NGHIÊN cứu rối LOẠN một số CHỈ số ĐÔNG máu và tìm HIỂU mối LIÊN QUAN với các yếu tố lâm SÀNG, cận lâm SÀNG ở BỆNH NHÂN VIÊM THẬN LUPUS

Một số nghiên cứu trong và ngoài nước có khảo sát các chỉ số đông máu trên bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống...20 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...23 2.1... Rối loạn một số

ĐÀO ANH TÚ

NGHI£N CøU rèi lo¹n MéT Sè chØ sè §¤NG M¸U Vµ T×M HIÓU MèI LI£N QUAN VíI C¸C YÕU Tè L¢M SµNG, CËN L¢M SµNG ë BÖNH NH¢N VI£M THËN LUPUS

Chuyên ngành : Nội khoa

Để hoàn thành luận văn này, tôi xin chân thành cảm ơn: Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học, Bộ môn Nội - Trường Đại học Y Hà Nội; Ban lãnh đạo Bệnh viện Bạch Mai, đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn.

Tôi đặc biệt chân thành cảm ơn tới PGS.TS.Đặng Thị Việt Hà, Phó

tr ưởng khoa Thận – tiết niệu, Bệnh viện Bạch Mai ng khoa Th n ti t ni u, B nh vi n B ch Mai ận – tiết niệu, Bệnh viện Bạch Mai – tiết niệu, Bệnh viện Bạch Mai ết niệu, Bệnh viện Bạch Mai ệu, Bệnh viện Bạch Mai ệu, Bệnh viện Bạch Mai ệu, Bệnh viện Bạch Mai ạch Mai đồng thời là người thầy

đã tận tình chỉ bảo tôi trong quá trình học tập và trực tiếp hướng dẫn tôi hoàn thành luận văn này.

Tôi xin cảm các bác sĩ Khoa Thận - Tiết Niệu Bệnh viện Bạch Mai các anh chị điều dưỡng, hộ lý trong khoa đã giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi rất nhiều trong quá trình học tập và nghiên cứu tại khoa.

Cuối cùng tôi xin cảm ơn tới những người thân yêu trong gia đình tôi đã tạo điều kiện thuận lợi nhất cho tôi, khích lệ tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này Cảm ơn các anh chị em bạn bè, đặc biệt tập thể thành viên nhóm Cao học Thận-tiết niệu luôn đoàn kết giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập Tôi xin chân thành cảm ơn.

Hà Nội, ngày 20 tháng 08 năm 2018

Đào Anh Tú

Tôi là Đào Anh Tú, học viên cao học nội khóa 25 Trường đại học Y Hà Nội,chuyên ngành Nội – Thận Tiết Niệu, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa PGS.TS Đặng Thị Việt Hà

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ công trình nghiên cứu nàokhác đã được công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trungthực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơinghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 20 tháng 8 năm 2018

Tác giả luận văn

Đào Anh Tú

aCL anticardolipin antibodies

Anti DsDNA Anti double stranded deoxyribonucleic

aPL anticardolipin antibodies

APTT Activated Partial Thromboplastin Time

ARA American Rheumatism Association

INR International Normalized Ratio

ISN International Society of Nephrology

KDIGO Kidney Disease Improving Global Outcomes

RPS Renal Pathology Society

SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Lupus ban đỏ hệ thống 3

1.1.1 Lịch sử Lupus ban đỏ hệ thống 3

1.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán Lupus ban đỏ hệ thống 3

1.2 Viêm thận Lupus 4

1.2.1 Bệnh nguyên 4

1.2.2 Bệnh sinh 5

1.2.3 Đặc điểm lâm sàng viêm thận Lupus 5

1.2.4 Mô bệnh học của viêm thận lupus 8

1.3 Sinh lý đông máu 9

1.3.1 Giai đoạn cầm máu ban đầu 9

1.3.2 Hoàn chỉnh nút cầm máu ban đầu 10

1.3.3 Đông máu huyết tương 11

1.4 Thay đổi về huyết học ở bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống 15

1.4.1 Thiếu máu 15

1.4.2 Giảm bạch cầu 15

1.4.3 Sự thay đổi về tiểu cầu 15

1.4.4 Rối loạn đông máu ở bệnh nhân viêm thận lupus: 16

1.4.5 Một số biến chứng huyết khối ở bệnh nhân viêm thận lupus 19

1.5 Một số nghiên cứu trong và ngoài nước có khảo sát các chỉ số đông máu trên bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống 20

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23

2.1 Đối tượng nghiên cứu 23

2.2 Phương pháp nghiên cứu 23

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 23

2.2.2 Nội dung nghiên cứu 24

2.2.3 Các tiêu chuẩn đánh giá 25

2.5 Khía cạnh đạo đức của đề tài: 29

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 31

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 31

3.1.1 Phân bố bệnh theo tuổi 31

3.1.2 Phân bố bệnh theo giới 32

3.1.3 Đặc điểm về thời gian mắc bệnh 32

3.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 33

3.2.1 Đặc điểm lâm sàng 33

3.3 Đặc điểm một số chỉ số đông máu ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu 40

3.4 Mối liên quan của các chỉ số đông máu với các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng ở nhóm bệnh nhân đang nghiên cứu 42

3.5 Xét mối tương quan của một số chỉ số đông máu với TC, Hb, albumin máu, C3, C4, protein niệu 24h, hồng cầu niệu và SLEDAI 50

3.6 Đặc điểm mô bệnh học của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 54

Chương 4: BÀN LUẬN 56

4.1 Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 56

4.1.1 Tuổi của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 56

4.1.2 Giới của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 56

4.1.3 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng nhóm bệnh nhân nghiên cứu 57

4.2 Rối loạn một số chỉ số đông máu của nhóm bệnh nhân nghiên cứu và tìm hiểu mối liên quan tới một số triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm 67

4.2.1.Sự thay đổi của các chỉ sô đông máu trên bệnh nhân Lupus 67

4.2.2.Tình trạng rối loạn đông máu và mối liên quan với các chỉ số đông máu .76 4.3 Mô bệnh học của nhóm bệnh nhân nghiên cứu và đặc điểm các chỉ số đông máu trong các mô bệnh học 78

KẾT LUẬN 80 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 2.1 Mức độ hoạt động bệnh lupus theo SLEDAI 26

Bảng 3.1: Phân bố bệnh theo nhóm tuổi 31

Bảng 3.2: Đặc điểm lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 33

Bảng 3.3 Đặc điểm của các chỉ số của huyết học 34

Bảng 3.4 Đặc điểm bất thường về xét nghiệm huyết học 34

Bảng 3.5: Đặc điểm về xét nghiệm sinh hóa 35

Bảng 3.6: Sự thay đổi miễn dịch của nhóm nghiên cứu 36

Bảng 3.7: Đặc điểm xét nghiệm nước tiểu 36

Bảng 3.8: Đặc điểm đái máu ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu 37

Bảng 3.9: Đặc điểm protein niệu 24 giờ 37

Bảng 3.10 Tần suất xuất hiện huyết khối ở nhóm bệnh nhân nghiên cứu 38

Bảng 3.11 Tỷ lệ các vị trí xuất hiện huyết khối trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu 39

Bảng 3.12: Các tham số của chỉ số SLEDAI 39

Bảng 3.13: Phân bố chỉ số SLEDAI của nhóm nghiên cứu 40

Bảng 3.14 Giá trị trung bình một số chỉ số đông máu 40

Bảng 3.15 Đặc điểm một số chỉ số đông máu 41

Bảng 3.16 So sánh chỉ số xét nghiệm đông máu với tình trạng phù và tràn dịch.42 Bảng 3.17 So sánh chỉ số xét nghiệm đông máu với tình trạng đái máu 43

Bảng 3.18 So sánh chỉ số xét nghiệm đông máu với mức độ thiếu máu 43

Bảng 3.19 So sánh chỉ số xét nghiệm đông máu với tình trạng huyết khối 44

Bảng 3.20 So sánh các chỉ số xét nghiệm đông máu ở các nhóm bệnh nhân có albumin máu >25g/l và ≤25g/l 45

