Đánh giá tác dụng trên ph dịch dạ dày của esomeprazole và ranitidine trong dự phòng loét đường tiêu hoá trên bệnh nhân thở máy

Gần đây một số nghiên cứu chứng minh được vai trò của nhóm thuốc ức chế bơm protonPPI và nhóm thuốc đối kháng thụ thể Histamine 2 H2RA mà thuốc đãđược khuyến cáo dùng là ranitidine, có v

ĐẶT VẤN ĐỀ

Loét đường tiêu hoá là một trong những biến chứng thường gặp ở bệnhnhân nằm viện [1] [2] Đặc biệt là ở những bệnh nhân nặng, bệnh nhân phảinằm điều trị ở những trung tâm chăm sóc điều trị tích cực thì loét đường tiêuhoá thường xuất hiện rất sớm, có thể xuất hiện trong 24h đầu tiên khi nhậpviện [3, 4] Nếu loét đường tiêu hoá không được phát hiện sớm và xử trí tốtthường dẫn đến chảy máu đường tiêu hoá Có một số nghiên cứu đã chỉ raviệc xuất huyết đường tiêu hoá có liên quan tới việc tăng tỷ lệ tử vong củabệnh nhân hoặc kéo dài thời gian nằm điều trị hồi sức tích cực ở nhóm bệnhnhân nặng [5-7]

Điều trị làm tăng độ pH dạ dày là biện pháp rất có hiệu quả trong điều trị

dự phòng loét đường tiêu hoá, và làm giảm tỷ lệ chảy máu đường tiêu hoá ởbệnh nhân nằm hồi sức [8] Đã có nhiều thử nghiệm lâm sàng sử dụng nhiềunhóm thuốc khác nhau để làm tăng độ pH trong dạ dày [3, 6, 9] Gần đây một

số nghiên cứu chứng minh được vai trò của nhóm thuốc ức chế bơm proton(PPI) và nhóm thuốc đối kháng thụ thể Histamine 2 (H2RA) mà thuốc đãđược khuyến cáo dùng là ranitidine, có vai trò lớn trong việc giảm tỷ lệ chảymáu đường tiêu hoá so với những bệnh nhân không được điều trị dự phòngloét đường tiêu hoá hoặc ở những bệnh nhân dùng giả dược [10-13]

Trong 2 nhóm thuốc trên, nhóm PPI cho là có hiệu quả hơn nhóm H2RAtrong việc nâng độ pH dạ dày, và duy trì mức pH được lâu hơn [14-16] Theosurviving sepsis campaign khuyến cáo nên sử dụng biện pháp điều trị dựphòng loét đường tiêu hoá ở những bệnh nhân nặng ( bệnh nhân thở máy,bệnh nhân có rối loạn đông máu ) trong đó chỉ ra nhóm PPI có tác dụng tốthơn so với nhóm H2RA [17] Điều này cũng phù hợp với thực hành lâm sàng

hiện tại, PPI là nhóm thuốc được sử dụng nhiều nhất trong dự phòng loétđường tiêu hoá [6, 9, 18] Trong nhóm PPI thì esomeprazole được cho là cógiá trị tốt hơn so với thuốc PPI khác để điều trị dự phòng chảy máu đườngtiêu hoá [15, 19, 20]

Trong khi đó một số nghiên cứu quan sát chỉ ra bệnh nhân sử dụng PPI

có thể tăng nguy cơ viêm phổi và nhiễm Clostridium Difficile so với nhóm sửdụng H2RA [14] Tuy nhiên những quan sát này bị hạn chế do thiết kế nghiêncứu Tại Việt Nam hiện nay chưa có nghiên cứu nào đề cập đến điều trị dựphòng loét đường tiêu hoá của esomeprazole ở bệnh nhân thở máy, nhất lànhóm bệnh nhân chấn thương thở máy, và độ an toàn của thuốc này đối vớinhững nhóm bệnh nhân này khi được điều trị dự phòng Vì vậy tôi tiến hành

nghiên cứu“ Đánh giá tác dụng trên pH dịch dạ dày của esomeprazole và ranitidine trong dự phòng loét đường tiêu hoá trên bệnh nhân thở máy”

với hai mục tiêu:

1. Đánh giá hiệu quả thay đổi pH dạ dày của esomeprazole so với ranitidine trong điều trị dự phòng chảy máu đường tiêu hoá do loét trên bệnh nhân chấn thương thở máy.

2. Đánh giá tác dụng không mong muốn của esomeprazole so với ranitidine trong điều trị dự phòng loét đường tiêu hóa ở bệnh nhân chấn thương thở máy

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Sinh lý, giải phẫu liên quan đến bài tiết dịch vị dạ dày

Về mặt giải phẫu, dạ dày được chia thành 3 vùng: Vùng đáy, vùng thân

và vùng hang Chỗ nối giữa dạ dày và thực quản là tâm vị, chỗ nối giữa dạdày và tá tràng là môn vị Về mặt sinh lý, người ta chia dạ dày thành 2 phần:

Dạ dày phần gần (vùng đáy và 1/3 trên của thân dạ dày) và dạ dày phần xa(2/3 dưới của vùng thân và vùng hang) Dạ dày phần gần đóng vai trò tiếpnhận và chứa đựng thức ăn Dạ dày phần xa có chức năng nghiền, nhào trộn

thức ăn với dịch vị và kiểm soát việc đưa vị trấp xuống tá tràng [7]

1.1.1 Nguồn gốc, tính chất và thành phần dịch vị

Dạ dày bài tiết khoảng 1 đến 3 lít dịch vị mỗi ngày Dịch vị là một chấtlỏng, không màu, quánh Dịch vị có nồng độ acid clohydric cao (khoảng 150mmol/lít, pH≈1) và chứa pepsin, lipase, yếu tố nội, chất nhày

- Hầu hết dịch vị do các tuyến sinh acid (tuyến oxyntic) nằm ở niêm mạc

vùng thân và đáy dạ dày bài tiết (hình 1.1) Các tuyến này gồm 4 loại tế bào: (1)

Tế bào viền bài tiết acid clohydric và yếu tố nội, (2) tế bào chính bài tiếtpepsinogen và lipase dạ dày, (3) tế bào nội tiết gồm tế bào ưa crôm bài tiếthistamin, tế bào D sản xuất somatostatin, (4) tế bào cổ bài tiết chất nhày Tế bào

cổ là tế bào gốc của các loại tế bào khác của tuyến nhờ hoạt động phân bào

- Các tuyến tâm vị khư trú ở niêm mạc tâm vị bài tiết chất nhày

- Các tuyến môn vị khư trú ở niêm mạc vùng hang và chứa các tế bàosản xuất chất nhày và pepsin, tế bào G sản xuất gastrin và tế bào D sản xuấtsomatostatin.

- Bề mặt dạ dày được lát bằng một lớp tế bào biểu mô hình trụ bài tiếtchất nhày và dịch kiềm giàu bicarbonat

Hình 1.1: Cấu trúc của niêm mạc vùng thân dạ dày và tuyến sinh acid.

1.1.2 Bài tiết acid chlohydric(HCl)

HCl do tế bào viền bài tiết Khi bị kích thích, tế bào viền bài tiết mộtdung dịch chứa khoảng 150 mmol HCl/lít, pH≈1 Ở pHnày nồng độ ion H+cao gấp hơn một triệu lần nồng độ ion H+ trong máu động mạch

Tế bào viền chứa những kênh nhỏ (hình1.2) HCl được tạo ra ở màng

nhung mao của kênh Các kênh này đổ vào lòng ống tuyến sinh acid

- Quá trình tạo HCl (sơ đồ11.1) diễn ra như sau:

Hình 1.2: Cấu trúc tế bào viền.

(1) Ion Cl - được vận chuyển tích cực từ bào tương của tế bào viền vào kênh và ion

Na + được vận chuyển tích cực từ kênh vào tế bào Cả hai quá trình này sinh ra một điện tích âm khoảng - 40 đến -70 milivolt ở trong kênh giúp cho sự khuếch tán của ion K + và một lượng nhỏ ion Na + từ bào tương vào kênh.

