NGHIÊN cứu đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG cơn HEN cấp có NHIỄM MYCOPLASMA PNEUMONIAE ở TRẺ EM

Gần đây vai trò nhiễm trùng đường hô hấp tronghen phế quản đã được một số nhà nghiên cứu quan tâm, đặc biệt là nhiễm các vi rút đường hô hấp: Rhinovirus, Coronavirus, Adenovirus…và các v

NGÔ THỊ HẰNG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG CƠN HEN CẤP CÓ NHIỄM MYCOPLASMA PNEUMONIAE Ở TRẺ EM

Chuyên ngành : Nhi khoa

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS Lê Thị Hồng Hanh

Trước tiên, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Lê Thị Hồng Hanh người thầy đã hết lòng dìu dắt tôi từ những bước đầu tiên trong học tập và nghiên cứu Những người thầy tận tình, nghiêm khắc hướng dẫn tôi thực hiện đề tài, giúp tôi giải quyết nhiều khó khăn vướng mắc trong quá trình thực hiện luận án, đóng góp cũng như tạo mọi điều kiện thuận lợi để giúp tôi hoàn thành luận án này

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành đến toàn thể các bác sỹ, điều dưỡng Khoa Dị Ứng Miễn Dịch Khớp, các khoa phòng của Bệnh viện Nhi Trung ương đã giúp đỡ tôi thực hiện và hoàn thành luận án

Tôi cũng xin được bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới:

- Các Thầy Cô Bộ môn Nhi Trường Đại học Y Hà Nội Các thầy cô đã nhiệt tình dạy bảo, giúp đỡ tôi trong quá trình nghiên cứu

- Đảng ủy, Ban Giám đốc cùng các khoa phòng của Trung tâm kiểm soát bệnh tật tỉnh Bắc Giang, đã tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi yên tâm học tập, thực hiện nghiên cứu

- Đảng ủy, Ban Giám hiệu, phòng Đào tạo Sau đại học trường Đại học

Y Hà Nội, đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi để tôi học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án

- Những bệnh nhân và người nhà bệnh nhân đã giúp tôi thực hiện nghiên cứu và cung cấp cho tôi những số liệu vô cùng quý giá để tôi hoàn thành luận án

Cuối cùng, xin cảm ơn Bố, Mẹ đã sinh dưỡng và là nguồn động viên to lớn cổ vũ tôi học tập, phấn đấu Cảm ơn chồng và hai con thân yêu cùng các anh, chị, em trong hai gia đình, bạn bè đã động viên, giúp đỡ và là chỗ dựa vô cùng to lớn cả về vật chất lẫn tinh thần để tôi thực hiện và hoàn thành luận văn

Hà Nội, ngày 12 tháng 9 năm 2018.

Tác giả luận án

Tôi là Ngô Thị Hằng, học viên cao học khóa 25 trường Đại học Y Hà Nội,chuyên ngành Nhi, xin cam đoan:

1 Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa PGS.TS Lê Thị Hồng Hanh

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Tôi xin cam đoan các số liệu được sử dụng trong luận án này là trungthực và khách quan, đã đuợc xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơinghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật với những cam kết này

Hà Nội, ngày 12 tháng 9 năm 2018

Tác giả

Ngô Thị Hằng

CNHH : Chức năng hô hấp

HPQ : Hen phế quản

VMDU : Viêm mũi dị ứng

GINA : Global Initiative for Asthma – chương trình toàn

cầu phòng chống henFEV1 : Force expiratory volume in the first second - thể tích

khí thở ra tối đa trong giây đầu tiên FVC : Forced vital capacity – dung tích sống tối đa

M.pneumoniae: Mycoplasma pneumoniae

WHO : World Health Oganization – tổ chức y tế thế giới

VC : Vital capacity – dung tích sống

IOS: Dao động xung ký

R5: Tổng kháng trở đường dẫn khí

X5: Tổng phản lực đường dẫn khí

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ HEN PHẾ QUẢN 3

1.1.1 Định nghĩa hen phế quản 3

1.1.2 Dịch tễ học HPQ 3

1.1.3 Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ 5

1.1.4 Cơ chế hen phế quản .7

1.1.5 Chẩn đoán hen phế quản 8

1.2 ĐẶC ĐIỂM CỦA MYCOPLASMA 14

1.2.1 Lịch sử về Mycoplasma 14

1.2.2 Đặc điểm vi sinh học 15

1.2.3 Dịch tễ học M pneumoniae 19

1.2.4 Cơ chế gây bệnh của M pneumoniae 19

1.2.5 Triệu chứng lâm sàng khi nhiễm M Pneumoniae 20

1.2.6 Cận lâm sàng 21

1.2.7 Chẩn đoán 25

1.2.8 Điều trị M pneumoniae 25

1.3 CÁC NGHIÊN CỨU GẦN ĐÂY VỀ VAI TRÒ CỦA M PNEUMONIAE TRONG HEN PHẾ QUẢN 26

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 29

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 29

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 29

2.1.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán HPQ 29

2.1.4 Tiêu chuẩn chẩn đoán cơn hen cấp [51] 31

2.1.5 Chẩn đoán mức độ nặng của cơn hen phế quản cấp 32

2.1.6 Chẩn đoán nhiễm M.pneumoniae 33

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33

2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu 34

2.2.4 Các biến số trong nghiên cứu 34

2.3 SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU 40

2.4 XỬ LÝ SỐ LIỆU 41

2.5 KHỐNG CHẾ SAI SỐ 41

2.6 ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 41

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 42

3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 42

3.1.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi 42

3.1.2 Phân bố bệnh nhân theo giới 43

3.1.3 Tiền sử gia đình 43

3.1.4 Tiền sử bản thân 44

3.1.5 Các yếu tố nghi ngờ khởi phát cơn hen cấp 45

3.1.6 Tuổi chẩn đoán hen phế quản 45

3.1.7 Triệu chứng lâm sàng cơn HPQ cấp 46

3.1.8 Mức độ nặng của cơn HPQ cấp 47

3.2 TỶ LỆ NHIỄM M PNEUMONIAE CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 48

3.2.1 Tỷ lệ nhiễm M pneumoniae trong cơn hen cấp 48

3.2.2 Tỷ lệ nhiễm M.pneumoniae theo từng loại xét nghiệm 48

3.2.3 Tỷ lệ nhiễm M pneumoniae theo nhóm tuổi 49

3.2.4 Tỷ lệ nhiễm M pneumoniae theo giới tính 49

3.2.5 Tỷ lệ nhiễm M pneumoniae với tiền sử dị ứng 50

3.2.6 Tỷ lệ nhiễm M pneumoniae với tiền sử hen của bệnh nhân 50

3.3 ĐẶC ĐIỂM CƠN HEN CẤP CÓ NHIỄM VÀ KHÔNG NHIỄM M.PNEUMONIAE 51

3.3.1 Liên quan giữa nhiễm M Pneumoniae với triệu chứng lâm sàng 51

3.3.2 Mối liên quan giữa M.pneumoniae với mức độ nặng cơn HPQ 53

3.3.3 Liên quan giữa nhiễm M Pneumoniae với triệu chứng cận lâm sàng 53

4.1.1 Tuổi 57

4.1.2 Giới 57

4.1.3 Tiền sử dị ứng 58

4.1.4 Các yếu tố nghi ngờ khởi phát cơn hen cấp 59

4.1.5 Tuổi chẩn đoán xác định HPQ 59

4.1.6 Triệu chứng lâm sàng cơn HPQ cấp 59

4.1.7 Mức độ nặng của cơn HPQ cấp 61

4.2 TỶ LỆ NHIỄM M PNEUMONIAE CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 61

4.2.1 Tỷ lệ nhiễm M pneumoniae ở bệnh nhân nghiên cứu 61

4.2.2 Tỷ lệ nhiễm M pneumoniae theo nhóm tuổi 62

4.2.3 Tỷ lệ nhiễm M pneumoniae theo giới 63

4.2.4 Tỷ lệ nhiễm M pneumoniae ở nhóm bệnh nhân có tiền sử dị ứng 63

4.2.5 Tỷ lệ nhiễm M pneumoniae của bệnh nhân cơn hen lần đầu và cơn hen đã được chẩn đoán từ trước, có cơn hen nhiều lần 64

