VAI TRÒ của NO ĐƯỜNG THỞ và CARATkids TRONG KIỂM SOÁT HEN có VIÊM mũi dị ỨNG ở TRẺ EM

Viết tắt Tên tiếng Việt Tên tiếng anhARIA : Khuyến cáo về viêm mũi dị ứng và ảnh hưởng của nó lên henphế quản Allergic Rhinitis and itsImpact on Asthma ACT : Bộ câu hỏi kiểm soát hen ast

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

Người hướng dẫn khoa học:

PGS.TS Nguyễn Thị Diệu Thúy

Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn cô giáo, PGS TS Nguyễn Thị Diệu Thúy đã tận tình dạy dỗ, trực tiếp hướng dẫn em từng bước trưởng thành trên con đường nghiên cứu khoa học, giúp em hoàn thành luận văn này.

Em xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, các thầy cô Bộ môn Nhi Trường Đại học Y Hà Nội đã trang bị kiến thức cho em trong thời gian học và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em hoàn thành luận văn.

Với tất cả lòng kính trọng, em xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô trong hội đồng, những người thầy đã giúp cho em nhiều ý kiến quý báu để hoàn thành luận văn này.

Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể Bác sỹ, Điều dưỡng khoa Miễn

dịch-Dị ứng - Khớp bệnh viện Nhi Trung ương đã nhiệt tình giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu Tôi cảm ơn các bệnh nhi và bố, mẹ bệnh nhi trong đề tài nghiên cứu đã giúp tôi hoàn thành luận văn này.

Cuối cùng tôi xin dành tấm lòng yêu thương và biết ơn sâu nặng nhất tới

bố mẹ, vợ con, những người thân trong gia đình, những người luôn ở bên tôi, dành cho tôi những gì thuận lợi nhất để tôi học tập và hoàn thành luận văn.

Hà Nội, ngày 25 tháng 09 năm 2018

Phạm Khắc Tiệp

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các sốliệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công bốtrong bất kỳ công trình nào khác Nếu sai tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm.

Hà Nội, ngày 25 tháng 09 năm 2018

Phạm Khắc Tiệp

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Hen phế quản 3

1.1.1 Khái niệm 3

1.1.2 Dịch tễ học của hen phế quản 3

1.1.3 Cơ chế bệnh sinh của hen phế quản 4

1.1.4 Chẩn đoán hen phế quản ở trẻ trên 5 tuổi 6

1.1.5 Phân loại mức độ kiểm soát hen 7

1.2 Viêm mũi dị ứng 10

1.2.1 Định nghĩa 10

1.2.2 Dịch tễ học của viêm mũi dị ứng 10

1.2.3 Chẩn đoán viêm mũi dị ứng 11

1.2.4 Phân loại viêm mũi dị ứng 13

1.3 Mối liên quan giữa hen phế quản với viêm mũi dị ứng 14

1.4 Oxit nitric 15

1.4.1 Sinh tổng hợp oxit nitric 15

1.4.2 Tác dụng của oxit nitric 16

1.4.3 Các tác dụng sinh lý của NO 16

1.4.4 Vai trò của oxit nitric trong kiểm soát hen phế quản và viêm mũi dị ứng 17 1.5 Đánh giá kiểm soát hen phế quản có viêm mũi dị ứng 20

1.5.1 Lịch sử hình thành của bộ câu hỏi CARATkids 21

1.5.2 Điểm cắt của CARATkids 23

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.1 Đối tượng nghiên cứu 25

2.1.1 Địa điểm nghiên cứu 25

2.1.2 Thời gian nghiên cứu 25

2.1.4 Tiêu chuẩn loại trừ 25

2.1.5 Tiêu chuẩn chẩn đoán hen ở trẻ em trên 5 tuổi và người lớn 25

2.1.6 Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm mũi dị ứng 26

2.1.7 Đánh giá tình trạng kiểm soát hen và viêm mũi dị ứng 27

2.2 Phương pháp nghiên cứu 28

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: 28

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 28

2.2.3 Các biến số nghiên cứu 28

2.2.4 Các bước tiến hành nghiên cứu 29

2.2.5 Kỹ thuật thu thập số liệu 30

2.3 Xử lý số liệu 34

2.4 Đạo đức trong nghiên cứu 34

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35

3.1 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu 35

3.1.1 Tỷ lệ viêm mũi dị ứng trong nhóm nghiên cứu 35

3.1.2 Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu 36

3.1.3 Tiền sử dị ứng 37

3.1.4 Chức năng hô hấp 38

3.2 Vai trò của CARATkids trong kiểm soát hen có viêm mũi dị ứng ở trẻ em 39

3.3 Đánh giá hiệu quả của CARATkids và NO đường thở trong kiểm soát HPQ có VMDƯ 45

Chương 4 BÀN LUẬN 52

4.1 Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 52

4.1.1 Tuổi 52

4.1.2 Giới 52

4.1.3 Tỷ lệ viêm mũi dị ứng 52

4.1.4 Tình trạng dự phòng hen phế quản 53

4.1.6 Tiền sử dị ứng của trẻ hen phế quản 544.1.7 Đặc điểm chức năng hô hấp của trẻ hen phế quản 544.2 Vai trò của CARATkids trong kiểm soát hen có viêm mũi dị ứng ở trẻ em 554.2.1 Tỷ lệ kiểm soát HPQ theo CARATkids, ACT, GINA 554.2.2 Điểm trung bình CARATkids 574.2.3 Mối tương quan các thang điểm đánh giá tình trạng kiểm soát hen 574.2.4 Mối tương quan giữa điểm CARATkids với chức năng hô hấp 584.2.5 Vai trò của bộ câu hỏi CARATkids trong đánh giá kiểm soát

VMDƯ 584.3 Đánh giá hiệu quả của CARATkids và NO đường thở trong kiểm soát HPQ có VMDƯ 594.3.1 Về vai trò của FeNO trong theo dõi kiểm soát HPQ có VMDƯ 594.3.2 Mối tương quan giữa FeNO và chức năng hô hấp 614.3.3 So sánh mức độ kiểm soát hen theo nồng độ FeNO và theo điểm CARATkids 624.3.4 Vai trò của nNO trong chẩn đoán và theo dõi kiểm soát HPQ có VMDƯ 63

KẾT LUẬN 65 KHUYẾN NGHỊ 67 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Viết tắt Tên tiếng Việt Tên tiếng anh

ARIA : Khuyến cáo về viêm mũi dị ứng

và ảnh hưởng của nó lên henphế quản

Allergic Rhinitis and itsImpact on Asthma

ACT : Bộ câu hỏi kiểm soát hen asthma control test

cACT : Bộ câu hỏi kiểm soát hen cho

CARATkids: Bộ câu hỏi kiểm soát hen kèm

viêm mũi dị ứng cho trẻ em

Control of allergic rhinitisand asthma test for childrenFEV1 : Thể tích khí thở ra tối đa trong

giây đầu tiên

Forced expiratory volume inthe first second

FVC : Dung tích sống thở ra Forced vital capacity

GINA : Chiến lược toàn cầu về quản

lý và dự phòng hen

Global Initiative for Asthma

HPQ : Hen phế quản Asthma

VMDƯ : Viêm mũi dị ứng Allergic rhinitis

WHO : Tổ chức Y tế thế giới World Health Organization

Bảng 1.1 Phân loại mức độ kiểm soát hen theo GINA 2016 7

Bảng 1.2 Bộ câu hỏi ACT cho trẻ > 11 tuổi 8

Bảng 1.3 Bộ câu hỏi cACT cho trẻ 4-11 tuổi 9

Bảng 1.4 Phân loại viêm mũi dị ứng theo ARIA 14

YBảng 3.1 Đặc điểm về tuổi bệnh nhân theo nhóm……… 36

Bảng 3.2 Tỷ lệ trẻ được điều trị và không được điều trị dự phòng HPQ 37 Bảng 3.3 Giá trị chức năng hô hấp của trẻ hen phế quản 38

Bảng 3.4 Giá trị chức năng hô hấp của trẻ HPQ có VMDƯ theo nhóm không được điều trị dự phòng và được dự phòng 39

Bảng 3.5 Mối tương quan của điểm CARATkids, ACT với chức năng hô hấp 44

Bảng 3.6 Mối tương quan của điểm CARATkids với chức năng hô hấp trong nhóm HPQ có điều trị dự phòng và không điều trị dự phòng 44