(2) Bên trong bào tương, CO 2 (sản phẩm chuyển hoá của tế bào hoặc từ dịch ngoại bào khuếch tán vào tế bào) kết hợp với nước dưới tác dụng xúc tác của enzym carbonic anhydrase (CA) để tạo thành H 2 CO 3 sau đó H 2 CO 3 phân ly thành ion H + và HCO 3- Ion H + được bài tiết tích cực vào kênh, đồng thời ion K + đi vào tế bào Sự trao đổi tích cực này nhờ bơm H + - K + - ATPase (gọi là bơm proton) Ion Na + cũng được vận chuyển tích cực từ kênh vào tế bào nhờ bơm Na + -ATPase Như vậy hầu hết ion K + và ion Na + khuếch tán vào kênh ở bước (1) đã được tái hấp thu vào tế bào Tại kênh, ion H + kết hợp với ion Cl - để tạo thành HCl và được giải phóng ngay vào lòng ống tuyến sinh acid.

(3) Nước từ dịch ngoại bào đi qua tế bào vào kênh để cân bằng áp suất thẩm thấu.

(4) Ion HCO 3- khuếch tán từ tế bào vào dịch ngoại bào để trao đổi với ion Cl - Ion

Cl - vào tế bào rồi được khuếch tán vào kênh Ở dịch ngoại bào ion HCO 3- kết hợp với ion Na + tạo thành NaHCO 3

Kết quả là khi HCl được bài tiết vào lòng ống tuyến dạ dày thì NaHCO3được đưa thêm vào máu Vì vậy sau một bữa ăn no, pHcủa máu có thể tăng lên.

Dịch ngoại bào Bào tương tế bào viền Lòng kênh

CO2 CO2 + H2O

CA

H2CO3HCO3- HCO3- H+ H+

+ Tạo pHcần thiết để hoạt hoá pepsinogen

+ Tạo pHtối thuận cho pepsin hoạt động

+ Sát khuẩn: Tiêu diệt các vi khuẩn có trong thức ăn Những người bàitiết ít HCl dễ bị nhiễm khuẩn đường tiêu hoá

+ Phá vỡ lớp vỏ bọc sợi cơ thịt

+ Thuỷ phân cellulose ở thực vật non

+ Tham gia cơ chế đóng mở môn vị và tâm vị

1.1.3 Sự bài tiết và vai trò của chất nhày

Chất nhày do các tế bào tuyến tâm vị, tuyến môn vị và tế bào cổ củatuyến sinh acid bài tiết Ngoài ra, trên toàn bộ bề mặt của niêm mạc, ở giữacác tuyến, có một lớp tế bào nhày gọi là tế bào nhày bề mặt Các tế bào nhày

bề mặt bài tiết chất nhày quánh và kiềm, không hoà tan, tạo thành một lớp gelnhày, dầy trên 1 milimét bao phủ niêm mạc dạ dày.

Chất nhày gồm các phân tử glycoprotein giàu glucid, các phân tửphospholipid và acid nucleic Màng chất nhày dai và kiềm này bảo vệ niêmmạc dạ dày và tá tràng khỏi tác dụng ăn mòn và tiêu hoá của HCl và pepsin.Bình thường sự bài tiết chất nhày và bài tiết HCl, pepsin tương đương vớinhau nên dịch vị có thể tiêu hoá thức ăn nhưng lại không thể tiêu hoá đượcbản thân dạ dày, tá tràng Khi bài tiết chất nhày giảm sút, niêm mạc dạ dày dễ

bị ăn mòn, gây hội chứng viêm loét dạ dày Chất nhày cũng có tác dụng bôitrơn làm cho thức ăn được vận chuyển dễ dàng

Chất nhày được bài tiết khi có các kích thích cơ học (thức ăn chạm vàoniêm mạc) hoặc kích thích hoá học (acetylcholin, prostaglandin…) Ngượclại, cortisol và aspirin ức chế bài tiết chất nhày

1.1.4 Điều hoà bài tiết dịch vị

Giữa các bữa ăn, dạ dày vẫn bài tiết khoảng vài mililít dịch vị/1 giờ Đó

là dịch vị cơ sở gồm chủ yếu là chất nhày, một ít pepsinogen và hầu nhưkhông có acid

Khi ăn, dịch vị được điều hoà theo cơ chế thần kinh và hormon

- Cơ chế thần kinh

Dây X đóng vai trò kích thích bài tiết dịch vị thông qua phản xạ dài dây

X - dây X (vago vagal reflex): Xung động từ niêm mạc dạ dày theo nhánhcảm giác của dây X đến thân não rồi truyền về theo nhánh vận động của dây

X, phân nhánh vào đám rối thần kinh Meissner Từ đây có các sợi đi đến cáctuyến dạ dày

+ Hệ thần kinh ruột (đám rối Meissner) kích thích bài tiết dịch vị thôngqua các phản xạ tại chỗ (phản xạ ngắn) tại thành dạ dày

Tất cả các tận cùng thần kinh cholinergic của dây X và hệ thần kinh ruộtđều giải phóng ra chất truyền đạt thần kinh acetylcholin, riêng các sợi thầnkinh đến tế bào G giải phóng ra chất truyền đạt thần kinh GRP (gastrin-releasing peptide) Acetylcholin kích thích tế bào viền bài tiết HCl, tế bàochính bài tiết pepsinogen và tế bào cổ bài tiết chất nhày GRP kích thích tếbào G của niêm mạc dạ dày và tá tràng bài tiết gastrin.

Những tín hiệu kích thích khởi động các phản xạ dài và phản xạ tại chỗxuất phát từ não, đặc biệt là hệ viền rồi theo dây X đến dạ dày

- Cơ chế hormon - Vai trò của gastrin và histamin

+ Gastrin do các tế bào G vùng hang và tá tràng bài tiết dưới tác dụngkích thích của dây X, của sự căng dạ dày và sự có mặt của polypeptid trong

dạ dày

Sau khi được bài tiết, gastrin sẽ theo máu đến các tuyến sinh acid ở đáy

và thân dạ dày Tác dụng chủ yếu của gastrin là kích thích tế bào viền bài tiếtHCl Gastrin cũng kích thích tế bào chính bài tiết pepsinogen nhưng ở mức độthấp hơn nhiều Sự bài tiết pepsinogen chủ yếu chịu tác dụng củaacetylcholin

+ Histamin: Histamin do các tế bào ưa crôm ở phần đáy của tuyến sinhacid bài tiết Khi có mặt acid trong dạ dày, một lượng nhỏ histamin được bàitiết liên tục trong niêm mạc dạ dày Histamin gắn với receptor H2 trên tế bàoviền và kích thích tế bào này bài tiết HCl Histamin có tác dụng hiệp đồng vớigastrin và acetylcholin trên tế bào viền: Khi cả 3 chất tác động đồng thời, sự

có mặt của histamin với số lượng rất nhỏ cũng làm tăng bài tiết HCl của tếbào viền lên rất nhiều Nếu ức chế tác dụng của histamin bằng thuốc phongtoả receptor H2 của histamin (cimetidine) thì cả gastrin và acetylcholin chỉ gâybài tiết một lượng nhỏ HCl

+ Một số hormon khác cũng ảnh hưởng đến bài tiết dịch vị: (1) Hormontuỷ thượng thận adrenalin và noradrenalin làm giảm bài tiết dịch vị, (2)cortioid làm tăng bài tiết HCl và pepsin nhưng làm giảm bài tiết chất nhày.Điều trị corticoid kéo dài có thể gây loét hoặc chảy máu dạ dày.

- Tác dụng của sự thừa acid lên bài tiết dịch vị

Khi độ acid của dịch vị tăng cao (pH<3) cơ chế gastrin sẽ ngừng hoạtđộng do hai nguyên nhân: (1) Độ acid qúa cao làm giảm hoặc ngừng bài tiếtgastrin, (2) quá nhiều acid trong dạ dày gây phản xạ thần kinh ức chế để giảmbài tiết dịch vị Sự ức chế ngược này đóng vai trò rất quan trọng trong việcbảo vệ dạ dày chống lại độ acid quá cao có thể dẫn tới loét dạ dày và duy trìpHtối thuận cho hoạt động của pepsin

Hai cơ chế thần kinh và hormon bổ sung cho nhau, điều hoà lẫn nhau đểkiểm soát sự bài tiết dịch vị

1.1.5 Các giai đoạn bài tiết dịch vị

Sự bài tiết dịch vị đáp ứng với một bữa ăn được chia thành ba giai đoạn:Giai đoạn đầu, giai đoạn dạ dày và giai đoạn ruột Ba giai đoạn này gối lênnhau hoà vào nhau để kích thích bài tiết dịch vị khi thức ăn chưa vào dạ dày,

ở trong dạ dày hoặc đã xuống ruột

- Giai đoạn đầu diễn ra trước khi thức ăn vào dạ dày Khi ta ngửi, nhìn,nếm thậm chí mới nghĩ đến thức ăn hoặc đang nhai, nuốt thức ăn thì dịch vị

đã bài tiết Ăn càng ngon miệng, cường độ bài tiết dịch vị càng mạnh Bài tiếtdịch vị ở giai đoạn này theo cơ chế phản xạ không điều kiện và phản xạ cóđiều kiện Cả hai đều có đường truyền ra là dây X Các trạng thái tâm lý cũngảnh hưởng rõ rệt đến bài tiết dịch vị: Giận dữ, hằn học làm tăng bài tiết; sợhãi, lo âu làm giảm bài tiết Dịch vị giai đoạn đầu chiếm khoảng 20% dịch vịtoàn bữa ăn

- Giai đoạn dạ dày: Khi thức ăn vào dạ dày, được nhào trộn và tiêu hoátrong dạ dày thì các tín hiệu kích thích từ dạ dày sẽ khởi động các phản xạdây X, phản xạ tại chỗ và các cơ chế giải phóng gastrin, histamin Cả hai cơchế thần kinh và hormon phối hợp với nhau làm cho dịch vị được bài tiết liêntục trong suốt thời gian thức ăn lưu giữ ở dạ dày Lượng dịch vị bài tiết tronggiai đoạn này chiếm khoảng 70% dịch vị toàn bữa ăn.