Bảng 3.21 So sánh các chỉ số xét nghiệm đông máu ở các nhóm protein niệu 24h 45

Bảng 3.22 So sánh các chỉ số đông máu với C3 46

Bảng 3.23 So sánh các chỉ số đông máu với C4 47

Bảng 3.26 So sánh chỉ số đông máu ở trong các nhóm phân loại SLEDAI 49Bảng 3.27 Mối tương quan của fibrinogen, APTTs, APTT b/c với Hb, Tc, albumin

máu, C3, C4, protein niệu 24h, hồng cầu niệu và SLEDAI 50Bảng 3.28 Phân loại mô bệnh học theo phân loại ISN/RPS 2003 54Bảng 3.29 Mối liên quan của các chỉ số đông máu với các mô bệnh học của

nhóm bệnh nhân nghiên cứu được sinh thiết hiện tại 55

Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh theo giới 32

Biểu đồ 3.2 Phân loại thiếu máu 35

Biểu đồ 3.3 Đặc điểm đái máu 37

Biểu đồ 3.4: Tình trạng huyết khối 38

Biểu đồ 3.5: Đường cong biểu diễn chỉ số SLEDAI 39

Biểu đồ 3.6 Đặc điểm một số chỉ số đông máu 41

Biểu đồ 3.7 Thể hiện mối tương quan giữa fibrinogen và C3 51

Biểu đồ 3.8 Thể hiện mối tương quan giữa fibrinogen và SLEDAI 52

Biểu đồ 3.9 Thể hiện mối tương quan giữa APTTs và tiểu cầu 52

Biểu đồ 3.10 Thể hiện mối tương quan giữa APTTs và SLEDAI 53

Biểu đồ 3.11 Thể hiện mối tương quan giữa APTTs và Hb 54

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh Lupus ban đỏ hệ thống (LBĐHT) là một bệnh tự miễn điển hình,trong đó các tế bào và tổ chức bị tổn thương bởi sự lắng đọng các tự khángthể bệnh lý và phức hợp miễn dịch [1], [45] Biểu hiện lâm sàng của bệnhLupus ban đỏ rất đa dạng có thể gây tổn thương ở nhiều cơ quan, nội tạng của

cơ thể (da, thần kinh, cơ xương khớp, tim mạch, phổi, thận ) [5] Trong đótổn thương thận chiếm khoảng 40-75% số bệnh nhân LBĐHT và là yếu tốquan trọng đứng hàng thứ ba trong tiên lượng bệnh [2] Chẩn đoán xác địnhtổn thương thận do Lupus cần dựa vào kết quả sinh thiết thận [3] Bệnh có thể

có những đợt nặng xen kẽ những đợt ổn định bệnh dài hay ngắn Trong nhữngđợt cấp, biểu hiện thận có thể là hội chứng cầu thận cấp, hội chứng thận hư,

có hoặc không có suy thận kèm theo Có khi khởi phát là tình trạng suy thậncấp rất nặng nhưng hồi phục sau điều trị Có những biểu hiện ngoài thận trongcác đợt nặng như thiếu máu tan máu nặng, tràn dịch màng tim, màng phổi, cónhững rối loạn đông máu nặng kèm theo…lâu dài bệnh dẫn đến suy thận giaiđoạn cuối phải lọc máu chu kỳ hay ghép thận

Rối loạn đông máu ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống là một triệuchứng gây ra nhiều biến chứng nghiêm trọng như huyết khối động mạch, tĩnhmạch, các bất thường về thai nghén ở phụ nữ, hay các biến chứng nặng nề vềxuất huyết…Tuy nhiên triệu chứng lâm sàng của các biến chứng này thườngnghèo nàn và lẫn vào triệu chứng khác của LBĐHT, do đó khó chẩn đoán và

ít được phát hiện Việc nghiên cứu tình trạng rối loạn đông máu, mối liên quancủa chúng với mức độ nặng và các tổn thương mô bệnh học của viêm thậnLupus có thể giúp cho việc phát hiện sớm các biến chứng này có hiệu quả Trênthế giới cũng như ở Việt Nam đã có nhiều công trình nghiên cứu về những rốiloạn đông máu trên bệnh nhân LBĐHT [16], [40], [49], [52]

Tuy nhiên ở Việt nam không phải cơ sở y tế nào cũng có điều kiện làm cácxét nghiệm chuyên sâu về đông máu để chẩn đoán nguyên nhân rối loạn đôngmáu ở bệnh nhân LBĐHT, cho nên việc khảo sát các chỉ số đông máu cơ bảnđóng vai trò quan trong trong việc dự báo, chẩn đoán, theo dõi và tiên lượng

bệnh.Vì vậy chúng tôi quyết định nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu rối loạn một

số chỉ số đông máu và tìm hiểu mối liên quan với các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng, ở bệnh nhân viêm thận lupus”

Mục tiêu nghiên cứu của đề tài:

1 Khảo sát sự thay đổi một số chỉ số đông máu ở bệnh nhân viêm thận lupus đang điều trị tại khoa Thận-Tiết Niệu Bệnh Viện Bạch Mai.

2 Tìm hiểu mối liên quan giữa sự thay đổi đó các với yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng ở các bệnh nhân trên.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán Lupus ban đỏ hệ thống

Tiêu chuẩn chẩn đoán của hội khớp học hoa kỳ (ARA) 1997

(1) Ban hình cánh bướm ở mặt

(2) Ban dạng đĩa ở mặt và thân

(3) Tăng thụ cảm với ánh nắng

(4) Loét niêm mạc miệng họng

(5) Viêm đa khớp không có hình bào mòn

(6) Viêm màng:tràn dịch màng phổi và hoặc tràn dịch màng tim

(7) Tổn thương thận: có protein niệu thường xuyên và hoặc có trụ niệu (8) Tổn thương thần kinh - tâm thần: co giật, rối loạn tâm thần không rõnguyên nhân

(9) Rối loạn về máu

Thiếu máu huyết tán có tăng hồng cầu lưới

Bạch cầu dưới 4G/L

Tiểu cầu dưới 100G/L

Giảm Lympho bào <1.5G/L

(10) Rối loạn miễn dịch

ANA, ds ADN

Tế bào Hargraves

Kháng thể kháng Sm

Phản ứng giang mai dương tính giả kéo dài trên 6 tháng và trong 6 tháng

đó phải không có biểu hiện của bệnh giang mai

Các nghiên cứu đều cho thấy nguy cơ mắc viêm thận Lupus ở nữ giớicao hơn so với nam giới Với tỷ lệ nữ /nam tăng từ 2/1 đến 4,5/1 ở tuổi vịthành niên, cao nhất là 8-12/1 ở người trưởng thành và giảm xuống 2/1 ở tuổitrên 60 [1], [14], [30] Điều này được cho là có một phần liên quan tớiestrogen Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng tỷ lệ viêm thận Lupus cao hơn ởphụ nữ có kinh nguyệt sớm hoặc sử dụng thuốc có estrogen như là thuốc tránhthai [5], [60]

Hiện nay chưa tìm thấy nguyên nhân đặc hiệu nào gây ra bệnh Tuynhiên một số yếu tố kích hoạt từ môi trường xung quanh và gen đã được tìmthấy Nhưng không có gen riêng lẻ nào được khẳng định là nguyên nhân gâybệnh, nhiều khả năng là sự tương tác đa gen với yếu tố môi trường như một sốloại thuốc (chống trầm cảm ba vòng, kháng sinh nhóm penicillin), tình trạngstress, hormon, virut, vi khuẩn,…) [7], [11], [62], [73].

