosphonat có hiệu lực cao, tác dụng chủ yếu trênxương

2.2.6.3 Kháng thể đơn dòng Denosumab (Xgeva): Káng thể đơn dòng nhắmđến RANKL được sử dụng để ngăn ngừa quá trình loãng xương từ hủy cốtbào, liên kết với RANKL và ức chế sự liên kết với thụ thể RANK, do đó ngănngừa sự hình thành hủy cốt bào, dẫn đến giảm thoái hóa xương, đột xương vàtăng khối lượng xương trong loãng xương Denosumab được FDA phê duyệttháng 1 năm 2018

2.2.6 Điều trị hỗ trợ khác

Là biện pháp không thể thiếu bên cạnh việc điều trị đặc hiệu

+ Tia xạ: nếu đau không thể kiểm soát, hoặc chèn ép tuỷ sống (10-30 Gy)+ Phẫu thuật

+ Nếu tăng canxi máu: lợi niệu, biphosphonates

+ Tăng độ nhớt máu: gạn huyết tương

+ Thiếu máu: erythropoietin

+ Điều trị nhiễm khuẩn

+ Điều trị suy thận

+ Chăm sóc: vệ sinh cá nhân, môi trường, hỗ trợ tâm lý

3.Điều trị Đa u tủy xương

3.1 Bệnh nhân MGUS và Đa u tủy xương thể tiềm tàng (SMM):

Bệnh nhân chẩn đoán MGUS và bệnh SMM chỉ cần theo dõi mà không

cần điều trị đặc hiệu vì có thể phải mất nhiều tháng đến nhiều năm tiến triểnbệnh Nguy cơ chuyển đổi thành Đa u tủy xương kéo dài và cần được theo dõisát tình trạng bệnh sau mỗi chu kỳ 3-6 tháng để đánh giá quá trình diễn biến

Một nghiên cứu ngẫu nhiên pha III của nhóm PETHEMA đã điều trịphác đồ LD ở 125 bệnh nhân SMM có nguy cơ cao tiến triển thành đa u tuyxương, thời gian theo dõi trung bình 3 năm (khoảng 27-57 tháng), điều trịbằng LD đã làm trì hoãn thời gian bệnh tiến triển đến bệnh có triệu chứng sovới không điều trị

3.2 Điều trị bệnh nhân Đa u tủy xương

Bước đầu tiên trong việc tiếp cận một bệnh nhân xương là chẩn đoánxác định và phân chia giai đoạn Những bệnh chẩn đoán Đa u tủy xương cótriệu chứng lâm sàng nếu không được điều trị sẽ chết trong vòng khoảng 6tháng Bệnh nhân cần được đánh giá trước điều trị, các xét nghiệm cụ thểđược thực hiện để phân tầng nguy cơ và xác định điều kiện cho việc hướngđến ghép tế bào tạo máu tự thân

Sau khi bệnh nhân được chẩn đoán xác định và phân tầng nguy cơ, tất

cả các bệnh nhân cần phải được đánh giá để xác định điều kiện ghép tế bàotạo máu tự thân Khi so sánh với hóa trị đơn độc, hóa trị liệu tăng cường theosau là ghép tế bào gốc tự thân giúp kéo dài cả thời gian sống thêm không bệnh

và thời gian sống thêm chung ở những bệnh nhân không được điều trị ghép tếbào gốc trước đó trước đó Những bệnh nhân đủ điều kiện ghép tế bào gốc tựthân cần điều trị 2-4 đợt hóa chất, sau đó đánh giá tình trạng lui bệnh và thuhoạch tế bào gốc chuẩn bị cho ghép, hóa trị ban đầu được điều trị nhằm đạthiệu quả lui bệnh tối đa và thu hoạch đủ tế bào gốc Bệnh nhân sau khi đượcđiều trị phác đồ điều kiện hóa bằng hóa chất liều cao sẽ được truyền tế bàogốc và theo dõi sau hồi phục, sau đó tùy yếu tố nguy cơ, bệnh nhân sẽ đượcđiều trị củng cố và duy trì sau ghép tế bào gốc nhằm đảm bảo lui bệnh tối đa