- Giai đoạn ruột: Thức ăn vào ruột non làm căng tá tràng, đồng thời HCl

và các sản phẩm tiêu hoá protein trong vị trấp sẽ kích thích niêm mạc tá trànggiải phóng một lượng nhỏ gastrin Gastrin theo máu đến kích thích các tuyếnsinh acid của dạ dày bài tiết dịch vị Dịch vị bài tiết trong giai đoạn ruột chỉchiếm khoảng 10% dịch vị toàn bữa ăn

- Sự ức chế bài tiết dịch vị của ruột: Trong một số điều kiện, các yếu tố

ức chế bài tiết dịch vị của ruột có thể mạnh hơn các yếu tố kích thích Ví dụ,khi vị trấp được đưa xuống tá tràng quá nhiều thì sự căng quá mức của ruộtnon cùng với các thành phần có trong vị trấp sẽ khởi động các phản xạ ruột -

dạ dày để ức chế bài tiết Các tín hiệu trên cũng kích thích niêm mạc tá tràng

và hỗng tràng bài tiết các hormon cholecystokinin, secretin, GIP có tác dụng

ức chế bài tiết dịch vị, đặc biệt cholecystokinin còn có tác dụng ngăn cản sựthoát vị trấp từ dạ dày xuống tá tràng

1.2 Loét dạ dày - tá tràng

1.2.1 Sinh bệnh học loét dạ dày – tá tràng

Loét dạ dày-tá tràng là tổn thương niêm mạc dạ dày - tá tràng do HCl vàpepsin gây ra[7] Tổn thương loét có thể lan tới lớp cơ niêm hoặc xa hơn, cóthể chạm tới các mạch máu gây chảy máu Loét có thể làm thủng thành ốngtiêu hoá, khi đó thức ăn, dịch tiêu hoá và vi khuẩn qua lỗ thủng thoát vào

khoang màng bụng gây hậu quả nghiêm trọng [3, 5, 8]

Hình 1.3: Các yếu tố phá huỷ niêm mạc dạ dày

Pepsine

Được tiết ra dưới dạng tiền chất pepsinnogene dưới tác động của acidHCl biến thành pepsine hoạt động khi pH<3, 5 làm tiêu hủy chất nhầy vàcollagen.[7,8]

Sự phân tán ngược của ion H+

Tiến trình loét được khởi phát do tăng tiết HCL do lượng tế bào thànhquá nhiều hoặc quá hoạt động, do đó lượng dịch vị cơ bản hoặc sau kích thíchrất gia tăng, sự phân tán ngược và sự đi vào của ion H+ làm thương tổn thành

dạ dày và gây ra loét; do đó làm trung hòa ion H+ đã làm giảm tỉ lệ loét rấtnhiều Nguy cơ loét càng cao khi sự tiết acid càng nhiều [3,5,8]

Vi Khuẩn H.P: Gây tổn thương niêm mạc dạ dày tá tràng đồng thời sản xuất

ra amoniac làm môi trường tại chổ bị acid để gây ra ổ loét HP sản xuất menurease làm tổn thương niêm mạc dạ dày; nó cũng sản xuất ra proteine bề mặt,

có hoá ứng động (+) với bạch cầu đa nhân trung tính và monocyte Nó còn tiết

ra yếu tố hoạt hoá tiểu cầu, các chất tiền viêm, các chất superoxyde,interleukin 1 và TNF là những chất gây viêm và hoại tử tế bào HP còn sản

xuất ra các men protease, phospholipase làm phá huỷ chất nhầy niêm mạc dạdày[5,7,8]

Hàng rào niêm dịch: Để chống lại sự tấn công của ion H+, yếu tố chính là

lớp niêm dịch giàu bicarbonate tạo bởi glycoprotéine có chứa cácphospholipides không phân cực, nằm trên bề mặt của lớp gel này có tính nhầyđàn hồi Khi pepsine cắt chuỗi peptide phóng thích các tiểu đơn vịglycoproteines; chúng làm mất tính chất nhầy đàn hồi nầy Các ion H+ xâmnhập vào lớp nhầy, nhưng chúng bị trung hòa bởi bicarbonate Nhưng khipH<1, 7 thì vượt quá khả năng trung hoà của nó và ion H+ đến được lớp niêmmạc dạ dày và gây ra loét [7,13]

Lớp niêm mạc dạ dày: Tiết ra glycoproteines, lipides và bicarbonate, chúng

có khả năng loại bỏ sự đi vào bào tương của ion H+ bằng 2 cách: trung hòa dobicarbonate, và đẩy ion H+ vào khoảng kẽ nhờ bơm proton H+- K+ - ATPase

Lớp lamina propria: Phụ trách chức năng điều hòa Oxy và bicarbonate được

cung cấp trực tiếp cho hạ niêm mạc bởi các mao mạch có rất nhiều lỗ hở mà các tếbào này bào này rất nhạy cảm với toan chuyển hóa hơn là sư thiếu khí

Một lượng bicarbonate đầy đủ phải được cung cấp cho tế bào niêm mạc

để ngăn chận sự acid hóa trong thành dạ dày gây ra bởi ion H+ xuyên quahàng rào niêm mạc này

Loét sẽ hình thành khi phá vỡ sự cân bằng giữa tố bảo vệ và yếu tố phảhuỷ dạ dày Ví dụ như khi bị nhiễm HP, tăng bài tiết H+, giảm dòng máu đến

dạ dày, giảm bài tiết chất nhày bảo vệ, giản bài tiết HCO3 Ngoài ra một sốyếu tố khác như căng thẳng về tâm lý do những chấn thương tinh thần và tìnhcảm cấp, mạn hoặc những rối loạn về nhịp điệu và tính chất của thức ăn

(rượu, thuốc lá, các chất chua cay, suy dinh dưỡng…) đều là những yếu tốthúc đẩy quá trình loét tiêu hoá[3,5,13]

Hình 1.4: Nguy cơ loét tiêu hoá ở bệnh nhân nằm viện

Bệnh nhân nằm viện có nhiều yếu tố nguy cơ dẫn đến phá vỡ sự cânbằng giữa tố bảo vệ và yếu tố phả huỷ dạ dày, từ đó rất dễ hình thành các ổloét Ví dụ: tình trạng tâm lý lo lắng, dẫn đến kích thích yếu tố thần kinh tăngtiết acid, bệnh nhân nhập viện thường phải nhịn đói những giờ đầu, điều nàycũng kích thích tăng tiết acid ở dạ dày Hoặc có bệnh nhân do bệnh lý cần đặtsònde dạ dày để hút dịch, sự tiếp xúc với sonde dạ dày cũng kích thích dẫnđến tăng tiết acid ở dạ dày Ngoài ra việc sử dụng nhóm thuốc giảm đaukhông steroid (NSAIDs) cũng là yếu tố nguy cơ lớn dẫn đến loét tiêu hoá màđược nhiều nghiên cứu chỉ ra[5,8,16]

Theo các nghiên cứu trước đây khoảng 75% bệnh nhân có thương tổnniêm mạc dạ dày tá tràng trong vòng 24h nhập đơn vị hồi sức tích cực Nếukhông điều trị dự phòng tốt thì sẽ dẫn đến chảy máu tiêu hoá ở các bệnh nhânnhập viện