Bảng 3.7 Nồng độ FeNO và nNO ở trẻ HPQ có VMDƯ 46

Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ bệnh nhân có VMDƯ 35

Biểu đồ 3.2 Phân bố bệnh nhân theo giới 36

Biểu đồ 3.3 Tiền sử dị ứng của gia đình 37

Biểu đồ 3.4 Tiền sử dị ứng bản thân 38

Biểu đồ 3.5 Tình trạng kiểm soát HPQ theo GINA, ACT và CARATkids 39

Biểu đồ 3.6 Tình trạng kiểm soát hen theo nhóm dự phòng hen 40

Biểu đồ 3.7 Điểm trung bình CARATkids theo thang điểm ACT 40

Biểu đồ 3.8 Mối tương quan của điểm CARATkids với điểm ACT 41

Biểu đồ 3.9 Điểm trung bình CARATkids theo phân loại của GINA 41

Biểu đồ 3.10 Điểm trung bình CARATkids của nhóm HPQ có điều trị dự phòng và không dự phòng 42

Biểu đồ 3.11 Mối tương quan của điểm CARATkids với điểm ACT trong nhóm HPQ có dự phòng 42

Biểu đồ 3.12 Mối tương quan của điểm CARATkids với điểm ACT trong nhóm HPQ không điều trị dự phòng 43

Biểu đồ 3.13 Mối liên quan giữa điểm CARATkids với mức độ nặng của viêm mũi dị ứng 43

Biểu đồ 3.14 Nồng độ FeNO và nNO ở trẻ HPQ có và không có VMDƯ 45

Biểu đồ 3.15 Mối tương quan giữa nồng độ FeNO và nNO 45

Biểu đồ 3.16 Tình trạng kiểm soát hen qua nồng độ FeNO 46

Biểu đồ 3.17 Tỷ lệ kiểm soát hen theo ACT, CARATkids và FeNO trong nhóm HPQ có VMDƯ 47

Biểu đồ 3.18 Tỷ lệ kiểm soát hen theo tiêu chuẩn của ACT, CARATkids và FeNO theo nhóm điều trị dự phòng hen 47

Biểu đồ 3.19 Mối tương quan giữa nồng độ FeNO và điểm kiểm soát ACT của trẻ HPQ có VMDƯ 48

Biểu đồ 3.21 Mối tương quan giữa nồng độ FeNO và điểm CARATkids ở nhóm

đang được điều trị dự phòng HPQ 49Biểu đồ 3.22 Mối tương quan giữa nồng độ FeNO và điểm CARATkids ở nhóm

HPQ không điều trị dự phòng 49Biểu đồ 3.23 Mối tương quan giữa nồng độ nNO và mức độ VMDƯ 50Biểu đồ 3.24 Mối tương quan giữa nồng độ nNO và điểm CARATkids 50Biểu đồ 3.25 Mối tương quan giữa nồng độ nNO và điểm CARATkids ở

nhóm có viêm mũi dị ứng mức độ nhẹ 51Biểu đồ 3.26 Mối tương quan giữa nồng độ nNO và điểm CARATkids ở

nhóm có VMDƯ mức độ trung bình – nặng 51

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 1.1 Sơ đồ biểu diễn sinh tổng hợp Nitric oxit 15

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hen phế quản (HPQ) là tình trạng viêm mạn tính của đường thở với biểuhiện đa dạng về kiểu hình Một trong số những kiểu hình HPQ đã được xácđịnh và thường gặp nhất là hen dị ứng Đặc trưng của nhóm kiểu hình này làbệnh khởi phát từ nhỏ, thường có tiền sử gia đình có bệnh dị ứng Trong cácbệnh dị ứng, viêm mũi dị ứng (VMDƯ) là bệnh có mối liên quan chặt chẽ,song hành với HPQ [1]

Điều này được cụ thể hóa qua những nghiên cứu về mối liên quan giữaHPQ và VMDƯ Có khoảng 80% bệnh nhân hen phế quản có tiền sử VMDƯ

và khoảng 20 – 60% VMDƯ có kèm theo hen phế quản [2] Xuất phát từ mốiliên quan về mặt dịch tễ học cùng với sinh bệnh học giữa VMDƯ và HPQ màmột khái niệm mới đã được hình thành là “dị ứng đường thở” hay quan niệm

“một đường hô hấp” [3], [4],[5]

Cho đến nay vấn đề chẩn đoán, điều trị và kiểm soát hen ở trẻ nhỏ vẫncòn gặp nhiều khó khăn do HPQ có kiểu hình đa dạng, thay đổi theo thời gian

và mức độ ở từng cá thể Đặc biệt, đối với các trẻ mắc HPQ kèm VMDƯ, tỷ

lệ HPQ không kiểm soát cao hơn có ý nghĩa thống kê so với các trường hợpHPQ không kèm VMDƯ [6]

Theo thống kê gần đây tại Hoa Kỳ, có hơn 8 triệu trẻ em đang bị HPQ, tỷ

lệ VMDƯ ở trẻ em khoảng 33% [7] Gánh nặng kinh tế đối với HPQ và VMDƯđược ước tính tương ứng vào khoảng 19,7 tỷ USD và 20,9 tỷ USD mỗi năm.HPQ khiến cho trẻ em phải nghỉ 14 triệu ngày học mỗi năm và là nguyên nhânhàng đầu làm cha mẹ nghỉ làm việc [8]

Cùng với sự thay đổi thời gian, điều kiện môi trường sống, khoa học yhọc…đã xuất hiện thêm những công cụ mới, biomarker mới góp phần giúpbác sỹ lâm sàng có cơ sở cho quyết định chẩn đoán và dự phòng hen hiệu quảhơn, đặc biệt là các trường hợp hen dị ứng

Dựa trên nhu cầu kiểm soát đồng thời cả HPQ và VMDƯ, bộ câu hỏiCARATkids (Control Alllergic Rhinitis and Asthma Test for children) đãđược xây dựng dành cho trẻ em có HPQ kèm VMDƯ Bộ câu hỏi này đã trởthành công cụ đáng tin cậy và có giá trị để bổ sung cho khuyến cáo ARIAtrong chẩn đoán và điều trị VMDƯ ở trẻ HPQ [9]

Bên cạnh đó, một trong số những biomaker được đề cập nhiều trong cácbệnh dị ứng trong thời gian gần đây là nitric oxit Nitric oxit (NO) là chất khísinh học được đề cập đầu tiên trong nghiên cứu của Gustafsson và cộng sự từhơn hai mươi năm trước[10] Từ đó đến nay, việc đo nồng độ NO trong khíthở ra đã trở thành một phương pháp định lượng không xâm nhập giúp đánhgiá tình trạng viêm đường hô hấp và đang được sử dụng ngày càng rộng rãi[11] Hội lồng ngực Hoa Kỳ (American Thoracic Society – ATS) và Hội Hôhấp Châu Âu (European Respiratory Society – ESR) đã có những khuyến cáođầu tiên liên quan đến NO từ năm 1997[12] Các khuyến cáo đã liên tục đượccập nhật, cho thấy tiềm năng rất lớn của phương pháp đo khí NO này trongcác bệnh lý hô hấp Đo nồng độ Nitric oxit khí thở ra hứa hẹn là hướng mớitrong thực hành lâm sàng ở trẻ HPQ có VMDƯ [13]

Hiện nay, các nghiên cứu về đo nồng độ NO đường thở và ứng dụngCARATkids trong thực hành kiểm soát hen, đặc biệt ở trẻ HPQ có VMDƯ

còn chưa nhiều Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Vai trò của NO đường

thở và CARATkids trong kiểm soát hen có viêm mũi dị ứng ở trẻ em”với

2 mục tiêu sau:

1 Đánh giá vai trò của CARATkids trong kiểm soát hen có viêm mũi

dị ứng ở trẻ em tại bệnh viện Nhi Trung ương.