4.3 SO SÁNH ĐẶC ĐIỂM CƠN HEN CẤP CÓ NHIỄM VÀ KHÔNG NHIỄM M.PNEUMONIAE 65

4.3.1 Liên quan giữa nhiễm M.pneumoniae với triệu chứng lâm sàng 65

4.3.2 Liên quan giữa nhiễm M.pneumoniae với triệu chứng sốt 66

4.3.3 Liên quan giữa nhiễm M Pneumoniae với triệu chứng cận lâm sàng 67

4.4 MỐI LIÊN QUAN GIỮA NHIỄM M PNEUMONIAE VỚI MỨC ĐỘ NẶNG CỦA CƠN HEN CẤP 72

KẾT LUẬN 74

KIẾN NGHỊ 75 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 2.1 Thang điểm đánh giá độ nặng cơn hen cấp PAS 33

Bảng 3.1: Tiền sử gia đình 43

Bảng 3.2: Các yếu tố nghi ngờ khởi phát cơn hen cấp 45

Bảng 3.3: Phân bố tuổi chẩn đoán HPQ 45

Bảng 3.4: Triệu chứng lâm sàng cơn HPQ cấp 46

Bảng 3.5 Tỷ lệ nhiễm M.pneumoniae theo từng loại xét nghiệm 48

Bảng 3.6 Tỷ lệ nhiễm M pneumoniae theo nhóm tuổi 49

Bảng 3.7: Tỷ lệ nhiễm M pneumoniae theo giới tính 49

Bảng 3.8 Tỷ lệ nhiễm M pneumonia ở nhóm bệnh nhân có tiền sử dị ứng và không có tiền sử dị ứng 50

Bảng 3.9: Tỷ lệ nhiễm M pneumoniae ở nhóm bệnh nhân cơn hen lần đầu và nhóm bệnh nhân hen đã chẩn đoán từ trước có cơn hen nhiều lần 50

Bảng 3.10 Liên quan giữa nhiễm M Pneumoniae với triệu chứng toàn thân và cơ năng 51

Bảng 3.11: Liên quan giữa nhiễm M Pneumoniae với triệu chứng thực thể .52

Bảng 3.12 Liên quan giữa M.pneumoniae với thay đổi số lượng bạch cầu .53

Bảng 3.13: Liên quan giữa M.pneumoniae với thay đổi bạch cầu ưa acid. .54

Bảng 3.14: Liên quan giữa M.pneumoniae với thay đổi CRP 54

Bảng 3.15: Liên quan giữa M.pneumoniae với thay đổi IgE 55

Bảng 3.16: Mối liên quan giữa M.pneumoniae với thay đổi X quang 55

Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân theo tuổi 42

Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh nhân theo giới 43

Biểu đồ 3.3: Tiền sử bản thân 44

Biểu đồ 3.4: Mức độ nặng của cơn HPQ cấp 47

Biểu đồ 3.5: Tỷ lệ nhiễm M pneumoniae trong cơn hen cấp 48

Biểu đồ 3.6: Liên quan giữa M.pneumoniae với mức độ nặng cơn HPQ 53

Hình 1.1 Hình ảnh phế quản của bệnh nhân HPQ 7 Hình 1.2 Hình ảnh vi khuẩn Mycoplasma pneumoniae 16 Hình 1.3: Cấu trúc cơ quan bám dính của M peumoniae 18

Hình 1.4: Nhóm khuẩn lạc Mycoplasma pneumoniae hình cầu phát triển trên

môi trường thạch SP4 18

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hen phế quản (HPQ) là một bệnh viêm mãn tính đường hô hấp thườnggặp và nghiêm trọng, đặt ra một gánh nặng đáng kể cho bệnh nhân, gia đình vàcộng đồng Nó gây ra các triệu chứng hô hấp, hạn chế hoạt động và những cơnkịch phát đôi khi cần phải chăm sóc y tế khẩn cấp và có thể gây tử vong [1]

Theo báo cáo của Chiến lược toàn cầu về phòng chống hen phế quản(GINA) năm 2004 đã chỉ ra HPQ gây ảnh hưởng đến gần 300 triệu người trênthế giới Tỷ lệ này có xu hướng ngày càng gia tăng, con số có thể lên đến 400triệu người vào năm 2025 [2] Không chỉ gia tăng về tỷ lệ mắc bệnh HPQ mà

số người tử vong do căn bệnh này cũng tăng lên một cách rõ rệt Số liệu thống

kê mới nhất chỉ ra rằng: mỗi năm trên toàn thế giới có khoảng 250.000 ngườichết vì bệnh HPQ Tuy nhiên theo đánh giá của các nhà nghiên cứu thì 85%trường hợp tử vong do HPQ có thể phòng được [3] Nguyên nhân tử vong dohen chủ yếu là chưa đánh giá đúng và xử lý kịp thời mức độ nặng của cơn hencấp Yếu tố gây khởi phát cơn hen cấp rất đa dạng: khói thuốc, bụi, thức ăn,gắng sức, nhiễm khuẩn Gần đây vai trò nhiễm trùng đường hô hấp tronghen phế quản đã được một số nhà nghiên cứu quan tâm, đặc biệt là nhiễm các

vi rút đường hô hấp: Rhinovirus, Coronavirus, Adenovirus…và các vi khuẩn không điển hình như Mycoplasma pneumoniae và Chlamydia pneumoniae [4], [5], [6], [7].

M pneumoniae là vi khuẩn không đặc hiệu, có duy nhất một màng bào

tương bao quanh, không có vách tế bào nên chúng có tính đề kháng vớikháng sinh tác động lên vách tế bào như nhóm ß lactam Nhóm kháng sinh

được lựa chọn trong điều trị M pneumoniae là macrolid Chẩn đoán nhiễm

M pneumoniae dựa vào nuôi cấy vi khuẩn, kỹ thuật PCR và xét nghiệm

huyết thanh học

Nhiều nghiên cứu cho thấy nhiễm M.pneumoniae chiếm một tỷ lệ khá

cao trong các bệnh viêm đường hô hấp cộng đồng, đặc biệt ở trẻ em, tỷ lệ nàydao động từ 14% đến 65% [8], [9], [10] [11]

Tuy nhiên, còn nhiều câu hỏi được đặt ra liên quan đến việc nhiễm

M pneumoniae, nó là nguyên nhân khởi phát hen hay là một đồng yếu tố

gây khởi phát hen Tỷ lệ nhiễm M.pneumoniae và mối liên quan giữa nhiễm M pneumoniae với mức độ nặng của cơn HPQ cấp chưa được nghiên cứu nhiều ở trẻ em Nếu đánh giá đúng vai trò của M.pneumoniae

trong hen sẽ giúp cho điều trị cơn hen cấp hiệu quả hơn bằng việc kết hợpvới kháng sinh đặc hiệu, góp phần kiểm soát cơn hen cũng như bệnh henđược tốt hơn [12]

Trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu về mối liên quan giữa hen HPQ với

M.pneumoniae Tuy nhiên tại Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu vể vấn đề

này Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của cơn hen cấp có nhiễm Mycoplasma pneumoniae ở trẻ em” với 2

mục tiêu:

1 Xác định tỷ lệ nhiễm Mycoplasma pneumoniae trong cơn hen cấp ở trẻ

em tại Bệnh viện Nhi Trung ương.

2 Tìm hiểu sự khác biệt về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của cơn hen cấp có nhiễm và không nhiễm Mycoplasma pneumoniae.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ HEN PHẾ QUẢN

1.1.1 Định nghĩa hen phế quản

Theo quyết định về việc ban hành “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trịhen trẻ em dưới 5 tuổi” của Bộ Y tế năm 2016, HPQ được chẩn đoán như sau:

Hen là tình trạng viêm mạn tính đường thở, với sự tham gia của nhiều tế bào

và thành phần tế bào làm tăng tính đáp ứng đường thở (co thắt, phù nề, tăng tiết đờm) gây tắc nghẽn hạn chế luồng khí thở làm xuất hiện các triệu chứng khò khè, khó thở, nặng ngực và ho tái diễn nhiều lần, thường xảy ra vào ban đêm và sáng sớm có thể hồi phục tự nhiên hoặc do dùng thuốc [13]

Theo GINA 2016: Hen là một bênh lý đa dạng đặc trưng bởi viêm mạn

tính đường dẫn khí Hen được định nghĩa bởi sự hiện diện các triệu chứng hô hấp như khò khè, khó thở nặng ngực và ho, các triệu chứng này thay đổi theo thời gian và về cường độ, và giới hạn luồng khí thở ra.