1.2.2 Bệnh sinh

Bệnh liên quan đến tình trạng quá mẫn, đến phức hợp miễn dịch(PHMD) và hoạt hoá bổ thể Trong đó kháng thể kháng nhân và kháng thểkháng Ds-DNA có tính đặc hiệu cao nhất [15], [17], [39] Thuốc, virut, vikhuẩn,…đóng vai trò khởi phát bệnh Chúng gây ra quá trình tự huỷ tế bào,phơi bày AND, protein histone và các protein khác của nhân tế bào Hệ miễndịch của bệnh nhân sản sinh các kháng thể chống lại chúng Cuối cùng cácphức hợp miễn dịch lưu hành trong máu đến các cơ quan và khởi động quátrình viêm tại cơ quan đó, gây ra bệnh cảnh lâm sàng đa dạng của LBĐHT[6], [31], [32] Sự lắng đọng PHMD tại cầu thận gây hoạt hoá bổ thể, kíchthích các bạch cầu giải phóng các chất trung gian hoá học và các cytokine gâytổn thương cầu thận, hậu quả dẫn đến tổn thương màng đáy, tăng sinh tế bàongoại mạch gây xơ hoá cầu thận [6], [59], [62]

1.2.3 Đặc điểm lâm sàng viêm thận Lupus

1.2.3.1 Triệu chứng chung của bệnh Lupus ban đỏ hệ thống [38], [44].

 Biểu hiện ở nhiều cơ quan trước hết là ngoài da, khớp, thận, huyết học,tim, não Kịch phát nặng từng đợt xen kẽ những đợt lui bệnh dài hoặc ngắn

 Tràn dịch màng tim, màng phổi, thiếu máu tan máu nặng

 Rối loạn tâm thần – thần kinh

1.2.3.2 Triệu chứng của bệnh thận Lupus

 Hình thức khởi phát

- Có biểu hiện bệnh thận ngay từ khi bị bệnh, Lupus thời kỳ đầu gặp ở1/4 số bệnh nhân bị bệnh thận lupus Khởi đầu bệnh có thể chỉ bất thườngtrong nước tiểu nhẹ: như hồng cầu niệu vi thể, trụ hồng cầu, hoặc protein niệukhông triệu chứng [63]

- Khới phát bằng HCTH gặp khoảng 40% số bệnh nhân Biểu hiện lâm

sàng và cận lâm sàng HCTH Lupus giống HCTH nguyên phát với các đặctrưng: phù, protein niệu (>3.5g/24h hoặc > 50mg/m2 da/giờ), giảm và biếnđổi các thành phần protein huyết tương, tăng cholesterol và triglycerid huyếttương [3], [32]

- Một số bệnh nhân, triệu chứng đầu tiên phát hiện là suy thận mạn Các

triệu chứng của hội chứng suy thận mạn thường kết hợp với một số triệuchứng của bệnh Lupus và huyết thanh điển hình của bệnh hệ thống

- Suy thận cấp cũng có thể là khởi phát của bệnh thận lupus ở một số

bệnh nhân Một số bệnh nhân suy thận cấp là biểu hiện đầu tiên mà chưa xácđịnh được bệnh thận Lupus

- Khoảng 5% số bệnh nhân, bệnh thận là khởi đầu duy nhất của bệnh

Lupus ban đỏ hệ thống Bệnh thận tồn tại và tiến triển duy nhất trong một vàinăm rồi mới phát hiện được trong huyết thanh có kháng thể kháng nhân Kiểukhởi phát này thường gặp là viêm cầu thận màng [6], [10], [31]

- Cuối cùng, một số bệnh nhân có bệnh Lupus ban đỏ hệ thống mà không

có triệu chứng lâm sàng của bệnh thận, cũng không có bất thường trong nướctiểu Nhưng khi tiến hành sinh thiết thận lại có biểu hiện bệnh thận Tổn thươngloại này thường là viêm cầu thận tăng sinh lan toả [6], [10], [31]

Triệu chứng lâm sàng:

Viêm thận lupus có biểu hiện lâm sàng gặp khoảng 35-75% số bệnhnhân bị bệnh Lupus Biểu hiện lâm sàng của viêm thận lupus rất thay đổi, cóthể chia thành các nhóm như sau [2], [15], [59], [65], [73]:

- Nhóm 1: Biểu hiện bệnh thận nhẹ hoặc im lặng: một số bệnh nhân có

protein niệu ít, hồng cầu niệu tồn tại lâu dài mà không có biểu hiện lâm sàngbệnh thận không có THA hoặc suy thận

- Nhóm 2: Biểu hiện bệnh thận là HCTH: có khoảng 40-60% bệnh nhân

bị bệnh thận Lupus có biểu hiện lâm sàng là HCTH kết hợp với hồng cầu niệu

và bất thường cặn nước tiểu, có hoặc không có THA Tiến triển về mặt tựnhiên lâm sàng chậm, khoảng 50% bệnh nhân phát triển THA và suy thậntrong vòng 10 năm…

- Nhóm 3: Bệnh thận nặng: bệnh nhân có HCTH, hồng cầu niệu, THA và

suy thận nói chung bệnh thận thường kết hợp với các triệu chứng của bệnhLupus hoạt động ngay từ lúc khởi phát hoặc phát triển sớm sau khi được chẩnđoán Nếu không được điều trị bệnh, bệnh tiến triển đến suy thận giai đoạncuối hoặc tử vong do các biến chứng khác của bệnh lupus trong vòng 2 năm

kể từ khi khởi phát bệnh

- Nhóm 4: Biểu hiện bệnh thận là viêm cầu thận tiến triển nhanh Những

bệnh nhân này thường có THA, suy thận, suy tim, phù nặng, co giật,… Nếulâm sàng có tổn thương mạch máu gợi ý đến mức độ nặng của bệnh Nhữngbệnh nhân này phối hợp với hội chứng xuất huyết giảm tiểu cầu, huyết khối,kết hợp với viêm cầu thận tiến triển nhanh hoặc hội chứng tan máu- ure máucao Khởi phát bệnh có thể là suy thận cấp, vô niệu, kết hợp với triệu chứngbệnh Lupus nặng và xét nghiệm huyết thanh thể hiện rõ bệnh hệ thống Nhómnày thường liên quan đến huyết khối mao mạch lan rộng trong cầu thận, một

số ít ca tạo thành hình liềm ngoài mạch.

1.2.3.3.Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm thận Lupus

Chẩn đoán xác định bệnh thận Lupus thường phải dựa vào kết quả sinhthiết thận và cũng có thể phát hiện qua sinh thiết thận những bệnh nhân bịbệnh thận Lupus nhưng không có biểu hiện lâm sàng của Lupus Tuy nhiêntại Việt Nam không phải lúc nào cũng sinh thiết thận hàng loạt, do đó tại khoaThận - Tiết Niệu bệnh viện Bạch Mai bệnh thận Lupus thường được chẩnđoán dựa vào các tiêu chí sau đây [3]:

Có biểu hiện viêm không đặc hiệu:

− Sốt kéo dài không rõ nguyên nhân nhiễm khuẩn

− Tốc độ máu lắng tăng

− Gama globulin máu tăng

Có 4/11 tiêu chuẩn trong đó có 1 trong các tiêu chuẩn về miễn dịch học:

− Hoặc kháng thể kháng nhân dương tính, hoặc kháng thể kháng DNAdương tính hoặc LE dương tính

− Biểu hiện thận: dựa vào sinh thiết thận là chắc chắn nhất hoặcprotein niệu ≥ 0.2g/24h có thể kèm theo hồng cầu, trụ niệu hoặc suy thận

1.2.4 Mô bệnh học của viêm thận lupus

Phân loại tổn thương mô bệnh học cầu thận lupus ngày nay dựa theo phânloại ISN/RPS 2003 với việc chia làm 6 nhóm tổn thương [3], [10], [50], [68]

- Hình thái (Class) I

Viêm cầu thận tổn thương gian mạch tối thiểu hay đơn thuần Cầu thậnbình thường trên kính hiển vi quang học Có sự lắng đọng của phức hợp miễndịch vùng trung mô khi quan sát dưới kính hiển vi điển tử hoặc nhuộm miễndịch huỳnh quang

- Hình thái (Class) II

Viêm cầu thận tăng sinh gian mạch lan toả Có sự tăng sinh tế bào vàchất nền gian mạch khi quan sát bằng kính hiển vi quang học, lắng đọng củaphức hợp miễn dịch vùng gian mạch khi quan sát dưới kính hiển vi điển tửhoặc nhuộm miễn dịch huỳnh quang