2 So sánh hiệu quả của CARATkids và NO đường thở trong kiểm soát hen có viêm mũi dị ứng ở trẻ em.

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Hen phế quản

1.1.1 Khái niệm

Theo GINA 2016, HPQ là một bệnh đa dạng được đặc trưng bởi viêmmạn tính đường thở, với sự hiện diện các triệu chứng hô hấp như khò khè,khó thở, nặng ngực và ho, các triệu chứng này thay đổi theo thời gian và vềcường độ, cùng với sự giới hạn lưu thông khí thở ra [1]

1.1.1 Dịch tễ học của hen phế quản

Theo báo cáo vào năm 2004, toàn thế giới có khoảng 300 triệu ngườimắc hen phế quản, và dự kiến con số này có thể lên đến 400 triệu vào năm

2025 Ở các nước phát triển (Mỹ, Anh, Australia, New Zealand) tỷ lệ mắc hencao gấp 8-10 lần so với các nước đang phát triển, nhóm người có thu nhậpthấp sống ở thành thị mắc bệnh nhiều hơn các nhóm người khác [14]

Sự phổ biến của HPQ ngày càng tăng trong hai thập kỷ qua, tỷ lệ mắcthay đổi từ 3-20% ở nhiều nước khác nhau dựa trên các nghiên cứu quốc tế vềhen và dị ứng ở trẻ em (ISAAC) [15] Những nghiên cứu cắt ngang đã chothấy có sự khác biệt rất lớn về tỷ lệ hen tại từng quốc gia Nghiên cứu ở cả trẻ

em và người lớn đều cho kết quả tỷ lệ mắc hen thấp ở các nước châu Á (đặcbiệt là Trung Quốc và Ấn Độ: tỷ lệ mắc khoảng 2-4%) và tỷ lệ cao (15% -20%) ở Anh, Canada, Úc, New Zealand và các nước phát triển khác [16]

Ở khu vực châu Á, trước tuổi dậy thì, trẻ nam mắc bệnh nhiều hơn trẻ

nữ, tuổi thiếu niên tỷ lệ mắc là ngang nhau, hen khởi phát ở tuổi trưởng thànhthường gặp ở nữ nhiều hơn nam [17]

Ở Việt Nam, các báo cáo tại các địa phương khác nhau cho thấy tỷ lệmắc hen khác nhau Tỷ lệ mắc HPQ ở tuổi học đường ở một số tỉnh miền Bắcnhư Thái Nguyên là 14% (2009), Hải Phòng là 10,4% (2009) [18],[19]

1.1.2 Cơ chế bệnh sinh của hen phế quản

Hiện nay có rất nhiều ý kiến tranh luận về cơ chế bệnh sinh của HPQ,tuy nhiên hầu hết tác giả đều thống nhất HPQ là bệnh lý phức hợp của đườngthở đặc trưng bởi tình trạng viêm, thay đổi cấu trúc, tăng phản ứng đường thở

và hậu quả gây tắc nghẽn sự lưu thông khí

Hen là một bệnh mạn tính với tình trạng viêm tồn tại nhiều năm ở hầuhết bệnh nhân Chồng lên tình trạng viêm mạn tính này là những đợt viêm cấptính, tương ứng với những đợt kịch phát của hen Kiểu viêm của hen mangtính chất của bệnh dị ứng Mặc dù kiểu viêm thường gặp trong hen được đặctrưng bởi tăng bạch cầu ái toan tại đường thở, nhưng ở những bệnh nhân hennặng có thể có kiểu hình hen khác biệt với viêm tăng bạch cầu đa nhân trungtính Kiểu viêm tăng bạch cầu đa nhân trung tính là kiểu viêm kém đáp ứngvới corticoid Ngoài ra, tình trạng viêm đường thở này còn có sự tham gia củanhiều loại tế bào viêm khác như tế bào đuôi gai, dưỡng bào, tế bào lymphoT…[21]

Cấu trúc đường dẫn khí bao gồm các tế bào biểu mô, mô kẽ, tế bào cơtrơn, thần kinh và mạch máu phế quản Các tế bào cấu trúc này khi bị hóa ứngđộng do viêm có khả năng tiết ra các hóa chất trung gian gây viêm Do sốlượng các tế bào cấu trúc nhiều hơn số lượng tế bào viêm, chúng có thể lànguồn tiết hóa chất trung gian chính gây ra viêm mạn tính đường dẫn khítrong hen Hơn nữa, tế bào biểu mô đường thở có thể có vai trò chính trong

việc truyền các tín hiệu nhận được từ môi trường vào qua đường thở, kíchthích các đáp ứng viêm đặc hiệu và không đặc hiệu và có thể là tế bào đíchchính cho điều trị bằng ICS [22]

Hóa chất trung gian: Nhiều hóa chất trung gian gây viêm liên quan đếnhen và chúng có nhiều tác dụng qua lại trên đường dẫn khí và gây ra nhữngtổn thương mô bệnh học Những hóa chất trung gian như histamine,prostaglandin D2 và cysteinyl-leukotrienes gây co thắt cơ trơn phế quản, tăngthoát huyết tương vi mạch, tăng tiết nhầy và huy động các tế bào viêm khácđến đường dẫn khí [22]

1.1.2.2 Tái cấu trúc đường dẫn khí

Hiện tượng tái cấu trúc đường thở trong hen: tăng sản tế bào nội mô, xơhóa và dầy lớp màng đáy, tăng sản mạch máu, phì đại tuyến dưới niêm mạc,

và tăng thể tích cơ trơn Những biến đổi cấu trúc của đường dẫn khí có thểdẫn đến hẹp đường dẫn khí không hồi phục [22]

1.1.2.3 Tăng đáp ứng đường dẫn khí

Đây là tình trạng đáp ứng co thắt phế quản quá mức với các yếu tố kíchthích dạng hít mà các kích thích này là vô hại ở người bình thường Việc tăngđáp ứng đường dẫn khí liên quan đến tần suất xuất hiện triệu chứng hen, do

đó làm giảm tình trạng này là mục tiêu điều trị quan trọng trong kiểm soáthen Phế quản co thắt khi đáp ứng với các yếu tố kích thích trực tiếp, nhưhistamine và methacholine, và các yếu tố kích thích gián tiếp Các yếu tố nàyhoạt động thông qua kích thích dưỡng bào giải phóng các chất gây co thắt phếquản hoặc kích hoạt dây thần kinh cảm giác Các yếu tố kích hoạt chủ yếugây triệu chứng hen dường như thông qua các tác động gián tiếp Các yếu tốnày bao gồm dị nguyên, gắng sức, hậu quả của ô nhiễm môi trường như khóithuốc lá, bụi kích ứng, khí sulfur dioxide (tác động thông qua phản xạcường phó giao cảm) [20]

1.1.2.4 Co thắt phế quản

Co thắt phế quản là cơ chế chủ yếu gây giới hạn luồng khí thởtrong hen Thêm nữa, phù nề, xung huyết đường dẫn khí và bít tắclòng phế quản do chất xuất tiết cũng có thể góp phần làm hẹp lòngphế quản Giới hạn luồng khí thở ra biểu hiện bằng giảm thể tích thở

ra gắng sức trong giây đầu tiên (FEV1 ), giảm tỉ lệ giữa FEV1 và dungtích sống gắng sức (FVC), giảm lưu lượng đỉnh (PEF) và tăng sức cảnđường thở Sự đóng sớm của các phế quản nhỏ trong thì thở ra gây ứkhí phổi (bẫy khí) và tăng thể tích khí cặn, đặc biệt là trong các đợtkịch phát và trong hen nặng Trong các cơn hen ác tính, hiện tượnggiảm thông khí phế nang cùng với tăng lưu lượng máu gây ra bấttương đồng thông khí tưới máu và xung huyết phế quản [23]

1.1.3 Chẩn đoán hen phế quản ở trẻ trên 5 tuổi

Tiêu chuẩn chẩn đoán hen theo GINA 2016 [1]:

Có các triệu chứng hô hấp dao động:

- Triệu chứng điển hình là khò khè, thở nhanh, nặng ngực và ho

- Bệnh nhân hen thường có nhiều hơn một trong số các triệu chứng trên

- Các triệu chứng thường thay đổi theo thời gian và khác nhau về cường độ

- Các triệu chứng thường xảy ra và nặng lên vào ban đêm hoặc khi tỉnh giấc

- Các yếu tố gây khởi phát là vận động gắng sức, cơ địa dị ứng, không khí lạnh

- Triệu chứng của bệnh thường xảy ra và nặng hơn khi bị nhiễm virus

Khám lâm sàng:

-Khám lâm sàng bệnh nhân hen ngoài cơn hen cấp thường không pháthiện triệu chứng gì đặc biệt

-Trong cơn hen cấp, có thể nghe thấy ran rít, ran ngáy tại phổi

-Trong cơn hen nặng, thông khí phổi thường bị giảm nặng hoặc mất

Bằng chứng của sự giới hạn luồng khí thở ra

-Đo chức năng hô hấp:

+ FEV1 giảm, chỉ số FEV1/FVC giảm

+ FEV1/FVC bình thường ở người lớn là 0,75-0,8, ở trẻ em là trên 0,9

- Có bằng chứng của thay đổi chức năng hô hấp so với người khỏe mạnh,với test phục hồi phế quản dương tính:

+ FEV1 tăng > 12% so với giá trị trước khi làm test phục hồi phế quản.+ Thay đổi PEF ban ngày trung bình > 13%

+ FEV1 tăng > 12% so với giá trị ban đầu sau 4 tuần điều trị dự phòngbằng thuốc kháng viêm

- Test phục hồi phế quản có thể nhắc lại khi có triệu chứng, vào buổi sánghoặc sau khi dùng thuốc giãn phế quản

Tiền sử bản thân và gia đình

- Tiền sử trẻ: trẻ có thể mắc các bệnh lý dị ứng như viêm mũi dị ứnghoặc eczema

- Tiền sử gia đình: trong gia đình có người mắc các bệnh dị ứng, có cơđịa dị ứng làm tăng khả năng trẻ mắc hen phế quản

1.1.4 Phân loại mức độ kiểm soát hen

1.1.4.1 Phân loại mức độ kiểm soát hen theo GINA 2016

Bảng 1.1 Phân loại mức độ kiểm soát hen theo GINA 2016

Trong 4 tuần vừa qua, bệnh nhân có: Kiểm soát

tốt

Kiểm soát một phần

Không kiểm soát

Triệu chứng ban ngày

hơn 2 lần/tuần?