Định nghĩa này được xác lập bởi sự đồng thuận, dựa trên xem xét cácđặc điểm chính của hen và khác biệt với các triệu chứng hô hấp khác [1]

Tại Việt Nam, tỷ lệ trẻ em mắc bệnh hen khá cao và có chiều hướngngày càng gia tăng Theo công bố của Bộ Y tế, tỷ lệ hen năm 2000 từ 8-9%,đến năm 2004 là 10% Đặc biệt, tại thành phố Hồ Chí Minh, theo nghiên cứucủa tổ chức quốc tế về hen và dị ứng trẻ em năm 2004, có đến 29,1% trẻ emtừng bị khò khè, con số thuộc loại cao nhất châu Á [16]

Một nghiên cứu tại Hà Nội năm 2003 trên trẻ em từ 5-11 tuổi chỉ rarằng tỷ lệ trẻ đã từng bị khò khè là 24,9%, khò khè trong vòng 12 tháng qua là14,9%, từng bị HPQ là 12,1%, HPQ được chẩn đoán bởi bác sĩ là 13,9% [17] Nghiên cứu của Nguyễn Văn Đoàn và Trần Thuý Hạnh năm 2011 trên 7vùng miền khác nhau của Việt Nam cho thấy tỷ lệ mắc hen chung là 3,9%,trong đó tỷ lệ mắc hen ở trẻ em là 3,2% [18]

1.1.2.2 Tỷ lệ tử vong

Tỷ lệ tử vong do hen cũng tăng lên rõ rệt, hàng năm có khoảng 20-25nghìn người tử vong do hen Theo GINA năm 2010, số bệnh nhân tử vong dohen là 250.000 người Trung bình cứ 250 người tử vong có 1 người tử vongliên quan đến hen Không có mối liên quan giữa tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong dohen [19]

Ở Việt Nam hiện chưa có con số thống kê đầy đủ, tuy nhiên với khoảng

4 triệu người mắc hen thì chắc chắn tỷ lệ tử vong không phải là thấp Tỷ lệ tửvong phụ thuộc độ lưu hành hen tăng, chẩn đoán và điều trị hen không đúng,chủ quan trong việc quản lý, kiểm soát hen

1.1.2.2 Hậu quả của hen phế quản

* Đối với người bệnh:

Sức khoẻ ngày càng giảm sút, mất ngủ gây suy nhược thần kinh, bi quan, lolắng Khả năng lao động giảm gây mất việc, thất học, chất lượng cuộc sống giảmsút, ảnh hưởng đến hạnh phúc cá nhân và gia đình Nhiều trường hợp đã tử vonghoặc tàn phế do không được cứu chữa kịp thời

* Đối với gia đình:

Coi người bệnh như một gánh nặng, ít quan tâm và động viên người bệnhkiên trì điều trị Có hai quan điểm trái ngược nhau: Không quan tâm, xem nhẹnguy cơ của bệnh, hoặc cho rằng bệnh không điều trị được [20], [21]

* Đối với xã hội:

Thiệt hại do hen phế quản gây ra bao gồm các chi phí trực tiếp cho khámbệnh, xét nghiệm, tiền thuốc và những chi phí gián tiếp do ngày nghỉ việc, nghỉhọc tăng lên, giảm khả năng lao động, chất lượng cuộc sống giảm sút Theo WHO(1998), ở nhiều nước bệnh hen gây phí tổn cao hơn cả hai căn bệnh hiểm nghèocủa thế kỷ HIV/AIDS và Lao cộng lại [22]

1.1.3 Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ

1.1.3.1 Nguyên nhân

Nguyên nhân gây HPQ rất đa dạng và phức tạp, do nhiều yếu tố phốihợp tác động lẫn nhau Sự tương tác giữa các yếu tố nguyên nhân với tínhnhạy cảm của cơ thể không chỉ đơn thuần theo một cơ chế nhất định mà là sựphối hợp giữa các cơ chế Có thể chia các căn nguyên của HPQ bao gồm:

 Di truyền: 60% HPQ có yếu tố di truyền từ cha mẹ Các hệ HLA liên

quan đến di truyền của HPQ là HLA DRB1, DRB3, DRB5 và DP1

 Các yếu tố môi trường: không khí lạnh, hóa chất, bụi, khói… [3], [23], [24].

 Các dị nguyên: phấn hoa, cây cỏ, lông súc vật, bụi nhà, trong đó có vai trò

của con bọ nhà (Dermatophagoides pteronyssinus hoặc Dermatophagoides

farinae), dị nguyên thức ăn (sữa bò, tôm, cua, cá, lạc)

 Yếu tố viêm nhiễm: đặc biệt nhiễm trùng đường hô hấp và nhiễm ký sinh

trùng là yếu tố thường gặp ở trẻ em Các vi rút thường gây nhiễm trùng ở

trẻ em là hợp bào hô hấp, vi rút cúm, á cúm, Rhinovirus, Coronavirus,

Adenovirus Hoặc các loại nấm như Penicillium, Candida [3], [24]

 Thuốc và hóa chất: Aspirin, sulfamid, penicillin [23]

1.1.3.2 Những yếu tố nguy cơ

 Yếu tố cơ địa dị ứng

Dị ứng là sự sản suất số lượng bất thường IgE trong đáp ứng khi tiếpxúc với các yếu tố dị nguyên môi trường Yếu tố dị ứng là yếu tố nguy cơ caonhất trong hen phế quản Những người có cơ địa dị ứng có khả năng mắcHPQ cao gấp 2-5 lần người bình thường, người ta cho rằng 50 – 60% cáctrường hợp HPQ là do dị ứng Như vậy có mối liên quan giữa HPQ và cơ địa

dị ứng, những trẻ có cơ địa dị ứng hoặc có những bệnh dị ứng khác như(chàm thể tạng, viêm mũi dị ứng, mày đay, viêm xoang dị ứng ) dễ bị HPQhơn những trẻ không có cơ địa dị ứng hoặc bệnh dị ứng [3]

trước 5 tuổi HPQ có thể khỏi hoặc giảm nhẹ ở tuổi dậy thì Theo Hodek có10,3% khỏi hẳn ở tuổi dậy thì, có từ 4,2% đến 10,8% HPQ xuất hiện ở tuổidậy thì, khoảng 10% HPQ xuất hiện ở tuổi trên 60 [25], [23].

 Giới

Hen phế quản xảy ra ở cả hai giới, tuy nhiên theo lứa tuổi thì tỷ lệ mắcHPQ ở hai giới có khác nhau Trước tuổi dậy thì HPQ gặp nhiều ở trẻ trai hơn trẻgái, đến tuổi thanh niên và trưởng thành tỷ lệ HPQ là ngang nhau ở 2 giới [17]

HPQ ở trẻ em tỷ lệ nam/nữ dao động từ 1,3 đến 1,9 [23] [25], [26]

 Yếu tố thần kinh, nội tiết

Những trẻ bị xúc động mạnh, tình trạng lo lắng, sợ hãi, suy nhược, tăngcảm giác thường dễ gây khởi phát cơn hen [23]

nguy cơ gây HPQ [23]

1.1.4 Cơ chế hen phế quản [23]

Cơ chế bệnh sinh của HPQ rất phức tạp do sự tác động của nhiều yếu

tố khác nhau như sự tham gia của nhiều tế bào viêm và các mediators viêm.Viêm mạn tính là kết quả tương tác giữa cơ địa dị ứng bản thân và các yếu tốmôi trường như phấn hoa, bọ nhà, nấm mốc, hóa chất bay hơi v.v……Tìnhtrạng viêm mạn tính đường hô hấp kết hợp với tăng phản ứng phế quản dẫnđến co thắt phế quản là ba quá trình sinh lý bệnh cơ bản trong HPQ

Hình 1.1 Hình ảnh phế quản của bệnh nhân HPQ

- Viêm đường thở: đây là cơ chế quan trọng nhất và được nhiều tác giảcông nhận

- Co thắt phế quản → tắc nghẽn phế quản, tăng tiết niêm dịch phếquản làm phù nề phế quản → ran rít, ngáy, khò khè

- Gia tăng tính phản ứng đường thở

Yếu tố nguy cơ(Làm phát sinh bệnh HPQ)

Viêm mạn tính đường thở

nhân hen phế quản

Sơ đồ 1.1 Ba quá trình bệnh lý trong hen phế quản

1.1.5 Chẩn đoán hen phế quản [23]

Biểu hiện lâm sàng của HPQ có thể cấp tính hoặc từ từ, thay đổi theotừng cá nhân, từng thời điểm và xuất hiện ở mọi lứa tuổi Giai đoạn cấp tínhthường xuất hiện khi có tiếp xúc với các yếu tố kích thích như dị ứng, các hóachất, khói thuốc lá, bụi nhà, không khí lạnh, nhiễm trùng, gắng sức, thay đổicảm xúc