- Hình thái (Class) III

Viêm cầu thận cục bộ dạng ổ: đó là một tổn thương ổ gây tổnthương<50% số cầu thận

- Hình thái (Class) IV

Viêm cầu thận tăng sinh lan tỏa: là thể nặng của tổn thương thận trongSLE, đó là tổn thương ổ >50% cầu thận; hoạt động hoặc mạn tính Tổnthương hoạt động gồm tăng sinh tế bào nội mô và tế bào vùng gian mạch lantoả đôi khi tạo hình ảnh móc thép

- Hình thái (Class) V

Viêm cầu thận lupus màng: tổn thương là dày màng đáy mao mạch cầuthận do lắng đọng các thành phần miễn dịch và có tổn thương xơ hoá

- Hình thái (Class) VI

Viêm cầu thận xơ hóa gần như toàn bộ, có ít nhất 90% cầu thận bị xơ hoá

1.3 Sinh lý đông máu

Đông máu là một quá trình sinh lý bao gồm toàn bộ những phản ứng xảy

ra sau một tổn thương mạch máu Dưới những điều kiện sinh lý bình thường,những yếu tố quyết định đông máu được điều hòa nghiêm ngặt để đảm bảocho máu luôn ở trạng thái lỏng, lưu thông trong lòng mạch Những bệnh lýlàm biến đổi các cơ chế đông máu sẽ dẫn đến những hậu quả trái ngược nhauhoặc là giảm đông gây chảy máu hoặc là tăng đông hình thành huyết khối gâytắc mạch [4], [8], [23], [29]

Quá trình đông máu ban đầu trải qua 3 giai đoạn chính là:

− Giai đoạn cầm máu ban đầu: giai đoạn tạo nút tiểu cầu

− Giai đoạn đông máu: là giai đoạn tạo cục fibrin

− Giai đoạn tiêu sợi huyết: là giai đoạn tan cục sợi huyết, phục hồi sựlưu thông của mạch máu

1.3.1 Giai đoạn cầm máu ban đầu [27], [29]:

Khi thành mạch bị tổn thương lập tức xảy ra qúa trình cầm máu ban đầu,trong giai đoạn này có sự tham gia của tiểu cầu, thành mạch và một số yếu tốcủa huyết tương

Hiện tượng co mạch: khi mạch máu bị tổn thương thì sẽ co cơ trơn thànhmạch và tế bào nội mạch giải phóng các chất angiotensinII, tiểu cầu hoạt hóa,thromboxane A2…gây co mạch [27], [29]

− Kết tụ tiểu cầu: khi thành mạch bị tổn thương làm bộc lộ các sợicollagen, vi sợi,…làm hiện tượng dính và ngưng tập tiểu cầu Ngoài ra cácyếu tố khác cũng tham gia vào quá trình kết dính tiểu cầu: von-Willebrand,GPIb, GPIII/IIIa Sự kết dính tiểu cầu là khởi đầu cho một quá trình cầm máurầm rộ, ngay sau đó sẽ xảy ra hiện tượng ngưng tập tiểu cầu, phóng thích tất

cả các thành phần bên trong tiểu cầu [4], [47], [58]

− Hoạt hóa quá trình đông máu [29]:

+ Đông máu ngoại sinh

+ Đông máu nội sinh

− Vai trò của thromboxane A: tiểu cầu hoạt hóa xúc tác cho hình thànhthromboxanA2 Là một chất gây ngưng tập tiểu cầu rất mạnh [23]

− Vai trò của ADP [4] [8]:

+ Cùng với calci và yếu tố von-Willebrand để tạo một cầu nối dính cáctiểu cầu với nhau

+ Ức chế quá trình thoái hóa của ATP, dẫn đến TC không đủ năng lượngnên đã dính với nhau

+ Đóng vai trò quan trọng trong tổng hợp thromboxanA2

− Vai trò của thrombin: Thrombin tác đông lên yếu tố 5 TC gây ra sựngưng tập Nó góp phần thúc đẩy chuyển ATP thành ADP…[29]

1.3.2 Hoàn chỉnh nút cầm máu ban đầu

Nút cầm máu máu ban đầu nhỏ chưa bền vững sau đó có sự tham gia củacác yếu tố TC và huyết tương trong hiện tượng co cục máu đã tạo nút TC hay

“nút trắng” [47]

1.3.3 Đông máu huyết tương

1.3.3.1 Các yếu tố đông máu

+ Các yếu tố đông máu:

Tham gia vào giai đoạn đông máu này, chủ yếu là các yếu tố của huyết tương

Tên theo

số La mã Tên thường dùng Chức năng

Tính chất phụ thuộc vitamin K

III Yếu tố tổ chức, thromboplastin

V Proaccelerin, Plasma accelerator

globulin Đồng yếu tố Không

VIII Yếu tố chống Hemophilie A Đồng yếu tố Không

IX Yếu tố chống Hemophilie B, yếu

amidase Không

Có 13 yếu tố đông máu được ký hiệu bằng chữ số La Mã Tuy nhiênhiện nay ký hiệu chữ số La Mã của các yếu tố III, IV, VI cũ không sử dụngnữa và phát hiện thêm một số yếu tố tham gia vào giai đoạn đông máu như:prekallikrein, kininogen - trọng lượng phân tử cao Các yếu tố được hoạt hoá

trong quá trình đông máu được ký hiệu bằng chữ số La Mã có thêm tiếp vị a,

ví dụ: Xa [4], [13], [51]

1.3.3.2 Con đường đông máu

Quá trình đông máu diễn ra trong cơ thể mạnh mẽ, nhanh chóng như mộtdòng thác Dòng thác đông máu là kết quả của sự hoạt động theo theo chuỗi

từ các zymogen (tiền yếu tố đông máu) thành các enzym hoạt hóa Mỗienzyme xúc tác zymogen tiếp theo thành dạng enzyme hoạt hóa cho tới khichuyển fibrinogen thành fibrin [29], [49], [56]

Quá trình đông máu xảy ra theo hai đường: nội sinh và ngoại sinh Hai conđường này chỉ khác nhau ở giai đoạn hình thành yếu tố X hoạt hoá [16] [37] [57].Sau đây là sơ đồ tóm tắt 2 cơ chế đông máu và thể hiện sự liên quan củachúng trong quá trình đông máu

SƠ ĐỒ ĐÔNG MÁU [29]

− HMWK: Hight-Molecular-Weigth-Kininogen (Kininogen phân tử ượng cao)

l-− PL: photpholipid (yếu tố 3 tiểu cầu)

- Hoạt hoá yếu tố X và IX: phức hợp TF- VIIa có thể tiếp xúc để hoạthoá yếu tố X và yếu tố IX Yếu tố IXa với sự hiện diện của phospholipid và

ion calci sẽ tạo hợp với yếu tố VIIIa để tạo nên phức hợp đẳng phân Phứchợp này sẽ hoạt hoá X thành Xa Đến đây phức hợp Xa- Va với sự có mặt củaion calci và photpholipid sẽ hoạt hoá II và Iia ( thrombin)

* Đông máu nội sinh (intrinsic pathway): Có thể xảy ra bên trong hoặcbên ngoài cơ thể với bước đầu tiên là sự hoạt hoá của yếu tố XII [8], [51]

- Trong cơ thể, sự hoạt hoá của yếu tố XII xảy ra khi tiếp xúc vớicollagen, fibrin, màng tiểu cầu trong quá trình kết tụ tiểu cầu Yếu tố XII cũng

có thể được hoạt hoá trong một số trạng thái như stress, lo lắng, sợ hãi…

- Ở bên ngoài cơ thể (trong ống nghiệm) yếu tố XII được hoạt hoá khimáu tiếp xúc với bề mặt lạ