Có Không

Không có dấu hiệu nào

1-2 dấu hiệu 3-4 dấu

hiệu

Hạn chế hoạt động do

hen?

Có Không Thức giấc về đêm do

hen?

Có Không Dùng thuốc giảm triệu

chứng hơn 2 lần/tuần?

Có Không

1.1.4.2 Phân loại kiểm soát hen theo ACT

Bảng 1.2 Bộ câu hỏi ACT cho trẻ > 11 tuổi

Để trẻ tự trả lời các câu hỏi sau đây Trong 4 tuần qua, bệnh hen

làm ảnh hưởng cháu trong việc học và vui chơi ở mức độ nào?

Điể m

Liên tục

1

Rất thường xuyên

2

Thỉnh thoảng

3

Hiếm khi

4

Không lần nào

5 Trong 4 tuần qua, bao lâu cháu bị khó thở một lần

2

1 đêm/tuần

3

1-2 lần/tháng

4

Không lần nào

2

Kiểm soát 1phần

3

Kiểm soát tốt

4

Kiểm soát hoàn toàn

5

Bảng 1.3 Bộ câu hỏi cACT cho trẻ 4-11 tuổi.

Trẻ tự trả lời những câu hỏi sau

cho cháu như thế nào?

1

Bệnh hen là một trở ngại đối với cháu nhưng cháu không sao

2

Bệnh hen không là trở ngại gì đối với cháu

1

Có, một ít thời gian

2

Không lúc nào

1

Có, một ít thời gian

2

Không lúc nào

3

Bố, mẹ trả lời các câu hỏi sau:

Trong 4 tuần qua, trung bình có bao nhiêu ngày trong tháng, con bạn có bất kỳ triệu chứng hen ban ngày?

3

1-3 ngày/tháng

4

Không lúc nào

5 Trong 4 tuần qua, trung bình bao nhiêu ngày trong tháng con bạn khò khè ban ngày

3

1-3 ngày/tháng

4

Không lúc nào

5 Trong 4 tuần qua, trung bình bao nhiêu ngày trong tháng con bạn bị thức giấc trong đêm

3

1-3 ngày/tháng

4

Không lúc nào

5

Tổng điểm ACT: ≤ 20 điểm: hen chưa được kiểm soát

>20 điểm: hen được kiểm soát tốt

1.2 Viêm mũi dị ứng

1.2.1 Định nghĩa

Viêm mũi được định nghĩa là tình trạng viêm nhiễm của niêm mạc hốcmũi và đặc trưng bởi các triệu chứng như hắt hơi, chảy nước mũi, ngạt mũivà/ hoặc ngứa mũi Các triệu chứng này kéo dài ít nhất 2 hay nhiều ngày liêntiếp hoặc nhiều hơn 1 giờ trong hầu hết các ngày [24]

Viêm mũi dị ứng được xác định khi các triệu chứng viêm kể trên khởiphát do một yếu tố gây dị ứng [24]

1.2.2 Dịch tễ học của viêm mũi dị ứng

Viêm mũi dị ứng (VMDƯ) ảnh hưởng đến phần lớn người dân ở cácnước phát triển ở mọi giai đoạn của cuộc đời, bao gồm cả giai đoạn ấu thơ.Trẻ lớn thường có tỷ lệ mắc VMDƯ cao hơn trẻ nhỏ, với mức cao nhấtthường gặp ở trẻ em từ 13 đến 14 tuổi Khoảng 80% các bệnh nhân có triệuchứng VMDƯ xuất hiện trước 20 tuổi Ở Mỹ khoảng 10-30 % người trưởngthành mắc VMDƯ, và tỷ lệ này là 40% ở trẻ em [25] Ở lứa tuổi nhỏ, trẻ trai

có triệu chứng viêm mũi dị ứng nhiều hơn trẻ gái, đến tuổi dậy thì tỷ lệ trẻ gái

có VMDƯ cao hơn trẻ trai, và đến trên 18 tuổi, tỉ lệ viêm mũi dị ứng ở nam

và nữ giới đều như nhau [26] Tỷ lệ hiện mắc VMDƯ thay đổi đáng kể giữacác quốc gia, đã được chứng minh qua nghiên cứu ISAAC Tỷ lệ VMDƯ gặpcao nhất ở Anh, Úc, New Zealand và Ireland, tiếp theo là các quốc gia trungtâm ở Bắc, Trung và Nam Mỹ, tỷ lệ VMDƯ thấp ở một số nước Đông Âu,Indonesia, Hy Lạp, Trung Quốc, Đài Loan, Uzbekistan, Ấn Độ [15]

Tại Việt Nam, tỷ lệ VMDƯ ngày càng gia tăng theo thời gian Nghiêncứu năm 2008 của Vũ Văn Sản cho thấy tỷ lệ VMDƯ chung là 16,44%,không có sự khác biệt theo giới và theo địa dư và bệnh hay gặp nhất ở nhóm

trẻ dưới 10 tuổi [27] Tuy nhiên, nghiên cứu năm 2013 của Vũ Trung Kiên tạimột số trường trung học ở Hải Phòng và Thái Bình cho thấy tỷ lệ này là23,6% [28]

VMDƯ không phải là bệnh lý trầm trọng, bệnh nhân hiếm khi phải nhậpviện điều trị nhưng nó làm ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống Ngườibệnh thường xuyên bị mệt mỏi, đau đầu, mất tập trung, mất ngủ dẫn đến giảmkhả năng học tập và lao động Ngoài ra, nếu không điều trị nó có thể dẫn đếncác biến chứng như hen phế quản, viêm xoang, polyp mũi, viêm họng, viêmtai thanh dịch

1.2.3 Chẩn đoán viêm mũi dị ứng

Theo tiêu chuẩn của ARIA 2010 [24]

Triệu chứng lâm sàng

Các triệu chứng lâm sàng của viêm mũi dị ứng theo kinh điển bao gồmtam chứng: hắt hơi, ngạt mũi, chảy nước mũi xuất hiện thành từng cơn vànhiều cơn trong một đợt, ngoài cơn có thể bình thường

Triệu chứng cơ năng tại mũi gồm:

- Ngứa mũi: thường là triệu chứng khởi phát báo hiệu, mức độ ngứa tùythuộc từng bệnh nhân, có thể lan lên trên hoặc xuống dưới mũi

- Hắt hơi: thành từng tràng liên tục (5- 10 lần liên tiếp), thường do phản

xạ gây nên nhưng cũng có thể do nhiều nguyên nhân khác

- Ngạt tắc mũi: thường không điển hình, có thể ngạt từng lúc, từng bênhay tắc mũi hoàn toàn cả hai bên

- Chảy nước mũi trong: là triệu chứng quan trọng xuất hiện sau cơn ngứamũi, hắt hơi Thường là chảy nước mũi loãng trong như nước lã, có khithành giọt và tăng số lượng khi thay đổi thời tiết Nếu chảy nước nhầyvàng đục thì phải nghĩ đến bội nhiễm

Khám mũi thấy:

- Niêm mạc mũi nhợt nhạt

- Cuốn mũi phù nề, nhất là cuốn dưới Đây là nguyên nhân gây tắc mũi.

- Nhiều dịch xuất tiết nhầy trong

Các triệu chứng ngoài mũi bao gồm:

- Tại mắt: chảy nước mắt, đỏ mắt, ngứa mắt và nề quanh mắt

- Test lẩy da: dương tính với các dị nguyên đường hô hấp

- Định lượng nồng độ IgE đặc hiệu trong máu

Chẩn đoán phân biệt

- Viêm mũi không dị ứng

- Viêm mũi xoang cấp và mạn tính

- Phì đại cuống mũi

1.2.4 Phân loại viêm mũi dị ứng

Gần đây, các hướng dẫn về kiểm soát VMDƯ đều phân loại VMDUthành nhóm gián đoạn (intermittent) hay dai dẳng (persistent) hơn là VMDƯquanh năm và VMDƯ theo mùa Có nhiều nguyên nhân cho sự thay đổi này.Trước hết, việc một người dị ứng với nhiều dị nguyên rất phổ biến Ví dụ,những người dị ứng với các phấn hoa từ cây, cỏ và cỏ dại, bệnh có thể kéo dài

từ mùa xuân đến cuối mùa thu ở vùng khí hậu ôn đới Và ở các nước nhiệtđới, dị ứng phấn hoa có thể gây bệnh quanh năm Trong khi đó, một yếu tốgây dị ứng có mặt quanh năm không nhất thiết gây VMDƯ quanh năm, vì nócòn phụ thuộc vào mức độ tiếp xúc và mức độ nhạy cảm của từng cá thể, cáctriệu chứng viêm mũi có thể liên tục hoặc tập trung tại một thời gian cụ thểtrong năm Thêm vào đó, những ai dị ứng với các yếu tố từ động vật, ví dụ

lông chó, mèo, khi không sở hữu vật nuôi, các triệu chứng có thể kéo dài hayngắt quãng tùy vào thời gian tiếp xúc với dị nguyên Do đó, việc phân loạiVMDƯ thành gián đoạn hay dai dẳng được lựa chọn thích hợp hơn[24].