1.1.5.1 Triệu chứng lâm sàng HPQ

Biểu hiện lâm sàng của HPQ tùy thuộc vào diễn biến của bệnh: Ở thời

kỳ HPQ được kiểm soát hoàn toàn hay HPQ không được kiểm soát

Triệu chứng lâm sàng đợt bùng phát của HPQ

Các triệu chứng lâm sàng của HPQ trong đợt bùng phát rất đa dạng,phong phú và thay đổi theo từng cá thể và từng thời điểm Lâm sàng của đợtbùng phát bao gồm các biểu hiện sau:

 Triệu chứng cơ năng:

- Ho: Lúc đầu có thể ho khan, sau xuất tiết nhiều đờm dãi (đờm trắng,quánh, dính, khó khạc, soi kính hiển vi thấy nhiều bạch cầu ái toan), ho daidẳng không có giờ giấc nhất định, thường ho nhiều về đêm nhất là khi thayđổi thời tiết [23], [24]

- Khó thở: Đây là triệu chứng cơ bản và gặp chủ yếu trong đợt bùng

phát của HPQ Khó thở chủ yếu thì thở ra và khó thở kéo dài Trường hợp nhẹkhó thở chỉ xuất hiện khi gắng sức, khi ho, khi khóc, khi cười Trường hợp

điển hình khó thở biểu hiện thường xuyên kiểu khó thở ra, có tiếng khò khè,

cò cử, thường nặng về đêm và gần sáng Trước khi xuất hiện cơn hen trẻthường có một số dấu hiệu báo trước như hắt hơi, ngứa mũi, chảy nước mũihoặc chán ăn, nặng ngực Trong cơn hen nặng trẻ rất khó thở, tím tái, ranhiều mồ hôi, khò khè, ho nhiều, nói từng từ và không ăn uống được Trongtrường hợp cơn hen ác tính có thể có các biến chứng như: Tràn khí màngphổi, tràn khí trung thất, rối loạn nhịp thở, ngừng thở,… [23], [24]

- Tức ngực: Bệnh nhân có cảm giác tức nghẹt lồng ngực hoặc thắt chặtngực Triệu chứng này chủ yếu ở trẻ lớn, ở trẻ nhỏ hiếm khi khai thác đượctriệu chứng này [23]

 Triệu chứng thực thể

Nhìn: Lồng ngực căng, có hiện tượng co kéo cơ hô hấp phụ, co kéohõm ức, hố trên đòn Những trường hợp HPQ kéo dài lồng ngực có thể bịbiến dạng như lồng ngực hình “ức gà”, cơ thể chậm phát triển [23], [24]

Gõ phổi: Có thể thấy vang hơn bình thường, vùng đục trước tim giảm [23].Nghe: Có ran rít, ran ngáy và tiếng thở khò khè Trường hợp nặng rì ràophế nang giảm, có thể mất (phổi câm) trong tắc nghẽn đường thở rất nặng.Trong cơn khó thở nặng, có các dấu hiệu khác như: Mạch đảo, tím tái, vã mồhôi, nói khó khăn, rối loạn ý thức (lo lắng, kích thích, li bì) [23]

Các bệnh khác thường kèm theo: Eczema, mày đay, viêm mũi dị ứng,luồng trào ngược dạ dày thực quản

Các triệu chứng lâm sàng HPQ phản ánh mức độ tắc nghẽn phế quản làm thay đổi thông khí, có thể chia làm ba giai đoạn sau:

Giai đoạn đầu: Co thắt phù nề phế quản biểu hiện bằng các triệu chứng

ho kịch phát, ứ trệ chất nhầy, dính không bài tiết ra được Do đó kích thíchniêm mạc phế quản gây ho [23]

Giai đoạn 2: Các chất xuất tiết nhiều, ho dữ dội có đờm và bọt trong dính.

Nếu trẻ khạc ra được sẽ cảm thấy dễ chịu Sau đó khó thở lại tăng lên, trẻ thở khòkhè, nói ngắt quãng Trẻ phải ngồi tựa vào thành giường để thở, mặt xanh xám,môi lúc đầu đỏ sau tím, rút lõm lồng ngực, nhịp thở tăng và ngày càng thở nông,tím tái, ho liên tục, tình trạng vật vã kích thích rất khó chịu [23]

Giai đoạn 3: Giai đoạn tắc và co thắt phế quản nặng, sự trao đổi khí

kém, thở khò khè nhiều nên nghe ran không rõ hoặc giảm nhiều khiến chúng

ta dễ nhầm tưởng là cơn hen đã giảm, nhưng thực chất do thông khí phế nangquá giảm, trẻ rất mệt, thở yếu và rất dễ bị ngạt thở [23]

1.1.5.2 Một số xét nghiệm cận lâm sàng trong HPQ

 Thăm dò chức năng hô hấp trong hen

Đo thông khí phổi có vai trò rất quan trọng trong chẩn đoán cũng nhưtheo dõi và đánh giá hiệu quả của điều trị dự phòng HPQ Qua việc đo chứcnăng hô hấp (CNHH) (bằng máy hô hấp kế) giúp chúng ta chẩn đoán xácđịnh, đánh giá mức độ nặng của hen, mức độ tắc nghẽn hô hấp, mức độ rốiloạn thông khí trong hen

Các chỉ tiêu đánh giá chức năng thông khí phổi bao gồm:

- Các thể tích và các dung tích: VC, FVC, TLC, RV

- Các lưu lượng: FEV1, PEF, FEF25-75%, MEF25-75%

- Các tỷ lệ: Chỉ số Tiffeneau (FEV1/VC), chỉ số Gaensler (FEV1/FVC),

tỷ lệ RV/TLC, RV/FRC …

Test phục hồi phế quản: Test dương tính khi FEV1 hoặc PEF tăng ít nhất12% sau khi phun thuốc cường 2 tác dụng nhanh 10-20 phút Tuy nhiên

test này có thể âm tính trong các trường hợp hen nặng kéo dài, test này

âm tính do mất khả năng phục hồi đường thở [23], [27], [28]

Test kích thích phế quản không đặc hiệu bằng histamine, methacholine,acetylcholine, hoặc test vận động Đây là test xác định “tăng đáp ứngphế quản”, test dương tính khi giảm FEV1 > 20% so với giá trị lýthuyết, tiến hành khi chẩn đoán hen còn nghi ngờ, các thông số thăm dòbằng phế dung kế bình thường hoặc gần bình thường [24], [28] Tuynhiên, việc áp dụng các test này trong nhi khoa còn hạn chế

Đo lưu lượng đỉnh (PEF): Nghĩ đến HPQ khi giá trị đo buổi sáng giảm hơn20% so với giá trị đo buổi chiều hôm trước Phương pháp này giúp chẩn đoán

và tiên lượng hen, nếu được điều trị tốt thì PEF tăng lên [23], [24], [27]

 Đo sức cản đường thở: Sức cản đường thở là thông số trực tiếp đánhgiá mức co hay giãn cây phế quản, xác định tình trạng rối loạn thông khí tắcnghẽn một cách khách quan, không phụ thuộc vào sự nỗ lực và cộng tác củađối tượng Vì vậy rất có ý nghĩa để chẩn đoán hen ở trẻ nhỏ [29], [30]

 XQ phổi: X-quang phổi trong cơn hen cấp cho thấy tình trạng phổi

quá sáng do ứ khí, lồng ngực căng, khoang liên sườn giãn rộng, vòmhoành hạ thấp, nếu bị lâu có tình trạng khí phế thũng do giãn phếnang, tâm phế mãn [24]

 Đo khí máu động mạch: Trong cơn hen có giảm SpO2 và PaO2 Trườnghợp khó thở nặng, kéo dài có biểu hiện tăng PaCO2, tình trạng rối loạn cânbằng toan kiềm Ngoài cơn khí máu bình thường [23], [24], [31]

 Công thức máu: Tăng bạch cầu ái toan [24].

 Định lượng IgE toàn phần: Tăng hơn so với lứa tuổi trong những

trường hợp hen dị ứng [24]

 Xét nghiệm đờm: Có nhiều bạch cầu ái toan, tinh thể Charcot –

Leyden và vòng xoắn Cushman [23], [24], [31]

 Test lảy da: Đây là phương pháp chủ yếu để xác định IgE đặc hiệu

trong lâm sàng bởi test có độ nhạy cao, dễ thực hiện, giá thành rẻ, kếtquả nhanh [24]

1.1.5.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán HPQ

Chẩn đoán HPQ ở trẻ trên 5 tuổi theo GINA 2016 [1]

Tiền sử có các triệu chứng hô hấp.

