Đánh giá sự thay đổi nhận thức về điều trị bằng thuốc chống đông đường uống (kháng vitamin k hoặc dabigatran) ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim

Một trong những thách thức lớn cho phòng ngừa đột quỵ với thuốc chống đông kháng vitamin K VKA và các thuốc chống đông đường uống thế hệ mới NOACs là sự tuân thủ và kiên trì điều trị của

ĐẶT VẤN ĐỀ

Rung nhĩ (RN) là loại rối loạn nhịp tim trong đó tâm nhĩ không co bóp một cách bình thường nữa mà từng thớ cơ nhĩ rung lên do tác động bởi nhữngxung động rất nhanh (400-600 lần/phút) và rất không đều Đây là loại rối loạnnhịp tim thường gặp nhất, chiếm khoảng 0,4 - 1,0% trong quần thể và chiếm khoảng 10% số người trên 80 tuổi trong dân số [1] Tỷ lệ mắc RN tăng dần theo tuổi Ở lứa tuổi < 64 tuổi, tỷ lệ mắc RN là 3,1/1000 người đối với nam giới và 1,9/1000 người đối với nữ giới, trong khi đó với lứa tuổi từ 65-74 thì

tỷ lệ này lên tới 19,2/1000 người và lứa tuổi > 80 là 31,4-38/1000 người RN chiếm 34% số bệnh nhân nằm viện có rối loạn nhịp tim [2] Số người mắc RNhiện nay ở Mỹ là 2,3 triệu người, và ước tính tới năm 2050 số người mắc RN

sẽ vào khoảng 5,6-15,9 triệu người [3], [4] Thực tế số người mắc RN sẽ ngàycàng nhiều hơn do tỷ lệ người cao tuổi ngày càng tăng và thậm chí tỷ lệ ngườitrẻ mắc RN cũng cao hơn trước

Tại Việt Nam, RN chiếm 1,1% ở người trên 60 tuổi tại miền Bắc và chiếm 28,7 % các rối loạn nhịp tại BV Trung ương Huế [5]

RN thường gây ra các triệu chứng lâm sàng như hồi hộp trống ngực, khó thở do nhịp tim quá nhanh và/ hoặc nhịp tim không đều, RN cũng làm cho khả năng gắng sức của bệnh nhân giảm đi rất nhiều, vì vậy đã gây ảnh hưởng tới chất lượng cuộc sống của bệnh nhân (BN) Bênh cạnh đó RN còn gây ra những biến chứng nguy hiểm như suy tim do nhịp tim nhanh và đặc biệt tắc mạch là một biến chứng hay gặp hơn cả và thường gây tử vong hoặc

để lại di chứng nặng nề RN làm tăng nguy cơ đột quỵ lên 5 lần [6] Đột quỵ

do RN thường trầm trọng và gây tàn phế với tỉ lệ tử vong 1 năm khoảng 50%, đột quỵ thuyên tắc từ tim có tỉ lệ tử vong trong 30 ngày khoảng 25% [7] Trước đây việc điều trị RN chủ yếu là sốc điện chuyển nhịp hoặc điều trị nội

khoa, việc điều trị dự phòng biến chứng tắc mạch ngoại vi do RN còn chưa được triển khai đồng bộ và quy chuẩn, việc lựa chọn thuốc điều trị nội khoa cũng khác nhau tùy thuộc vào điều kiện của từng cơ sở y tế Sự ra đời các thuốc chống đông mới và đặc biệt phương pháp triệt đốt RN bằng năng lượng sóng có tần số Radio để chuyển nhịp xoang đã làm giảm bớt đáng kể tỉ lệ bệnh nhân bị RN và các biến chứng của RN Tuy nhiên việc triệt đốt RN bằngnăng lượng sóng có tần số Radio có tỉ lệ thành công chưa cao và tỷ lệ tái phát còn nhiều Chính vì vậy việc dự phòng đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống ởbệnh nhân RN là một vấn đề hết sức quan trọng Một trong những thách thức lớn cho phòng ngừa đột quỵ với thuốc chống đông kháng vitamin K (VKA)

và các thuốc chống đông đường uống thế hệ mới (NOACs) là sự tuân thủ và kiên trì điều trị của bệnh nhân, đảm bảo hiệu quả và an toàn Sự tuân thủ và kiên trì điều trị thuốc chống đông của bệnh nhân bị ảnh hưởng bởi rất nhiều yếu tố như: các yếu tố của bệnh nhân, bác sĩ và hệ thống y tế [8] Hiện nay dữliệu về nhận thức điều trị của bệnh nhân rung nhĩ khi được điều trị với thuốc chống đông, nhất là thuốc chống đông thế hệ mới trong khía cạnh quản lý điều trị kháng đông còn hạn chế

Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Đánh giá sự thay đổi nhận thức về điều trị bằng thuốc chống đông đường uống (kháng vitamin

K hoặc dabigatran) ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim”, nhằm

hai mục tiêu:

1 Mô tả sự thay đổi nhận thức về điều trị chống đông đường uống (kháng vitamin K hoặc dabigatran) ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim tại viện Tim mạch Việt Nam.

2 Tìm hiểu mối liên quan giữa sự thay đổi nhận thức với một số biến cố xảy ra ở những bệnh nhân này.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 TỔNG QUAN VỀ THUÔC CHỐNG ĐÔNG KHÁNG VITAMIN K

Thuốc chống đông kháng vitamin K đã được tìm ra từ hơn 60 năm nay

và được dùng để điều trị chống đông từ hơn 40 năm nay [9] Các thuốc kháng vitamin K là những dẫn xuất coumarin, gồm warfarin, acenocoumarol,

phenprocoumon và ethylbiscoumacetat Cơ chế tác dụng của thuốc kháng vitamin K là ức chế sự tổng hợp dạng có hoạt tính của các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K (gồm yếu tố II, VII, IX và X) Chỉ định dùng thuốc kháng vitamin K gồm: điều trị và dự phòng huyết khối ở các BN thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới và/ hoặc tắc mạch phổi); bệnh lý van tim hoặc van tim nhân tạo có tiền sử tắc mạch hoặc rung nhĩ; rung nhĩ vô căn …

1.1.1 Cơ chế tác dụng của thuốc kháng vitamin K

Các dẫn xuất coumarin và indandion có cấu trúc gần giống vitamin K,

do ức chế cạnh tranh enzyme epoxide-reductase làm cản trở việc khử vitamin

K - epoxide thành vitamin K cần thiết cho sự cacboxyl hóa các chất tiền yếu

tố đông máu II, VII, IX, X thành các yếu tố đông máu II, VII, IX, X có hoạt tính để tham gia vào quá trình đông máu [10]

Thuốc kháng vitamin K

(-)Epoxid-reductase Tiền yếu tố đông máu Vitamin K - epoxide vitamin K

Yếu tố đông máu có hoạt tính ( II, VII, IX, X)

Sơ đồ 1.1: Cơ chế tác dụng của thuốc kháng vitamin K

1.1.2 Một số xét nghiệm đông máu cơ bản thường dùng để theo dõi hiệu quả chống đông

1.1.2.1 Xét nghiệm thời gian prothrobin (PT).

a) Nguyên lý: máu chống đông bằng natri citrat sẽ được phát động quá

trình đông máu theo con đường ngoại sinh khi phục hồi calci dưới dự có mặt của thromboplastin Dựa vào đặc tính này, người ta khảo sát thời gian đông của huyết tương sau khi cho thừa thromboplastin calci để đánh giá các yếu tố đông máu đường ngoại sinh (phức hệ prothrombin: II, V, VII, X)

b) Giá trị bình thường: bình thường INR (là tỷ số PT huyết tương của

bệnh nhân và PT huyết tương chuẩn) trong khoảng từ 0.8 - 1.2 Với các bệnh nhân rung nhĩ được dự phòng huyết khối bằng VKA, giá trị cần đạt là INR

trong khoảng từ 2,0 - 3,0.

c) Ý nghĩa của xét nghiệm: PT kéo dài trong các trường hợp thiếu yếu

tố đông máu phụ thuộc vitamin K, có kháng đông ngoại sinh lưu hành…,

và thường dùng để theo dõi các bệnh nhân điều trị thuốc chống đông loại kháng vitamin K