Sơ đồ 1.2: Nguyễn nhân dẫn đến thiếu máu tạng

Theo nghiên cứu chỉ ra những nhóm bệnh nhân nặng sau đây thuộcnhóm có yếu tố nguy cơ cao, dễ xảy ra loét đường tiêu hoá: (theo guideline2012) [18]

+ Bệnh nhân thở máy trên 48h

+ Bệnh nhân có rối loạn đông máu

- Tiểu cầu < 50.000G/L

- INR > 1,5

- APTT >2 lần chứng chảy máy đường tiêu hoá mới xảy ra trongvòng 12 tháng

+ Nhiễm khuẩn nặng hoặc shock nhiễm khuẩn

+ Suy gan, suy thận (suy đa phủ tạng)

+ Đa chấn thương

+ Bỏng trên 35% diện tích bề mặt cơ thể

+ Sau ghép tạng

+ Chấn thương sọ não nặng, chấn thương cột sống cổ

1.2.2 Cơ chế loét đường tiêu hoá ở bệnh nhân thở máy

Loét đường tiêu hoá ở trên những bệnh nhân cần thông khí nhân tạo rấthay gặp[13,34,35] Đây là hậu quả của phối hợp nhiều yếu tố nguy cơ theo sơ

đồ dưới đây

Sơ đồ 1.3: Cơ chế loét đường tiêu hóa trên bệnh nhân thở máy

1.2.3 Các biện pháp điều trị dự phòng loét đường tiêu hoá tại ICU

Điều trị dự phòng loét tiêu hoá có nhiều phương pháp, trong đó chủ yếutheo các mục đích chính sau:

 Dùng các biện pháp hồi sức chung

 Biện pháp điều trị dự phòng không dùng thuốc

 Dự phòng bằng thuốc

PEEP TKNT

Gi m l u l ả ư ươ ng tim Tăng Cytokine

Tăng ti t catecholamine ế

renin-angiotensine

aldosterone

Gi m th tích tu n hoàn ả ể ầ Thu c ố

HH h giao c m ệ ả

Loét do stress Thi u máu t ng ế ạ

1.2.3.1 Các biện pháp hồi sức chung

− Đảm bảo huyết động tối ưu nhằm mục đích tăng cung lượng tim đểđảm bảo dòng máu đến nuôi tạng, tránh tình trạng thiếu máu tạng

− Sử dụng hợp lý các thuốc co mạch vì nhóm thuốc co mạch có tác dụngtăng huyết áp nhưng đồng thời có tác dụng co mạch các tạng dẫn đếnthiếu máu tạng, theo nghiên cứu của Marik PE [27]và cs ảnh hưởngcủa Noradenaline và dopamine trên việc hệ thống và tiêu thụ oxy trêncác tạng ở bệnh nhân shock nhiễm khuẩn

− Thông khí nhân tạo với chế độ hợp lý, hạn chế các chế độ thở gây giảmlưu lượng tim, sử dụng peep một cách hợp lý[18]

− Tránh dùng các thuốc kích ứng tại chỗ như: Aspirin, hoặc nhóm thuốcchống viêm non-steroid[13]

1.2.3.2 Biện pháp dự phòng không dung thuốc

Ngày nay việc nuôi dưỡng qua đường tiêu hoá ngày càng được chú ý.Theo Raff T và cộng sự đăng trên tạp chí Burn 1997 [45] chỉ ra rằng nuôidưỡng đường ruột sớm, ngay trong 12h sau chấn thương cũng có hiệu quảnhư dung thuốc ức chế histamine H2 Hoặc theo nghiên cứu của Cook 1999

[10], chứng minh được nguy cơ chảy máu dạ dày ở bệnh nhân nuôi dưỡngđường ruột sớm đã giảm đáng kể Các nghiên cứu trên mô hình động vậttrước đây, chỉ ra rằng nuôi dưỡng qua đường ruột làm tăng dòng máu đếnđường tiêu hoá, làm giảm các tổn thương vi thể trên đường tiêu hoá Và việcnuôi dưỡng đường tiêu hoá liên tục có tác dụng làm tăng PH dạ dày lên 3,5,theo nghiên cứu của Mac Lasen và cs 2001[28] Vậy liệu một bệnh nhânđang được nuôi dưỡng qua đường tiêu hoá có cần sử dụng thuốc dự phòngloét đường tiêu hoá không?

1.2.3.3 Biện pháp điều trị dự phòng bằng thuốc

Không phải bất cứ bệnh nhân nào nằm viện cũng cần phải sử dụng thuốc

dự phòng chống loét đường tiêu hoá Những bệnh nhân nặng, có yếu tố nguy cơloét đường tiêu hoá cao thì nên dùng thuốc dự phòng loét đường tiêu hoá đểtránh biến chứng chảy máu tiêu hoá sẽ làm nặng hơn tình trạng của bệnh

Theo guideline 2012 [16] chỉ định dự phòng loét tiêu hoá bằng thuốccho bênh nhân nằm điều trị tại khoa hồi sức, thì phân ra làm 2 nhóm Nhóm

có nguy cơ cao và nhóm có nguy cơ thấp

Yếu tố nguy cơ cao: thì chỉ cần 1 yếu tố là có chỉ định dùng thuốc dựphòng loét đường tiêu hoá:

+ Bệnh nhân thở máy trên 48h

+ Bệnh nhân có rối loạn đông máu

- Tiểu cầu < 50.000G/L

- INR > 1,5

- APTT >2 lần chứng chảy máy đường tiêu hoá mới xảy ra trongvòng 12 tháng

+ Nhiễm khuẩn nặng hoặc shock nhiễm khuẩn

+ Suy gan, suy thận (suy đa phủ tạng)

+ Đa chấn thương

+ Bỏng trên 35% diện tích bề mặt cơ thể

+ Sau ghép tạng

+ Chấn thương sọ não nặng, chấn thương cột sống cổ

Nhóm có nguy cơ thấp: cần trên 2 yếu tố trở lên thì có chỉ định dung thuốc dựphòng loét đường tiêu hoá

+ Nhiễm khuẩn

+ Nhập ICU trên 1 tuần

+ Có sử dụng thuốc Corticoids hoặc NSAIDS

+ Chấn thương với ISS > 16

Theo guideline 2014 thì chỉ định dự phòng chống loét đường tiêu hoá lại chiabệnh nhân thành 3 nhóm nguy cơ

√ Bệnh nhân có nguy cơ cao: cần dung thuốc dự phòng chống loét đườngtiêu hoá

o Bệnh nhân thông khí nhân tạo

o Bệnh nhân có rối loạn đông máu

o Bệnh nhân bị chấn thương sọ não nặng

o Bệnh nhân bỏng nặng

o Bệnh nhân có tiền sử điều trị chảy máu đường tiêu hoá

√ Bện nhân có nguy cơ trung bình: cần xem xét dự sử dụng thuốc dựphòng loét tiêu hoá

o Có tiền sử dùng NSAIDS hoặc Aspirin

o Dùng liều cao và kéo dài corticoid

o Nhiễm khuẩn có hoặc không có suy đa tạng

o Đang điều trị bằng thuốc vận mạch

o Có miệng nối dạ dày- tá tráng hoặc dạ dày- hỗng tràng

o Bệnh nhân có tổn thương tuỷ sống

√ Nhóm bệnh nhân có nguy cơ thấp hoặc bênh nhân được nuôi dưỡngqua đường tiêu hoá: không cần dự phòng hoặc ngừng dự phòng

Mục đích điều trị dự phòng

Đầu thế kỉ 19 người ta thường biết đến câu nói nổi tiếng của Schwarz(1910) "No gastric acid juice, no ulcer" (không có dịch vị acid thì không cóloét) [46] Thực ra trong dịch vị không chỉ có acid mà còn có pepsin, mộttrong hai yếu tố quan trọng gây loét

pH dạ dày Hoạt động sinh lý

≥3,5 Giảm tần xuất bị xuất huyết

Dựa trên những lý thuyết đã được chứng minh, để dự phòng loét dạ dày

tá tràng hiện nay trên lâm sàng mục tiêu điều trị là phải nâng độ pHcủa dạ dàylớn hơn hoặc bằng 4 Đã có rất nhiều nhóm thuốc được sử dụng trên lâm sàng

để nâng mức acid hoặc trong điều trị dự phòng đã được biết đến: [17,20,34]