Các triệu chứng điển hình là thở khò khè, khó thở, tức ngực và ho

• Bệnh nhân bị hen thường có nhiều hơn một trong các triệu chứng trên

• Các triệu chứng thường xảy ra thay đổi theo thời gian và khác nhau vềcường độ

• Các triệu chứng thường xảy ra hay xấu hơn vào ban đêm hay lúc thức giấc

• Các triệu chứng thường khởi phát khi gắng sưc, cười lớn, tiếp xúc các

dị nguyên hay không khí lạnh

• Các triệu chứng thường xảy ra và nặng hơn khi nhiễm vius

Bằng chứng giới hạn luồng khí thở ra.

- Có ít nhất một lần trong suốt quá trình chẩn đoán bệnh có FEV1 thấp,chỉ số FEV1/FVC giảm

- Có bằng chứng thay đổi CNHH so với người khỏe mạnh:

+ FEV1 tăng trên 12% so với giá trị ban đầu hoặc 200ml sau khi khídung thuốc giãn phế quản

+ Thay đổi PEF ban ngày trung bình > 10% (trẻ em >13%)

+ FEV1 tăng > 12% hoặc 200ml so với mức cơ bản sau 4 tuần điều trịthuốc kháng viêm (không có nhiễm khuẩn đường hô hấp)

- Test kiểm tra có thể được nhắc lại khi có triệu chứng, vào buổi sánghoặc sau khi dùng thuốc giãn phế quản

- Test phục hồi phế quản

- Sự phục hồi giãn phế quản có thể không xảy ra trong thời gian hennặng hoặc nhiễm virus Nếu sự hồi phục giãn phế quản không xảy ra khi thực

hiện test lần đầu, bước tiếp theo phụ thuộc vào lâm sàng và khả năng thựchiện các test khác.

Tiền sử

Tiền sử bản thân trẻ có các triệu chứng của đường hô hấp trước đó tái

đi tái lại, trẻ có thể bị viêm mũi dị ứng (VMDU) hoặc Eczema

Tiền sử gia đình có người nhà bị hen, cơ địa dị ứng làm tăng khả năngtrẻ mắc HPQ

Khám lâm sàng:

Khám lâm sàng bệnh nhân hen thường không phát hiện triệu chứng gì.Khò khè có thể không xảy ra ở cơn hen nặng do lưu thông không khí bị giảmnặng (phổi câm) nhưng sẽ thấy các dấu hiệu thực thể của suy hô hấp

*Tiêu chuẩn chẩn đoán HPQ ở trẻ dưới 5 tuổi [13]

Thỏa mãn 5 tiêu chuẩn dưới đây

1 Khò khè ± ho tái đi tái lại

2 Hội chứng tắc nghẽn đường thở, lâm sàng có ran ngáy, ran rít (± daođộng xung ký - IOS)

3 Có đáp ứng với thuốc giãn phế quản và/hoặc điều trị thử( 4-8 tuần) xấu

đi khi ngừng thuốc

4 Có tiền sử bản thân, gia đình có yếu tố khởi phát

5 Đã loại trừ các nguyên nhân khò khè khác

1.2 ĐẶC ĐIỂM CỦA MYCOPLASMA

1.2.1 Lịch sử về Mycoplasma

Mycoplasma được phân lập và mô tả lần đầu tiên bởi Nocard and Roux

vào năm 1898 Đến năm 1930 Klieneberge giới thiệu khái niệm Mycoplasma

là "L-forms" của vi khuẩn không có vách tế bào, chúng sống cộng sinh vớicác loài khác và với các vi khuẩn có vách tế bào Giả thuyết này bắt đầu được

tranh luận và nhiều người tin rằng Mycoplasma là một loại đơn bào Sự tranh

cãi đó vẫn tiếp tục tiếp diễn, cho đến những năm 1960, khi thí nghiệm lai

DNA-DNA đã chỉ ra rằng thực chất Mycoplasma là các dạng sống đơn bào

không có khả năng tổng hợp vách tế bào dưới bất kỳ điều kiện nào [32]

Eaton và cộng sự năm 1944 lần đầu tiên phân lập được Mycoplasma

pneumoniae từ dịch họng của bệnh nhân và gọi là tác nhân Eaton [33] Sau đó

các nghiên cứu được tiến hành ở những năm 1950 đã cung cấp những bằng

chứng rõ ràng Mycoplasma pneumoniae là tác nhân gây nhiễm khuẩn đường

hô hấp dưới ở người, nhưng nó được xem như là một virus, cho đến năm 1960khi dùng các loại kháng sinh và đã chứng minh là có hiệu quả đối với chúng.Năm 1961 Marmion và Goodburn chỉ ra tác nhân Eaton là vi sinh vật giống vikhuẩn dịch hạch và không phải là virus Chanock và cộng sự đã thành công

trong việc nuôi cấy tác nhân Eaton và đề xuất phân loại M pneumoniae vào

năm 1963 [5], [33].

Trong số Mycoplasma ở người, M pneumoniae được biết đến nhiều

nhất và được nghiên cứu kỹ lưỡng nhất Nhiều thông tin đã được nghiêncứu trong nhiều năm qua về sinh học tế bào, đáp ứng miễn dịch sinh vậtchủ, các kỹ thuật xét nghiệm để phát hiện, dịch tễ học của bệnh và vai trò

của M pneumoniae đối với nhiễm khuẩn đường hô hấp [5], [32].

Mycoplasma giai đoạn đầu được xếp vào những nhân tố gây nhiễm

trùng trung gian giữa vi rút và vi khuẩn Hiện nay chúng được xếp chính thứcvào vi khuẩn, vì chúng không có vách tế bào nên dễ biến dạng và đi qua đượccác lỗ lọc mà bình thường các vi khuẩn có vách bị giữ lại [5], [32]

Do cấu trúc đặc biệt như vậy nên việc phát hiện ra Mycoplasma không

dựa vào những phương pháp thông thường như nuôi cấy Cùng với sự pháttriển vượt bậc của công nghệ gen, các nhà khoa học đã giải mã được toàn bộ

gen của Mycoplasma pneumoniae Bước tiến này đã mang lại tiền đề cho các

kỹ thuật chẩn đoán gen đối với Mycoplasma pneumoniae Một trong số đó là

kỹ thuật khuếch đại gen (PCR), giúp chẩn đoán rất chính xác và nhanh chóngcác trường hợp nhiễm bệnh Ngoài ra còn có phương pháp chẩn đoán bằnghuyết thanh học (ELISA) với độ nhạy và độ tin cậy cao.

1.2.2 Đặc điểm vi sinh học

Vào những năm 1960, Mycoplasma được xếp vào nhóm Mollicutes Phân loại hiện nay trong lớp Mollicutes bao gồm 4 dưới lớp, 5 họ, 8 bộ và khoảng 200 loài đã

được biết đến và được phát hiện ở người, động vật có xương sống, động vật chân đốt và

thực vật M.pneumoniae là một thành viên trong họ Mycoplasmataceae và dưới lớp

Mycoplasmatale [36]

Mycoplasma là những vi khuẩn rất nhỏ có đường kính 300-500nm,

không di động, không sinh nha bào, hình thể đa dạng (hình thoi, hình gậy

ngắn hoặc hình cầu) Mycoplasma không bắt màu Gram, rất khó nhuộm vì dễ biến dạng khi qua các bước nhuộm, Mycoplasma có duy nhất một màng bào

tương bao quanh, không có vách tế bào Do thiếu vách tế bào nên vi khuẩn cótính đề kháng đối với những thuốc kháng sinh tác động lên vách tế bào nhưpenicillin và cephalosporin [5], [36]

Hình 1.2 Hình ảnh vi khuẩn Mycoplasma pneumoniae

Mycoplasma có thể sinh sản ở môi trường có hoặc không có tế bào sống.

Ở môi trường không có tế bào Mycoplasma đòi hỏi những chất dinh dưỡng đặc

biệt như cholesterol, huyết thanh ngựa, chiết xuất men Nhiều loài

Mycoplasma kỵ khí hoặc hiếu khí tuyệt đối nhưng cũng có loài kỵ khí tùy tiện.

Nhiệt độ tốt nhất để Mycoplasma phát triển là từ 350C - 370C với pH từ 7,0-7,8

Quá trình nhân lên của các Mycoplasma rất phức tạp và phụ thuộc nhiều vào môi trường Trong tế bào nuôi, hầu hết Mycoplasma phát triển trên bề mặt của tế bào Mycoplasma tương đối bền vững khi dùng phương pháp đông băng Trong huyết thanh, Mycoplasma có thể tồn tại ở 56oC trong 2 giờ [37]

Mycoplasma có 16 loài gây bệnh cho người, trong đó có 6 loài gây bệnh

phổ biến [36]:

- M hominis: Phân lập được ở đường sinh dục, tiết niệu của đàn ông.