1.1.2.2 Xét nghiệm thời gian thromboplastin hoạt hóa từng phần (APTT)

a) Nguyên lý: thời gian phục hồi calci của huyết tương citrat hóa sau khi ủ

với 1 lượng thừa kaolin (hoạt hóa yếu tố tiếp xúc) và cephalin (thay thế yếu tố IIItiểu cầu) giúp đánh giá chính xác các yếu tố tiếp xúc cũng như số lượng, chất lượng tiểu cầu trong mẫu kiểm tra không ảnh hưởng đến chất lượng xét nghiệm

b) Giá trị bình thường: APTT bình thường từ 30 - 35 giây tùy loại

cephalin - kaolin, tùy điều kiện kỹ thuật mà từng phòng xét nghiệm sử dụng, rAPTT giao động trong khoảng từ 0.85 - 1.2

c) Ý nghĩa xét nghiệm: APTT kéo dài trong các trường hợp có chất ức

chế con đường đông máu nội sinh (kháng đông nội sinh lưu hành) hoặc có sự thiếu hụt yếu tố, hay khi bệnh nhân được điều trị chống đông bằng các

heparin hoặc các NOACs

1.1.2.3 Xét nghiệm định lượng fibrinogen.

a) Nguyên lý: sau khi thêm thrombin vào huyết tương thì huyết tương sẽ

đông Thời gian đông phụ thuộc vào hàm lượng fibrinogen trong huyết tương.Dựa vào đó người ta cho dư lượng thrombin để đánh giá nồng độ fibrinogen

b)Ý nghĩa xét nghiệm: khi bệnh nhân có biểu hiện tăng đông, hoặc có

nguy cơ huyết khối, nồng độ fibrinogen có thể tăng lên và ngược lại bệnh nhân có fibrinogen cao có thể gây tăng đông và có nguy cơ gặp huyết khối cao hơn các bệnh nhân có lượng fibrinogen trong giới hạn bình thường Ở cácbệnh nhân có giảm fibrinogen do thiếu hụt bẩm sinh hoặc có tiêu sợi huyết, việc sử dụng thuôc chống đông cần hết sức thận trọng

1.1.2.4 Xét nghiệm thời gian thrombin (TT).

a) Nguyên lý: đo thời gian đông của huyết tương khi cho thrombin vào

Xét nghiệm này đánh giá giai đoạn chuyển fibrinogen thành fibrin

b) Ý nghĩa xét nghiệm: TT kéo dài trong các trường hợp thiếu yếu tố V,

VIII, có ức chế thrombin, …

1.1.3 Vì sao cần theo dõi sát PT/INR khi uống thuốc chống đông kháng vitamin K?

1.1.3.1 Thuốc chống đông kháng vitamin K có cửa sổ điều trị rất hẹp

INR thấp làm tăng nguy cơ huyết khối (đột quỵ do tắc mạch máu não, tắc mạch chi, tắc mạch phổi, nhồi máu cơ tim…) và INR cao làm tăng nguy cơ chảymáu (chảy máu não, chảy máu dưới da, chảy máu tiêu hóa …) Các đích điều trị của INR được khuyến cáo tùy theo từng bệnh lý Đối với bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim, dùng thuốc chống đông kháng vitamin K trong dự phòng đột quỵ thì INR được khuyến cáo nên duy trì trong khoảng 2,0 - 3,0 [11]

1.1.3.2 Đáp ứng chống đông của bệnh nhân với liều kháng vitamin K thay đổi theo từng cá thể và từng hoàn cảnh

Đáp ứng chống đông của bệnh nhân có thể bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như: thay đổi thuốc đang dùng, chế độ ăn uống, không tuân thủ điều trị, uống rượu, tình trạng bệnh kèm theo (bệnh lý gan, thận, tim, …) và các yếu tố di truyền

Hoạt động của warfarin được xác định một phần bởi các yếu tố di truyền Đa hình ở hai gen (VKORC1 và CYP2C9) đóng một vai trò đặc biệt lớn: đa hình di truyền ở genVKORC1 giải thích cho 30% sự thay đổi liều giữacác bệnh nhân [12], các dạng đa hình CYP2C9 giải thích 10% sự thay đổi liềugiữa các bệnh nhân [13].

Có nhiều tương tác có thể xảy ra giữa thuốc kháng vitamin K và các thuốc khác Cơ chế của các tương tác này gồm rối loạn hấp thu, ức chế hoặc gây cảm ứng hệ thống enzym chuyển hóa (chủ yếu là enzym CYP2C9), giảm khả dụng sinh học của vitamin K cần thiết cho carboxyl hóa của các yếu tố đông máu tạo phức hợp prothrombin Do vậy việc theo dõi INR thường xuyên

là rất quan trọng

Các thuốc chính tương tác với thuốc kháng vitamin K

1) Các thuốc đối kháng tác dụng của kháng vitamin K :

 Giảm hấp thu: cholestyramine

 Tăng đào thải: barbiturate, rifampicin, carbamazepine, rượu

 Cơ chế chưa rõ: nafcillin, sucralfate

2) Các thuốc tăng cường tác dụng của kháng vitamin K:

 Ức chế đào thải: phenylbutazone, sulfinpyrazone, disulfiram, metronidazole, cotrimoxazole, cimetidine, amiodarone

 Tăng cường tác dụng chống đông (không ảnh hưởng đến nồng

độ kháng vitamin K huyết tương): cephalosporin thế hệ 2-3, clofibrate, heparin, ancrod

 Cơ chế chưa rõ: erythromycin, phenytoin, ketoconazole,

fluconazole, isoniazide, quinidine, vitamin E liều cao, propafenone, anabolic steroid

3) Các thuốc tăng nguy cơ chảy máu khi phối hợp với kháng vitamin K(dù không có tác dụng chống đông): aspirin, thuốc kháng viêm không steroid, clopidogrel, ticlopidine

1.1.3.3 Thuốc chống đông kháng vitamin K tương tác với một số loại thức ăn

Đối với bệnh nhân đang dùng thuốc chống đông kháng vitamin K cần phải hết sức chú ý chế độ ăn hàng ngày vì thuốc kháng vitamin K tương tác với rất nhiều thức ăn và đồ uống, do đó ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị của thuốc

Các loại thức ăn và đồ uống hàng ngày có thể tương tác với thuốc kháng vitamin K như:

- Uống rượu: uống rượu tức thời làm giảm chuyển hóa thuốc kháng vitamin K  tăng tác dụng chống đông  tăng nguy cơ chảy máu Ngược lại uống rượu đều đặn hàng ngày sẽ làm tăng chuyển hóa thuốc  làm giảm tác dụng của thuốc

- Các loại thuốc bổ chứa viamin K hay thức ăn chứa nhiều vitamin K như: bông cải xanh, gan bò hay lợn, lá trà xanh, coenzyme Q10 (chất hỗ trợ tuần hoàn) làm giảm tác dụng của thuốc Ngược lại vitamin E làm tăng tác dụng của thuốc

- Cần hạn chế dùng 1 số loại thảo dược, thức ăn như: đinh lăng (chứa nhiều vitamin K), măng tây, các loại cải (cải bắp, súp lơ, củ cải, cải xoong,

…), rau diếp, tỏi, sâm, ớt chuông xanh, hạt dẻ … Nguyên tắc chung : tránh các loại rau, quả có màu xanh lục đậm

1.2 TỔNG QUAN VỀ THUỐC CHỐNG ĐÔNG DABIGATRAN

Thuốc chống đông dabigatran etexilate bắt đầu nghiên cứu từ năm

1992, được tổng hợp từ năm 1996, và dabigatran với tên biệt dược là Pradaxa lần đầu tiên được hội đồng Châu Âu (EMA) cấp phép và đưa vào sử dụng năm 2008 và đã được cấp phép lưu hành tại Việt Nam tháng 12/2010

1.2.1 Cơ chế tác dụng của thuốc chống đông dabigatran

Dabigatran có tác dụng ức chế thrombin có hồi phục theo sơ đồ sau:

Sơ đồ 1.2: Cơ chế tác dụng của thuốc dabigatran

1.2.2 Chỉ định, chống chỉ định và liều dùng của thuốc chống đông

dabigatran

 Chỉ định điều trị của dabigatran:

- Phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) sau phẫu thuật thaykhớp háng hoặc khớp gối

- Phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống ở bệnh nhân trưởng thành bị rung nhĩ không do bệnh van tim có một hoặc nhiều yếu tố nguy cơ

- Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) cấp và/hoặc thuyên tắc phổi (PE) và ngăn ngừa tử vong liên quan

- Phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và/hoặc thuyên tắc phổi (PE) tái phát và tử vong liên quan

 Chống chỉ định điều trị của dabigatran

- Quá mẫn với dabigatran hoặc dabigatran etexilate hoặc một trong các

tá dược của thuốc

warfarin, rivaroxaban, apixaban) ngoại trừ trong những trường hợp chuyển sang hoặc chuyển từ dabigatran hoặc khi UFH được dùng ở những liều cần thiết để duy trì thông thương catheter động mạch hoặc tĩnh mạch trung tâm

- Bệnh nhân đặt van tim nhân tạo cơ học

 Liều dùng của thuốc chống đông dabigaran

Sơ đồ 1.3: Liều dùng của thuốc dabigatran

1.2.3 Lợi ích của việc dùng thuốc chống đông dabigatran so với thuốc chống đông kháng vitamin K trong phòng ngừa đột quỵ ở bênh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim

Thuốc chống đông máu hoạt động bằng cách can thiệp vào quá trình đông máu của cơ thể được kích hoạt bởi chấn thương mô, tổn thương mạch máu, hoặc các điều kiện nhất định Các thuốc chống đông có thể ức chế sự hình thành cục máu đông bằng cách thay đổi các con đường khác nhau trong quá trình đông máu hoặc bằng cách nhắm trực tiếp vào thrombin (yếu tố IIa) Thrombin là một enzym đông máu kích hoạt các yếu tố khác (V, VIII, IX, XIII) và kích thích sự hình thành fibrin Các fibrin kết dính lại tạo thành cục máu đông Thuốc chống đông máu ngăn ngừa đông máu bằng cách ngăn chặn

sự hình thành fibrin

Warfarin hoạt động bằng cách ngăn chặn sự tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin-K trong gan Thời điểm khởi phát hiệu quả phụ thuộc vào yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin-K (II, VII, IX, X) So với các thuốc chống đông máu khác, warfarin có thời gian bán hủy dài từ 20-60 giờ với hiệuquả tối đa trong 24-72 giờ Tác dụng chống đông đầy đủ 5-10 ngày Warfarin được chỉ định cho rung nhĩ, thuyên tắc phổi (PE), huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT), và đông máu liên quan đến rung nhĩ Warfarin được sử dụng ở bệnh nhân có vấn đề van tim (van nhân tạo), và bệnh van tim do thấp Hiệu quả lâm sàng của warfarin đối với rung nhĩ được nghiên cứu trong năm nghiên cứu lớn, ngẫu nhiên, có đối chứng, với 3.711 bệnh nhân có rung nhĩ không do bệnh thấp tim Warfarin cho thấy có giảm đáng kể nguy cơ huyết khối bao gồm đột quỵ Việc giảm nguy cơ dao động từ 60% đến 86% trong hầu hết các thử nghiệm Tỷ lệ xuất huyết lớn dao động từ 0,6% đến 2,7% Khi dùng warfarin phải được theo dõi thường xuyên để đảm bảo rằng bệnh nhân nằm trong phạm vi điều trị (INR trong khoảng 2 đến 3) [14] Nói chung, thuốc

kháng vitamin K có nhiều nhược điểm như: đáp ứng không tiên liệu được, khởi phát tác dụng chậm, khoảng trị liệu hẹp, tương tác với nhiều loại thức ăn

và thuốc, phải theo dõi đông máu thường quy và thường xuyên phải điều chỉnh liều thuốc uống để đạt khoảng INR trong phạm vi điều trị

Từ đầu thế kỷ XX, các nhà nghiên cứu đã tìm cách phát triển những thuốc chống đông đường uống thế hệ mới nhằm khắc phục các nhược điểm của thuốc kháng vitamin K Hai nhóm thuốc đã được đưa vào dùng trong lâm sàng là nhóm ức chế trực tiếp thrombin và nhóm ức chế trực tiếp yếu tố Xa Dabigatran là thuốc ức chế trực tiếp thrombin được dùng dưới dạng tiền dược dabigatran etexilat Sau khi hấp thu qua đường uống, dabigatran etexilat được chuyển thành dabigatran là dạng có hoạt tính dưới tác dụng của enzym

esterase trong huyết thanh Dabigatran được thải khoảng 80% ở thận và có thời gian bán thải là 12-17 giờ [15] Dabigatran có những ưu điểm sau so với thuốc kháng vitamin K: khởi phát tác dụng sớm (0,5-2 giờ) sau khi uống, không tương tác với thức ăn, không chuyển hóa bởi hệ CYP450 ở gan (do đó nguy cơ tương tác thuốc được giảm thiểu), dùng với liều cố định mà không cần phải theo dõi xét nghiệm đông máu [15],[16] RE-LY(Randomized

Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy) là một nghiên cứu lớn đã xác định được vị trí của dabigatran trong chỉ định phòng ngừa đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống ở bệnh nhân rung nhĩ [17] RE-LY là một thử

nghiệm lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên thực hiện trên 18.113 bệnh nhân rung nhĩ kèm ít nhất một tình trạng sau: tiền sử đột quỵ hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua, phân suất tống máu thất trái dưới 40%, có triệu chứng suy tim từ độ II trở lên theo phân độ NYHA trong vòng 6 tháng trước, và tuổi ít nhất là 75 hoặc tuổi 65-74 kèm đái tháo đường, tăng huyết áp hoặc bệnh mạchvành Tiêu chuẩn loại trừ gồm: bệnh van tim nặng, đột quỵ trong vòng 14 ngày hoặc đột quỵ nặng trong vòng 6 tháng trước, độ thanh thải creatinin dưới30ml/phút, bệnh gan tiến triển và có thai Bệnh nhân tham gia nghiên cứu có

tuổi trung bình 71,5; nam giới chiếm tỉ lệ 64%, 20% đã từng bị đột quỵ hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua và gần 17% đã từng bị nhồi máu cơ tim Tỉ lệ rung nhĩ kịch phát /dai dẳng /thường trực là 32%/33%/35% Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào 1 trong 3 nhóm: nhóm dùng dabigatran 110 mg x 2/ngày,nhóm dùng dabigatran 150 mg x 2/ngày và nhóm dùng warfarin (với liều được điều chỉnh để đạt INR trong khoảng 2-3) Thời gian theo dõi trung vị là

2 năm Tiêu chí đánh giá chính về hiệu quả là đột quỵ hoặc thuyên tắc mạch

hệ thống Tiêu chí đánh giá chính về tính an toàn là chảy máu nặng (chảy máukhiến hemoglobin giảm ít nhất 20 g/l, phải truyền ít nhất 2 đơn vị máu hoặc chảy máu có triệu chứng ở một vùng hoặc cơ quan quan trọng)

Kết quả RE-LY cho thấy tần suất đột quỵ/thuyên tắc mạch hệ thống là 1,69%/năm ở nhóm warfarin, 1,53%/năm ở nhóm dabigatran 110mg (nguy cơtương đối so với warfarin 0,91; khoảng tin cậy 95%: 0,74 đến 1,11) và

1,11%/năm ở nhóm dabigatran 150 mg (nguy cơ tương đối so với warfarin 0,66; khoảng tin cậy 95%: 0,53 đến 0,82; p< 0,001) Hình 1.1 là các đường Kaplan-Meier biểu diễn tần suất dồn của biến cố đột quỵ/thuyên tắc mạch hệ thống của 3 nhóm Tần suất chảy máu nặng là 3,36%/năm ở nhóm warfarin, 2,71%/năm ở nhóm dabigatran 110 mg (p = 0,003 so với warfarin) và

3,11%/năm ở nhóm dabigatran 150 mg (p = 0,31 so với warfarin) Tần suất tử vong do mọi nguyên nhân là 4,13%/năm ở nhóm warfarin, 3,75%/năm ở nhóm dabigatran 110 mg (p = 0,13 so với warfarin) và 3,64%/năm ở nhóm dabigatran 150mg (p = 0,051 so với warfarin) Nói tóm lại, nghiên cứu RE-LYchứng tỏ ở bệnh nhân rung nhĩ (chủ yếu không do bệnh van tim): (1)

Dabigatran 110 mg x 2/ngày có hiệu quả tương đương warfarin trong việc ngăn ngừa đột quỵ/thuyên tắc mạch hệ thống và ít gây chảy máu nặng hơn; (2) Dabigatran 150 mg x 2/ngày có hiệu quả cao hơn warfarin trong việc ngănngừa đột quỵ/thuyên tắc mạch hệ thống nhưng gây chảy máu nặng tương đương warfarin

Hình 1.1: Tần suất dồn theo thời gian (tháng) của biến cố đột quỵ/thuyên tắc mạch hệ thống ở các nhóm warfarin, dabigatran 110 mg và dabigatran

150 mg trong nghiên cứu RE-LY.

1.2.4 Chuyển đổi từ thuốc chống đông dabigatran sang thuốc chống đông khác hoặc từ thuốc chống đông khác sang dabigatran

 Chuyển đổi từ thuốc khác sang dabigatran

+ Chuyển đổi từ warfarin sang dabigatran:

+ Chuyển từ thuốc tiêm sang dabigatran: bắt đầu dabigatran 0-2 giờ trước liều thuốc tiêm tiếp theo

+ Chuyển từ thuốc truyền tĩnh mạch liên tục sang dabigatran: bắt đầu dabigatran tại thời điểm ngưng truyền tĩnh mạch liên tục

- Chuyển đổi từ dabigatran sang thuốc khác

+ Chuyển từ dabigatran sang thuốc kháng vitamin K:

Bắt đầu dabigatranĐợi INR về dưới 2.0

Ngưng warfarin

Thời điểm bắt đầu dùng thuốc kháng vitamin K dựa trên chức năng thận.