Hướng dẫn của ARIA (2010) [24]:

- Phân loại VMDƯ dựa vào các thông số về triệu chứng và chất lượngcuộc sống, khoảng thời gian triệu chứng tồn tại và được chia làm hai loại:gián đoạn (Intermittent allergic rhinitis) và dai dẳng (Persistent allergicrhinitis)

- Tình trạng bệnh được phân loại dựa vào mức độ trầm trọng, triệuchứng và chất lượng cuộc sống VMDƯ được chia làm các mức độ: nhẹ,trung bình - nặng

Bảng 1.4 Phân loại viêm mũi dị ứng theo ARIA

1.3 Mối liên quan giữa hen phế quản với viêm mũi dị ứng [29]

- Bằng chứng về dịch tễ học: có khoảng 80% bệnh nhân hen phế quản cótiền sử VMDƯ và khoảng 20 – 60% bệnh nhân VMDƯ có kèm theo hen phếquản [24]

- Niêm mạc mũi và phế quản có nhiều điểm tương đồng vì vậy có tínhphản ứng tương tự (one airway- one disease)

- Cả hai bệnh đều khởi phát triệu chứng bởi các dị nguyên kích thíchgiống nhau

- Cả hai bệnh đều cùng cơ chế bệnh sinh là sự phóng thích các chất trunggian hóa học do tiếp xúc với dị nguyên

- Các dị nguyên, khí lạnh gây phản xạ mũi- phế quản, bệnh nhân thởmiệng do mũi bị ngạt, hậu quả làm khô và lạnh đường dẫn khí, làm dị nguyên

và các chất kích thích vào phổi dễ dàng hơn

- Đều là bệnh lý viêm niêm mạc của đường thở, có cùng các tế bào viêm:

tế bào mast, tương bào, lympho T…, và các chất trung gian gây viêm:histamin, cytokin, chemokin… phóng thích ra do tiếp xúc với dị nguyên

- Đều gây tắc nghẽn đường thở: VMDƯ là do tăng lưu lượng máu tronglòng mạch, trong hen là do phì đại và co thắt cơ trơn đường thở

- Điều trị VMDƯ sẽ cải thiện triệu chứng hen

1.4 Oxit nitric

1.4.1 Sinh tổng hợp oxit nitric

Sơ đồ 1.1 Sơ đồ biểu diễn sinh tổng hợp Nitric oxit (NO)

Phân tử NO nội sinh có nguồn gốc từ phản ứng giữa Oxy và Nitơ củaacidamin L-Arginin dưới tác dụng của enzym NO synthase (NOS) Sau khiđược sản xuất ra trong tế bào, NO hòa tan khuếch tán qua lớp mô, đi vào lòngđường hô hấp cả trên và dưới, dưới dạng khí, lượng NO này sẽ hòa nhập vàoluồng khí thở ra và có thể đo được với những lưu lượng khác nhau.

Có ba loại enzym NOS tham gia quá trình tổng hợp NO là: NOS-1,NOS-2, NOS-3 Trong đó NOS-1 và NOS-3 luôn tồn tại và sản xuất ra NOliên tục với số lượng ít được gọi là enzym NOS cơ bản Loại NOS-2 được gọi

là NOS cảm ứng hay iNOS có trong tế bào biểu mô đường hô hấp và một số

tế bào viêm, khi được kích thích bởi các tín hiệu của phản ứng viêm, NOS-2sản xuất ra NO với tốc độ chậm hơn nhưng có số lượng lớn Sự hoạt động củaNOS-2 làm tăng nồng độ NO nội sinh nhiều hơn so với mức cơ bản, vì vậy

NO được xem là một chất chỉ điểm hiện tượng viêm của đường hô hấp.Tuynhiên, hoạt động của NOS-2 bị ức chế bởi các chất chống viêm nhưCorticoid, thuốc kháng Leucotriene và các kháng thể đơn dòng IgE [30]

Sự tổng hợp NO có sự tham gia của nhiều loại tế bào như đại thực bào,bạch cầu đa nhân trung tính, các nguyên bào sợi, tế bào nội mô mạch máu, cơtrơn phế quản và mạch máu, tế bào biểu mô đường hô hấp và các tận cùng củathần kinh [30]

1.4.2 Tác dụng của oxit nitric [30].

Tác dụng của NO chủ yếu qua 2 con đường chính:

- Tạo ra GMP vòng (cycle Guanosine Monophosphat) nội bào từ GTP(Guanosine Triphosphat)

- Tạo ra peroxynitrite: Khi có anion O2–, NO được chuyển hóa thànhanion peroxynitrite là một chất oxy hóa mạnh, gây độc tế bào và làmtăng tính phản ứng phế quản

- Giảm ngưng tập tiểu cầu: là các NO do tế bào nội mạc sản xuất.

- Diệt khuẩn: Các đại thực bào sản xuất NO có tác dụng diệt khuẩn.Trong một số trường hợp như nhiễm khuẩn huyết có sự sản xuất quá mức NOgóp phần tăng nặng tình trạng giãn mạch, gây tụt huyết áp trong sốc

- Gây giãn cơ trơn phế quản trực tiếp qua GMP vòng hoặc gián tiếp qua ứcchế giải phóng achetylcholin ở đầu tận cùng thần kinh hệ cholinergic, gây giãn

cơ trơn đường tiêu hóa, tăng khả năng chứa đựng thức ăn dạng lỏng ở dạ dày

- Tác dụng apoptosis (chết tế bào theo chương trình): NO điều hòa quátrình apoptosis thông qua vai trò của peroxynitrite

- Trong hệ hô hấp: NO được sản xuất đều đặn, thường xuyên, có tácdụng điều hòa tuần hoàn khí phế quản, giảm tiết dịch đường thở và kích thíchhoạt động của lông mao phế quản, làm giảm các trung gian gây độc từ cácgốc oxy hóa như H2O2, alkylhydroperoxide, superoxide Khi NOS cảm ứng(iNOS) tăng sẽ làm tăng sản xuất NO lên nhiều lần, tạo thành môi trường độcđối với virus, vi khuẩn, nấm và ký sinh trùng Vai trò này của iNOS trongbiểu mô đường thở rất quan trọng Bản thân NO không có tác dụng gây độcnhưng sự tạo thành peroxynitrite là một chất oxy hóa mạnh có tác dụng ứcchế hoạt động của enzym, gây biến đổi ADN, tăng tính nhạy cảm của tế bàovới phóng xạ và là tác nhân alkyl hóa

1.4.4 Vai trò của oxit nitric trong kiểm soát hen phế quản và viêm mũi dị ứng

1.4.4.1 Các thuật ngữ liên quan đến khí NO

Dựa theo nguồn gốc sản sinh khí NO và kỹ thuật đo, hiện tại có hai thuậtngữ hay dùng theo ATS/ERS [12]:

- Fractional exhaled nitric oxide (FeNO) là NO tại đường thở dưới, được

đo khi thở ra bằng miệng

- Nasal nitric oxide (nNO) dùng để chỉ nồng độ NO trong khoang mũi vàsản sinh liên tục trong xoang cạnh mũi, được đo qua mũi

1.4.4.2 Ưu điểm của kỹ thuật đo khí NO

So với các kỹ thuật thăm dò chức năng hô hấp cổ điển như đo lưu lượngđỉnh hoặc phế dung ký, kỹ thuật đo NO cho phép đánh giá trực tiếp mức độviêm của đường hô hấp liên quan đến bạch cầu ái toan – yếu tố sinh bệnh họcquan trọng của bệnh hen và viêm mũi dị ứng Các phương pháp thăm dò khácchỉ đánh giá được những thay đổi về khả năng thông khí, là hệ quả của hiệntượng viêm Đây là phương pháp không xâm nhập, dễ thực hiện và cho kếtquả tương đối chính xác [31] Thêm vào đó, hiện nay NO có thể đo đượcbằng thiết bị cầm tay, mở ra một triển vọng mới về việc áp dụng rộng rãi đo