- M salivarium: Phân lập được ở nước bọt và đường hô hấp trên.

- M fementans: Phân lập được ở bộ phận sinh dục đàn ông.

- M pneumoniae: Tác nhân gây viêm phổi không điển hình.

- M orale hoặc M.pharyngis: Phân lập được ở khí quản.

Mycoplasma pneumoniae là 1 trong 16 loài vi khuẩn Mycoplasma gây

bệnh ở người Đó là một trong những vi khuẩn nhỏ bé nhất (khoảng 0,45 µm)

với cấu tạo đặc biệt: không có thành tế bào Lớp ngoài của Mycoplasma

pneumoniae chỉ có màng tế bào – được cấu tạo bởi thành phần sterol, gần

giống như các tế bào có nhân điển hình Bởi vậy, chúng không có hình dạng

cố định và cũng không thể chịu được áp lực thẩm thấu không ổn định của môi

trường ngoài tế bào vật chủ Vì vậy, Mycoplasma pneumoniae phải sống ký

sinh, sử dụng các chất dinh dưỡng: các axit amin, cholesterol, acid béo, acidnucleic … từ các tế bào vật chủ

Bộ gen của chúng chỉ có 816 kbs, mã hóa 700 proteins Bản đồ của tất cả

các gen của Mycoplasma pneumoniae đã được xác định bới các nhà nghiên

cứu tại Đức trong phòng thí nghiệm của Himmelreich năm 1996 [38]

Mycoplasma pneumoniae có khả năng bám dính lên bề mặt của tế bào

vật chủ nhờ các protein bám dính, trong đó quan trọng nhất là: P1 và P3 [39].Chức năng này rất quan trọng, giúp chúng xâm nhập vào lớp niêm mạc đường

hô hấp và gây nhiễm khuẩn Vì không có thành tế bào nên Mycoplasma

pneumoniae tiếp xúc trực tiếp với các tế bào vật chủ, dễ dàng hòa màng tế

bào Do sống ký sinh, chúng sử dụng chất dinh dưỡng của tế bào vật chủ đểsống và tiếp tục sinh sản Đồng thời sản xuất ra H2O2 và các gốc oxi hóa gây

ra các phản ứng hóa học mạnh mẽ và làm tổn thương tế bào

Hình 1.3: Cấu trúc cơ quan bám dính của M peumoniae

Hình 1.4: Nhóm khuẩn lạc Mycoplasma pneumoniae hình cầu phát triển

trên môi trường thạch SP4

1.2.3 Dịch tễ học M pneumoniae

M pneumoniae thường gây ra các bệnh như: Viêm phổi, viêm đường

hô hấp trên và bệnh ngoài phổi M pneumoniae gây bệnh ở mọi nơi trên thế

giới và có thể gây nên các vụ dịch nhỏ ở các tập thể như trường học, trại trẻ,quân đội Bệnh xuất hiện quanh năm nhưng các vụ dịch thường xảy ra vào

mùa xuân và mùa thu Khác với những bệnh lây truyền qua đường hô hấp

khác như cúm, sởi, Sự lây truyền M pneumoniae chậm và kín đáo, thường

nguồn lây ở trong gia đình hoặc các nhà trẻ, trại tập trung v.v… Giai đoạn ủbệnh trong 3 tuần và đường lây truyền qua đường hô hấp từ các giọt chất tiếtđường hô hấp bắn ra khi ho trong giai đoạn cấp của bệnh [36], [40]

Khoảng 3-10% người nhiễm M pneumoniae bị viêm phổi, trong số đó 5% số đó phải nhập viện Viêm phổi do M pneumoniae chiếm 5-10% tổng số

viêm phổi trong cộng đồng, ở những nhóm nguy cơ cao tỷ lệ này có thể caogấp 2-3 lần

Hơn 30 năm qua, đã có rất nhiều nghiên cứu cho thấy nhiễm M.

pneumoniae chiếm một tỉ lệ cao trong các bệnh viêm phổi mắc phải trong

cộng đồng, đặc biệt ở trẻ em từ 1 đến 4 tuổi hoặc từ 5 đến 14 tuổi Tùy thuộc

vào từng nước và điều kiện xã hội cũng như hoàn cảnh, tỷ lệ thay đổi từ 14

đến 41% [9], [41] Ở trẻ em chiếm tỷ lệ cao hơn, nhiều trường hợp nhiễm M.

pneumoniae không có biểu hiện triệu chứng [36], [42]

1.2.4 Cơ chế gây bệnh của M pneumoniae

M pneumoniae xâm nhập bằng cách gắn thụ thể axid neuramic vào tế

bào biểu mô đường hô hấp gây tổn thương tại chỗ, đồng thời sản xuất chấthydrogen peroxide và nhiều chất superoxide anion gây tổn thương tế bào vật

chủ M pneumoniae xâm nhập vào niêm mạc phế quản, sẽ gây viêm ở bề mặt

niêm mạc, sau đó thâm nhiễm đại thực bào ở lớp dưới niêm mạc Ngoài ra

M.pneumoniae còn kích hoạt tự kháng thể IgM làm ngưng kết hồng cầu ở 400

C, gây thiếu máu và một số biến chứng khác Cơ chế bảo vệ tại chỗ thông qua

IgA tiết có vai trò quan trọng, không cho M pneumoniae gắn với biểu mô

đường hô hấp Đáp ứng miễn dịch của cơ thể với các phức hợp miễn dịch lưuhành gây tổn thương phổi và các cơ quan khác [5], [34], [40]

1.2.5 Triệu chứng lâm sàng khi nhiễm M Pneumoniae.

 Triệu chứng lâm sàng [5], [34], [40].

Khởi bệnh từ từ là đặc điểm giúp phân biệt với những nhiễm trùng hô

hấp do các vi rút như cúm và adenovirus Thời gian ủ bệnh thường từ 2-3

tuần, bệnh khởi phát với các triệu chứng như nhức đầu, mệt mỏi, sổ mũi, sốt,

ho, khò khè

Ở trẻ em, sốt và ho thường là triệu chứng khởi phát, sốt thường khôngcao, dưới 39 0 C Triệu chứng ho là nổi bật nhất, ho liên tục, ban đầu ho khansau đó có đờm, hiếm khi gặp ho có dây máu, ho nặng dần trong 2 tuần lễ đầurồi giảm dần Có trường hợp ho kéo dài từ 3-4 tuần Triệu chứng ho rất quan

trọng vì giúp gợi ý ngay đến chẩn đoán nhiễm M pneumoniae thể phổi Ngoài

ra còn có thể gặp các triệu chứng khác như chảy mũi, viêm họng chiếmkhoảng 50% Ỏ trẻ lớn có thể gặp mệt mỏi, nhức đầu.

Thể trạng bệnh nhân thường ít thay đổi, mặc dù bệnh thường diễn biếnkéo dài nhiều tuần

Khám phổi khoảng 70% bệnh nhân thấy triệu chứng viêm phổi (ran ẩm,ran rít, ran ngáy), hoặc có thể không phát hiện được triệu chứng gì

Các triệu chứng khác ngoài phổi (hiếm gặp) như:

- Tiêu hóa: Viêm dạ dày, viêm ruột, viêm gan không vàng da, viêm tụy

- Cơ xương: Đau cơ khớp, viêm đa khớp

- Da: Ban sẩn nốt, hội chứng Stevens - Johnson

- Tim: Viêm màng ngoài tim, viêm cơ tim, rối loạn dẫn truyền

- Thần kinh: Viêm màng não, viêm não, bệnh thần kinh ngoại vi

- Tan máu tự miễn, giảm tiểu cầu, đông máu rải rác trong lòng mạch

- Hạch to, lách to, viêm thận kẽ, viêm cầu thận

Tiến triển và biến chứng:

- Bệnh tiến triển chậm: Sốt, đau đầu, mệt giảm hoặc hết sau 3-10 ngày,

ho và ran ở phổi hết chậm hơn, có khi ho kéo dài hàng tháng

- Biến chứng ít gặp, có thể gặp thâm nhiễm nhiều thùy phổi, viêmmàng phổi khô, tràn dịch màng phổi, suy hô hấp, bùng phát cơn hen phếquản, dày dính màng phổi

1.2.6 Cận lâm sàng

1.2.6.1 Các xét nghiệm thường quy [5], [36], [44]

Các xét nghiệm thường quy hiếm khi được sử dụng để chẩn đoán

nhiễm khuẩn M pneumoniae.