 Nhóm thuốc Antacid và Sucrafalte

 Nhóm thuốc ức chế Histamin H2

 Nhóm thuốc ức chế bơm Proton

1.3 Đặc điểm dược lý lâm sàng của nhóm thuốc bơm Proton

1.3.1 Cấu trúc hoá học

Cấu trúc cơ bản các PPI là khung pyridine methyl sulfanyl

Các thuốc PPI đều được bào chế dưới dạng các base yếu không có hoạttính (đều là tiền chất) Ở dạng này các phân tử rất dễ bị phân hủy trong môi

Phòng ng a b nh ừ ệ niêm m c do ạ stresss

trường acid của dạ dày nhưng trong môi trường của ruột chúng dễ dàng đi quamàng tế bào vào máu và đến các tế bào thành Tại đây thuốc được tích lũytrong các tiểu quản chế tiết Điều thú vị là các tiểu quản chế tiết có môitrường pH rất cao, là nơi duy nhất có độ pH cao trong cơ thể mà PPI có thểtồn tại được Chính nhờ môi trường acid này các PPI chuyển sang dạng cóhoạt tính bằng 1 quá trình ion hóa với 2 bước[3,7,8]

Bước1: PPI được proton hóa lần đầu trên vòng pyridine và được tích lũy

ở các tiểu quản chế tiết Nồng độ thuốc trên tiểu quản chế tiết cao gấp 1000lần trong máu Tình trạng này là một yếu tố quan trọng quyết định đến khảnăng tác dụng của thuốc và nó phụ thuộc vào nồng độ PPI trong máu

Bước 2: Các PPI được proton hóa lần 2 trên vòng benzymidazole tạothành dẫn xuất sulfonamid hoặc acid sulfenic Các phức hợp ưa lưu huỳnh này

có tính phản ứng cao nên đã kết hợp với nhóm SH của cysteine trong enzyme đẽtạo nên các cầu nối dísulfide tương đối ổn định Ở trạng thái này H+, K+/ATPase

bị bất hoạt không còn khả năng vận chuyển ion H+ nữa [21-23]

Quá trình gắn và làm bất hoạt H+, K+/ATPase của các PPI.

Các PPI sau khi được hoạt hóa thì đích tác dụng của nó là các cysteinenằm ngoài bào tương thuộc chuỗi α Cho tới nay có 5 cysteine được coi là đíchtác dụng của các PPI và đang được tập trung nghiên cứu rất nhiều Đó là cáccysteine 321,813, 821,822 và 892 Tất cả các PPI đều tương tác với cys 813 nằmgiữa TM5/TM6 và liên kết này có vai trò cố định enzyme ở cấu hình E2

Cầu nối disulfide giữa PPI và bơm H+, K+/ATPasekhông phải là mộtmối liên kết thật bền vững Các PPI hoạt hóa nhanh thì dễ gắn vào cáccysteine ở bề mặt bơm nhưng cũng dễ bị phân tách làm enzym hồi phục hoạttính trở lại Trái lại các PPI hoạt hóa chậm thường gắn vào các cystein ở sâutrong màng tế bào nên hiện tượng phân ly khó xảy ra Nguyên nhân của tìnhtrạng này là do ở tế bào thành có các glutathion có thể phân tách các cầu nối

dissulfide, nếu các glutathion tiếp cận với các cầu nối disulfide nó có thể táchđược các PPI ra và giúp khôi phục lại hoạt tính của các enzyme [24, 25]

Từ 1 số vấn đề trên người ta nhận thấy thời gian tác dụng của thuốc vàviệc phục hồi bài tiết acid phụ thuộc vào 3 yếu tố:

 Tổng hợp H+, K+/ATPase mới

 Tốc độ chuyển từ dạng bất hoạt sang dạng hoạt động của bơm

 Sự thoát ức chế do hủy cầu nối disulfide giữa PPI và bơm

Khi tế bào ở trạng thái nghỉ (ban đêm) 90-95% các enzyme trong tìnhtrạng bất hoạt và được chứa trong các túi chế tiết Khi tế bào ở trạng thái kíchthích (bữa ăn) 60-70% enzyme ở trạng thái hoạt động và nằm ở màng của tiểuquản chế tiết Có khoảng 70% enzyme được hoạt hóa sau khi PPI đạt nồng độtối đa trong huyết tương (khoảng 30-60 phút sau khi dùng) Với liều tiêuchuẩn 1 lần/ ngày lượng acid tiết ra giảm đi khoảng 66% Do tác dụng phụthuộc vào tỉ lệ bơm được hoạt hóa nên thuốc thường không đạt tác dụng tôí đatrong ngày đầu tiên mà thường phải mất từ 3-5 ngày

1.3.2 Đặc điểm dược động học

Bảng 1.1: Một số đặc điểm dược động học của 5 thuốc PPI phổ biến nhất hiện

• Tmax: là thời gian đạt đến trong nồng độ máu cao nhất.

• Cmax: nồng độ trong máu cao nhất

• AUC: diện tích dưới đường cong biểu thị nồng độ

• V thể tích phân bố

• CL: độ thanh thải

• T1/2 giờ: thời gian bán hủy

Do số lượng PPI gắn với enzyme có liên quan trực tiếp đến việc ức chếbài tiết acid nên về lí thuyết thông số này rất quan trọng nhưng trên thực tếkhó xác định Các PPI nếu không bị phả hủy bởi acid dạ dày sẽ được hấp thurất nhanh và gần như hoàn toàn tại ruột Người ta nhận thấy nồng độ huyếtthanh của thuốc ít liên quan với hoạt động ức chế bài tiết acid do sinh khảdụng của thuốc thấp vì phải bài tiết qua gan lần đầu Tuy nhiên tác dụng củaPPI có liên quan đến tổng liều và diện tích dưới đường cong (AUC: AreaUnder the Curve) trong khi nồng độ đỉnh và hình dạng của đường cong không

có nhiều ý nghĩa Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng diện tích dưới đường cong làthông số rất đáng tin cậy trong việc đánh giá hiệu quả của thuốc Tuy vậy mối

liên quan tuyến tính của AUC và tác dụng ức chế bài tiết acid chỉ xảy ra trong

1 phạm vi nhất định, khi diện tích dưới đường cong đạt đến giá trị ức chế bàitiết acid tối đa thì có tăng liều PPI cũng không có tác dụng.omeprazole giá trị

để AUC ức chế bài tiết acid tối đa là vào khoảng 20-30µg/ml.AUC có vượtngưỡng này cũng không làm tăng thêm gía trị ức chế bài tiết acid Nhìn vàocác thông số dược dộng học ta nhận thấy AUC của esomeprazole liều 40mg làvượt trội so với các PPI trên lâm sàng [48, 49]

Trong thực tế việc xác định AUC của thuốc không phải là dễ vì vậy đo

pH dạ dày được sử dung như một thông số phản ánh hoạt động của thuốc.Kiểm soát pHdạ dày có vai trò rất lớn trong hiệu quả điều trị Duy trì pH trên6,5 là thước đo quan trọng trong việc đánh giá hiệu quả của thuốc Nghiêncứu của Kirchheiner [36] đã chứng tỏ esomeprazole và rabeprazole kiểm soátacid dịch vị ở người bình thường và người bị trào ngược rất tốt trong đóesomeprazole là PPI kiếm soát dịch vị tốt nhất

Hình 1.5: Liều PPI và pH ở dạ dày của người khỏe mạnh và người bị trào ngược

Theo Lind và cộng sự [16] với liều 40mg esomeprazole thời gian mà pH

dạ dày trên 4 là 16,8 giờ và pH trung bình trong 24h là 4,9 cao nhất trong cácPPI Nếu dùng đơn liều và tăng liều lên gấp đôi thì hiệu lực của thuốc có tăngnhưng tăng không đáng kể nhưng nếu dùng 2lần một ngày thì hiệu quả ức chếbài tiết acid tăng lên rõ rệt Điều này có liên quan đến thời gian tồn tại thuốctrong máu Do đa phần các PPI có thời gian bán hủy ngắn nên tốt nhất là dùng

2 lần một ngày

Trong một nghiên cứu khác cũng chứng minh tác dụng của esomeprazole

có hiệu quả nâng acid của dạ dày hiệu quả hơn so với các PPIs khác [50]

Hình 1.6: Tỷ lệ bệnh nhân có pH > 4 trong 12h đầu

Hình 1.7: Tỷ lệ bệnh nhân có pH>4 ngày thứ 5

1.3.3 Chuyển hoá nhóm PPIs

Các PPI có thời gian bán hủy ngắn vào khoảng 1 giờ nhưng thời gian để

đạt nồng độ đỉnh lại giao động khá mạnh từi 1-5 giờ do phụ thuộc vào côngnghệ điều chế và bản chất của thuốc Vì các PPI bị phá hủy rất mạnh trongmôi trường acidnen người ta phải điều chế giúp thuốc qua dạ dày đến ruột nonrồi mới hấp thu (dạng viên nang, phân rã chậm), có hãng còn kết hợp với mộtlượng nhỏ antacid để giúp PPI đi qua dạ dày xuống ruột PPI được chuyểnhóa tại gan qua cytochrome P450 với 2 enzyme CYP2C19 và CYP3A4 Tính

đa hình củaCYP2C19 cũng là 1 yếu tố quan trọng trong tác dụng của thuốc.Các PPI đều được chuyển hóa qua CYP2C19 và CYP3A4 nhưng ái lựccủa CYP2C19 mạnh hơn rất nhiều so với CYP3A4 do vậy nó chịu tráchnhiệm chính trong chuyển hóa trừ rabeprazole (do chỉ có một phần nhỏ đi qua

2 enzyme này) [9, 22]

Đặc điểm dược lý học của nhóm thuốc Anti- H2

Histamin kích thích tiết acid HCl, hoạt động này bị kích hoạt gián tiếp bởi receptor histamin-2 [18], [50], [53].