≥ 50 Bắt đầu VKA 3 ngày trước khi ngưng dabigatran

≥ 30 đến < 50 Bắt đầu VKA 2 ngày trước khi ngưng dabigatran

15 -30 Bắt đầu VKA 1 ngày trước khi ngưng dabigatran

+ Chuyển từ dabigatran sang thuốc chống đông đường tiêm: bắt đầu dùng thuốc chống đông đường tiêm 12 giờ sau liều dabigatran cuối cùng

1.3 TỔNG QUAN VỀ RUNG NHĨ

1.3.1 Định nghĩa và sinh lý bệnh của rung nhĩ [18]

RN là một rối loạn nhịp trên thất với đặc trưng bởi tình trạng mất đồng

bộ điện học và sự co bóp cơ tâm nhĩ với các đặc điểm điện tâm đồ: các

khoảng R-R không đều nhau (khi dẫn truyền nhĩ thất còn tốt), không còn dấu hiệu của sóng P, các hoạt động bất thường của sóng nhĩ

RN gây ảnh hưởng huyết động liên quan đến tần số đáp ứng thất bất thường (quá nhanh hoặc quá chậm) và sự mất sự đồng bộ giữa nhĩ và thất RNgây ra triệu chứng rất khác nhau trên các BN: từ không triệu chứng đến mệt mỏi, hồi hộp, khó thở hoặc các triệu chứng nặng như tụt huyết áp, ngất hoặc suy tim

RN làm tăng nguy cơ đột quị và/hoặc tắc mạch ngoại vi do hình thành các huyết khối trong buồng nhĩ, thường là khởi phát từ tiểu nhĩ trái

1.3.2 Cơ chế hình thành rung nhĩ

RN xuất hiện khi có bất thường về cấu trúc hoặc điện sinh lý của cơ nhĩgây ra các xung động và/hoặc đường dẫn truyền bất thường

Có nhiều giả thiết về cơ chế hình thành và duy trì rung nhĩ:

1 Thuyết vòng vào lại (multiple wavelet re-entry)

- Vào lại đơn độc, ổn định vùng nhỏ (single, stable re - entrant circuit ofshort cycle length).

- Vào lại đa sóng nhỏ, không ổn định

- Ổ đơn độc phát ra các sóng có chu kỳ ngắn [19],[20]

Cần chú ý là các cơ chế này không riêng biệt trên BN, ở một BN vào các thời điểm khác nhau, có thể có nhiều cơ chế cùng xảy ra

2 Giả thuyết về ổ có tự động tính (Automatic Focus Theory):

Cơ chế RN xuất phát từ một ổ được chứng minh trên thực nghiệm dùngacotinine ở động vật và trên tạo nhịp dẫn đến RN [21],[22] Thuyết này được củng cố nhờ sự phát hiện ổ tạo ra RN trên người và điều trị phá hủy ổ bằng sóng có tần số radio giúp triệt tiêu RN [23] Các ổ này thường được tìm thấy

ở vùng tĩnh mạch phổi (TMP), tĩnh mạch chủ trên, dây chằng Marshall, vách sau nhĩ trái, mỏm cùng nhĩ (crista terminalis) và xoang vành Khảo sát mô họccho thấy đây là các sợi cơ tim có tính tạo điện nối với TMP Mô nhĩ trên TMP của bệnh nhân RN có thời kỳ trơ ngắn hơn so với người chứng hoặc với các phần khác của tâm nhĩ [21],[22] Kích hoạt bằng tạo nhịp ở vùng TMP dễ dẫn đến RN hơn ở các vùng khác của tâm nhĩ Vai trò của biến đổi chất nền

(substrate modification) tạo RN cũng quan trọng, ở một số bệnh nhân có RN kéo dài (dai dẳng), cắt đứt sợi cơ nối TMP với tâm nhĩ, làm triệt tiêu RN Một

số bệnh nhân khác, dù cắt đứt vẫn còn RN; chỉ khi chuyển nhịp bằng sốc điện mới hết RN

3.Giả thuyết đa sóng nhỏ (Mutiple wavelet Hypothesis)

Moe và cộng sự phát triển giả thuyết đa sóng nhỏ như là cơ chế vào lại của RN Các sóng đứt quãng dẫn truyền trong tâm nhĩ sẽ tạo thành các "sóng nhỏ con" làm kéo dài hiện tượng này Khối lượng nhĩ lớn làm thời kỳ trơ ngắn

và chậm dẫn truyền sẽ làm tăng số sóng nhỏ, tạo RN kéo dài [24] Hình ảnh ghi đồng thời bằng nhiều điện cực trong tâm nhĩ giúp chứng minh thuyết vào lại đa sóng nhỏ [25]

4 Yếu tố khác đóng góp vào hình thành rung nhĩ

Một số chứng cứ cho thấy các yếu tố sau góp phần vào khởi phát hoặc duy trì RN: viêm, hoạt hóa thần kinh tự chủ, thiếu máu cục bộ tâm nhĩ, dãn tâm nhĩ, dẫn truyền không đồng bộ (anisotropic conduction), thay đổi cấu trúcgiải phẫu theo tuổi [24] Một nghiên cứu bệnh chứng cho thấy nồng độ CRP, một dấu chứng viêm, tăng cao ở bệnh nhân loạn nhịp nhĩ so với người bình thường [22] Tăng hoạt giao cảm hoặc phó giao cảm có thể làm khởi phát RN.Trên mô hình động vật, kích hoạt phó giao cảm làm giảm thời kỳ trơ của tâm nhĩ và TMP, dẫn đến khởi phát và duy trì RN

Cơ chế rung nhĩ :

Sơ đồ 1.4: Cơ chế rung nhĩ [18]

1.3.3 Những thay đổi sinh lý bệnh do rung nhĩ gây ra

RN có thể gây giãn nhĩ thông qua mất co hồi và tăng thư giãn nhĩ [26].Các cơ chế liên quan đến sự căng giãn và xơ nhĩ làm tăng mô đệm ngoại bào,đặc biệt trong các thời kỳ RN kéo dài Xơ nhĩ không phải là đặc điểm chủ yếucủa tái cấu trúc gây RN, mặc dù sự tích tụ của mô đệm và xơ liên quan với những thay đổi tế bào cơ hơn một khi giãn nhĩ xảy ra do RN hoặc bệnh tim phối hợp [27] Những thay đổi này rất giống với những thay đổi ở các tế bào

cơ thất ở vùng cơ tim không hoạt động do thiếu máu cục bộ mãn tính [28] Trong số các đặc điểm này có sự gia tăng về kích thước của tế bào, sự tích tụ glycogen quanh nhân, mất các sarcoplasmic reticulum và các sarcomere Những thay đổi về phân bổ và thể hiện các chỗ nối hở (gap junction) là trái ngược nhau và có lẽ ít quan trọng hơn sự xơ hoá và rút ngắn thời kỳ trơ trong việc làm thúc đẩy RN Mất các sarcomere và co bóp dường như giúp bảo vệ

các tế bào cơ chống lại các stress chuyển hoá cao do tần số nhanh Thực vậy, khi không có các yếu tố sinh lý bệnh khác, RN có tần số nhĩ cao có thể gây thiếu máu cục bộ, điều này tác động đến các tế bào cơ hơn là mô đệm ngoại bào và mô kẽ [28]

Ngoại trừ các thay đổi về kích thước nhĩ xảy ra theo thời gian, các dữ liệu về tái cấu trúc nhĩ ở người vẫn còn hạn chế và khó để phân biệt với

những thay đổi thoái hoá do tuổi già và bệnh tim phối hợp Một nghiên cứu đã

so sánh mô nhĩ từ những bệnh nhân RN kịch phát và RN dai dẳng đã cho thấy các dải co cơ thoái hoá ở cả 2 nhóm bệnh nhân RN, trong khi sự tiêu cơ và ngủ đông của mitochondria chỉ gặp ở những bệnh nhân RN dai dẳng Hoạt động của calpain I, một men tiêu protein được hoạt hoá để đáp ứng với sự quá tải củacanxi tế bào, được điều hoà tăng trong cả 2 nhóm và tương quan với protein kênh ion và tái cấu trúc giải phẫu và điện học Như vậy, hoạt hoá calpain có thểkết nối sự quá tải canxi với sự thích ứng tế bào ở bệnh nhân RN [29]

1.3.4 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của rung nhĩ

1.3.4.1 Các yếu tố làm tăng nguy cơ của rung nhĩ

* Tuổi

Tuổi làm tăng nguy cơ bị RN thông qua việc mất cô lập cơ nhĩ trái và các rối loạn dẫn truyền phối hợp Tỉ lệ mắc RN gia tăng theo tuổi, cứ sau mỗi mười năm tuổi thì tỉ lệ mắc bệnh tăng lên gấp đôi, từ < 0.5% ở lứa tuổi 40-50,đến 5-15% ở lứa tuổi 80 [30]

Có một mối quan hệ trực tiếp giữa phân độ suy tim theo NYHA và tỷ lệ RN

Tỷ lệ RN tăng từ 4 - 40% theo phân độ suy tim NYHA từ I đến IV [31],[32]

Bệnh van tim: được tìm thấy khoảng 30% ở bệnh nhân RN RN được gây ra bởi giãn nhĩ trái là biểu hiện sớm của hẹp van hai lá và/hoặc hở van hai

lá RN xảy ra ở giai đoạn muộn của hở van động mạch chủ Trong khi RN do thấp thường gặp trước đây thì hiện nay tương đối hiếm ở châu Âu