Xét nghiệm công thức máu: 20% có bạch cầu tăng, tăng bạch cầu đanhân trung tính, lympho tăng, mono tăng, ít gặp trường hợp bạch cầu giảm

Nhuộm Gram dịch họng có thể thấy tế bào mono Không có rối loạn

chức năng gan thận điển hình đối với nhiễm khuẩn M pneumoniae Triệu

chứng thiếu máu có thể gặp ở một số bệnh nhân

1.2.6.2 X-quang

Viêm phổi không điển hình tiên phát do M pneumoniae có thể thay đổi

rất lớn và có thể giống như hình ảnh của các bệnh phổi khác Đáp ứng viêm gợi

ý đến do M pneumoniae, gây thâm nhiễm mô kẽ hoặc thâm nhiễm dạng nốt chủ

yếu ở khu vực trung tâm hoặc các thùy dưới và thường chỉ tổn thương một bên(thường bên phải) Tổn thương 2 bên phổi có thể xảy ra ở khoảng 20% trườnghợp Triệu chứng X-quang mất đi sau 4-6 tuần, ít khi kéo dài hơn [5], [36], [43]

1.2.6.3 Giải phẫu bệnh

Giải phẫu bệnh những trường hợp viêm phổi do M pneumoniae tử

vong cho thấy thương tổn biểu mô bề mặt niêm mạc, phá hoại tổ chức biểu

mô của phế quản và tiểu phế quản.Tổn thương thành phế quản và khí quản

Có sự thâm nhập của đại thực bào, tế bào lympho, bạch cầu trung tính, huyếtthanh và fibrin Tổn thương phổi lan tỏa, áp xe phổi cũng có thể xảy ra Cácnghiên cứu gần đây sử dụng các mẫu bệnh phẩm từ động vật để đánh giá vai

trò tiềm tàng của M pneumoniae ở các bệnh phổi mãn tính như hen phế quản

cũng đã cung cấp một cái nhìn thấu đáo hơn về khía cạnh giải phẫu bệnh của

bệnh phổi do M pneumoniae [5], [43].

1.2.6.4 Các xét nghiệm đặc hiệu để chuẩn đoán M pneumoniae

Việc thiếu các xét nghiệm chẩn đoán xác định nhanh để phát hiện

nhiễm khuẩn M pneumoniae đã ảnh hưởng đến sự hiểu biết về dịch tễ học,

thiếu hiểu biết về các biểu hiện lâm sàng tiềm tàng của mầm bệnh phổ biếnnày Tuy nhiên vấn đề có cần thiết phải sử dụng thường quy các loại xét

nghiệm để xác định nhiễm khuẩn đường hô hấp cấp do M pneumoniae trong

mọi hoàn cảnh hay không vẫn còn tranh cãi Trong trường hợp nghi ngờ

nhiễm M pneumoniae và bệnh nặng cần phải nhập viện, đặc biệt nếu bệnh nhân có suy giảm miễn dịch cần phát hiện nhiễm khuẩn M pneumoniae để có

phương pháp điều trị đặc hiệu với loại vi khuẩn nội bào này [5], [40]

 Phương pháp nuôi cấy

Phân lập M pneumoniae từ các mẫu bệnh phẩm khác nhau từ đường hô hấp

(đờm, dịch họng, dịch nội khí quản, dịch màng phổi), các dịch thể và mô khác Tuy

nhiên, do vi khuẩn M.pneumoniae đòi hỏi môi trường nuôi cấy chuyên biệt nên

việc thực hiện nuôi cấy gặp nhiều khó khăn và chưa được thực hiện một cáchrộng rãi Hơn nữa, đây là vi khuẩn không có vách tế bào nên không bắt màu khinhuộm Gram, kích thước lại quá nhỏ nên không thể nhìn thấy trên tiêu bảnnhuộm và soi kính hiển vi thông thường Ngoài ra, thời gian nuôi cấy ít nhất mấtkhoảng 2 tuần Kết quả dương tính bằng phương pháp nuôi cấy có ưu điểm cho

độ đặc hiệu 100% [5], [36].

Thời gian tồn tại của M pneumoniae có thể khác nhau sau khi nhiễm

khuẩn cấp làm khó khăn trong việc đánh giá ý nghĩa của nuôi cấy dương tính,nếu không có các xét nghiệm khác khẳng định thêm như huyết thanh học Vìnhững lý do trên, nuôi cấy hiếm khi được sử dụng để chẩn đoán thường quy

và quản lý nhiễm khuẩn do M pneumoniae [5], [40].

Tóm lại: Với nhiều hạn chế của phương pháp nuôi cấy trong việc xác

định M.pneumoniae, nên trong thực tế lâm sàng nuôi cấy không phải là

phương pháp lựa chọn để chẩn đoán

Xét nghiệm huyết thanh

Các nhà nghiên cứu đã tạo ra rất nhiều xét nghiệm dựa trên cơ sở cơ thể

sản xuất ra kháng thể để chống lại các kháng nguyên của M.pneumoniae, mỗi

phương pháp có những ưu và nhược điểm riêng

Phương pháp được sử dụng rộng rãi nhất là phương pháp cố định bổthể Xét nghiệm này đo nồng độ IgM trong giai đoạn sớm và IgG trong giaiđoạn muộn của bệnh Xét nghiệm được coi là dương tính khi: kháng thể đơndòng lớn hơn 1:32 hoặc hiệu giá kháng thể tăng gấp 4 lần Thông thường,hiệu giá kháng thể tăng vào ngày thứ 7 tới ngày thứ 9 sau khi nhiễm vi khuẩn

và đạt nồng độ đỉnh vào tuần thứ 3 tới tuần thứ 4 Phản ứng này có độ nhạycao tới 90% Tuy nhiên, độ đặc hiệu của phản ứng chỉ đạt 64% do có thểdương tính giả trong các phản ứng viêm, chẳng hạn như hội chứng thần kinh,viêm màng não do vi khuẩn và viêm tụy cấp [44]

Mặc dù hạn chế này nhưng các xét nghiệm cố định bổ thể vẫn được sửdụng rộng rãi do phương pháp thực hiện tương đối dễ dàng, có thể áp dụngđược ở nhiều phòng xét nghiệm kể cả ở các bệnh viện tuyến cơ sở

Ngoài ra, phản ứng ELISA cũng là phản ứng được ứng dụng nhiềutrong các nghiên cứu Xét nghiệm này có độ đặc hiệu cao hơn so với xétnghiệm cố định bổ thể do đo được nồng độ IgG và IgM đặc hiệu với protein

P1 adhesin của M.pneumoniae Tuy nhiên, xét nghiệm này có độ đặc hiệu

thấp hơn so với xét nghiệm PCR [45]

1.2.6.5 Kỹ thuật PCR

Gần đây kỹ thuật PCR phát triển, việc xác định các vi khuẩn, vi rút đãgiảm bớt tầm quan trọng của kỹ thuật nuôi cấy để phát hiệnM pneumoniae Qua

các thử nghiệm lâm sàng đưa ra kỹ thuật PCR để xác định M pneumoniae, được

làm kết hợp với kỹ thuật huyết thanh học và/hoặc nuôi cấy.Các mẫu bệnh phẩmlâm sàng tiến hành nuôi cấy có thể được xét nghiệm bằng PCR Sử dụng 2 kỹthuật khác nhau sẽ làm tối đa hóa khả năng chẩn đoán căn nguyên [5], [40]

Quy trình xét nghiệm PCR chuẩn hiện nay được sử dụng ở Trung tâmKiểm soát Bệnh tật Hòa Kỳ (CDC) Sử dụng mẫu có nguồn gốc từ gen mã

hóa của M pneumoniae

Độ nhạy của kỹ thuật PCR cao hơn so với kỹ thuật nuôi cấy, do đó khikết quả PCR dương tính và kết quả nuôi cấy âm tính có thể được giải thíchmột cách dễ dàng Tuy nhiên trong trường hợp kỹ thuật PCR âm tính và nuôicấy (hoặc huyết thanh học) dương tính, sự có mặt của chất ức chế hoặc là vấn

đề về kỹ thuật đối với PCR cần được xem xét Reznikov và cộng sự đã chỉ rarằng sự hạn chế PCR rất nhiều khả năng xảy ra đối với trường hợp lấy bệnhphẩm không đúng kỹ thuật Dorigo-Zetsma và cộng sự thực hiện khám tổng

thể 18 bệnh nhân có nhiễm khuẩn M.pneumoniae ở đường hô hấp được xác

định bởi PCRhoặc huyết thanh học và cho thấy đờm là bệnh phẩm phù hợpvới nhất với kỹ thuật PCR [5], [40]

PCR có thể âm tính sớm nhất là 24 giờ sau khi điều trị, nhưng kết quảhuyết thanh học vẫn dương tính [5]