Hình 1.8 Cơ chế tác dụng của thuốc Ức chế Histamin-2

Ranitidine là một thuốc kháng H2 mới hơn có cấu trúc hoá học kháccimetidine nhưng hiệu quả tương tự cimetidine lên dạ dày Paul W Harris và

cộng sự năm 1984 [63] so sánh hiệu quả của ranitidine liều 50mg và 100mg

và cimetidine 300mg với kết quả vượt trội của ranitidine liều 100mg so vớiliều 50mg và với cimetidine, ranitidine được hấp thu nhanh chóng và đạt đỉnhtrong huyết tương sau khi dùng khoảng 60-90 phút Hiệu quả kéo dài hơncimetidine từ 6-8 giê Francis và Kwik [32] cho bệnh nhân mổ phiên uốngranitidine làm pH dịch dạ dày > 2,5 trong 13/14 trường hợp nghiên cứu nhưngchỉ tăng 7/18 trường hợp bệnh nhân nhóm chứng, thể tích dịch dạ dày cũnggiảm tương tự Maile và Francis [26] thấy liều đơn 100mg 1- 2 giê truớc mổcho 93% hiệu quả trong khi liều 50mg cho 68% hiệu quả tăng pH>2,5 và thểtích dịch dạ dày < 25ml Khi so sánh hiệu quả của ranitidine với một số ứcchế bơm proton mới khác như rabeprazole, lanzoprazole tác giả KahoruNishina [51] nhận thấy hiệu quả của ranitidine tốt hơn rất nhiều trong việclàm tăng độ pH và giảm thể tích dịch dạ dày

So sánh hiệu quả tác dụng của nhóm PPI và các nhóm thuốc khác

Nhóm sucralfate và antacid

Nhiều nghiên cứu chứng minh tác động trên kiểm soát pH dạ dày kémhiệu quả hơn khi dùng với nhóm thuốc H2RA hoặc PPI Khi dung sucralfaltehoặc antacid để dự phòng loét đường tiêu hoá người ta nhận thấy có thể gâynguy cơ hít phải dịch dạ dày hoặc gây viêm phổi cao hơn Theo những nghiêncứu của Eddleston JM năm 1991, Prod’hom 1994 đã chỉ ra tỷ lệ viêm phổimắc phải cao hơn ở những bệnh nhân thở máy đã điều trị dự phòng loét tiêuhoá bằng sucralfate hoặc ranitidine [11, 50, 51, 53]

Nhóm thuốc ức chế Histamine H2.

Nhóm thuốc H2RA có tác dụng tốt hơn nhóm sucralfate và antacid trongtác dụng nâng mức độ pHdạ dày, tuy nhiên có một số hạn chế:

Không duy trì được pH dịch vị > 4 lâu và hiệu quả Khi sử dụng nhómnày có xuất hiện hiện tượng “quen thuốc”, điều này có thể xuất hiện nhanhtrong vòng 42h khiến việc kiểm soát pH bị suy giảm nhanh chóng ngay cả khi

đã dùng liều cao Theo ANdvik và cộng sự 1997 [36]

HR2A có tác dụng kém hiệu quả ở các bệnh nhân CTSN và bệnh nhânsau phẫu thuật thần kinh vì không ức chế được tăng tiết acid do kích thích phế

vị Theo Mathot RA, Geus WP 1998 khi đánh giá tác dụng dược lý học củaranitidine trên bệnh nhân nằm hồi sức khi điều trị kéo dài [53]

Nhóm thuốc ức chế proton

So với các nhóm thuốc điều trị dự phòng chống loét tiêu hoá khác, nhómPPI ít nhất cũng có hiệu quả tương đương hoặc tốt hơn H2RA Ngoài ra,người ta còn nhận thấy ở nhóm PPI không có tình trạng dung nạp thuốc, dẫnđến việc hiệu quả kiểm soát pH dạ dày của nhóm PPI bền bỉ và tin cậy hơn sovới nhóm H2RA Trong khi đó đây là nhóm thuốc cực kỳ an toàn, ít gâynhững tác dụng phụ Điều này đã được nhiều nghiên cứu chứng minh Trongnghiên cứu gần đây nhất 4/5/2016 đăng trên Crit care Alshami, Belley-Cote,Cook phân tích đa trung tâm trên 1720 bệnh nhân nhận thấy PPI có hiệu quảhơn hẳn nhóm H2RA trong việc giảm nguy cơ chảy máu đường tiêu hoá ởbệnh nhân nặng (RR 0.39 P 0.002) Và điều trị bằng PPI không làm tăng nguy

cơ viêm phổi bệnh viện, tỷ lệ tử vong và thời gian nằm điều trị hồi sức khôngkhác biệt Trong đó không có bệnh nhân nào bị nhiễm khuẩn ClostridiumDifficile [15, 10, 23, 24]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành tại trung tâm Gây mê hồi sức bệnh viện hữunghị Việt Đức từ tháng 9/ 2017 đến tháng 9 / 2018

2.2 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu lâm sàng, tiến cứu, can thiệp, có so sánh

2.3 Đối tượng nghiên cứu

2.3.1 Đối tượng nghiên cứu

- Bệnh nhân chấn thương thở máy, nằm tại trung tâm Gây mê hồi sức bệnh việnhữu nghị Việt Đức từ tháng 9/2017 đến tháng 9/2018 có chỉ định dùng thuốc

dự phòng loét dạ dày

2.3.2 Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng

- Bệnh nhân chấn thương tình trạng nặng có chỉ định điều trị thở máy trên 48h

- Bệnh nhân chưa có xuất huyết tiêu hóa trước đó hoặc chưa từng vào viện vìxuất huyết tiêu hóa

- Bệnh nhân chưa có tiền sử loét tiêu hóa hoặc không đang điều trị loét tiêuhóa

- Gia đình bệnh nhân đồng ý hợp tác tham gia nghiên cứu

2.3.3 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân có chống chỉ định với thuốc nhóm PPI

- Bệnh nhân đang được điều trị với PPI hoặc H2AT

- Bệnh nhân có xuất huyết tiêu hoá trước đây, hoặc nhập viện vì xuất huyết tiêuhoá

- Bệnh nhân có tiền sử loét tiêu hóa hoặc không đang điều trị loét tiêu hóa

- Bệnh nhân nữ có thai

2.4 Mẫu và cách chọn mẫu:

- Công thức tính cỡ mẫu (cho mỗi nhóm) để so sánh hai tỉ lệ p1 và p2 của hainhóm:

Power 0.8 0.8 0.9 0.9 0.9 0.95 0.95 0.95 Alpha 0.01 0.00

1 0.05 0.01

0.00

1 0.05 0.01

0.00 1 r(ρ)

2.5.2 Khám lâm sàng và giải thích bệnh nhân

• Khám đánh giá tình trạng lâm sàng của bệnh nhân

• Bệnh nhân và hoặc người nhà bệnh nhân được giải thích về nghiên cứu vàmời họ đồng ý tham gia nghiên cứu

• Giải thích lợi ích của nghiên cứu mà bệnh nhân nhận được khi đồng ýtham gia nghiên cứu.