NO trong thực hành lâm sàng Nó có triển vọng là một công cụ hữu ích trongcác nghiên cứu về dịch tễ học và phát hiện sớm hen phế quản có viêm mũi dịứng trong cộng đồng [31]

1.4.4.3 Giá trị của FeNO

FeNO là một chỉ số dao động Ngưỡng FeNO được sử dụng trong chẩnđoán hen phế quản đã được ATS khuyến cáo rằng: mức FeNO<20 ppb ở trẻ

em cho thấy rằng bệnh nhân có viêm đường thở không tăng bạch cầu ái toan

và đáp ứng kém với corticosteroid, trong khi mức độ FeNO >35 ppb cho thấy

có thể liên quan với tình trạng viêm đường thở tăng bạch cầu ái toan và đápứng tốt với corticosteroid[31] Các nghiên cứu gần đây sử dụng giá trị FeNObằng 20 ppb như một ngưỡng hợp lý để đánh giá hen tăng bạch cầu ái toan,mặc dù các giá trị này dường như thay đổi chút ít tùy theo tuổi của trẻ và bệnhcảnh lâm sàng

Nghiên cứu của Sivan và cộng sự (2009) cho thấy ngưỡng giá trị FeNO

là 20 ppb có độ nhạy là 86%, độ đặc hiệu là 89%, giá trị dự đoán dương tính

là 92% và giá trị dự đoán âm tính là 80% [32] Ngưỡng FeNO này tương tự trong

nghiên cứu của Peirsman và cộng sự [33] Ngày nay, giá trị FeNO bằng 20 ppbđược cho là giá trị ngưỡng khi đưa ra quyết định lâm sàng về điều trị hen.

1.4.4.4 Vai trò FeNO trong kiểm soát hen có viêm mũi dị ứng.

Mục tiêu của điều trị hen là đạt được kiểm soát các triệu chứng, tìnhtrạng viêm tại đường thở và duy trì chức năng phổi tốt nhất có thể Các hướngdẫn quốc tế được cập nhật gần đây nhấn mạnh sự cần thiết có một phươngpháp đáng tin cậy để đánh giá mức độ kiểm soát hen, đồng thời cũng nhấnmạnh điều trị hen cần phù hợp với mức độ kiểm soát bệnh hơn là theo mức độnặng của bệnh [1]

Mặc dù vai trò của viêm đường thở trong các kiểu hình lâm sàng khácnhau của hen vẫn còn chưa được thống nhất nhưng viêm vẫn có vai trò sinh lýbệnh quan trọng đối với việc quản lý các bệnh lý hô hấp mãn tính và có liênquan đến hướng dẫn điều trị [34] Trong thực hành lâm sàng, FeNO có thể làmột công cụ hữu ích trong việc đánh giá kiểm soát hen Các nghiên cứu đãchứng minh rằng giá trị FeNO có liên quan đến một số triệu chứng của kiểmsoát hen như các triệu chứng ban đêm, nhu cầu sử dụng thuốc giãn phế quản[35], cũng như việc đòi hỏi điều trị bằng steroid đường uống hoặc hít [36].Ngoài ra, các nghiên cứu trước đây cũng cho thấy FeNO tăng lên ở trẻ HPQ, đặcbiệt là khi hen không kiểm soát và trong các đợt cấp [36] Do đó, FeNO có thểcung cấp thông tin hữu ích về viêm đường thở, đồng thời bổ sung cho các công

cụ lâm sàng truyền thống (Hỏi bệnh sử, khám lâm sàng và đo chức năng hôhấp), nhằm kiểm soát tốt hơn các triệu chứng hen và góp phần điều trịcorticosteroid hợp lý ở bệnh nhân HPQ [37] Nồng độ FeNO đã được mô tả làcao hơn trong nhóm bệnh hen có dị ứng so với nhóm hen không dị ứng [38].Khuyến cáo của ATS năm 2011 nhấn mạnh đến việc dùng FeNO để theodõi quản lý hen Theo khuyến cáo này, với giá trị FeNO > 35 ppb ở trẻ em

tương ứng với tình trạng hen không kiểm soát và có nguy cơ bùng phát cơnhen phế quản trong tương lai Với giá trị FeNO 20 – 35 ppb, kết quả này cóthể là biểu hiện hen không kiểm soát nhưng cần được phiên giải cẩn thận vàkết hợp với lâm sàng, giá trị này cũng là chỉ điểm của việc dự phòng hen kém[31] Tuy nhiên, vai trò của FeNO trong kiểm soát hen cũng có những hạn chếbởi viêm đường thở trong hen có nhiều dạng khác nhau và không phải lúc nàohen cũng liên quan đến tăng FeNO (ví dụ, viêm đường thở có tăng bạch cầu

đa nhân trung tính…) Tương tự, ở những bệnh nhân đã được điều trị bằngsteroid dạng hít trước đó thì kết quả đo có thể âm tính giả Do đó, tầm quantrọng của FeNO là ở khả năng xác định sự nhạy cảm của hen với steroid [31]

1.4.4.5 Giá trị và vai trò của Oxit Nitric mũi (nNO)

Giá trị của nNO trong chẩn đoán hen phế quản và viêm mũi dị ứng vẫncòn là vấn đề đang được nghiên cứu Nhiều báo cáo cho thấy nồng độ nNOtăng lên trong viêm mũi dị ứng, có hoặc không tăng trong hen phế quản Theo nghiên cứu của Lee và cộng sự (2012), có thể sử dụng nNO đểđánh giá viêm mũi dị ứng Giá trị trung bình của nNO ở bệnh nhân viêm mũi

dị ứng (389 ± 119 ppb) cao hơn đáng kể so với nhóm chứng (276 ± 88 ppb)với p<0.0001 Trong nhóm viêm mũi dị ứng dai dẳng, nồng độ nNO thấp hơnđáng kể so với nhóm viêm mũi dị ứng ngắt quãng, tuy nhiên sự khác biệtkhông có ý nghĩa thống kê [39]

Một nghiên cứu khác của Wang và cộng sự (2017) tiến hành trên trẻ em

từ 3-14 tuổi chỉ có viêm mũi dị ứng, giá trị trung bình của nNO ở nhóm chứng

là 220,5± 20 ppb, nhóm viêm mũi dị ứng nhẹ là 279,5± 43,5 ppb,nhómviêm mũi dị ứng trung bình/nặng 497,5± 50 ppb, có sự khác biệt giữa banhóm này có ý nghĩa thống kê với p<0,05 [40]

Tại Việt Nam, khi nghiên cứu trên 628 trẻ chia làm 3 nhóm: nhómVMDƯ, nhóm VMDƯ kèm HPQ và nhóm chứng, Dương Quý Sỹ và cộng sự(2017) cho thấy nồng độ nNO cao hơn có ý nghĩa ở nhóm VMDƯ và VMDƯ

có HPQ so với nhóm chứng, giá trị nNO lần lượt là 1614 ± 629 ppb và 1686

± 614 ppb so với 582 ± 161 ppb (p <0,001) Đồng thời, nghiên cứu cũng chỉ

ra ở những trẻ chỉ có VMDƯ, điểm cutoff của nNO cho chẩn đoán VMDƯ là

775 ppb ở trẻ em (độ nhạy: 92,68%, độ đặc hiệu: 91,67) Với những trẻVMDƯ kèm HPQ, điểm cutoff của nNO cho chẩn đoán VMDƯ cao hơn là

1458 ppb; độ nhạy: 72,97% và độ đặc hiệu: 95,83%) [41]

Hầu hết các nghiên cứu đều chỉ ra mối liên quan giữa nNO với hen vàviêm mũi dị ứng Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nào khẳng định tiêu chuẩn

và giá trị nNO trong chẩn đoán hen và viêm mũi dị ứng

1.5 Đánh giá kiểm soát hen phế quản có viêm mũi dị ứng

Trên thế giới, đã có những công cụ được xây dựng để đánh giá kiểm soáthen ở trẻ em như:

- Test kiểm soát hen cho trẻ em (Childhood Asthma Control Test -cACT)

- Câu hỏi về hen cho trẻ em (The Asthma Quiz for kidz)

- Bảng câu hỏi đánh giá điều trị hen cho trẻ em (The Asthma TherapyAssessment Questionnaire for children – ATAQ for children)

- Test kiểm soát bệnh lý hô hấp và hen cho trẻ em (Test for Respiratoryand Asthma Control in Kids - TRACK)

- Test kiểm soát hen và viêm mũi dị ứng cho trẻ em (Control allergicrhinitis and asthma test for children – CARATkids)