- Yếu tố XIIh xúc tác cho sự hoạt hoá của yếu tố XI Với sự có mặt của ioncalci, yếu tố XIh sẽ hoạt hoá yếu tố IX Yếu tố IXh tương tác với yếu tố VIIIhtrên bề mặt các hạt mixen phospholipid của tiểu cầu, với sự có mặt của ion calcitạo ra một phức hợp enzym để hoạt hoá yếu tố X Yếu tố Xh, với sự có mặtcủa ion calci, tương tác với yếu tố V trên bề mặt các hạt mixen phospholipidtiểu cầu tạo ra phức hợp protrombinase như con đường ngoại sinh

* Sự tổng hợp Prothrombin: Prothrombin là tiền chất không hoạt độngcủa một enzym tiêu protein rất mạnh là trombin [4], [29], [51]

- Với sự có mặt của ion calci, prothrombinase sẽ chuyển prothrombinthành trombin Lúc đầu, sự chuyển prothrombin xảy ra rất chậm để tạo ra mộtlượng thrombin cần cho máu đông Sau đó thrombin sẽ làm tăng tốc độ củaquá trình tạo ra bản thân nó bằng cách hoạt hoá yếu tố V và yếu tố VIII Yếu

tố VIIIh là thành phần của phức hợp enzym hoạt hoá yếu tố X Yếu tố Vh làthành phần của prothrombinase Như vậy cả hai yếu tố này góp phần làm tăngquá trình chuyển prothrombin thành thrombin Thrombin cũng hoạt hoá yếu

tố XIII để ổn định mạng lưới fibrin

* Sự tạo thành fibrin: Thrombin chuyển fibrinogen thành sợi fibrin đơn.Sau đó các fibrin đơn phân tự trùng hợp tạo thành mạng fibrin không hoà tan

Thrombin cũng hoạt hoá yếu tố XIII Yếu tố XIIIh, với sự có mặt của ioncalci làm mạng lưới fibrin trở nên ổn định nhờ các dây nối đồng hoá trị giữacác sợi fibrin [8], [23].

* Các chất ức chế đông máu quan trọng:

Đông máu lúc đầu là một cơ chế tự bảo vệ nhưng nếu quá trình lan rộngthì lại nguy hiểm, do vậy cơ thể luôn tồn tại hệ thống kiểm soát quá trịnhđông máu đó là hệ thống ức chế đông máu và hệ thống tiêu sợi huyết [29]

- Các chất ức chế đông máu [4], [35], [57]:

+ AT-III có thể bất hoạt phần lớn các protease của dòng thác đông máu.Khi có heparin tham gia, tác động này tăng lên rất nhanh

+ TFPI chất này gắn với Xa tạo phức hợp TFPI-Xa và ức chế yếu tố này

Nó gắn với TF-VIIa tạo bộ tứ TFPI-Xa- TF-VIIa và làm mất hoạt tính của Xa,VIIa, TF

+ Hệ thống proteinC và proteinS: bất hoạt Va và VIIIa Protein S là đồngyếu tố cho protein C làm tăng tác dụng của proten C lên 2-3 lần

- Tiêu fibrin [8], [49], [60] :

+ Plasminogen bị giam giữ bên trong cục máu đông Dưới tác dụng củayếu tố hoạt hoá plasminogen tổ chức (t-PA), urokinase, streptokinase…Plasminogen sẽ chuyển thành plasmin có tác dụng tiêu protein

+ Plasmin sẽ tiêu huỷ các sợi fibrin cũng như một số yếu tố đông máu vàlàm cục máu đông tan ra t-PA được tổ chức tổn thương hoặc tế bào nội mạctiết ra khoảng 1 ngày (hoặc muộn hơn) sau khi cục máu đông được hìnhthành Ngoài ra, thrombin và yếu tố XIIa cũng đóng vai trò quan trọng trongviệc hoạt hoá plasminogen thành plasmin [4], [8], [49], [60]

1.4 Thay đổi về huyết học ở bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống

Biểu hiện lâm sàng của bệnh lupus ban đỏ hệ thống rất đa dạng và phongphú, có thể gây tổn thương ở nhiều cơ quan nội tạng khác nhau như tổn

thương ở da, khớp, tim mạch, phổi, thận Trong đó thì biểu hiện tổn thương

về máu gặp khá phổ biến khoảng 85%, có thể giảm một, hai hoặc cả 3 dòng tếbào máu ngoại vi hoặc chúng có thể biểu hiện một tình trạng rối loạn đôngmáu dưới nhiều hình thái, mức độ khác nhau như: xuất huyết, huyết khối tắcmạch, hội chứng APS ở phụ nữ,…[25], [28], [69]

1.4.3 Sự thay đổi về tiểu cầu

Tiểu cầu thay đổi cả về số lượng lẫn chất lượng Trong đó sự thay đổi về

số lượng phổ biến hơn chất lượng Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng biếnchứng xuất huyết hiếm gặp hơn ở nhóm tiểu cầu thay đổi về chất lượng [23]

Sự thay đổi số lượng và chất lượng tiểu cầu có thể xảy ra trên cùng mộtbệnh nhân, ngay cả khi số lượng tiểu cầu giảm không nhiều Giảm tiểu cầu cóthể là triệu chứng đầu tiên của bệnh và thường được chẩn đoán là xuất huyếtgiảm tiểu cầu tự phát qua trung gian miễn dịch, sau đó các triệu chứng khác

của LBĐHT mới xuất hiện [49], [62] Giảm tiểu cầu ở bệnh nhân Lupus ban

đỏ cũng được chứng minh liên quan đến các yếu tố chống đông Lupus Một

số tác giả giải thích hiện tượng này như sau: ở những bệnh nhân này khángthể kháng phospholipid sẽ kết hợp với phospholipid trên bề mặt tiểu cầu làmchúng kết dính và kết tụ với nhau gây tắc mạch đồng thời gây giảm tiểu cầu.Các kháng thể kháng phospholipid có thể gây huỷ hoại tiểu cầu thông qua sựliên kết với màng phospholipid và tăng sự tiêu huỷ chúng bởi hệ thống lưới nội

mô [17], [22] Một số tác giả khác cho rằng chống đông lupus thúc đẩy quá trìnhhoạt hoá tiểu cầu dẫn tới đồng thời cả tắc mạch và giảm tiểu cầu [25]

Giảm tiểu cầu nhẹ (100- 150G/L) gặp ở 20- 50% số bệnh nhân Lupus.Theo Laurence (1992) giảm nhẹ tiểu cầu xảy ra ở 1/3 số bệnh nhân LBĐHT

và những trường hợp này thường không phải can thiệp gì [25]

Theo nghiên cứu của Trần Thị Tuyết Nhung (2002) thì tỷ lệ bệnh nhân

LBĐHT có giảm tiểu cầu là 32%, trong đó số lượng TC< 100G/L chiếm 16%.Còn theo Harrison số lượng TC <100 G/L chiếm 15% và xuất huyết giảm TCdạng purpura chiếm tỷ lệ là 5% Tiểu cầu giảm nặng dưới 50G/L gặp khoảng10% số bệnh nhân LBĐHT [22], [47], [69]

1.4.4 Rối loạn đông máu ở bệnh nhân viêm thận lupus:

Rối loạn đông máu ở bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống là một triệuchứng gây ra nhiều biến chứng nghiêm trọng như huyết khối động mạch, tĩnhmạch, các bất thường về thai nghén ở phụ nữ, hay các biến chứng nặng nề vềxuất huyết…[16], [57] Tuy nhiên triệu chứng lâm sàng của các biến chứngnày thường nghèo nàn và lẫn vào triệu chứng khác của LBĐHT, do đó khóchẩn đoán và ít được phát hiện