• Tiến hành nghiên cứu song song việc hoàn tất hồ sơ, xét nghiệm Thuốc vàphương tiện nghiên cứu

2.5.3 Phương tiện nghiên cứu

• Các thông tin được khai thác theo mẫu bệnh án

• Thuốc zantac (ranitidine hydrochloride) ống 50mg (25mg/ml) của hãngGlaxo SmithKline, thuốc esomeprazole (chế phẩm là Nexium của hãngAstraZeneca) 40mg dùng dung dịch NaCl 0,9% để pha

• Dung dịch Natrichloride 0,9%

• Máy đo pH: The Portable pHSensor Can Test pH/Temp/Orp for LaboratorypH-8414 và các dung dịch chuẩn

• Sonde dạ dày

• Thuốc tê Xylocaine dạng gel

• Máy theo dõi (monitoring) mạch, huyết áp, nhịp thở , độ bão hoà oxy

• máu mao mạch (SpO2)

• Bơm 50ml để hút dịch dạ dày

2.5.4 Quy trình xét nghiệm

- 60 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn được chọn vào nghiên cứu chia đều thành 2 nhóm

1 cách ngẫu nhiên: Nhóm E và nhóm R trong đó

 nhóm E: nhóm dùng esomeprazole

 nhóm R: nhóm dùng ranitidine

- Sau khi bệnh nhân được đặt nội khí quản, thở máy

- Tất cả các bệnh nhân được điều trị bệnh chính, được điều trị bằng các biệnpháp hồi sức cơ bản nhằm đảm bảo tối ưu huyết động, duy trì huyết áp trungbình ≥70 mmHg nhằm đảm bảo lưu lượng máu đến nuôi các tạng, bệnh nhânđược tiến hành các biện pháp dự phòng chảy máu đường tiêu hoá không dùngthuốc

- Đặt sonde dạ dày kích thước 14 -18F Vị trí đúng của sonde trong dạ dàyđược đánh giá bằng nghe kiểm tra, hút ra dịch dạ dày, cố định sonde.

- Tiến hành hút dịch dạ dày qua sonde khi bệnh nhân nằm ngửa Đo pH dịch

dạ dày lần 1 (T0) bằng máy đo pH The Portable pHSensor Can TestpH/Temp/Orp for Laboratory pH-8414

- Các thức dùng thuốc trong nghiên cứu:

 Nhóm E: Dùng esomeprazole (nexium) 40mg pha trongNaCl0,9% vừa đủ 10ml tiêm liều đầu tiên tĩnh mạch chậm trong 5phút Lặp lại sau mỗi 24h

 Nhóm R: Dùng ranitidine (Zantac) 50mg pha trong NaCl 0,9%vừa đủ 10ml tiêm liều đầu tiên tĩnh mạch chậm trong 5 phút Lặplại sau mỗi 12h

Tiếp tục lấy mẫu đo pH dịch dạ dày ở các thời điểm sau khi tiêm liều đầu tiênbao gồm:

Thời điểm sau tiêm liều đầu tiên 1h (T1)

Thời điểm sau tiêm liều đầu tiên 6h (T6)

Thời điểm sau tiêm liều đầu tiên 12h (T12)

Thời điểm sau tiêm liều đầu tiên 24h (T24)

Thời điểm sau tiêm liều đầu tiên 72h (T72)

2.5.5 Phương pháp đo pH:

Có nhiều phương pháp:

Đo pH: [H+] trong dung dịch bằng phương pháp đo điện thế :

 Trực tiếp: Nhúng điện cực chỉ thị vào dung dịch đo , điện cực

so sánh vào dung dịch phân tích

 Gián tiếp: Qua dung dịch đã biết nồng độ (Dung dịch chuẩn)

Máy đo pH: Máy đo thế với điện cực chỉ thị thuỷ tinh và điện cực calomel (hay Ag/AgCl), được hiệu chuẩn trước.

Ở đây chúng tôi dùng máy đo pH: The Portable pHSensor Can TestpH/Temp/Orp for Laboratory pH-8414

Bảng 2.1: Thông số kỹ thuật của máy

Hiệu chuẩn bằng tay, tại hai điểm thông qua nót tinh chỉnh điểm bù vàđiểm dốc

Hiệu chuẩn

Dịch cần đo là dịch dạ dày nên tiến hành hiệu chuẩn acid cho các phép

đo dưới pH 7

- Nhúng điện cực vào dung dịch đệm pH 7.01

- Dùng tua vít được cấp theo máy, vặn nút hiệu chuẩn pH đến khi mànhình hiển thị “7.0”

- Rửa điện cực bằng nước rửa và nhúng tiếp vào dung dịch dệm pH 4.01

- Dùng tua vít nhỏ được cấp theo máy, vặn nút hiệu chuẩn pH đến khimàn hình hiển thị “4.0”.

Đo pH của dung dịch cần đo (sau khi đã hiệu chỉnh máy)

- Nhúng máy vào mẫu thử sao cho không vượt quá mức nhúng cực đại

- Khuấy nhẹ và đợi kết quả đo ổn định

Mỗi tháng chúng tôi tiến hành hiệu chuẩn máy đo pH với máy đo pHcủa tại phòng pha chế thuốc tiêm bột của xí nghiệp dược phẩm TW2

Hình 2.1 Máy đo pH và các dung dịch chuẩn

2.6 Các thông số và các tiêu chí nghiên cứu

Tất cả các biến số được thu thập bằng bộ phiếu theo dõi bệnh nhân

2.6.1 Các tiêu chí nghiên cứu chung:

- Tỷ lệ tuổi, giới theo nhóm nghiên cứu

- Tỷ lệ nghề nghiệp, cân nặng, BMI và phân bố BMI theo nhóm tuổi của 2nhóm nghiên cứu

- Tỷ lệ nguyên nhân vào viện theo nhóm nghiên cứu

- Tỷ lệ tiền sử bệnh lý kèm theo của 2 nhóm nghiên cứu

- Mức độ nặng của chấn thương theo giải phẫu (thang điểm ISS) Điểm độ nặngtổn thương (ISS)

- Điểm độ nặng tổn thương (ISS) là điểm đánh giá độ nặng tổn thương giảiphẫu các vùng tổn thương của BN do Baker S P đưa ra năm 1974 Điểm ISSđược tính trên cơ sở điểm tổn thương rút gọn (AIS) Theo AIS - 2005, tổn thươnggiải phẫu được chia thành 06 vùng: (l) sọ não và cổ, (2) hàm mặt, (3) ngực, (4)

bụng, (5) các chi, (6) da và tổ chức dưới da Tổng bình phương của 3 điểm AIScao nhất là điểm ISS

- Bảng điểm tổn thương rút gọn (AIS) mô tả tổn thương giải phẫu học đượcHiệp hội y học giao thông Mỹ đưa ra năm 1969 Bảng điểm AIS được bổ sungnhiều đưa ra năm 2005 (AIS - 2005) bao gồm trên 2000 tổn thương.Trong bảng điểm AIS, tổn thương được chia làm 6 mức độ từ 1 đến 6:

- Tỷ lệ chẩn đoán bệnh theo nhóm nghiên cứu

- Thời gian từ khi vào viện đến lúc phẫu thuật

- Mức độ hôn mê (thang điểm glassgow)

Điểm hôn mê Glasgow (GCS score) được xác định bằng tổng số điểm của 3 tiêu chí trên, điểm cao nhất là 15 và điểm thấp nhất là 3, như sau: GCS score = E + M + V

V - Điểm đáp ứng lời nói tốt nhất

 Trả lời có định hướng: 5 điểm

 Trả lời lộn xộn: 4 điểm

 Trả lời không phù hợp: 3 điểm

 Nói khó hiểu: 2 điểm

 Không trả lời: 1 điểm

M - Điểm đáp ứng vận động tốt nhất

 Thực hiện theo yêu cầu (làm theo lệnh): 6 điểm

 Đáp ứng có định khu khi gây đau: 5 điểm

 Rụt chi lại khi gây đau: 4 điểm

 Co cứng mất vỏ khi gây đau(decorticate posturing): 3 điểm

 Tư thế duỗi cứng mất não khi gây đau(decerebrate posturing): 2 điểm

 Không đáp ứng với đau: 1 điểm

2.6.2 Mục tiêu 1:

- Thời gian bữa ăn cuối cùng đến lúc phẫu thuật

- Độ pH dịch dạ dày trước khi tiêm của 2 nhóm nghiên cứu

- Độ pH dịch dạ dày sau tiêm 1 giờ của 2 nhóm nghiên cứu

- Độ pH dịch dạ dày sau tiêm 6 giờ của 2 nhóm nghiên cứu

- Độ pH dịch dạ dày sau tiêm 12 giờ của 2 nhóm nghiên cứu

- Độ pH dịch dạ dày sau tiêm 24 giờ của 2 nhóm nghiên cứu

- Độ pH dịch dạ dày sau tiêm 72 giờ của 2 nhóm nghiên cứu

- Độ pH dịch dạ dày của 2 nhóm nghiên cứu theo chẩn đoán ở thời điểm sautiêm 72 giờ