Khuyết vách liên nhĩ: liên quan đến 10-15% bệnh nhân RN trong các nghiên cứu trước đây

Bệnh tim bẩm sinh: có nguy cơ RN gồm các bệnh nhân có tâm thất đơnđộc, sau phẫu thuật Mustard hoặc sau phẫu thuật Fontan

Bệnh mạch vành: chiếm trên 20% quần thể RN RN xảy ra thoáng qua trong 6-10% BN có nhồi máu cơ tim cấp tính, có lẽ do thiếu máu cục bộ tâm nhĩ hoặc rung nhĩ kéo dài thứ phát dẫn đến suy tim [33],[34] Những bệnh nhân này có tiên lượng xấu hơn và thường có bệnh đi kèm hoặc tuổi già và suy tim Tỷ lệ RN là thấp hơn nhiều ở BN có cơn đau thắt ngực ổn định [35] Trong phẫu thuật ĐMV, trong đó bao gồm hơn 18.000 bệnh nhân bị bệnh ĐMV, RN chỉ có 0,6% Những BN này có lẽ đã có RN mãn tính, RN kết hợp với độ tuổi lớn hơn 60, giới tính nam, và suy tim; không có mối liên hệ giữa

RN và số lượng ĐMV liên quan Nghiên cứu của Cameron và các nghiên cứukhác phát hiện ra rằng RN là một yếu tố dự báo độc lập tử vong tăng ở bệnh nhân bệnh mạch vành ổn định, nguy cơ tương đối là 1,98 [35]

* Bệnh nội tiết

Rối loạn chức năng tuyến giáp: có thể là nguyên nhân của RN và dẫn đến các biến chứng liên quan đến RN Trong số BN cường giáp có 8,3% có biến chứng RN [36]

Béo phì: được tìm thấy khoảng 25% ở bệnh nhân RN và đa số BMI trung bình là 27,5

Đái tháo đường : được điều trị gặp ở 20% bệnh nhân RN và có thể góp phần gây tổn thương nhĩ [37], liên quan làm tăng tỷ lệ RN trong nghiên cứu của Emelia J Benjamin năm 1994 (OR 1.4 đối với nam và 1.6 đối với nữ) [38]

Hội chứng chuyển hóa: gồm tăng huyết áp, tiểu đường, béo phì có liên quan đến khả năng gia tăng sự phát triển của RN [39] Nguy cơ phát triển thành RN lớn hơn đáng kể trong những cá nhân có hội chứng chuyển hóa (OR1.61, CI 95% 1,21-2,15).

* Bệnh hô hấp

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính: gặp ở 10-15% bệnh nhân RN, và có thể

là dấu ấn cho nguy cơ tim mạch chung hơn là YTNC đặc hiệu của RN [40]

Ngừng thở trong khi ngủ: đặc biệt liên quan với THA, ĐTĐ và bệnh tim cấu trúc, có lẽ là một yếu tố sinh bệnh đối với RN do những gia tăng về

áp lực và kích thước nhĩ gây ra do ngưng thở [24]

* Bệnh thận mãn tính:

Bệnh thận mãn tính cũng làm tăng nguy cơ rung nhĩ là 1,32 lần đối với bệnh nhân mức lọc cầu thận từ 30-59 ml/min/1.73m2 so với những người có chức năng thận bình thường Rung nhĩ cũng liên quan với gia tăng tỉ lệ rối loạn chức năng thận (OR 95% CI là 1,77 [1,50-2,10]) và rối loạn protein niệu (OR 95% CI là 2,20 [1,92-2,52]) [39],[41]

* Nhiễm trùng:

Thambidosai và cộng sự đã chứng minh yếu tố viêm đặc biệt là CRP gia tăng trên bệnh nhân RN và tương quan với nguy cơ đột quỵ [42]

1.3.4.2 Phân loại rung nhĩ

Theo “hướng dẫn lâm sàng” (guidelines) 2016 của hội Tim mạch Châu

Âu (ESC) được phát triển với sự hợp tác của hội ngoại khoa tim lồng ngực Châu Âu [11], RN được phân loại dựa vào sự xuất hiện và thời gian của RN bao gồm các loại cơ bản sau:

RN được chẩn đoán lần đầu tiên (first diagnosed AF): là RN không

được chẩn đoán trước đó, bất kể khoảng thời gian rối loạn nhịp hoặc sự hiện diện và mức độ nặng của triệu chứng liên quan đến RN

RN kịch phát (paroxysmal AF): là cơn RN tự chấm dứt, ở đại đa số các

trường hợp trong phạm vi 48 giờ, một số cơn RN có thể tiếp diễn đến 7 ngày

RN dai dẳng (persistent AF): là RN kéo dài hơn 7 ngày, gồm các cơn

được cắt bằng chuyển nhịp, hoặc bằng thuốc hoặc sốc điện, sau 7 ngày hoặc dài hơn

RN dai dẳng kéo dài (long-standing persistent AF): là RN tiếp tục kéo dài

≥ 1 năm khi nó được quyết định để tiếp nhận cho chiến lược kiểm soát nhịp

RN vĩnh viễn (permanent AF): là RN được chấp nhận bằng cả bệnh

nhân (và thầy thuốc), sốc điện chuyển nhịp không hiệu quả Do vậy, các can thiệp kiểm soát nhịp không đặt ra với bệnh nhân RN vĩnh viễn Chiến lược kiểm soát nhịp có thể được thông qua, rối loạn nhịp sẽ được phân loại lại như

“AF dai dẳng kéo dài”

Ngoài ra còn có các thuật ngữ RN thường dùng:

RN mạn tính (chronic AF): là RN kéo dài ≥ 1năm

RN đơn độc (lone AF): là RN ở người < 60 tuổi, không có các triệu

chứng lâm sàng và siêu âm về bệnh lý tim phổi, kể cả tăng huyết áp

RN thứ phát: gây ra bởi các nguyên nhân cấp tính có thể điều

chỉnh được như nhồi máu cơ tim, phẫu thuật tim, viêm ngoại tâm mạc, viêm nội tâm mạc, cường giáp, bệnh phổi cấp tính

RN vô căn: là RN ở người dưới 60 tuổi, không có bằng chứng bệnh tim

phổi thực tổn (bao gồm cả tăng huyết áp)

RN không do bệnh van tim: là RN khi không có hẹp van hai lá do thấp,

không có van tim cơ học hoặc sinh học hoặc sửa hẹp van hai lá [18]

1.3.4.3 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của rung nhĩ

Nghe tim: thấy loạn nhịp hoàn toàn, có thể thấy những dấu hiệu của bệnh van tim kèm theo (nếu có).

* Phân độ rung nhĩ theo triệu chứng lâm sàng

Phân độ triệu chứng lâm sàng của RN của hội Nhịp Tim Châu Âu được sửa đổi (EHRA) năm 2014 [43], chia làm 4 độ theo bảng sau:

Bảng 1.1: Phân loại các triệu chứng liên quan rung nhĩ

2b Trung bình

Hoạt động hàng ngày bình thường không bị ảnh hưởng do triệu chứng liên quan đến RN,nhưng bệnh nhân bị khó chịu do các triệu chứng.a

3 Nặng Hoạt động hàng ngày bị ảnh hưởng do các

triệu chứng liên quan đến RN

4 Tàn phế Ngừng các hoạt động hành ngày

a EHRA class 2a và 2b có thể được phân biệt do đánh giá bệnh nhân có

bị ảnh hưởng do các triệu chứng của RN của họ hay không Các triệu chứng liên quan RN thông thường nhất mệt mỏi choáng váng (fatigue) / mệt

mỏi(tiredness) và khó thở khi gắng sức, hoặc thường ít hồi hộp và đau ngực.

- Thấy rõ sóng f ở các chuyển đạo trước tim phải (V1, V3R), và các chuyển đạo dưới (D2, D3, aVF), còn các chuyển đạo trước tim trái thường không thấy (D1, aVL, V5, V6)

Nhịp thất rất không đều về tần số (các khoảng RR dài ngắn khác nhau),

và rất không đều về biên độ (biên độ sóng R thay đổi cao thấp khác nhau) không theo quy luật nào Đó là hình ảnh loạn nhịp hoàn toàn

Tần số thất nhanh hay chậm, phụ thuộc vào dẫn truyền của nút nhĩ - thấtHình dạng sóng QRS nói chung thường hẹp, nhưng trên cùng một chuyển đạo có thể khác nhau chút ít về biên độ, thời gian,…

Hình 1.3: Rung nhĩ: sóng f nhĩ rõ ở chuyển đạo V1

Siêu âm tim:

Giúp chúng ta đánh giá xem có huyết khối trong các buồng tim hay không hoặc có thể có nguy cơ hình thành huyết khối (giãn các buồng tim, hiện tượng tăng đông trong các buồng tim)

1.3.5 Các biến cố tim mạch do rung nhĩ

RN liên quan với tăng tỉ lệ tử vong, đột quị và các biến cố tắc mạch khác, suy tim và nhập viện, giảm chất lượng sống, giảm hoạt động thể lực, và rối loạn chức năng thất trái [1],[45]