Trong số những công cụ trên, chỉ có duy nhất bộ câu hỏi CARATkids,được xây dựng và áp dụng để đánh giá kiểm soát đồng thời cả hen phế quản

và viêm mũi dị ứng ở trẻ em [42]

1.5.1 Lịch sử hình thành của bộ câu hỏi CARATkids

HPQ và VMDƯ có mối liên quan mật thiết với nhau Sự thiếu kiểm soátđối với những bệnh lý này là nguyên nhân gây giảm đáng kể về chất lượngcuộc sống của bệnh nhân và là gánh nặng kinh tế cho gia đình và xã hội [24].Đạt được kiểm soát bệnh là mục tiêu chính để điều trị các bệnh hô hấp dị ứng

Hướng dẫn ARIA đã nhấn mạnh tầm quan trọng của cách tiếp cận, đánh giá

và quản lý kết hợp cho cả hen và viêm mũi dị ứng [24] Do đó, việc đo lườngkiểm soát bệnh nên xem xét đồng thời các bệnh lý đường hô hấp trên và dưới.Trong năm 2007, một nhóm các nhà dị ứng Bồ Đào Nha, bác sỹ hô hấp,bác sĩ gia đình và bác sĩ nhi đã xác định nhu cầu cần có bảng câu hỏi để đánhgiá tình trạng kiểm soát hen và viêm mũi dị ứng cùng một lúc Mục tiêu banđầu của dự án kiểm soát hen kèm viêm mũi dị ứng (Control allergic rhinitisand asthma test - CARAT) là xây dựng một bảng câu hỏi để đáp ứng nhu cầucủa cả bệnh nhân và bác sĩ Bảng câu hỏi đầu tiên được thiết kế để đánh giákiểm soát cho người lớn đã được chẩn đoán trước đó là HPQ và VMDƯ.Bảng câu hỏi ban đầu bao gồm 17 câu hỏi, sau đó được rút gọn lại thành 10câu hỏi [43] Đã có những nghiên cứu trên thế giới kiểm định giá trị của bộcâu hỏi này và hầu hết đều đưa đến kết luận là bộ câu hỏi được thiết kế hợp

lý, có giá trị thực tiễn, là công cụ bổ sung tốt cho khuyến cáo ARIA trongthực hành lâm sàng Bộ câu hỏi này đang được phổ biến để áp dụng rộng rãitrong thực hành lâm sàng [44], [45], [46]

Tuy nhiên, bộ câu hỏi trên mới chỉ được áp dụng cho bệnh nhân ngườilớn và không có khả năng ứng dụng ở trẻ em Sau đó, một nhóm các nhà lâmsàng Bồ Đào Nha đã họp lại để xây dựng một bộ câu (Control allergic rhinitisand asthma test for children – CARATkids) nhằm kiểm soát đồng thời viêmmũi dị ứng và hen ở trẻ em dưới 12 tuổi Cuộc họp đầu tiên diễn ra năm 2010,

bộ câu hỏi được xây dựng ban đầu cũng bao gồm 17 câu hỏi, áp dụng cho trẻ

từ 6 đến 12 tuổi [9] Đến năm 2014, bộ câu hỏi được điều chỉnh nhằm phùhợp hơn cho trẻ em [9] Sau khi ra đời, bộ câu hỏi CARATkids với phiên bảngốc là tiếng Bồ Đào Nha đã được phiên dịch ra nhiều thứ tiếng khác nhau đểứng dụng cho phù hợp với từng quốc gia Đến năm 2016, Hội Hô hấp ViệtNam cùng với Hội Tai Mũi Họng Viêt Nam đã công bố phiên bản tiếng Việt

hoàn chỉnh của bộ câu hỏi này [29], nội dung bao gồm 13 câu hỏi, được chiathành 2 phần như sau:

Phần 1: Do trẻ tự trả lời Do hen/ viêm mũi dị ứng nên trong 2 tuần qua:

7 Khi cười đùa, cháu có bị ho, thở khò khè hay tức ngực?

8 Cháu có bị mệt hoặc giảm vận động do hen, viêm mũi dị ứng?

Phần 2: Phần này do bố, mẹ hoặc người chăm sóc trẻ trả lời Biểu hiện

hen/ viêm mũi dị ứng của trẻ trong 2 tuần qua:

9 Trẻ có bị thức giấc về đêm do hen/ viêm mũi dị ứng?

10 Trẻ có triệu chứng về buổi sáng do hen/ viêm mũi dị ứng?

11 Trẻ phải nghỉ học hoặc không tham gia được các hoạt động ngoại khóa do hen/viêm mũi dị ứng?

12 Trẻ phải dùng thêm thuốc do hen/viêm mũi dị ứng xấu đi?

13 Trẻ phải đi khám do hen/viêm mũi dị ứng xấu đi?

Bộ công cụ này được sử dụng cho trẻ từ 6 đến 12 tuổi Mỗi câu hỏiđược trả lời bằng cách lựa chọn “Có” hoặc “Không” Nội dung của bộ câu hỏikhá ngắn gọn và dễ hiểu Theo bộ câu hỏi, các triệu chứng của VMDƯ đượcthể hiện gần như đầy đủ như hắt hơi, chảy mũi, nghẹt mũi (câu hỏi 1, 2, 3),ảnh hưởng đến giấc ngủ cũng như sinh hoạt hàng ngày của trẻ (từ câu 8 đếncâu 13), thông qua đó cũng đánh giá được mức độ nặng của VMDƯ theoARIA Đồng thời, nội dung bộ câu hỏi cũng đánh giá tình trạng kiểm soátHPQ như triệu chứng ho, khò khè, tức ngực, thở hụt hơi (câu 5, 6, 7) vànhững ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống cũng như nhu cầu dùng thuốc củatrẻ (từ cầu 8 đến câu 13) Những nội dung này đã bao hàm trọn vẹn những

yếu tố cần thiết dùng để phân loại kiểm soát hen theo khuyến cáo của GINA2016.

Từ câu 1 đến câu 7, các triệu chứng đặc trưng cho từng bệnh được hỏiriêng rẽ Nhưng những câu hỏi còn lại đều đề cập đến ảnh hưởng chung của

cả HPQ và VMDƯ Với những câu hỏi này, chỉ cần một trong hai bệnh (henhoặc VMDƯ) hoặc cả hai có xuất hiện khi trả lời câu hỏi thì đều được ghinhận là “Có” Chỉ ghi nhận câu trả lời là “Không” khi cả hai bệnh trên đềukhông ảnh hưởng đến trẻ

1.5.2 Điểm cắt của CARATkids

Kể từ lần công bố năm 2014, bộ câu hỏi CARATkids đã được tiến hànhthử nghiệm đa trung tâm ở Bồ Đào Nha Bên cạnh việc đánh giá về tính logic,khả năng áp dụng, nó cũng được so sánh với các test kinh điển về đánh giákiểm soát hen như cACT, Asthma Control Questionnaire in Children (ACQ),Test for Respiratory and Asthma Control in Kids (TRACK), hoặc AsthmaQuiz [9] Các tác giả đã đưa ra “Điểm cắt” của CARATkids dựa trên tổng sốnhững câu trả lời “Có” Tình trạng kiểm soát hen hoặc viêm mũi dị ứng đượcxác nhận khi tổng điểm số ≤ 3 và tình trạng không kiểm soát khi tổng điểm >

5, với độ nhạy và độ đặc hiệu cao Tuy nhiên, nghiên cứu cũng khuyến cáocần có thêm những nghiên cứu lâu dài hơn nhằm khẳng định tính ưu việt của

bộ công cụ này [9]

Amaral và cộng sự (2017) tiến hành nghiên cứu trên 50 trẻ ở Brazin, tácgiả nhận thấy rằng bộ câu hỏi CARATkids thực sự là công cụ đáng tin cậy và

có giá trị để lượng giá kiểm soát đồng thời cả hen phế quản và VMDU ở trẻ

em Tác giả cũng đưa ra “điểm cắt” tối ưu (dựa vào số câu trả lời “Có”) đểcho rằng bệnh không kiểm soát ≥ 6 sẽ có độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là56% và 96% Nếu số câu trả lời “có” ≤ 3 là kiểm soát tốt với độ nhạy và độđặc hiệu 97% và 67% [47]

Một nghiên cứu khác được tiến hành tại Hà Lan, Emons và cộng sự(2016) cũng khẳng định độ tin cậy và giá trị của bộ câu hỏi này khi sử dụng ởtrẻ em [48]

Tại Việt nam, cho đến nay vẫn chưa có nghiên cứu nào được tiến hành

để kiểm định giá trị của bộ câu hỏi này dành cho trẻ em Theo khuyến cáo củaHội hô hấp Việt Nam và Hội Tai mũi họng Việt Nam trong việc kiểm soátđồng thời hen phế quản và viêm mũi dị ứng, bộ câu hỏi CARATkids nênđược phổ biến rộng rãi và cần có những nghiên cứu sâu hơn để đánh giá tínhhiệu quả trong đánh giá kiểm soát đồng thời cả hen và viêm mũi dị ứng trêntrẻ em Việt nam[29]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Địa điểm nghiên cứu

Nghiên cứu được thực hiện tại khoa Miễn dịch – Dị ứng– Khớp bệnhviện nhi Trung ương

2.1.2 Thời gian nghiên cứu

Từ năm 9/2017 đến năm 8/2018

2.1.3 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Bệnh nhân được chẩn đoán xác định hen phế quản bởi các thầy thuốcnhi khoa

- Bệnh nhân ngoài cơn hen cấp.