Xuất huyết trên bệnh nhân LBĐHT do rất nhiều nguyên nhân khác nhau,

có thể do kháng thể chống yếu tố VWF, có thể do giảm số lượng tiểu cầu, cóthể do suy giảm chức năng tiểu cầu và cũng có thể do thiếu hụt các yếu tốđông máu (V, IX, X, XI,…) Sự thiết hụt các yếu tố đông máu ở bệnh nhânLBĐHT có thể do chất chống đông lưu hành trong máu Trừ trường hợpLBĐHT có chất chống đông Lupus thì biến chứng xuất huyết chỉ xảy ra khi

có giảm tiểu cầu kèm theo Giảm tiểu cầu là một nguyên nhân phổ biến hơn

cả gây nên xuất huyết ở bệnh nhân LBĐHT [17], [49], [55], [61] Biến chứngxuất huyết ở bệnh nhân LBĐHT, được nhiều nghiên cứu trình bày trong bệnhcảnh có kháng thể kháng phospholipid lưu hành trong máu Trong nghiên cứucủa Man thị Thu Hương (2016) khi khảo sát sự thay đổi huyết học trước và sauthay huyết tương, đã có đề cập hội chứng kháng thể kháng phospholipid ở bệnhnhân Lupus bao gồm việc kéo dài thời gian APTTs- thường chỉ xảy ra trong cácbệnh xuất huyết có xét nghiệm dương tính với kháng thể kháng phospholipid [46]

Bệnh nhân Lupus ban đỏ ngoài nguy cơ xuất huyết, còn có nguy cơ tăngđông gây huyết khối và đây là nguy cơ được quan tâm nhiều nhất ở nhữngbệnh nhân này Huyết khối có thể gặp ở động mạch, tĩnh mạch hoặc cả 2.Tình trạng huyết khối đã được biết đến trên lâm sàng ở bệnh nhân LBĐHTvới tần suất >10% Huyết khối trong Lupus ban đỏ thường xảy ra thông qua

ba cơ chế chính: tăng đông, xơ vữa động mạch sớm và viêm mạch [16], [26].Trong đó cơ chế tăng đông là phổ biến nhất, do bản thân của bệnh lupus ban

đỏ có sự có mặt của chất kháng đông lupus LA và kháng thể kháng cardolipinaCL (những kháng thể này được xếp chung vào nhóm kháng thể khángphospholipid) Các kháng thể này tương tác với các yếu tố đông máu và các tếbào nội mô thành mạch gây ra hiện tượng tăng đông, tạo ra huyết khối tronglòng động mạch và tĩnh mạch [17], [18] hoặc do các yếu tố đông máu trọnglượng phân tử thấp bị bài xuất qua nước tiểu ở BN viêm thận Lupus có HCTH

và làm gan kích thích tăng sản xuất fibrinogen trong máu dẫn đến nguy cơtăng đông, tạo thành huyết khối tương tự như cơ chế ở bệnh nhân HCTHnguyên phát,…[37] Love PE (1990) trong nghiên cứu của mình cho biết tỷ lệhuyết khối ở bệnh nhân LBĐHT>10% [57], còn trong nghiên cứu của Anne P(2004) thì tỷ lệ này là 14.1%…[18]

Nồng độ các yếu tố đông máu như VIII, IX, XII, Perkallikrein, HMWKđược chứng minh là có giảm ở những bệnh nhân LBĐHT nói chung và viêmthận lupus nói riêng [27], [35] Trong nghiên cứu của Nahid Janoud và cộng sự(2012) đã ghi nhận một trong những nguyên nhân của sự giảm các yếu tố đôngmáu nói trên ở bệnh nhân lupus ban đỏ là do sự xuất hiện của các tự kháng thểkháng lại chúng lưu hành trong máu [28]

Người ta nhận thấy rằng ở bệnh nhân LBĐHT có sự thay đổi các proteinchống đông Biểu hiện bằng giảm hoặc không giảm hàm lượng antithrombinIII (AT III), protein C, protein S tự do Trong đó AT III có vai trò quan trọng

nhất Nó là một α2 globulin, là chất ức chế thrombin chủ yếu và cũng ức chếcác yếu tố VIIa, IXa, Xa, XIIa và plasmin Qua nghiên cứu những gia đình cóthiếu hụt AT III di truyền có đến 2/3 số thành viên trong gia đình này có mứchuyết thanh chỉ bằng 5% so với mức người bình thường đã có biến chứngnghẽn mạch.Nguyên nhân của sự giảm AT III ở những bệnh nhân viêm thậnlupus được giải thích là do sự có mặt của kháng thể kháng lại nó lưu hànhtrong máu hoặc do bản thân AT III là một protein có trọng lượng phân tử thấpnên bị bài xuất qua nước tiểu [27] Vai trò của các yếu tố chống đông kháctrong phát sinh tắc nghẽn mạch ở bệnh nhân viêm thận lupus cũng đã đượcbáo cáo như protein C và protein S, tuy nhiên nghiên cứu về 2 loại này cònkhá ít và không thống nhất về sự thay đổi của chúng Trong một nghiên cứuchuyên sâu về kháng thể kháng phospholipid ở những bệnh nhân LBĐHT cógiải thích những chất kháng đông tự nhiên như protein C và protein S có thể

bị bất hoạt bởi phức hợp “kháng thể β2GPI/β2GPI” làm tăng nguy cơ tạothành huyết khối Phức hợp β2GPI/β2GPI này nó kích hoạt các tế bào liênquan đến con đường đông máu chuyển thành dạng tiền huyết khối đồng thờikích hoạt các bổ thể trong máu, và ức chế sự biệt hóa hợp bào – lá nuôi gâynên tình trạng tăng đông ở bệnh nhân LBĐHT

Có sự suy giảm hệ thống tiêu fibirin ở những bệnh nhân LBĐHT và đặcbiệt gặp ở những bệnh nhân viêm thận Lupus có HCTH Thể hiện ở sự suygiảm nồng độ plasminogen trong huyết tương, nguyên nhân là do sự xuất hiệncác kháng thể kháng lại nó trong máu Người ta đã tìm thấy được tự kháng thểkháng lại palsminogen trong huyết tương của một số bệnh nhân LBĐHT vàvai trò của phức hợp “kháng thể β2GPI/β2GPI” trong việc ức chế quá trìnhkích hoạt plasminogen ở bề mặt tế bào, chuyển hình dạng của những tế bàonày thành dạng tiền huyết khối Một số nghiên cứu lâm sàng đã báo cáo có sựkết hợp giữa giảm khả năng tiêu fibrin và nghẽn mạch ở bệnh nhân viêm thận

Lupus có HCTH, người uống thuốc tránh thai, sau phẫu thuât và bệnh lý áctính [27], [58].

1.4.5 Một số biến chứng huyết khối ở bệnh nhân viêm thận lupus

Tỷ lệ tắc mạch thận trong viêm thận lupus mặc dù thay đổi ở các nhómbệnh nhân nhưng đã được nhận thấy một cách có ý nghĩa, đặc biệt là nhữngbệnh nhân có mô bệnh học là class IV Những trường hợp không triệu chứng,chẩn đoán chỉ dựa vào thăm dò chụp tĩnh mạch thận, siêu âm doppler, chụpcắt lớp vi tính, hay chụp cộng hưởng từ hạt nhân

Huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới thường gặp ở những bệnh nhân viêmthận lupus có HCTH, đặc biệt là những trường hợp có tổn thương là cầu thậnmàng trên mô bệnh học Nó có thể xảy ra ngay cả khi lâm sàng không có yếu

tố dự báo Ngoài ra các vị trí huyết khối ít gặp hơn bao gồm tĩnh mạch dướiđòn, tĩnh mạch cảnh ngoài, mạch máu não, mạch lách,…

Huyết khối phổi là một biến chứng nghiêm trọng Huyết khối có thểxuất phát từ tĩnh mạch thận hay các tĩnh mạch chi dưới,…Rất nhiều hình tháihuyết khối phổi nói chung không có triệu chứng lâm sàng đặc biệt ở những bệnhnhân viêm thận lupus tổn thương đa cơ quan trong đó có tồn thương ở phổi Sảy thai liên tiếp cũng là một biểu hiện của tắc các mạch máu rau thaitrong bệnh cản LBĐHT có chất chống đông lupus

Ở bệnh nhân viêm thận lupus huyết khối động mạch ít gặp hơn huyếtkhối tĩnh mạch, nhưng nó là một biến chứng nặng nề