1.3.5.1 Tỉ lệ tử vong

Rung nhĩ làm tăng tỷ lệ bệnh tật và tử vong Các nghiên cứu

Framingham, Whitehall, Regional Heart Study cho thấy RN làm tăng tỷ lệ tử

vong lên từ 2 đến 6 lần, một cách độc lập với các yếu tố tiên lượng tỉ lệ tử vong được biết khác Chỉ liệu pháp chống huyết khối được cho thấy làm giảm

tử vong liên quan đến RN

cơ đột quị tương đương như RN vĩnh viễn hoặc dai dẳng Trong một nghiên cứu 56 bệnh nhân với cơn thiếu máu thoáng qua hay đột quỵ, người được đánh giá với một máy ghi sự kiện (Event Recorder) điện tim bệnh nhân ngoại trú trung bình trong 21 ngày, RN đã được phát hiện trong 23% [47] Trong một nghiên cứu 149 bệnh nhân TIA hoặc đột quỵ, người được đánh giá 24 giờbằng holter theo dõi, RN đã phát hiện 11% [48]

1.3.5.6 Chức năng thất trái

RN thường kèm theo nhịp thất nhanh làm cho cung lượng tim bị giảm

đi đáng kể, nhất là khi BN có các bệnh thực tổn ở tim kèm theo Bản thân RN

đó giảm khoảng 20% lượng máu xuống thất trong thời kỳ tâm trương Do đó,

khi RN kèm theo nhịp thất nhanh thì càng làm cho thời kỳ tâm trương ngắn, lượng máu về thất giảm đi đáng kể lâu dần dẫn đến suy tim.

1.3.6 Dự phòng đột quỵ ở bệnh nhân RN không do bệnh van tim

1.3.6.2 Sinh lý bệnh của huyết khối trong rung nhĩ

Sinh lý bệnh của huyết khối trên bệnh nhân RN thường phức tạp

- Huyết khối ở bệnh nhân RN thường xuất phát từ tiểu nhĩ trái và

thường khó phát hiện được trên siêu âm thường quy qua thành ngực Siêu âm tim qua thực quản là phương pháp đánh giá chức năng tiểu nhĩ trái và phát hiện hình thành huyết khối có độ nhạy và đặc hiệu hơn và huyết khối thường gặp ở bệnh nhân rung nhĩ có đột quỵ hơn là bệnh nhân rung nhĩ mà không có đột quỵ [49] Mặc dù nhận định lâm sàng rằng RN liên tục trên 48 giờ mới có thể hình thành huyết khối nhưng trên thực tế siêu âm tim qua thực quản phát hiện huyết khối nhĩ trái, TNT ở thời gian RN sớm hơn [50] Nhiều nghiên cứu

về nhĩ trái và TNT trong điều trị chuyển nhịp từ RN sang nhịp xoang đã cho thấy vận tốc dòng chảy TNT giảm có liên quan đến mất co hồi cơ học của nhĩ trong khi RN Nguyên nhân làm gia tăng các biến cố tắc mạch sau điều trị chuyển nhịp thành công bất chấp phương pháp chuyển nhịp là sốc điện, thuốc hay tự phát dường như chính là sự đờ đẫn (stunning) của cơ nhĩ [51] Sự đờ đẫn của nhĩ ở mức tối đa ngay sau chuyển nhịp và giảm dần trong vài ngày nhưng đôi khi kéo dài đến 3-4 tuần, phụ thuộc vào thời gian RN Do đó điều trị chống đông được khuyên dùng trong khi chuyển nhịp ở tất cả các bệnh

nhân RN kéo dài ≥ 48 giờ hoặc không xác định thời gian, kể cả RN đơn độc trừ khi có chống chỉ định dùng thuốc chống đông.

- Giảm vận tốc dòng chảy trong TNT trong khi RN liên quan với sự hình thành âm cuộn tự nhiên, huyết khối và các biến cố tắc mạch ở bệnh nhân

RN [52] Các âm cuộn tự nhiên này có thể được phát hiện bởi siêu âm tim quathành ngực hay siêu âm tim qua thực quản ở các buồng tim và các mạch máu lớn trong các trường hợp dòng chảy chậm Hiện tượng này liên quan với sự ngưng tập hồng cầu qua trung gian fibrinogen và không được giải quyết bởi thuốc chống đông [53]

1.3.6.3 Thang điểm đánh giá nguy cơ thuyên tắc mạch ở bệnh nhân RN không do bệnh van tim

Mặc dù có nhiều thể lâm sàng của RN như: RN cơn, RN kéo dài, RN vĩnhviễn nhưng nguy cơ đột quỵ và thuyên tắc mạch hệ thống không có sự khác biệt.Đặc biệt trong thực hành lâm sàng, đối tượng RN cơn không triệu chứng có nguy cơ đột quỵ tương đương với RN mạn tính nhưng thường bị bỏ sót trong chẩn đoán và không được điều trị phòng ngừa biến chứng thuyên tắc mạch

Trong thực hành lâm sàng đã có nhiều thang điểm được đưa ra để đánh giá nguy cơ đột quỵ trên bệnh nhân RN như thang điểm AFI, thang điểm SPAF,thang điểm Framingham, thang điểm CHADS2 và CHA2DS2 - VASc Tuy nhiên hiện nay thang điểm CHA2DS2-VASc do hội Tim mạch Châu Âu đưa ra năm 2010 thường được áp dụng hơn cả [54] Thang điểm CHA2DS2-VASc được đưa ra với các tiêu chí: C được viết tắt bởi Congestive heart failure (suy tim ứ huyết hoặc phân suất tống máu ≤ 40%), H là Hypertension (THA), A2 là Age (tuổi ≥ 75), D là Diabetes mellitus (ĐTĐ), S2 là Stroke (tiền sử đột quị hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua), V (Vascular disease - bệnh mạch máu gồm tiền sử nhồi máu cơ tim, bệnh động mạch ngoại vi và mảng vữa phức tạp động mạch chủ), A (Age - tuổi 64-75) và S (Sex - giới nữ)

Bảng 1.2: Thang điểm CHAD2DS2-VASc [18]

Có mối quan hệ rõ ràng giữa điểm CHA2DS2-VASc và tỉ lệ đột quị hàng năm ở bệnh nhân RN không do bệnh van tim

Bảng 1.3: Điểm CHA2DS2-VASc và tỉ lệ đột quị/năm [18]

Ngoài ra, khi lựa chọn các thuốc chống đông cho bệnh nhân còn cần cân nhắc giữa lợi ích của phòng ngừa huyết khối với nguy cơ chảy máu của người bệnh Vì vậy, các nhà lâm sàng tim mạch còn cần đánh giá nguy cơ chảy máu trước khi đưa ra chỉ định dùng thuốc chống đông Thang điểm đượckhuyến cáo sử dụng rộng rãi để đánh giá nguy cơ chảy máu là thang điểm HAS - BLED: theo hướng dẫn lâm sàng của hội Tim mạch Châu Âu (ESC) năm 2010 [54]

Bảng 1.4: Thang điểm HAS-BLED

D(Drugs/alcohol)

Dùng đồng thời thuốc tăng nguy cơ chảy máu hoặc nghiện rượu (một điểm cho mỗi yếu tố)

1 hoặc 2

Tối đa 9điểm

1.3.6 4 Điều trị chống đông trong dự phòng đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh van tim

(Khuyến cáo về Chẩn đoán và điều trị rung nhĩ 2016 của hội Tim mạch học Việt Nam và khuyến cáo điều chỉnh rung nhĩ của hội Tim mạch Châu Âu năm 2016 được phát triển với sự hợp tác của hội ngoại khoa tim & lồng ngựcChâu âu) [55],[18]

Bảng 1.5: Tóm tắt khuyến cáo về điều trị thuốc chống đông trên bệnh

nhân RN không do bệnh van tim

Khuyến cáo

Mức khuyến cáo

Mức độ bằng chứng

Sử dụng các biện pháp dự phòng huyết khối cần cân nhắc

giữa nguy cơ đột quỵ, nguy cơ xuất huyết và mong muốn

của bệnh nhân

Thang điểm CHA2DS2-VASc được khuyến cáo để đánh

giá nguy cơ đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ không do bệnh

van tim

Các BN RN không do bệnh van tim và điểm

CHA2DS2-VASc là 0 điểm có thể không cần dùng thuốc chống đông IIa BĐiều trị kháng đông uống để ngăn ngừa thuyên tắc được

khuyến cáo cho tất cả các bệnh nhân nam giới RN với

thang điểm CHA2DS2-VASc bằng 2 hoặc hơn

Điều trị kháng đông uống để ngăn ngừa thuyên tắc được

khuyến cáo cho tất cả các bệnh nhân nữ RN với thang

điểm CHA2DS2-VASc bằng 3 hoặc hơn

Điều trị kháng đông uống để ngăn ngừa thuyên tắc nên

được xem xét ở các bệnh nhân nam AF có thang điểm

CHA2DS2-VASc bằng 1, xem xét các đặc điểm cá nhân

và sở thích của bệnh nhân

Điều trị kháng đông uống để ngăn ngừa thuyên tắc nên

được xem xét ở các bệnh nhân nữ RN có thang điểm

CHA2DS2-VASc bằng 2, xem xét các đặc điểm cá nhân

và sở thích của bệnh nhân

Trường hợp BN có tiền sử đột quỵ, TIA hoặc có điểm

CHA2DS2-VASc từ 2 điểm trở nên cần sử dụng thuốc

chống đông đường uống Các lựa chọn bao gồm:

A

Khuyến cáo

Mức khuyến cáo

Mức độ bằng chứng

 Dabigatran, rivaroxaban hoặc apixapan I AKhi khởi đầu kháng đông đường uống ở một bệnh nhân

RN có hội đủ điều kiện cho một NOAC (apixaban,

dabigatran, edoxaban, hoặc rivaroxaban), NOAC được

khuyến cáo ưu tiên hơn kháng vitamin K

Các bệnh nhân RN đã điều trị thuốc kháng vitamin K có

thể được xem xét điều trị NOAC nếu phạm vi điều trị

không được kiểm soát tốt mặc dù tuân thủ tốt, hoặc nếu

bệnh nhân ưa thích và không có chống chỉ định với

NOAC

Cần đánh giá chức năng thận trước khi dùng thuốc chống

đông thế hệ mới và cần đánh giá lại khi có triệu chứng

lâm sàng gợi ý và ít nhất 1 lần/1 năm

BN có CHA2DS2-VASc từ 2 điểm trở nên và suy thận

giai đoạn cuối (mức lọc cầu thận < 15 ml/ph) hoặc đang

lọc máu chu kỳ nên sử dụng VKA

Sơ đồ 1.5: Tóm tắt dự phòng huyết khối ở bệnh nhân rung nhĩ

1.3.7 Bộ câu hỏi phỏng vấn PACT-Q

Gần đây, với sự ra đời của nhiều loại thuốc chống đông, nhất là các thuốc chống đông thế hệ mới (NOACs) Các thuốc chống đông này đã được chứng minh là an toàn và hiệu quả hơn thuốc chống đông đã được sử dụng từlâu là thuốc kháng vitamin K Chính vì thế sự hài lòng của bệnh nhân khi sử dụng thuốc chống đông sẽ là một yếu tố rất quan trọng để hỗ trợ sự khác biệt của các loại thuốc PACT-Q, một mô hình khái niệm về kỳ vọng và sự hài lòng với điều trị chống đông máu được thiết kế bởi một hội đồng tư vấn và sau đó được tiếp tục hoàn thiện sau khi phỏng vấn các bác sĩ lâm sàng và bệnh nhân [56] Các khái niệm được tổ chức thành bốn lĩnh vực : mong đợi vềđiều trị (tức là hiệu quả, an toàn, thuận tiện, tự chủ, chi phí), sự tiện lợi (điều

trị, thủ tục xét nghiệm máu, tự chủ), sự hài lòng về điều trị chống đông máu (tức là hiệu quả, tự chủ), và gánh nặng của bệnh tật & điều trị Bảng câu hỏi

đã được xác nhận ở 652 bệnh nhân bị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT), rung tâm nhĩ (AF), hoặc thuyên tắc phổi (PE) được điều trị bằng thuốc kháng vitamin K đường uống [57] PACT-Q bao gồm hai phần và chứa 27 mục[56] : PACT-Q1 gồm 7 mục đánh giá sự mong đợi của bệnh nhân về điều trị chống đông máu của họ và sẽ được dùng phỏng vấn trước khi bắt đầu điều trị chống đông; PACT-Q2, bao gồm 3 phần nhỏ bao gồm tính thuận tiện của việc

sử dụng thuốc chống đông (11 mục), mức độ phiền toái do bệnh tật và điều trị gây ra (2 mục) và mức độ hài lòng đối với biện pháp điều trị thuốc chống đông máu (7 mục) , sẽ được dùng cho bệnh nhân khi đang đều trị thuốc chốngđông [56] Tất cả các mục của PACT-Q1 và PACT-Q2 sẽ được trả lời trên thang điểm Likert 5 điểm

PACT-Q đã được chứng minh là một công cụ hợp lệ và và có giá trị, được công nhận dùng để đánh giá sự mong đợi của người bệnh và sự hài lòngcủa người bệnh đối với biện pháp điều trị thuốc chống đông máu Tính chấp nhận tốt và tính chất tâm lý của bộ câu hỏi đã được chứng minh ở các BN bị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT), rung tâm nhĩ (AF), hoặc thuyên tắc phổi (PE) [57] PACT-Q bắt đầu được nghiên cứu trên BN ở các nước là Hà Lan, Hoa Kỳ và Pháp, sau đó bảng câu hỏi PACT-Q nhanh chóng được dịch ra nhiều thứ tiếng khác bởi người bản ngữ trong đó có Việt Nam

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Bao gồm những bệnh nhân được chẩn đoán xác định là rung nhĩ không

do bệnh van tim và được chỉ định dùng thuốc chống đông kháng vitamin K hoặc dabigatran (với tên biệt dược là Pradaxa hàm lượng 110mg hoặc 150 mg

do công ty Boehringer sản xuất tại Đức) để dự phòng đột quỵ, được điều trị tại Viện Tim mạch Quốc Gia Việt Nam Tất cả các bệnh nhân này được lấy theo trình tự thời gian từ tháng 8/2017 đến tháng 3/2018

2.1.1.Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân: Gồm 2 nhóm

Nhóm A:

1A Bệnh nhân đồng ý bằng miệng và tình nguyện tham gia trước khi

tham gia nghiên cứu

2A Bệnh nhân nam hoặc nữ ≥ 18 tuổi có chẩn đoán rung nhĩ không do

bệnh van tim

3A Sử dụng VKA ít nhất trong 3 tháng liên tục cho phòng tránh đột

quỵ trước đánh giá ban đầu

4A Bệnh nhân chuyển qua điều trị với dabigatran theo thông tin kê toa

được phê duyệt và theo quyết định bác sĩ

HOẶC

Nhóm B:

1B Bệnh nhân đồng ý bằng miệng và tình nguyện tham gia trước khi

tham gia nghiên cứu

2B Bệnh nhân nam hoặc nữ ≥ 18 tuổi mới được chẩn đoán rung nhĩ

không do bệnh van tim và chưa có điều trị dự phòng đột quỵ trước đó (không dùng thuốc chống đông máu đường uống (OAC) trong vòng 1 năm trước khi thu tuyển)

3B Điều trị dự phòng đột quỵ khởi đầu với hoặc dabigatran hoặc VKA

theo thông tin kê toa được phê duyệt và theo quyết định bác sĩ

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân

1 Có chống chỉ định sử dụng dabigatran hoặc VKA theo thông tin kê

toa được phê duyệt

2 Bệnh nhân đang điều trị với dabigatran hoặc VKA cho các bệnh lý

khác, không phải là dự phòng đột quỵ cho bệnh nhân rung nhĩ

3 Đang tham gia vào thử nghiệm lâm sàng về thuốc hoặc thiết bị.

4 Bệnh nhân RN do các bệnh van tim hoặc có van tim nhân tạo.

2.1.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán rung nhĩ

Tiêu chuẩn chẩn đoán rung nhĩ trên điện tâm đồ:

- Mất sóng P, thay thế bằng các sóng “f” có tần số từ 400-600 chu kỳ trên phút Các sóng “f” này có hình dạng, biên độ và tần số khác nhau

- Các khoảng RR không đều nhau

2.1.4 Tiêu chuẩn chẩn đoán rung nhĩ không do bệnh van tim

RN không do bệnh van tim là RN khi không có hẹp van hai lá do thấp, không có van tim cơ học hoặc sinh học hoặc sửa hẹp van hai lá [14]

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Đây là nghiên cứu theo dõi dọc, được tiến hành theo trình tự thời gian.Bệnh nhân sẽ được theo dõi trong giai đoạn quan sát 6 tháng Dữ liệu

sẽ được thu thập tại 3 thời điểm:

1 Tại thời điểm ban đầu (khởi đầu dùng dabigatran hoặc VKA)

2 Tại thời điểm từ 30-45 ngày sau khi bắt đầu sử dụng dabigatran hoặc VKA (giai đoạn khởi đầu)

3 Tại thời điểm từ 150-210 ngày sau khi sử dụng dabigatran hoặc VKA(giai đoạn tiếp theo)

- Cách lấy cỡ mẫu: lấy cỡ mẫu thuận tiện

2.2.2 Địa điểm và thời gian tiến hành ngiên cứu

2.2.2.1 Địa điểm tiến hành nghiên cứu

Viện Tim Mạch Việt Nam, Bệnh viện Bạch Mai - số 78 Giải Phóng - Đống Đa - Hà Nội

2.2.2.2 Thời gian nghiên cứu

Từ tháng 8 năm 2017 đến tháng 08 năm 2018

2.2.3 Các bước tiến hành nghiên cứu

Bệnh nhân sẽ được xem xét thu tuyển vào nghiên cứu chỉ khi bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu và phù hợp với tiêu chuẩn thu nhận và loại trừ