- Độ tuổi từ 6 đến 12 tuổi

- Bệnh nhân được tiến hành nghiên cứu dưới sự đồng ý và giám sát củacha mẹ hoặc người thường xuyên trực tiếp chăm sóc trẻ

2.1.4 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân HPQ trên 6 tuổi nhưng không thể làm đúng các hướng dẫnkhi tham gia đo chức năng hô hấp hoặc đo nồng độ NO đường thở

- Bệnh nhân có bệnh bẩm sinh kèm theo (tim bẩm sinh, mềm sụn thanhquản…)

- Bệnh nhân bị các bệnh phổi mạn tính, khí phế thũng, xơ nang phổi,giãn phế quản, cắt phổi hoặc các bệnh hô hấp khác ngoài hen

- Bệnh nhân có các bệnh mũi khác như viêm xoang, phì đại cuống mũi,polyp mũi

2.1.5 Tiêu chuẩn chẩn đoán hen ở trẻ em trên 5 tuổi và người lớn

Tiêu chuẩn chẩn đoán hen theo GINA 2016 [1]:

- Có các triệu chứng hô hấp dao động: khò khè, khó thở, nặng ngực và

ho tái đi tái lại

- Có bằng chứng của sự giới hạn luồng khí thở ra: FEV1 thấp, chỉ sốFEV1/FVC giảm (Giá trị FEV1/FVC bình thường ở người lớn là 0,75-0,8, ở trẻ em là trên 0,9)

- Có bằng chứng của thay đổi chức năng hô hấp với test phục hồi phếquản dương tính: FEV1 tăng trên 12% so với giá trị dự đoán

- Tiền sử bản thân và gia đình có người bị hen, cơ địa dị ứng

2.1.6 Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm mũi dị ứng

Theo ARIA 2010, chẩn đoán VMDƯ dựa vào các triệu chứng lâm sàng

và xét nghiệm chứng tỏ có phản ứng dị ứng [24]

- Các triệu chứng lâm sàng của viêm mũi dị ứng theo kinh điển bao gồmtam chứng: hắt hơi, ngạt mũi, chảy nước mũi xuất hiện thành từng cơn vànhiều cơn trong một đợt, ngoài cơn có thể bình thường.

- Khám mũi thấy: Niêm mạc mũi nhợt nhạt, cuốn mũi phù nề, nhất làcuốn dưới Nhiều dịch xuất tiết nhầy trong

- Các triệu chứng ngoài mũi bao gồm: chảy nước mắt, đỏ mắt, ngứa mắt

và nề quanh mắt, ngứa miệng, ho, đau đầu, mệt mỏi hoặc kích thích

- Theo phân loại ARIA năm 2010: VMDƯ được chia thành nhẹ ngắtquãng, nhẹ dai dẳng, trung bình/nặng ngắt quãng, trung bình/nặng dai dẳng

2.1.7 Đánh giá tình trạng kiểm soát hen và viêm mũi dị ứng

Phân loại kiểm soát hen có viêm mũi dị ứng theo CARATkids: dựa vàotổng số câu trả lời “Có” của bộ câu hỏi gồm 13 câu chia làm 2 phần:

Phần 1: Do trẻ tự trả lời Do hen/ viêm mũi dị ứng nên trong 2

7 Khi cười đùa, cháu có bị ho, thở khò khè hay tức ngực?

8 Cháu có bị mệt hoặc giảm vận động do hen, viêm mũi dị

ứng?

Phần 2: Phần này do bố, mẹ hoặc người chăm sóc trẻ trả lời

Biểu hiện hen/ viêm mũi dị ứng của trẻ trong 2 tuần qua:

9 Trẻ có bị thức giấc về đêm do hen/ viêm mũi dị ứng?

10 Trẻ có triệu chứng về buổi sáng do hen/ viêm mũi dị ứng?

11 Trẻ phải nghỉ học hoặc không tham gia được các hoạt

động ngoại khóa do hen/viêm mũi dị ứng?

12 Trẻ phải dùng thêm thuốc do hen/viêm mũi dị ứng xấu đi?

13 Trẻ phải đi khám do hen/viêm mũi dị ứng xấu đi?

Tổng điểm ≤ 3 câu trả lời “Có”: Kiểm soát tốt

Tổng điểm ≥ 6 câu trả lời “Có”: Không kiểm soát

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả cắt ngang trên một loạt ca bệnh

2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu.

Chọn mẫu thuận tiện

2.2.3 Các biến số nghiên cứu

 Mục tiêu 1: Đánh giá vai trò của CARATkids trong kiểm soát hen cóviêm mũi dị ứng ở trẻ em tại bệnh viện Nhi Trung ương

- Tuổi

- Giới: nam, nữ

- Tiền sử dị ứng cá nhân và gia đình

- Các triệu chứng lâm sàng của viêm mũi dị ứng

- Triệu chứng lâm sàng của hen phế quản

- Tỷ lệ bệnh nhân mắc đồng thời viêm mũi dị ứng và hen phế quản

- Phân loại mức độ viêm mũi dị ứng

- Các chỉ số chức năng hô hấp : FEV1, FEV1/ FVC

- Mức độ kiểm soát hen theo khuyến cáo của GINA, cACT

- Mức độ kiểm soát đồng thời hen và viêm mũi dị ứng: theo thang điểm

CARATkids

- Mối liên quan giữa thang điểm CARATkids với GINA, ACT, chức

năng hô hấp trong đánh giá kiểm soát hen và viêm mũi dị ứng

 Mục tiêu 2: So sánh hiệu quả của CARATkids và NO đường thở trongkiểm soát hen có viêm mũi dị ứng ở trẻ em

- Các chỉ số FeNO, nNO

- Mối liên quan giữa FeNO, nNO với kiểm soát hen và viêm mũi dị ứng

- Mối tương quan giữa FeNO, nNO với CARATkids, chức năng hô hấp 2.2.4 Các bước tiến hành nghiên cứu

LƯU ĐỒ NGHIÊN CỨU

-

-

-

-BN đến khám tại khoa khám bệnh đủ tiêu chuẩn

Hỏi, khám bệnh, đo CNHH, test phục hồi phế quản để

chẩn đoán hen

Loại khỏi nghiên cứu

Có Chẩn đoán viêm mũi dị ứng

theo ARIA 2010

Có viêm mũi dị ứng Không viêm mũi dị ứng

Đo NO đường thở (FeNO và nNO)

Đo NO đường thở (FeNO và nNO)

Đánh giá mức độ kiểm soát hen theo GINA

2016

Đánh giá mức độ kiểm soát hen theo GINA

2016

2.2.5 Kỹ thuật thu thập số liệu

2.2.5.1 Hỏi bệnh và thăm khám lâm sàng

Hỏi bệnh: khai thác tiền sử, bệnh sử:

Dấu hiệu của bệnh hen: ho, khò khè, khó thở về đêm

- Từ trước tới nay trẻ có bị ho, khò khè, khó thở, nặng ngực

- Trong vòng một năm qua trẻ có bị ho, khò khè, khó thở bao nhiêu lần,thường xuất hiện nhiều khi nào, khó thở mỗi lần kéo dài bao nhiêu lâu, điềutrị bằng thuốc gì

Dấu hiệu của các triệu chứng mũi:

- Các dấu hiệu cơ năng tại mũi: ngứa mũi, hắt hơi, ngạt tắc mũi, chảynước mũi

- Các triệu chứng ngoài mũi: ngứa mắt, chảy nước mắt, ngứa miệnghọng, da và một số vùng khác, ho, đau đầu, mệt mỏi

Khám bệnh:

Xác định trẻ trong cơn hay ngoài cơn hen

Đánh giá mức độ kiểm soát hen theo ACT

Đánh giá mức độ kiểmsoát hen theo ACT

Đánh giá mức độ nặng của VMDƯ theo ARIA Đánh giá mức độ kiểm soát hen có viêm mũi dị ứng theo CARATkids