2.6.3 Mục tiêu 2:

- Thời gian nằm hồi sức của 2 nhóm nghiên cứu

- Tỷ lệ xuất huyết tiêu hóa sau tiêm của 2 nhóm nghiên cứu

- Tỷ lệ biến chứng viêm phổi của 2 nhóm nghiên cứu

- Tỷ lệ shock phản vệ của 2 nhóm nghiên cứu

- Tỷ lệ nổi mề đay của 2 nhóm nghiên cứu

- Tỷ lệ mạch nhanh của 2 nhóm nghiên cứu

- Tỷ lệ co thắt phế quản của 2 nhóm nghiên cứu

- Tỷ lệ sưng, nóng nơi tiêm của 2 nhóm nghiên cứu

- Tỷ lệ nhiễm CDI của 2 nhóm nghiên cứu

2.6.4 Đánh giá xuất huyết tiêu hóa

Đánh giá xuất huyết tiêu hoá:

− Sonde dạ dày ra máu đỏ hoặc đen

− BN có đi ngoài ra phân đen hoặc đi ngoài ra máu

− Đánh giá thay đổi huyết động khi có chảy máu tiêu hoá: Mạch, Huyết áp, sốđơn vị máu cần truyền

− Đánh giá mức độ chảy máu ổ loét hành tá tràng qua nội soi bằng phân loại củaForrest năm 1974 (được hội nghị nội soi ở Mỹ bổ sung năm 1991)

 Đánh giá mức độ chảy máu ổ loét hành tá tràng qua nội soi bằng phân loạicủa Forrest năm 1974 (được hội nghị nội soi ở Mỹ bổ sung năm 1991)

 Forrest Ia-chảy máu thành tia - Forrest Ib-máu chảy liên tục, không tự cầmForrest IIa- lộ mạch máu ở đáy ổ loét Forrest IIb-cục máu đông dính ở đáy ổloét Forrest IIc-vệt bầm đenForrest III-soi chỉ có tổn thương loét

 Đánh giá tổn thương viêm dạ dày phối hợp theo phân loại Sydney 1994

 Viêm trợt phẳngViêm trợt nổiViêm ban đỏViêm xung huyếtViêm do trào ngượcdịch mật Viêm teo niêm mạc dạ dày Viêm phì đại niêm mạc dạ dày

 Bệnh nhân có biểu hiện xuất huyết tái phát được điều trị dùng liều caoNexium truyền liên tục với liều bolus 80mg sau đó duy trì liên tục 8mg/h.Bệnh nhân được tiến hành đi nội soi để tìm nguồn chảy máu, mức độ chảymáu theo Forrest nếu toàn trạng cho phép Trong quá trình nội soi bệnh nhâncũng được điều trị cầm máu bằng: cặp clip, tiêm cầm máu Nếu BN vẫnkhông kiểm soát được XHTH thì được tiến hành nút mạch hoặc chỉ định mổ

2.6.5 Tiêu chí đánh giá viêm phổi bệnh viện

Chẩn đoán viêm phổi bệnh viện khi bệnh nhân có các dấu hiệu sau:

- Giảm VTVT, tăng thông khí phút

- Giảm oxy máu

Bệnh nhân được chẩn đoán viêm phổi mắc phải liên quan đến thở máytheo CDC 2013 và Johanson Bệnh nhân được chẩn đoán là viêm phổi liênquan thở máy khi có 2 dấu hiệu trên 3 dấu hiệu:

Giảm thông khí phút một giai đoạn ổn định: 1 trong 2 tiêu chuẩn sau

 PEEP: peep giảm hoặc ổn định > 2 ngày, sau đó tang Peep trên 3 cmH20 duy trì trên 2 ngày sau đó là

 FiO2: giảm hoặc ổn định trên > 2 ngày, sau đó tăng FiO2 trên 0,15% vàduy trì trên 2 ngày

Dấu hiệu toàn thân: 1 trong 2 tiêu chuẩn sau

 Tăng Sốt trên 38 độ, hoặc dưới 36 độ

 Bạch cầu tăng trên 12.000 G/l hoặc giảm dưới 4.000 G/l

Tăng tiết ở phổi: 1 trong 2 dấu hiệu sau

 Tăng tiết đờm, mủ dịch phế quản

 Trên 25 bạch cầu trung tính trong vi trường

Và 1 trong 2 dấu hiệu sau:

 X-quang ngực: có hình ảnh thâm nhiễm mới và kéo dài, hình ảnh đôngđặc hoặc hang được đánh giá bởi 2 bác sỹ

 Bắt đầu dùng kháng sinh mới

Khi bệnh nhân được xác định là viêm phổi liên quan đến thở máy Ngoài cácbiện pháp hồi sức chung, Bn được tiến hành cấy dịch phế quản tìm vi khuẩn

 Gram âm

 Gram dương

 Vi khuẩn kị khí

Đồng thời cũng làm kháng sinh đồ để lựa chọn kháng sinh điều trị phù hợpcho từng BN.

2.7 Phương pháp xử lý và phân tích số liệu

- Số liệu được làm sạch, nhập và quản lý bằng phần mềm Epidata3.1; sau đó được tiến hành phân tích bằng phần mềm STATA 11

- Số liệu được phân tích dưới dạng thống kê mô tả và được trìnhbày dưới dạng bảng, biểu đồ

2.8 Đạo đức nghiên cứu

- Nghiên cứu được sự cho phép của Trưởng khoa hồi sức tích cựcbệnh viện hữu nghị Việt Đức

- Nghiên cứu chỉ được thực hiện sau khi giải thích rõ về nghiêncứu, mục đích nghiên cứu cho đối tượng nghiên cứu (và/hoặc gia đìnhcủa họ)

- Quá trình sử dụng thuốc dự phòng loét dạ dày và thu thập số liệuđược sự đồngý tham gia của đối tượng nghiên cứu (và/ hoặc gia đìnhhọ), các thông tin của đối tượng nghiên cứu được giữ bí mật

- Nghiên cứu nhằm mục đích bảo vệ và nâng cao sức khoẻ cho bệnhnhân, không nhằm mục đích nào khác

2.9 Hạn chế của đề tài

- Tình trạng dạ dày của bệnh nhân trước nghiên cứu có ảnh hưởng rất lớnđến quá trình cũng như kết quả nghiên cứu, những thiếu sót khi phát hiện tiền

sử bệnh dạ dày của bệnh nhân có thể gây sai số khi tiến hành nghiên cứu

- Đối tượng bệnh nhân chỉ tập trung tại khoa Gây mê hồi sức bệnh việnhữu nghị Việt Đức trong thời gian tiến hành nghiên cứu, không đại diện chonhóm đối tượng lớn hơn khác

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu

(chú thích: tb: giá trị trung bình, sd: độ lệch chuẩn, min: giá trị nhỏ nhất, max: giá trị lớn nhất)

Nhận xét: Qua kết quả của bảng 3.1, số tuổi trung bình của bệnh nhân nhóm E

là 42.41 tuổi cao hơn so với bệnh nhân nhóm R là 41.9 tuổi, tuy nhiên sự khácbiệt này không có ý nghĩa thống kê (p>0.05)

Khoảng tuổi của nhóm E cao nhất là 85 tuổi Khoảng tuổi của nhóm R caonhất là 74 tuổi

Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi

Nhận xét: Qua biểu đồ phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi ta thấy nhóm bệnhnhân chủ yếu ở lứa tuổi lao động chính, chiếm số lượng lớn nhất ở cả 2 nhóm,

2 lứa tuổi dưới 21 và sau 60 tuổi chiếm số lượng nhỏ hơn

Biểu đồ 3.2: Đặc điểm giới tính theo nhóm nghiên cứu

Nhận xét: Qua biểu đồ ta thấy đặc điểm giới tính có sự khác biệt ở cả 2 nhómnghiên cứu, cụ thể là ở cả 2 nhóm có số lượng nhận nhân là nam giới cao hơn

nữ giới, nhóm E có tỷ số nam:nữ là 1:2 và nhóm R có tỷ số nam:nữ là 1: 3.28

Bảng 3.2: Đặc điểm chiều cao theo nhóm nghiên cứu