Việc xác định huyết khối ở những bệnh nhân LBĐHT nói chung có một

ý nghĩa vô cùng quan trọng trong việc đánh giá nguy cơ chẩn đoán mắc hộichứng APS

1.5 Một số nghiên cứu trong và ngoài nước có khảo sát các chỉ số đông máu trên bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống

Nghiên cứu trên 45 bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống điều trị tại khoaMiễn dịch dị ứng lâm sàng bệnh viện Bạch Mai của Hoàng Quỳnh Hoa năm

2011 cho thấy giá trị trung bình của các chỉ số đông máu cở bản như PTs: 11.9 ±2,9 giây ; PT%: 95.5 ± 25,8 % INR: 1,07 ± 0,25; APTTs: 26,4 ± 4,1 giây; APTTB/c: 0.94 ± 0,15 và fibrinogen: 4,06 ± 0,14 g/l; D-dimer là: 1,89 ± 4,36mg/l[52].Trong nghiên cứu của Man Thị Thu Hương 2016 ở 100 bệnh nhân viêmthận Lupus có chỉ định điều trị thay huyết tương cũng cho kết quả giá trị tươngtự: PT%: 109.55± 25.82%, APTTs: 28.72± 10.49 giây, fibrinogen: 3.44± 1.06 g/

l [46] Trong nghiên cứu của Antonella Afeltra năm 2005 cũng cho được nhữngkết quả tương tự trong đó, giá trị trung bình của PT: 95,2 ± 14,1 % và fibrinogen:3,58 ± 0.83 g/l; D-dimer: 0,58 ± 0,66 mg/l [16] Còn với tác giả Hifeng Wu năm

2008 đã chỉ ra giá trị trung bình của D-dimer là 1,7 ± 1,0 mg/l [19]

Hoàng Quỳnh Hoa trong nghiên cứu của mình 2011 đã chỉ ra rằng xuhướng tăng đông chiếm ưu thế hơn so với xu hướng giảm đông: 24,4% bệnhnhân có APTT bệnh/chứng giảm còn tăng chỉ chiếm 6,7% bệnh nhân, 48,9%bệnh nhân có fibrinogen tăng còn giảm là 2.2%, 68,3% bệnh nhân có D-dimertăng cao vượt trội so với D-dimer giảm chỉ chiếm 5.1% [52]

Trong nghiên cứu Antonella Afeltra và cộng sự trong năm 2005 về sosánh xư hướng tăng đông, giảm đông ở bệnh nhân LBĐHT, đã chỉ ra rằng xuhướng giảm đông ở bệnh nhân LBĐHT ít hơn tăng đông: APTT b/c tăng chỉchiếm 6,7% bệnh nhân trong khi đó giảm là 20.5%, fibrinogen giảm chiếm2,2% bệnh nhân còn tăng chiếm tới 38% và D-dimer giảm chỉ chiếm 3,2%bệnh nhân tăng chiếm 74% [16]

Trong nghiên cứa của Phùng Văn Long năm 2013 và nghiên cứu của LêDuy Cường năm 2010 đã chỉ ra những thay đổi một số chỉ số đông máu trongbệnh LBĐHT như sau [49], [66]:

Chỉ số đông máu Phùng Văn Long % Lê Duy Cường %

Năm 2002 Trần Thị Tuyết Nhung khi tìm hiểu sự thay đổi của tiểu cầutrong bệnh Lupus, tác giả cũng có khảo sát các chỉ số đông máu cơ bản và nhậnthấy rằng: Thời gian PT ở nhóm bệnh tuy có dài hơn nhóm chứng ( 11,76± 0.76

và 11.36± 0.16) nhưng sự khác nhau không có ý nghĩa thống kê ( với P> 0.05)

Thời gian APTTs của nhóm bệnh kéo dài hơn nhóm chứng có ý nghĩathống kê với P<0.01, số bệnh nhân có thời gian APTTs kéo dài chiếm 34%.100% bệnh nhân trong nhóm bệnh có PTs và PT% đều nằm trong giới hạnbình thường [47]

Có nhiều nhiên cứu trong và ngoài nước đã chỉ ra sự thay đổi tiểu cầutrong bệnh LBĐHT Đa phần các nghiên cứu đều đưa ra những kết luận về sựgiảm tiểu cầu trong bệnh LBĐHT Trong nghiên cứu của Hahn B.H (2008) thì

tỷ lệ bênh nhân Lupus ban đỏ hệ thống giảm tiểu cầu là 15% [22], Wallace là7% trong khi đó một nghiên cứu trong nước của tác giả Trần Thị TuyếtNhung (2002) tỷ lệ bệnh nhân có TC < 150G/L là 32% [47], Phùng Văn Longthì tỷ lệ này là 51,9% Điều đó nó thể hiện sự biến thiên rất lớn ở số lượngtiểu cẩu ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống [49]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

- Đối tượng nghiên cứu: 92 bệnh nhân được chẩn đoán viêm thận lupusđiều trị nội trú tại khoa Thận tiết niệu bệnh viện Bạch Mai từ tháng 10/2017đến tháng 06/2018

- Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân :

+ Chẩn đoán xác định là LBĐHT theo ACR 1997 khi có 4/11 tiêuchuẩn riêng rẽ hoặc đồng thời trong tiền sử bệnh và tại thời điểm quan sát và

có biểu hiện thận: Protein niệu ≥ 0,2g/24h, có thể kèm theo hồng cầu niệu, trụniệu hoặc suy thận

+ Bệnh nhân từ 16 tuổi trở lên và đồng ý tham gia nghiên cứu

- Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân

+ Bệnh nhân mắc các bệnh lý khác có ảnh hưởng đến chức năng đông máu:

 Bệnh lý về gan như: xơ gan, ung thư gan,

 Các bệnh về máu: rối loạn đông cầm máu, bệnh lý máu ác tính

 Các bệnh ung thư

 Tình trạng nhiễm trùng nặng

+ Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Nghiên cứu mô tả cắt ngang.

- Tất cả bệnh nhân được tiến hành nghiên cứu theo các bước thống nhất

và theo sơ đồ nghiên cứu

- Cỡ mẫu: Mẫu thuận tiện

2.2.2 Nội dung nghiên cứu

- Mẫu bệnh án nghiên cứu: Phụ lục 3

- Nội dung nghiên cứu theo 2 mục tiêu của nghiên cứu

+ Khảo sát sự thay đổi một số chỉ số đông máu ở nhóm bệnh nhânnghiên cứu

+ Tìm hiểu mối liên quan giữa sự thay đổi đó các với yếu tố lâm sàng,cận lâm sàng ở các bệnh nhân trên

- Các xét nghiệm huyết học: Xét nghiệm tế bào máu ngoại vi, đông máu

cơ bản, test Coombs được thực hiện tại khoa huyết học và truyền máu, bệnhviện Bạch Mai

- Các xét nghiệm sinh hóa: được thực hiện tại khoa sinh hóa, bệnh việnBạch Mai

+ Sinh hóa máu: Ure, creatinin, điện giải đồ, protein, albumin, cholesterol,triglycerid, glucose, GOT,GPT, C3,C4

+ Nước tiểu: tổng phân tích nước tiểu, protein niệu 24h

- Các xét nghiệm miễn dịch: KTKN và kháng thể kháng ds-DNA: địnhlượng bằng phương pháp ELISA, thực hiện tại labo miễn dịch của Trung tâm

dị ứng miễn dịch lâm sàng bệnh viện Bạch Mai Kết quả sử dụng kit của hãngDRG (USA)

- Các xét nghiệm thăm dò chức năng và chẩn đoán hình ảnh:

+ Chụp XQ tim phổi thẳng, siêu âm ổ bụng, điện tâm đồ

+ Siêu âm thận tại khoa Thận – tiết niệu bệnh viện Bạch Mai

+ Nếu bệnh nhân có triệu chứng tổn thương khớp, đau khớp, tràn dịchkhớp, sẽ được làm các thăm dò chẩn đoán siêu âm khớp, XQ khớp

+ Nếu bệnh nhân có đau ngực, tiếng tim mờ, tiếng cọ màng tim hoặc biếnđổi điện tim sẽ được làm thêm siêu âm tim tại Viện tim mạch – BV Bạch Mai

+ Nếu bệnh nhân có dấu hiệu tắc mạch, huyết khối sẽ được siêu âmmạch tại Viện tim mạch- Bệnh viện Bạch Mai

+ Nếu bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng gợi ý tổn thương não nhưliệt nửa người, liệt thần kinh sọ, động kinh, sẽ được làm thêm thăm dò chẩnđoán hình ảnh sọ não CT scan sọ não hoặc MRI sọ não

2.2.3 Các tiêu chuẩn đánh giá

2.2.3.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán LBĐHT theo ACR 1997.

- Có 4/11 tiêu chuẩn riêng rẽ hoặc đồng thời trong tiền sử bệnh theoACR 1997, trong đó có 1 tiêu chuẩn về miễn dịch hoc

- Tại thời điểm quan sát và có biểu hiện thận: Protein niệu ≥ 0,2g /24h,

có thể kèm theo hồng cầu niệu, trụ niệu hoặc suy thận

2.2.3.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán Hội chứng thận hư [51]

- Phù

- Protein niệu ≥ 3,5 g/24 giờ

- Protein máu < 60 g/l, albumin máu < 30 g/l

- Cholesterol máu tăng ≥ 6,5 mmol/l

- Có hạt mỡ lưỡng chiết, trụ mỡ trong nước tiểu

Trong đó tiêu chuẩn 2, 3 là bắt buộc, các tiêu chuẩn khác có thể khôngđầy đủ

2.2.3.3 Chẩn đoán mức độ phù

Đánh giá mức độ phù của bệnh nhân:

- Không phù: Lâm sàng không có biểu hiện phù và cân nặng không thay đổi

- Phù đơn thuần

- Phù kết hợp tràn dịch màng tim, màng phổi

- Tràn dịch đa màng khi tràn dịch từ 2 màng trở lên

2.2.3.4 Tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển của bệnh SLE theo chỉ số Sledai (phụ lục 1)

Selena-Bảng 2.1 Mức độ hoạt động bệnh lupus theo SLEDAI [43]

2.2.3.3 Các tiêu chuẩn về xét nghiệm

- Xét nghiệm huyết học- đông máu:

Chẩn đoán và phân độ thiếu máu theo viện huyết học truyền máutrung ương: [34]

+ Không thiếu máu (Hb≥120 g/l)

+ Thiếu máu nhẹ (90≤ Hb<120 g/l)

+ Thiếu máu vừa (60≤ Hb<90 g/l)

+ Thiếu máu nặng (Hb< 60g/l)

Giảm bạch cầu: số lượng BC < 4G/l, giảm bạch cầu lympho máu khi

số lượng bạch cầu lympho < 1,5 G/l (theo tiêu chuẩn ACR 1997)

Giảm tiểu cầu: số lượng TC < 100 000 G/l (theo tiêu chuẩn ACR 1997)

Số lượng tiểu cầu bình thường là 150- 400 G/l [35]

Số lượng tiểu cầu giảm so với bình thường là < 150 G/l

Số lượng tiểu cầu tăng so với bình thường là > 450 G/L

Thời gian prothrombin( prothrombin time: PT) [35]

+ Bằng tỷ lệ thời gian: bình thường từ 11-13 giây

+ Bằng tỷ lệ %: bình thường 70- 140%, giảm khi PT <70%, tăng khi >140%.+ INR= (PT bệnh (giây)/ PT chứng (giây))

Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (APTT: activated partialthromboplastin time) [35]

+ Đánh giá bằng thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa huyếttương bình thường thay đổi 25-33 giây

APTTs rút ngắn khi < 25 giây

APTTs kéo dài khi > 33 giây

+ Đánh giá chỉ số rAPTT (APTT bệnh/chứng)

rAPTT = APTT bệnh(giây)/APTT chứng(giây)

Bình thường: rAPTT = 0,8 -1,25 giây

Giảm khi < 0,8 giây

Tăng khi > 1,25 giây

Định lượng fibrinogen [35]

Bình thường: 2-4g/l, giảm khi < 2g/l ; tăng khi >4g/l

- Xét nghiệm sinh hoá: Áp dụng theo tài liệu “Các xét nghiệm thường quy

áp dụng trong thực hành lâm sàng” và “Hóa sinh lâm sàng”, nhà xuất bản Y học[35], [36]

+ Creatinin máu bình thường từ 60-110 umol/l, được coi là tăng khiCreatinin máu ≥ 110 umol/l

+ Protein máu bình thường 66-87g/l, albumin máu bình thường 34-48g/l.+ Cholesterol máu bình thường < 5,2 mmol/l; triglycerid bình thường <2,26 mmol/l

+ Đối với C3: Giá trị bình thường: 0,9 – 1,8 g/l, giảm C3 khi C3 < 0,9 g/l+ Đối với C4: Giá trị bình thường: 0,1 – 0,4 g/l, giảm C4 khi C4 < 0,1 g/l+ Đối với D-dimer: Giá trị bình thường : 0.5 – 2 mg/l, tăng khi > 2mg/l,

giảm khi < 0.5 mg/l.

- Các xét nghiệm nước tiểu:

+ Đái máu: Theo thang điểm SLEDAI, đái máu khi có > 5 HC/VTtương ứng với hồng cầu niệu > 25 tế bào /ul

+ Đái mủ: Theo thang điểm SLEDAI đái mủ khi có > 5BC/VT tươngứng với bạch cầu niệu > 25 tế bào/ul

độ lệch chuẩn (X ± SD), biến định tính dưới dạng tỷ lệ phần trăm

So sánh sự khác biệt của hai biến liên tục bằng kiểm định t - student

So sánh sự khác biệt của từ ba biến định tính trở lên bằng kiểm địnhANOVA (đồng nhất phương sai).

So sánh tương quan hai biến định tính bằng kiểm định OR( tỷ xuất chênh– Odds Ratio) OR có ý nghĩa khi p <0,05 và khoảng 95%

So sánh tương quan từ ba biến định tính trở lên dùng bảng chéo RxC ôvới kiểm định khi bình phương về tính độc lập

Dùng hệ số tương quan Pearson (r) để tìm mối tương quan giữa các biếnđịnh lượng Tương quan có ý nghĩa khi p < 0.05, r >0: tương quan thuận

2.5 Khía cạnh đạo đức của đề tài:

− Chúng tôi tiến hành nghiên cứu tại khoa Thận – Tiết niêu bệnh việnbạch mai, với sự đồng ý của khoa và bệnh viện

− Nghiên cứu được tiến hành sau khi đã thông qua hội đồng đề cươngtrường Đại học Y hà Nội

− Chỉ tiến hành nghiên cứu khi sự đồng ý tự nguyện hợp tác của bệnh nhântrong diện nghiên cứu, bệnh nhân có thể rút lui khi không muốn tham gia

− Chúng tôi cam kết nghiên cứu với tinh thần trung thực, đảm bảo giữ bímật thông tin về bệnh nhân

− Những bệnh nhân có biểu hiện bệnh lý về rối loạn đông máu sẽ được

tư vấn đầy đủ về tình trạng bệnh của họ

SƠ ĐỒ THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU

Bệnh nhân vào viện

Khai thác tiền sử và yếu tố gia

đình Khám lâm sàng và làm xét nghiệm

Chẩn đoán viêm thận Lupus

Mục tiêu 1: Khảo sát sự thay

đổi của các chỉ số đông máu

Mục tiêu 2: Tìm mối liên quan cuẩ sự thay đổi các chỉ

số đông máu với các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Qua nghiên cứu trên 92 bệnh nhân tại khoa thận- tiết niệu bệnh việnBạch Mai từ T10/2017 – T6/2018, chúng tôi thu được một số kết quả như sau:

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu

3.1.1 Phân bố bệnh theo tuổi

Trong 92 bệnh nhân nghiên cứu, độ tuổi trung bình là 32, cao tuổi nhất là