1.2.6.6 Kỹ thuật phát hiện kháng nguyên

Xét nghiệm nhanh để phát hiện trực tiếp kháng nguyên M.pneumoniae ở

bệnh phẩm đường hô hấp bao gồm nhuộm huỳnh quang miễn dịch trực tiếp,.phản ứng điện di miễn dịch đối lưu, thẩm tách miễn dịch, và xét nghiệm miễndịch gắn màng kháng nguyên Việc sử dụng các kỹ thuật này đã bị giảm đi bởi

độ nhạy thấp và đã phát hiện có phản ứng chéo với các loại Mycoplasma khác ở

đường hô hấp Xét nghiệm phát hiện kháng nguyên không được nhân rộng là dohạn chế về độ nhạy và không được kiến nghị để chẩn đoán [5], [40]

1.2.6.7 Kỹ thuật DNA

Kỹ thuật lai ghép DNA để chẩn đoán nhiễm khuẩn M.pneumoniaeđãđược phát triển từ những năm đầu thập kỷ 1980 và kỹ thuật này có độ nhạytương đương với kỹ thuật phát hiện kháng nguyên Các phương pháp này đãđược xem xét lại bởi gen 16S rRNAđã được sử dụng rộng rãi nhằm mục đíchthăm dò rDNA và hiện nay với sự có mặt của các kỹ thuật xét nghiệm tiêntiến như PCR, huyết thanh học có độ nhạy lớn hơn DNA dẫn đến kỹ thuậtDNA không còn được sử dụng nữa [5]

1.2.7 Chẩn đoán [5], [40].

Có rất nhiều kỹ thuật xác định M pneumoniae

- Phân lập được M pneumoniae từ dịch tiết đường hô hấp là xét nghiệm

quyết định chẩn đoán

- Theo Matti E Waris và cộng sự cho rằng xét nghiệm huyết thanh học

IgM rất có giá trị trong chẩn đoán M pneumoniae cho trẻ em ở mọi lứa tuổi.

- Phản ứng chuỗi polymeraza - PCR: nhạy và đặc hiệu

- Ngưng kết tố lạnh: dương tính khi hiệu giá ≥ 1:64

- Điện di miễn dịch phát hiện kháng nguyên M pneumoniae.

1.2.8 Điều trị M pneumoniae

 Kháng sinh

M pneumoniae nhạy cảm với kháng sinh họ macrolide như erythromycin,

clarithromycin, azythromycin, rocithromycin Ngoài ra có thể dùngtetracycline, chloramphenicol và một số aminoglycoside, quinolone Thờigian điều trị thường kéo dài từ 2-3 tuần, triệu chứng ho thường khỏi lâu nhất.Hình ảnh tổn thương trên X-quang mất chậm, có thể tồn tại kéo dài nhiều tuầnsau khi bệnh nhân khỏi bệnh [5], [43]

Điều trị hỗ trợ và triệu chứng: Nghỉ ngơi, dinh dưỡng, hạ sốt, giảm ho.

Corticoid.

Chỉ định đối với những trường hợp có tổn thương ngoài phổi, thườngdùng prednisolon, thời gian dùng từ 7 - 10 ngày [46]

1.3 CÁC NGHIÊN CỨU GẦN ĐÂY VỀ VAI TRÒ CỦA M PNEUMONIAE

TRONG HEN PHẾ QUẢN

Các nghiên cứu về M pneumoniae trên Thế giới:

Năm 2004, Biscardis S và cộng sự tiến hành nghiên cứu trên bệnh nhânHPQ cấp 119 bệnh nhân đã được chẩn đoán HPQ trước đó có tỷ lệ nhiễm

M pneumoniae là 20%, Chlamydia pneumoniae là 3,4% Trong khi đó những

trẻ bị HPQ lần đầu chẩn đoán có tỷ lệ nhiễm M pneumoniae là 50% và nhiễm

Chlamydia pneumoniae chiếm 8,3% Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,01.

Nghiên cứu này chỉ ra rằng M pneumoniae có thể có vai trò trong việc gây khởi

phát hen ở trẻ em và có thể gây triệu chứng khò khè tái đi tái lại [47]

Nazima Nisar và cộng sự, (2007) cho rằng nhiễm khuẩn M.

pneumoniae có thể gây khởi phát hen hoặc làm các triệu chứng hen trầm

trọng hơn Nhiễm khuẩn M pneumoniae có thể khởi phát hen trong một số bệnh nhân mà trước đó không hề có triệu chứng Bệnh nhân nhiễm khuẩn M.

pneumoniae được điều trị kháng sinh đặc hiệu đối với M pneumoniae và theo

dõi sự bùng phát cơn hen, sự cải thiện chức năng của phổi, triệu chứng củaHPQ [6]

Nghiên cứu của Ou Cy và cộng sự (2008), 316 bệnh nhân HPQ cấp, lứatuổi từ 2-14 tuổi và được phân làm 2 nhóm, và được làm xét nghiệm huyết

thanh học IgM, IgG với M pneumoniae Xác định nhiễm M pneumoniae khi

xét nghiệm huyết thanh dương tính với kháng thể globulin miễn dịch đặc hiệu(IgM) hoặc hiệu giá kháng thể IgG tăng ≥ 4 lần ở tuần thứ 3 Kết quả cho thấy

nhóm bệnh nhi đã được chẩn đoán HPQ từ trước có tỷ lệ nhiễm M pneumoniae

là 23% (n=188 bệnh nhi HPQ cấp), nhóm bệnh nhi bị HPQ lần đầu tỷ lệ

nhiễm M pneumoniae chiếm 45% (n= 128 bệnh nhi HPQ cấp) Nhóm chứng

là 151 trẻ HPQ ngoài cơn (không có cơn hen cấp trong vòng 6 tháng) có tỷ

lệ nhiễm M pneumoniae là 7% Số bệnh nhân có triệu chứng sốt khi nhiễm

M pneumoniae là 23 (54%), so với nhóm không nhiễm M pneumoniae là 18

(12%) Trong nghiên cứu này tác giả đã kết luận rằng M pneumoniae làm trầm trọng cơn hen, đặc biệt là hen lần đầu Số bệnh nhi bị nhiễm M pneumoniae có

tỷ lệ sốt và bị suy hô hấp tăng lên và có ý nghĩa thống kê với nhóm khôngnhiễm [48]

Wood PR và cộng sự (2013), nghiên cứu trên 143 bệnh nhi (53 bệnhnhân cơn hen cấp, 26 bệnh nhân hen ổn định, và 64 người khỏe mạnh; độ tuổi,

5-17 tuổi) trong thời gian 20 tháng với 2-5 lần theo dõi Kết quả cho

thấy M pneumoniae được phát hiện ở 64% bệnh nhân HPQ cấp, 65% với hen

ổn định và 56% nhóm chứng khỏe mạnh Trẻ HPQ nhiễm M.pneumoniae có

mức kháng thể thấp hơn so với nhóm chứng khỏe mạnh Kiểm soát hen và chất

lượng cuộc sống thấp hơn ở bệnh nhân HPQ có M pneumoniae dương tính Như vậy tác giả cho rằng nhiễm M.pneumoniae là thường gặp ở trẻ em và

so với nhóm không nhiễm (p <0,05), trong khi đó số lượng bạch cầu ái toan và

IgE trong huyết thanh cao hơn đáng kể trong trường hợp nhiễm M.pneumoniae (p <0,05) Như vậy nhiễm M.pneumonia có thể đóng vai trò quan trọng trong sự

xuất hiện của cơn hen cấp, và nó có thể dẫn đến giảm chức năng phổi, khó kiểmsoát hen suyễn và viêm đường hô hấp nghiêm trọng hơn [50]

Kassisse E và cộng sự (2018), nghiên cứu trên 180 trẻ em, trong đó 130trẻ có cơn hen cấp và 50 trẻ thuộc nhóm chứng Kết quả cho thấy trẻ mắc HPQ

cấp có tỷ lệ nhiễm M.pneumoniae cao (46%) và có mối liên hệ chặt chẽ giữa cơn hen cấp mức độ nặng và sự hiện diện của nhiễm M.pneumoniae Những phát

hiện này có thể cần phải có những thay đổi điều trị tập trung vào việc sử dụngkháng sinh đặc hiệu để chống lại sinh vật không điển hình này [8]

Nghiên cứu về M.pneumoniae với HPQ tại Việt Nam:

Nghiên cứu của Tạ Thị Hiền và cộng sự (2009) về vai trò của

M.pneumoniae với HPQ ở trẻ em cho thấy tỷ lệ nhiễm M pneumoniae tính