Lần khám đầu: Các quy trình sau sẽ được tiến hành tại lần khám ban đầu:

Tất cả các bệnh nhân nghiên cứu hỏi kỹ tiền sử, bệnh sử và khám lâm sàng kỹ lưỡng

• Thu thập dữ liệu nhân chủng học: tuổi, giới tính, nghề nghiệp, điều kiện kinh tế, trình độ học vấn, cân nặng, chiều cao, tính chỉ số khối cơ thể (BMI) theo công thức [58] :

BMI = trọng lượng cơ thể (kg)/ [chiều cao (m)]2

• Thu thập các thông tin về bệnh đi kèm dựa vào tiền sử và tại thời điểm ban đầu

• Thu thập về trị liệu đi kèm hiện tại

• Khám thực thể: khám toàn diện các bộ phận: tim mạch, hô hấp, tiêu hóa, thần kinh…trong đó chú ý:

Nghe tim, tần số tim, nhịp tim,

Đo huyết áp: đo huyết áp động mạch bằng máy đo HA đồng hồ (Nhật Bản) có đối chiếu với máy đo HA thuỷ ngân HA được đo ở cánh tay phải sau khi đối tượng đã nằm nghỉ 10 phút trong phòng yên tĩnh, đo 2 lần và lấy số trung bình cộng

Khám hệ thống mạch máu.

 Làm các xét nghiệm cơ bản:

Tất cả các bệnh nhân được làm các xét nghiệm sau:

- Ghi điện tâm đồ 12 chuyển đạo: sử dụng máy điện tim 3 bút hoặc 1 bút của hãng Nikon Kohden, ghi điện tim đồ 12 chuyển đạo thông thường [59]

- Holter điện tâm đồ 24 giờ (nếu cần)

- Siêu âm Doppler tim qua thành ngực: làm tại phòng siêu âm Viện Tim mạch Quốc Gia Việt Nam

- Chụp X quang tim-phổi thẳng

- Siêu âm Doppler mạch máu: làm tại phòng siêu âm Viện Tim mạch Quốc Gia Việt Nam

- Xét nghiệm máu cơ bản: Công thức máu

Sinh hóa máu cơ bản

Đông máu cơ bản

 Tất cả các BN đều được làm bệnh án theo mẫu bệnh án nghiên cứu riêng (xem phần phụ lục)

 Tất cả các bệnh nhân đều được phân tầng nguy cơ thuyên tắc mạch

theo thang điểm CHA2DS2-VASc: theo Hướng dẫn lâm sàng ESC 2010 [54]

(theo Bảng 1.2; Chương 2 - Tổng quan)

- Phân tầng nguy cơ tắc mạch theo thang điểm CHA2DS2-VASc thành 3 nhóm:+ Nhóm 1: gồm CHA2DS2-VASc 0 điểm : nguy cơ thấp

+ Nhóm 2 : gồm CHA2DS2-VASc 1 điểm : nguy cơ trung bình

+ Nhóm 3: gồm CHA2DS2-VASc 2 điểm : nguy cơ cao

- Tiêu chuẩn xác định yếu tố nguy cơ theo thang điểm CHA2DS2-VASc:+ Suy tim ứ huyết hoặc phân suất tống máu thất trái (EF ≤ 40%)

Chẩn đoán suy tim ứ huyết khi có đồng thời ít nhất 2 tiêu chuẩn chính hoặc 1 tiêu chuẩn chính cùng với 2 tiêu chuẩn phụ dưới đây:

Bảng 2.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán suy tim (tiêu chẩn Framimgham)

Phản hồi gan tĩnh mạch cổ dương tính

Giảm cân nặng 4,5 kg sau 5 ngày điều trị

Phù mắt cá chân hai bên

Ho về đêmKhó thở khi gắng sứcGan to

Tràn dịch màng phổiGiảm dung tích sống 1/3 so vớibình thường

Nhịp tim nhanh (>120 chu kỳ/phút)

+ Tăng huyết áp (Hypertension): chúng tôi phân loại THA theo JNC VII: THA được chẩn đoán khi HA tâm thu ≥ 140 mmHg và/hoặc HA tâm trương ≥ 90 mmHg hoặc khi BN đang được điều trị thuốc hạ HA

+ Đái tháo đường (Diabetes Mellitus): theo khuyến cáo của hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ (ADA) năm 2012, để chẩn đoán ĐTĐ chúng ta dựa vào 1 trong

(4) Đường máu bất kỳ ≥ 11,1 mmol/l ( ≥ 200 mg/dl)

+ Tiền sử đột quỵ (Stroke) hoặc thiếu máu não thoáng qua (TIA)

Cơn thiếu máu não thoáng qua (TIA- Transient Ischemic Attack) là cơn ngắn rối loạn chức năng thần kinh do thiếu máu khu trú ở não hay võng mạc

mắt với các triệu chứng lâm sàng kéo dài ít hơn 1 giờ và không có bằng chứng nhồi máu não cấp Dựa vào khai thác tiền sử và xem các tài liệu chẩn đoán hình ảnh có từ trước.

Đột quỵ là bệnh nhân đã được chẩn đoán dựa vào lâm sàng và chụp cắt lớp vi tính sọ não cho thấy hình ảnh giảm tỉ trọng khu vực tưới máu bởi một động mạch trong não tương ứng với vị trí tổn thương thần kinh khu trú

+ Bệnh mạch máu (Vascular disease): bao gồm tiền sử nhồi máu cơ tim,bệnh động mạch ngoại vi và mảng xơ vữa phức tạp động mạch chủ

 Tất cả các bệnh nhân đều được đánh giá nguy cơ chảy máu theo thang điểm HAS - BLED: theo hướng dẫn lâm sàng của hội Tim mạch Châu

Âu (ESC) năm 2010 [54]:

- Phân tầng nguy cơ chảy máu theo thang điểm HAS-BLED: gồm 3 nhóm+ Nhóm 1: gồm HAS-BLED 0 điểm - nguy cơ thấp

+ Nhóm 2: gồm HAS-BLED 1-2 điểm - nguy cơ trung bình

+ NHóm 3: gồm HAS-BLED ≥ 3 điểm - nguy cơ cao

- Tiêu chuẩn xác định yếu tố nguy cơ theo thang điểm HAS-BLED+ Tăng huyết áp : được định nghĩa là huyết áp tâm thu > 160 mm Hg.+ Bất thường chức năng thận/gan: trong đó bất thường chức năng thận

là thận nhân tạo chu kỳ, ghép thận hoặc creatinin huyết thanh ≥ 200 mmol/l; bất thường chức năng gan là bệnh gan mạn như xơ gan hoặc bất thường sinh hóa rõ rệt, ví dụ bilirubin > 2 giới hạn trên kèm AST, ALT, alkaline

phosphatase > 3 giới hạn trên

+ Chảy máu: gồm tiền sử chảy máu và/hoặc tạng chảy máu

+ INR dao động: là INR không ổn định hoặc tỉ lệ thời gian INR trong khoảng trị liệu < 60%

+ Dùng đồng thời thuốc tăng nguy cơ chảy máu hoặc nghiện rượu: có dùng đồng thời thuốc tăng nguy cơ chảy máu như thuốc chống ngưng tập tiểu cầu hoặc thuốc kháng viêm không steroid hoặc nghiện rượu.

 Tính độ thanh thải creatinine: (theo công thức Cockcroft-Gault)[60]

• Chỉ dành cho nhóm A: ghi nhận thời gian điều trị VKA trước đó Lý

do chuyển sang điều trị với dabigatran, liều dùng của dabigatran

• Bệnh nhân sẽ được hỏi để hoàn tất hai bản câu hỏi dành cho bệnh nhân sau:

- PACT-Q2 (chỉ dành cho nhóm A)

- PACT-Q1 (chỉ dành cho nhóm B)

• Bắt đầu điều trị với dabigatran hoặc VKA

Giai đoạn khởi đầu:

Trong một lần thăm khám thực hành thường quy diễn ra từ ngày 30 đến

45 sau khi bắt đầu điều trị, các đánh giá sau sẽ được ghi nhận:

• Liều hiện tại của dabigatran và các lý do thay đổi liều (nếu có)

• Bệnh lý đi kèm mới hoặc có thay đổi

• Thay đổi trong trị liệu dùng kèm

• Độ thanh thải creatinine: giá trị creatinine huyết thanh (nếu có), độ thanhthải creatinine theo công thức Cockcroft-Gault sẽ được tính toán tự động

• Cân nặng (nếu cần cho việc tính toán độ thanh thải ở lần khám 2)

• Thu thập và báo cáo các biến chứng của việc dùng thuốc (nếu có)

• Lý do ngưng dabigatran hoặc VKA (nếu có)

• Bệnh nhân sẽ được hỏi để hoàn tất bộ câu hỏi PACT-Q2

Giai đoạn tiếp theo: