ĐÁNH GIÁ đặc điểm DỊCH tễ học, lâm SÀNG, cận lâm SÀNG VIÊM PHỔI có NHIỄM ADENOVIRUS ở TRẺ EM từ 2 THÁNG đến dưới 5 TUỔI tại BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

Hìnhthái và mức độ nặng của viêm phổi do virus thay đổi theo một số yếu tốnhư tuổi, mùa, trạng thái miễn dịch của trẻ và các yếu tố liên quan đến môitrường sống đông đúc, chật chội [8]

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HẢI PHÒNG

TRẦN THỊ THỦY

ĐÁNH GIÁ ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC, LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VIÊM PHỔI CÓ NHIỄM ADENOVIRUS Ở

TRẺ EM TỪ 2 THÁNG ĐẾN DƯỚI 5 TUỔI TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

Chuyên ngành : Nhi khoa

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

1 PGS.TS ĐÀO MINH TUẤN

2 TS.BS PHẠM THU HIỀN

K pneumoniae Klebsiella pneumoniae

M cataharrlis Moraxella catarrhalis

M.pneumonia Mycoplasma pneumonia

NKHHCT Nhiễm khuẩn hô hấp cấp tính

P aeruginosa Pseudomonas aeruginosa

S aureus Staphylococcus aureus

S mitis Streptococcus mitis

S pneumoniae Streptococcus pneumoniae

UNICEF United Nations Children,s Fund

(Qũy Nhi đồng Liên Hợp Quốc)

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Thuật ngữ bệnh viêm phổi ở trẻ em 3

1.2 Đặc điểm giải phẫu, sinh lý bộ máy hô hấp 4

1.3 Cơ chế bảo vệ của đường hô hấp 4

1.4 Khả năng đề kháng của trẻ 6

1.5 Bệnh viêm phổi do adenovirus 6

1.5.1 Đặc điểm sinh học của adenovirus 6

1.5.2 Đặc điểm dịch tễ học của viêm phổi do adenovirrus 8

1.5.3 Sinh bệnh học viêm phổi do adenovirus 9

1.5.4 Đặc điểm lâm sàng va cận lâm sàng 14

1.5.5 Điều trị 17

1.5.6 Phòng bệnh 20

1.6 Các nghiên cứu gần đây về viêm phổi do adenovirus ở trẻ em 21

1.6.1 Các nghiên cứu trên thế giới 21

1.6.2 Các nghiên cứu ở việt nam 21

1.7 Một số yếu tố liên quan đến tiên lượng nặng viêm phổi do adenovirus 21

1.7.1 Thông tin nhân khẩu học 21

1.7.2 Các bệnh kèm theo 22

1.7.3 Các yếu tố khác 22

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24

2.1 Đối tượng nghiên cứu 24

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 24

2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 24

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân 24

2.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm phổi 24

2.4.1 Thời gian nghiên cứu 25

2.4.2 Địa điểm nghiên cứu 25

2.5 Phương pháp nghiên cứu 26

2.5.1 Thiết kế nghiên cứu 26

2.5.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 27

2.5.3 Các bước tiến hành 27

2.5.4 Xử lý số liệu 33

2.6 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 34

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35

3.1 Thông tin chung của đối tượng nghiên cứu 35

3.2 Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 44

3.2.1 Đặc điểm lâm sàng 44

3.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng 47

3.2.3 Điều trị 51

3.3 Một số yếu tố liên quan tới mức độ nặng của bệnh 52

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 60

4.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 60

4.1.1 Giới tính và tuổi 60

4.1.2 Đặc điểm của bố mẹ 61

4.1.3 Phơi nhiễm thuốc lá trong gia đình 61

4.1.4 Đặc điểm theo mùa 61

4.1.5 Tiền sử sản khoa 62

4.1.6 Tiền sử bệnh tật 63

4.1.7 Đặc điểm bệnh sử 64

4.2 Đặc điểm lâm sàng của đối tượng 66

4.2.1 Mức độ bệnh 66

4.2.2 Triệu chứng cơ năng và toàn thân 67

4.2.3 Triệu chứng thực thể 67

4.3.2 Đặc điểm xét nghiệm cận lâm sàng 69

4.3.3 Đồng nhiễm vi khuẩn và virus 70

4.4 Một số yếu tố liên quan tới mức độ nặng của viêm phổi 71

KẾT LUẬN 72

KIẾN NGHỊ 74 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 3.1 Tình trạng bệnh theo nghề nghiệp của bố 36

Bảng 3.2 Tình trạng bệnh theo nghề nghiệp của mẹ 37

Bảng 3.3 Tình trạng bệnh và đặc điểm hút thuốc gia đình 37

Bảng 3.4 Tình trạng bệnh và tiền sử sản khoa của mẹ 38

Bảng 3.5 Tình trạng bệnh và tiền sử bệnh tật của trẻ 40

Bảng 3.6 Tình trạng bệnh và đặc điểm dinh dưỡng của trẻ 40

Bảng 3.7 Tình trạng bệnh và tiền sử tiêm chủng của trẻ 41

Bảng 3.8 Tình trạng bệnh và đặc điểm bệnh sử 42

Bảng 3.9 Triệu chứng toàn thân của bệnh nhân 44

Bảng 3.10 Các biểu hiện ngoài phổi 46

Bảng 3.11 Tình trạng thiếu máu của bệnh nhân 49

Bảng 3.12 Đồng nhiễm vi khuẩn 50

Bảng 3.13 Đồng nhiễm virus 51

Bảng 3.14 Tình trạng điều trị của bệnh nhân 51

Bảng 3.15 Liên quan giữa mắc viêm phổi nặng và đặc điểm chung 52

Bảng 3.16 Liên quan giữa mức độ nặng và tiền sử sản khoa 53

Bảng 3.17 Liên quan giữa mức độ nặng và tiền sử bệnh của trẻ 54

Bảng 3.18 Liên quan giữa mức độ nặng và đặc điểm bệnh của trẻ 55

Bảng 3.19 Liên quan giữa mức độ nặng và x-quang của bệnh nhân 56

Bảng 3.20 Liên quan giữa mức độ nặng và đặc điểm cận lâm sàng của

bệnh nhân 57

Bảng 3.21 Liên quan giữa mức độ nặng và đặc điểm đồng nhiễm vi khuẩn

và virus 58

Bảng 3.22 Hồi quy đa biến phân tích một số yếu tố liên quan đến tình trạng viêm phổi nặng 59

Biểu đồ 3.1 Tình trạng bệnh của bệnh nhân 35

Biểu đồ 3.2 Phân bố tình trạng bệnh theo giới tính trẻ 35

Biểu đồ 3.3 Phân bố tình trạng bệnh theo tuổi của trẻ 36

Biểu đồ 3.4 Tình trạng bệnh theo mùa 38

Biểu đồ 3.5 Tình trạng bệnh và tiền sử sử dụng thuốc kháng sinh trước khi nhập viện 43

Biểu đồ 3.6 Tình trạng bệnh và loại thuốc kháng sinh sử dụng thuốc trước khi nhập viện 43

Biểu đồ 3.7 Tình trạng thực thể của bệnh nhân 45

Biểu đồ 3.8 Tình trạng suy hô hấp của bệnh nhân 45

Biểu đồ 3.9 Đặc điểm x-quang của bệnh nhân 47

Biểu đồ 3.10 Đặc điểm xét nghiệm CRP của bệnh nhân 48

Biểu đồ 3.11 Đặc điểm xét nghiệm bạch cầu của bệnh nhân 48

Biểu đồ 3.12 Đặc điểm đồng nhiễm của bệnh nhân 50

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm phổi là nguyên nhân mắc và tử vong hàng đầu ở trẻ dưới 5 tuổi [1].Theo tổ chức Y tế Thế Giới ước tính mỗi năm có 150,7 triệu trường hợp mắcviêm phổi ở trẻ em dưới 5 tuổi và khoảng 20 triệu trường hợp viêm phổi nghiêmtrọng tới mức phải nhập viện [2] Tỷ lệ tử vong do viêm phổi mặc dù đã giảm từ 4triệu trẻ (1981) xuống còn hơn 1 triệu trẻ ( 2013) xong vẫn chiếm gần 1/5 số trẻ

tử vong trên toàn thế giới [3] Năm 2015, ước tính có khoảng 16% tương đươngvới 920136 trẻ dưới 5 tuổi tử vong do viêm phổi [4] Tỷ lệ tử vong do viêm phổitại Việt Nam đứng hàng đầu trong các bệnh hô hấp (75%) [5], chiếm 21% sovới tổng số tử vong chung ở trẻ em [6] Theo thống kê của Bộ Y Tế hàng năm

có khoảng 4000 trẻ em dưới 5 tuổi tử vong vì viêm phổi [7]

Ở Việt Nam, ngoài các nguyên nhân viêm phổi do vi khuẩn hay gặp

như: Streptococus Pneumoniae, Haemophilus influenzace và Moracella

catarhalis… thì còn gặp các nguyên nhân viêm phổi do vius.

Viêm phổi do virus xảy ra với tần suất cao nhất ở lứa tuổi 2-3 tuổi,sau đó giảm dần Mùa hay gặp nhất là vào mùa đông (lạnh và ẩm ) Hìnhthái và mức độ nặng của viêm phổi do virus thay đổi theo một số yếu tốnhư tuổi, mùa, trạng thái miễn dịch của trẻ và các yếu tố liên quan đến môitrường sống (đông đúc, chật chội) [8]

Một phân tích dựa trên 51 nghiên cứu với 56091 trẻ viêm phổi phảinhập viện cho thấy có 50,4% trường hợp xác định được căn nguyên vius

Trong đó ghi nhận 5,8% là viêm phổi do adenovirus [9] Tuy không phải

tác nhân hay gặp nhưng các trường hợp này thường nặng, có tỷ lệ tử vongcao [10], để lại di chứng, dặc biệt ở trẻ nhỏ và người có cơ địa suy giảmmiễn dịch [10],[11]

Viêm phổi do nhiễm adenovirus dễ chẩn đoán nhầm với viêm phổi

do vi khuẩn, các triệu chứng lâm sàng tiến triển nhanh mặc dù đã sử dụng

liệu pháp kháng sinh Bệnh khó phòng tránh, dễ lây nhiễm và tái phát Hiện

nay, viêm phổi adenovirus có xu hướng gia tăng và tạo thành dich lớn

trong cộng đồng

Vì vậy, chúng tôi nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu một số đặc điểm dịch tễ

học, lâm sàng, cận lâm sàng viêm phổi có nhiễm adenovirus ở trẻ dưới 5 tuổi tại Bệnh viện Nhi Trung ương” nhằm hai mục tiêu:

1 Mô tả một số đặc điểm dịch tễ học lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm phổi có nhiễm adenovirus ở trẻ từ 2 tháng đến 5 tuổi điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương năm 2017 - 2018

2 Mô tả một số yếu tố liên quan đến mức độ nặng của bệnh nhân viêm phổi có nhiễm adenovirus ở trẻ từ 2 tháng đến 5 tuổi tại địa điểm nghiên cứu.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Thuật ngữ bệnh viêm phổi ở trẻ em

Viêm phổi có thể được định nghĩa chung nhất là quá trình viêm do mộtnguyên nhân nhiễm trùng gây tổn thương nhu mô phổi [4]

- Theo hình thái tổn thương viêm phổi được chia làm 3 loại:

+ Viêm phế quản phổi: là danh từ để chỉ tình trạng viêm các phế quảnnhỏ, phế nang và các tổ chức xung quanh phế nang Tổn thương viêm rải ráchai phổi làm rối loạn trao đổi khí, tắc nghẽn đường thở dễ gây suy hô hấp và

- Theo hoàn cảnh mắc bệnh, viêm phổi được chia thành:

+ Viêm phổi cộng đồng: là tình trạng viêm cấp tính nhu mô phổi màngười bệnh mắc phải tình trạng nhiễm khuẩn này tại cộng đồng [9]

+ Viêm phổi bệnh viện: là các trường hợp viêm phổi xảy ra sau khinhập viện 48 giờ

1.2 Đặc điểm giải phẫu, sinh lý bộ máy hô hấp

Bộ máy hô hấp được hình thành từ tuần thứ 3-4 trong thời kỳ bào thai.Sau khi trẻ ra đời bộ máy hô hấp vẫn chưa hoàn thành mà còn tiếp tục pháttriển và hoàn thiện [10]

Ở trẻ nhỏ mũi và khoang hầu tương đối nhỏ, lỗ mũi và ống mũi hẹp,niêm mạc mũi mỏng, mịn, giàu mạch máu dễ xung huyết do đó dễ bị tắc.Thanh, khí, phế quản có đường kính tương đối hẹp, tổ chức đàn hồi kém pháttriển, vòng sụn mềm dễ biến dạng, niêm mạc nhiều mạch máu, do đó khi trẻ

bị viêm nhiễm đường hô hấp, niêm mạc thanh khí phế quản dễ bị phù nề, xuấttiết và biến dạng [11] Trẻ càng nhỏ, lòng phế quản càng hẹp, càng dễ co thắt

và biến dạng [12]

Phế nang xuất hiện vào khoảng tuần 30 của thời kỳ bào thai, có mặt ởtoàn bộ phổi vào tuần thứ 36 Số lượng phế nang ở trẻ sơ sinh vào khoảng20.106 - 30.106 và tăng nhanh gấp khoảng 10 lần khi trẻ 8 tuổi Thể tích củaphổi cũng phát triển rất nhanh, khoảng 65 - 67 ml ở trẻ sơ sinh và tăng lên gấp

10 lần khi trẻ được 10 tuổi Phổi của trẻ ít tổ chức đàn hồi, đặc biệt xungquanh các phế nang và thành mao mạch Các cơ quan ở lồng ngực chưa pháttriển đầy đủ nên lồng ngực di động kém dẫn đến dễ bị xẹp phổi, khí phếthũng, giãn các phế nang khi bị viêm phổi [5] Trung tâm hô hấp trẻ nhỏ cũngchưa hoàn thiện nên chưa điều hòa tốt nhịp thở và dễ bị ức chế do nhiềunguyên nhân khác nhau hơn ở trẻ lớn và người lớn [11]

Do những đặc điểm giải phẫu, sinh lý bộ phận hô hấp của trẻ em như

đã mô tả ở trên nên trẻ em, nhất là trẻ nhỏ dễ mắc bệnh đường hô hấp đặc biệt

là viêm phổi và khi bị bệnh trẻ thường bị nặng

1.3 Cơ chế bảo vệ của đường hô hấp

Mỗi ngày cơ thể trao đổi một thể tích khí từ 6000 đến 8000 lít Khí thởbình thường dù có trong lành cũng chứa rất nhiều vi vật thể nhỏ, trong đó cócác vi sinh vật gây bệnh Trước nguy cơ xâm nhập của nguyên nhân có hại

hoặc gây bệnh, bộ máy hô hấp có hệ thống cấu trúc giải phẫu và sinh lý thíchhợp để tự bảo vệ mình.

* Màng lọc không khí: dọc đường thở từ cửa mũi đến phế nang, có một

hệ thống rào cản, lọc không khí Tại mũi các lông mọc theo các hướng đanxen nhau Lớp niêm mạc ở mũi họng giàu mạch máu với sự tiết chất nhầy liêntục [13] Tại thanh quản có sự vận động nhịp nhàng đóng, mở của nắp thanhmôn theo chu kỳ thở

* Phản xạ ho: phản xạ ho rất quan trọng giúp cơ thể tống đẩy được dịvật và các chất viêm nhầy xuất tiết ra khỏi đường thở

* Hàng rào niêm mạc và hệ thống nhung mao: khoảng 80% tế bào lát

hệ thống phế quản lớn là tế bào biểu mô hình trụ có nhung mao giả tầng Mỗi

tế bào có khoảng 250 - 275 lông rung, sự vận động của các lông rung này theokiểu làn sóng với tần số 1000 lần/phút được chuyển theo hướng về phía hầuhọng Tất cả các vật thể lạ cùng chất nhầy bị tống ra ngoài với vận tốcl0nm/phút Hàng rào niêm mạc đã ngăn chặn phần lớn vi vật thể có kíchthước trên 5µm không lọt vào phế nang [5],[14]

* Hệ thống thực bào: bao gồm lớp tế bào biểu mô nằm trên mặt màngđáy phế nang, tế bào diệt tự nhiên (Natural killer) Có tác dụng bắt, bất hoạthoặc tiêu diệt các vi sinh vật, các kháng nguyên lạ xâm nhập vào cơ thể

* Hàng rào miễn dịch (tế bào và dịch thể): Lympho T sau khi nhận diệnkháng nguyên sẽ hoạt hóa và biệt hóa lympho B thành tương bào để sản xuấtkháng thể đặc hiệu Sản phẩm kháng thể được chuyển tới mô kẽ, lòng phếnang làm bất hoạt kháng nguyên [15]

* Các dịch tiết của hệ hô hấp (Surfactant, lysozyme ): cũng đóng vaitrò rất quan trọng trong chống nhiễm khuẩn để bảo vệ hệ hô hấp [11]

Tóm lại: Hệ hô hấp có rất nhiều cơ chế bảo vệ khác nhau nhưng chúngquan hệ rất mật thiết và hoạt động hỗ trợ nhau để đạt được hiệu quả quantrọng nhất là chức năng tự bảo vệ

1.4 Khả năng đề kháng của trẻ

Sau đẻ, trẻ được bảo vệ chủ yếu bằng lượng IgA của mẹ truyền qua rauthai và sữa mẹ Thời kỳ dưới 1 tuổi, nồng độ globulin máu do cơ thể trẻ tạo rarất thấp [15] Ở trẻ em, tổng hợp globulin miễn dịch IgA chậm hơn nhiều sovới các globulin miễn dịch khác Nồng độ IgA rất thấp cả trong huyết thanhlẫn trong dịch tiết ở phổi [15],[16]

Các tế bào miễn dịch nằm rải rác ở các nơi trong phổi Khả năng huyđộng và phối hợp còn chậm chạp, quá trình đề kháng nhiễm trùng của trẻ cònyếu [17]

Sự chưa hoàn thiện của hệ thống phòng vệ trên là điều kiện thuận lợi đểtrẻ dễ bị nhiễm khuẩn hô hấp

1.5 Bệnh viêm phổi do adenovirus

1.5.1 Đặc điểm sinh học của adenovirus

3 phân tử polypetid tạo hexon, 1 phân tử polypetid tạo penton và 1 phân tửglycoprotein tạo sợi đỉnh Cả 5 phân tử này nằm trên bề mặt hạt virut còn cácphân tử khác nằm bên trong hạt [22]

1.5.1.2 Cấu trúc kháng nguyên của virus

Adenovirus có cấu trúc kháng nguyên phức tạp Có 3 loại khángnguyên cấu trúc capsid đó là:

- Hexon mang tính đặc hiệu nhóm, thứ nhóm và type

- Penton mang tính đặc hiệu nhóm và thứ nhóm.

- Sợi mang tính đặc hiệu thứ nhóm và type

Kháng thể trong huyết thanh sẽ tương tác với các kháng nguyên trongphản ứng trung hòa và ức chế ngưng kết hồng cầu Khi adenovirus nhân lêntrong tế bào nuôi cấy còn phát hiện nhiều kháng nguyên khác mang tính cảmnhiễm [22]

1.5.1.3 Phân loại

Họ adenoviridae gồm 2 chi: mastadenovirus gây nhiễm ở động vật có

vú kể cả người, Aviadenovirus gây nhiễm ở chim Ở người đã phát hiện 56type adenovirus chia thành 7 loài với các đặc tính sinh học và đặc điểm gâybệnh đặc trưng cho từng loài [22],[23]

1.5.1.4 Sức đề kháng và sự nhân lên của virus

Adenovirus là virus không có vỏ bọc nên có khả năng đề kháng vớinhiều chất sát khuẩn làm tan màng lipid như cồn, ete, nhưng nhạy cảm vớinhiệt, formaldehyde, và một số chất tẩy rửa Nó bền vững trong phạm vi pHrộng từ 2 - 10 Adenovirus có thể tồn tại mà không giảm hoạt tính xâm nhiễmkhi ở 40C trong nhiều tuần hoặc ở -250C trong nhiều tháng

Adenovirus nhân lên tốt trong tế bào của người (tế bào ối, tuyến giáp,thận) và các dòng tế bào HeLa, KB, Hep – 2 Virus nhân lên và chín trongnhân tế bào túc chủ Các tế bào nhiễm virus tròn lại, trong nhân xuất hiệnnhững hạt vùi Thời gian cho một chu kỳ nhân lên trung bình là 30 giờ Bệnhphẩm nuôi cấy virus tùy theo bệnh cảnh lâm sàng, có thể là dịch tỵ hầu, nướcmắt, hay phân Nuôi cấy bệnh phẩm vào các tế bào thích hợp như HeLa,Hep-2 , phát hiện hiệu ứng tế bào bệnh, sự hủy hoại tế bào nuôi cấy xảy rasau 2 - 4 ngày [22]

1.5.2 Đặc điểm dịch tễ học của viêm phổi do adenovirrus

1.5.2.1 Đặc điểm dịch tễ học

Viêm phổi do adenovirus lưu hành rộng rãi trên toàn thế giới Ở vùng

ôn đới, bệnh xảy ra trong cả năm, nhưng tần số mắc cao hơn vào mùa xuân ỞViệt Nam, adenovirus lưu hành rộng rãi ở nhiều nơi trong cả nước Bệnhthường xảy ra tản phát trong năm, tập trung vào những tháng xuân - hè nên rất

dễ nhầm lẫn với bệnh viêm đường hô hấp cấp do các virus khác vào mùa xuânhoặc với bệnh sốt Dengue vào đầu mùa hè khi bệnh không có thể viêm kếtmạc cấp nổi trội [24]

1.5.2.2 Nguồn truyền nhiễm

- Ổ chứa adenovirus là người Bệnh nhân là nguồn truyền nhiễm trongsuốt thời kỳ mắc bệnh

- Thời gian ủ bệnh: từ 5-12 ngày, trung bình là 8 ngày, có thể kéo dàitrên 12 ngày

- Thời kỳ lây truyền: Bệnh bắt đầu lây truyền vào cuối thời kỳ ủ bệnh

và kéo dài đến 14 ngày sau khi phát bệnh hoặc có thể lâu hơn khi cơ thể vẫncòn đào thải adenovirus ra ngoài [22]

1.5.2.3 Phương thức lây truyền

Bệnh lây truyền do tiếp xúc trực tiếp giữa người với người qua đường

hô hấp; có thể lây qua niêm mạc do bơi lội hoặc nguồn nước rửa bị ô nhiễmdịch tiết từ mắt, mũi, phân của bệnh nhân hoặc tiếp xúc gián tiếp qua đồ dùngcủa bệnh nhân bị nhiễm adenovirus Sự lây truyền của bệnh thường xảy ra ởphòng khám bệnh, đặc biệt là ở phòng khám mắt Các nhân viên y tế dễ bị lâybệnh và từ đó có thể là nguồn lây truyền sang những thành viên khác tronggia đình và những người xung quanh Bệnh cũng có thể lây truyền qua giọtnước bọt như những hạt khí dung bằng đường hô hấp hoặc lây truyền qua bểbơi bị nhiễm adenovirus [22]

1.5.2.4 Tính cảm nhiễm và miễn dịch

Viêm phổi do adenovirus có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi Trên 90% trẻ sơsinh có kháng thể với một số type adenovirus phổ biến do được truyền từ mẹqua rau thai, vì vậy trẻ được bảo vệ cho đến 6 tháng đầu đời Sau 6 tháng, chỉcòn 14% trẻ còn đáp ứng miễn dịch tự nhiên với adenovirus Tỉ lệ mắc bệnhcao nhất ở lứa tuổi từ 6 tháng đến 5 tuổi, rất hiếm khi viêm phổi adenovirusxảy ra ở trẻ sơ sinh Sinh bệnh học nhiễm adenovirus thời kỳ sơ sinh hiện nayvẫn chưa rõ Có thể do lây truyền ngang từ bà mẹ hoặc các thành viên kháctrong gia đình trong quá trình chăm sóc trẻ, cũng có thể do nhiễm trước hoặcngay sau sinh đặc biệt ở những trẻ đẻ thường, tiếp xúc với dịch tiết đường âmđạo của bà mẹ có nhiễm adenovirus Những trường hợp viêm phổi adenovirusthời kỳ sơ sinh thường nặng và có thể tử vong Sau khi bị bệnh sẽ được miễndịch đặc hiệu týp Có thể bị mắc bệnh lại do bị nhiễm týp adenovirus khác.Đến nay vẫn chưa biết rõ về vai trò và thời gian miễn dịch sau khi mắcadenovirus Có đến 70-80% trẻ trên 5 tuổi có kháng thể trung hòa khángnguyên adenovirus type 1 và 2, 50% với type 5, gần 100% người lớn đã cókháng thể đặc hiệu với nhiều týp adenovirus [22]

1.5.3 Sinh bệnh học viêm phổi do adenovirus.

1.5.3.1 Sự xâm nhập của adenovirus

Trong viêm phổi do adenovirus, ban đầu virus xâm nhập vào đường hôhấp trên, tấn công vào các màng nhầy của mũi, họng miệng, và kết mạc Cóthể phân lập được adenovirus từ đờm và các dịch tiết đường hô hấp 2 ngàytrước khi có triệu chứng cho đến 8 ngày sau đó Thời gian lây nhiễm nhanhtrong cơ thể được cho là hít trực tiếp những hạt chứa virus vào phổi Bìnhthường đường hô hấp dưới được bảo vệ bằng các cơ chế phòng vệ sinh lý, baogồm phản xạ ho, sự vận chuyển của tế bào lông chuyển, lớp dịch nhầy, cácđại thực bào có mặt ở trong phế nang và tiểu phế quản, IgA tiết, và globulinmiễn dịch khác Nếu các cơ chế phòng vệ không đủ khả năng loại bỏ virus ra

khỏi đường hô hấp, virus từ đường hô hấp trên sẽ nhanh chóng lan dọc xuốngdưới Hệ thống biểu mô lông chuyển bị tổn thương trực tiếp dẫn đến tắcnghẽn đường thở do phù nề, tăng tiết, ứ đọng dịch và do các mảnh vỡ tế bào.

Ở trẻ nhỏ do đường thở nhỏ nên quá trình này đặc biệt nghiêm trọng [25]

Adenovirus đi vào tế bào vật chủ bằng hai cơ chế phối hợp Đầu tiên,virus bám vào tế bào vật chủ bằng cách liên kết các sợi fiber với các thụ thểcủa tế bào chủ Các protein fiber có 3 nhánh: một đuôi N-terminal tương tácvới các phân tử Penton base, một miền trục trung tâm, và một miền hình cầu C-terminal Thụ thể bề mặt tế bào chủ bao gồm CD46 và CAR (CoxsackievirusAdenovirus Receptor) CD46 hoạt động như các thụ thể đặc hiệu đối với nhómadenovirus type B, trong khi CAR là thụ thể của tất cả các type huyết thanhkhác Các phức hệ phù hợp mô (major histocompatibility complex - MHC) và

dư lượng axit sialic cũng có thể đóng góp vào giai đoạn này

Sau khi bám dính, một pepton base của adenovirus tương tác với một

‘v intergrin đồng thụ thể trên bề mặt tế bào chủ Sự tương tác này hoạt hóaphản ứng trùng hợp actin, dẫn đến quá trình nội thực bào, do đó adenovirusdược đưa vào trong tế bào vật chủ qua lõm áo trên màng (túi clathrin) [26]

1.5.3.2 Sự nhân lên và giải phóng của virus

Sau khi đi vào trong tế bào vật chủ, hạt virus sẽ thoát ra khỏi túi nộithực bào (endosome) nhờ pH trong endosome thay đổi, bị vỡ ra giải phóngnucleocapsid Vi ống gắn với hexon và vận chuyển hạt nucleocapsid này vàogần lỗ màng nhân Vỏ capsid bị phân giải, DNA được giải phóng và vào nhânqua lỗ màng nhân, thực hiện quá trình biểu hiện gen (gen expression): nhânđôi, phiên mã, dịch mã Sau đó tổng hợp các thành phần của virus để thựchiện việc lắp ráp tạo thành các hạt virus hoàn chỉnh Sau khi được hình thành,các hạt virus hoàn chỉnh thoát ra ngoài, gây vỡ tế bào chủ và lây nhiễm chocác tế bào khác [26]

1.5.3.3.Phản ứng viêm và đáp ứng miễn dịch của vật chủ

Sau khi bị virus xâm nhập, tế bào đường hô hấp bị chết do virus nhânlên phá huỷ tế bào hoặc bởi phản ứng miễn dịch, nhằm tiêu diệt virus sẽ tiêudiệt luôn tế bào Phổi có thể tổn thương thêm nữa thông qua đáp ứng miễndịch khi bạch cầu lympho kích hoạt các chất hoá ứng động, cytokine, làmphát động quá trình viêm, làm các dịch thoát ra các phế nang Mức độ và tínhchất của phản ứng viêm tại đường hô hấp được quyết định bởi các cytokine vàchemokine tiết ra bởi tế bào biểu mô bị tổn thương, thu hút và hoạt hóa bạchcầu liên quan đến quá trình viêm Những con đường thông qua các cytokinenày góp phần gây viêm đường thở trong viêm phổi [22]

- Tác động trực tiếp của adeno lên tế bào đường hô hấp và cơ quan khác:Thay đổi bệnh lý sớm được quan sát thấy ở biểu mô niêm mạc đường

hô hấp Mức độ tổn thương khác nhau với các týp huyết thanh khác nhau Khinuôi cấy virus trên tế bào biểu mô khí phế quản, sự tăng trưởng củaadenovirus type 7 gây ra hiệu ứng bệnh biến tế bào (the cytopathologic effect

- CPE) Các tế bào cảm nhiễm trương phồng lên do hình thành hạt vùi trongnhân, tích lũy dịch thể [26]

Đáp ứng viêm liên quan đến nhiễm virus bao gồm thâm nhiễm bạchcầu đơn nhân ở lớp dưới niêm mạc và khoảng quanh mạch có thể dẫn đến tắclòng phế quản Co thắt cơ trơn phế quản thường xảy ra trong phản ứng viêmnày Sự ảnh hưởng đến các phế bào II dẫn đến giảm sản xuất surfactant, hìnhthành màng hyaline và phù phổi Hậu quả là xẹp phổi, phù phổi kẽ và rối loạnthông khí-tưới máu gây ra thiếu oxy máu đáng kể đi kèm với tắc nghẽn đườngthở Bội nhiễm vi khuẩn thường gặp do cơ chế bảo vệ bình thường bị thayđổi, biến đổi dịch tiết và thay đổi hệ vi khuẩn chí

Mẫu sinh thiết phổi bệnh nhân chết vì viêm phổi adenovirus cho thấy

sự phá hủy lông mao biểu mô khí quản, và quá phát các tế bào biểu mô đường

hô hấp khác, với sự hiện diện của thể vùi trong nhân Trong viêm phổi nặng

giải phẫu bệnh có hình ảnh viêm hoại tử phế quản, tiểu phế quản Cùng với đó

là sự xâm nhập của tế bào đơn nhân, hoại tử biểu mô, phá hủy lớp mànghyaline Các tế bào lông chuyển và các tế bào hình đài tiết nhầy biến mất, bósợi cơ và sợi đàn hồi bị phân tán Thông thường, các tế bào biểu mô có hìnhdạng đặc trưng khi nhiễm adenovirus Những tế bào bệnh bị trương phồng vàmất màng nhân, các thành phần của nhân di chuyển vào tế bào chất Có hiệntượng phù mạch, tách thành, và đôi khi có huyết khối [25]

Ngoài phổi, Adenovirus còn gây các biều hiện ở gan Có thể phân lậpđược virus từ mẫu bệnh phẩm gan Kiểm tra dưới kính hiển vi điện tử pháthiện được các hạt vùi do adenovirus trong nhân tế bào gan Thông qua đườngmáu, virus có thể xâm nhập hệ thống thần kinh trung ương Hầu hết bệnhnhân nhiễm trùng thần kinh trung ương adenovirus là những bệnh nhân cóviêm phổi trước dó Giải phẫu bệnh mô thần kinh cho thấy hình ảnh phù nề,xung huyết, thâm nhiễm quanh mạch của tế bào lympho, cùng với những hạtvùi lớn trong nhân tế bào thần kinh Ngoài ra, còn ghi nhận sự tác động củaadenovirus lên các tế bào, mô cơ quan khác trong cơ thể như tế bào biểu môống thận, biểu mô dạ dày ruột, hạch bạch huyết, cơ vân

- Sự kiện miễn dịch:

Các tế bào miễn dịch cũng đóng vai trò quan trọng trong cơ chế bệnhsinh Các tế bào biểu mô nhiễm virus làm xuất hiện một chuỗi các sự kiện củamiễn dịch bẩm sinh Tế bào biểu mô bị nhiễm tiết ra IL-1, IL-6, IL-8 và cácyếu tố hòa tan khác thu hút và kích hoạt các tế bào miễn dịch Cuối cùng,TCD8+ tấn công tế bào nhiễm virus gây ly giải tế bào Các yếu tố bề mặt tếbào tạo điều kiện dẫn đường cho tế bào lympho đến mô phổi vẫn đang đượcnghiên cứu Các phản ứng tại chỗ do nhiễm adenovirus phụ thuộc cơ quannhiễm, phương thức lây truyền, các serotype của virus, nồng độ các kháng thể

và tình trạng miễn dịch của vật chủ Ba ngày sau nhiễm virus, cơ thể bắt đầu

có hiện tượng xuất tiết, và sản xuất các kháng thể IgA đưa vào trong đường

hô hấp Khoảng 7 ngày sau khi khởi phát bệnh, xuất hiện các kháng thể trunghòa huyết thanh, kháng thể ức chế hemagglutinin, và kháng thể cố định bổthể Nhìn chung, kháng thể trung hòa là các chỉ số nhạy cảm nhất của nhiễmadenovirus, tiếp theo là kháng thể ức chế hemagglutinin, và kháng thể cố định

bổ thể là ít nhậy cảm nhất Nồng độ kháng thể đạt đỉnh trong 2 đến 3 tuần;kháng thể cố định bổ thể giảm dần trong 2 đến 3 tháng nhưng có thể kéo dàiđến 1 năm Kháng thể trung hòa huyết thanh tồn tại trong một khoảng thờigian dài có thể hơn 10 năm Vì vậy hiếm khi tái nhiễm adenovirus cùngserotype

Các nghiên cứu của Ginsberg và cộng sự ở chuột cho thấy trong viêmphổi adenovirus có tăng nồng độ các cytokine như yếu tố hoại tử u - TNF‘,interleukin 1, và interleukin 6 vào 2-3 ngày đầu của bệnh Tuy nhiên, chỉTNF‘ có vai trò ở pha cấp trong cơ chế bệnh học Giai đoạn sau của phản ứngviêm là do sự xâm nhập của các tế bào T gây độc tế bào [27] Trong mộtnghiên cứu của Kawasaki và đồng nghiệp so sánh kết quả thử nghiệm lâmsàng và kết quả xét nghiệm ở trẻ viêm phổi adenovirus với những trẻ viêmphổi do cúm và virus hợp bào hô hấp Họ nhận thấy rằng viêm phổi nhiễmadenovirus còn có tế bào lympho không điển hình, CRP và máu lắng, nồng độIL-6 huyết thanh trung bình cũng cao hơn đáng kể so với cúm và RSV [28]

Mistchenko và cộng sự nghiên cứu các cytokine và phức hợp miễn dịchlưu hành trong máu ở 38 trẻ viêm phổi adenovirus Nghiên cứu chia thành banhóm dựa trên mức độ bệnh: trung bình, nặng, và tử vong Không ghi nhậndấu ấn của IL1 trong huyết thanh trường hợp trung bình nhưng tìm thấy ở 7trên 12 trẻ viêm phổi nặng và ở 13 trong 16 trẻ tử vong TNF‘ thường cótrong huyết thanh của các trường hợp tử vong, 2 trong số 12 bệnh nhân nặngnhưng không tử vong và không tìm thấy ở nhóm trung bình IL8 đã được ghinhận ở cả 3 nhóm, nhưng giá trị cao nhất ở nhóm tử vong Phức hợp khángthể (có chứa IgG) đã được tìm thấy trong 7 trong số 16 trẻ tử vong Những

trường hợp tăng nồng độ IL6, IL8, và TNF‘ là những trẻ có giảm tưới máu tổchức, sốt cao, co giật và sốc nhiễm trùng Năm trong số 10 trẻ viêm phổi nặng

và tử vong có tự kháng thể kháng cơ trơn trong máu [28] Nhiều nghiên cứukhác cũng chỉ ra rằng, sự có mặt IL-6, IL-8, và TNF-a có liên quan đáng kểvới viêm phổi adenovirus nặng và tử vong Hơn nữa, nồng độ các cytokinetương quan chặt chẽ với biểu hiện lâm sàng, do vậy rất khó phân biệt vớinhiễm khuẩn, đặc biệt những bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn do vi khuẩn gram

âm Một số báo cáo cho thấy tỷ lệ tử vong liên quan đến adenovirus thường

là thấp, tuy nhiên ở trẻ suy dinh dưỡng với nhiễm trùng hô hấp nặng nguy cơ

tử vong cao gấp 2-3 lân so với trẻ khỏe mạnh Ngoài ra, ở những bệnh nhânghép tạng hoặc suy giảm miễn dịch, nhiễm adenovirus có thể dẫn đến nhiễmtrùng lan tỏa, với tỷ lệ tử vong> 53% [29],[30]

1.5.4 Đặc điểm lâm sàng va cận lâm sàng

1.5.4.1 Lâm sàng

 Triệu chứng đường hô hấp

Viêm phổi adenovirus thường gặp ở trẻ trên 6 tháng tuổi, đặc biệt cao ởlứa tuổi từ 6-12 tháng, hiếm gặp ở thời kỳ sơ sinh Phần lớn các trường hợp cóbiểu hiện của hội chứng viêm long đường hô hấp trên trước đó vài ngày Thời

kỳ nung bệnh từ 6 – 8 ngày Bệnh đột ngột với sốt cao 390C, ho, chảy nướcmũi, mệt mỏi, đau đầu, đau họng, khàn tiếng, viêm kết mạc và tiêu chảy.Thông thường trong gia đình cũng có người bị bệnh với biểu hiện tương tự.Trong một nghiên cứu, có khoảng 45% trường hợp viêm phổi do Adenovirus

có tiền sử tiếp xúc với nguồn bệnh [31]

Trong viêm phổi do các căn nguyên khác Bệnh cảnh khá giống vớiviêm phổi do vi khuẩn nhưng kém đáp ứng với điều trị kháng sinh Trẻthường thở nhanh, gắng sức Có thể suy hô hấp, đặc biệt ở trẻ nhỏ Mức độkhó thở thường trội hơn các biểu hiện nhiễm trùng và triệu chứng thực thể tạiphổi Nghe phổi có thể thấy ran rít, ran ngáy (tắc nghẽn đường thở) Khó xác

định vị trí các ran ở trẻ quá nhỏ, có tình trạng khí phế thũng Trong trườnghợp khí phế thũng nhiều khám thấy lồng ngực căng, gõ vang, thông khí phổigiảm, gan lách có thể sờ thấy do bị đẩy xuống thấp [10],[21],[31]

Bệnh thường nặng và dai dẳng, số ngày nằm viện kéo dài (thời gianđiều trị trung bình là 20 ngày) [11],[34] Nhìn chung, viêm phổi doAdenovirus không có triệu chứng đặc hiệu Nhưng bệnh thường nặng diễnbiến cấp tính Có tới 29% phải hô hấp hỗ trợ Các biểu hiện ở cơ quan khácngoài hô hấp khá đa dạng và phức tạp (tiêu hóa, thần kinh, tim mạch, v.v.).Điểm nối bật để hướng tới viêm phế quản phổi do Adenovirus thường dựavào tiến triển, vào yếu tố lâm sàng ít phù hợp giữa cơ năng và thực thể [11],[22], [31]

 Triệu chứng ngoài đường hô hấp

Trong số các virus đường hô hấp thường gặp, adenovirus là virus duynhất có thể lây lan đến các cơ quan khác gây viêm kết mạc, viêm dạ dày ruột,viêm bàng quang xuất huyết, viêm não màng não Ngoài ra, có thể còn có cácbiểu hiện ở gan, lách, tụy, thận, hoặc cơ tim cả ở trẻ khỏe mạnh và trẻ suygiảm miễn dịch

Sinh bệnh học của các biểu hiện ngoài phổi hiện còn chưa được biết rõ.Tuy nhiên, có một số giả thuyết về cơ chế tổn thương do các phản ứng miễndịch và gây độc tế bào Các kháng nguyên Penton, một thành phần của capsidvirus có khả năng gây độc cho tế bào Trong môi trường nuôi cấy virus, nhậnthấy các protein này được tổng hợp với số lượng vượt quá nhu cầu cho việclắp ráp các virion hoàn chỉnh, được giải phóng vào máu kéo dài và có thể gâytổn thương lan tỏa cho các tế bào nội mô Một giải thuyết khác là do sự lưuhành của phức hợp kháng thể kháng nguyên adenovirus gây độc đến các tếbào trong môi trường nuôi cấy Đã có báo cáo về một số trường hợp viêmphổi nặng do adenovirus có hội chứng Reye với các biểu hiện rối loạn chứcnăng gan, và não [35]

1.5.4.2 Cận lâm sàng

 X- quang ngực thẳng

Hình ảnh thâm nhiễm lan tỏa, thường là cả hai bên Hiếm khi, có tràndịch màng phổi hoặc hạch trung thất Hình ảnh X-quang thường gặp là ứ khíphổi, đám mờ rải rác, dày thành phế quản, có thể có các vùng xẹp phổi Rốn phổi

có thể đậm nhưng rốn phổi lớn do hạch to thường không gặp Các triệu chứng Xquang vẫn tồn tại trong 2 đến 4 tuần và thay đổi chậm [11], [31], [36]

 Xét nghiệm máu

Mặc dù ít khi thấy có sự thay đổi về số lượng bạch cầu, nhưng có thểgiảm số lượng tế bào lympho trước hoặc lúc có dấu hiệu khởi phát trên lâmsàng Tăng bạch cầu trung tính thường xảy ra trong giai đoạn sớm của bệnh,

và giảm trong giai đoạn sau Giảm bạch cầu có thể xảy ra trong các trườnghợp nặng do tác dụng trực tiếp gây độc của virus trên bạch cầu, hoặc ức chếtủy, hoặc cả hai Máu lắng bình thường hoặc cao trên 55 mm/giờ đầu [22]

Viêm phổi do adenovirus có số lượng bạch cầu trung tính, CRP và máulắng, nồng độ IL-6 huyết thanh trung bình cũng cao hơn đáng kể so với nhiễmcúm và RSV [27], [28]

 Các xét nghiệm chẩn đoán

Để chẩn đoán nhiễm adenovirus có thể sử dụng phương pháp nuôi cấy

tế bào, phương pháp phát hiện kháng nguyên trực tiếp, hoặc PCR Các xétnghiệm huyết thanh tìm kháng thể không có giá trị chẩn đoán [22]

- Phương pháp nuôi cấy tế bào: Hầu hết các type adenovirus đều pháttriển tốt khi nuôi cấy tế bào Tuy nhiên phương pháp này thường đòi hỏi 2-7ngày và do đó không giúp ích cho chẩn đoán căn nguyên sớm

- Phương pháp kháng thể huỳnh quang trực tiếp: Bệnh phẩm hô hấp hay

từ mắt có thể được kiểm tra bằng cách sử dụng phương pháp nhuộm miễndịch huỳnh quang với kháng thể để phát hiện protein adenovirus Các xétnghiệm miễn dịch liên kết enzyme có sẵn có thể được sử dụng để nhanh

chóng phát hiện adenovirus trong các mẫu bệnh phẩm thường là phân

- Phương pháp PCR: Các xét nghiệm sinh học phân tử như PCR cho kếtquả nhanh chóng, độ nhạy cao và có thể chẩn đoán được các serotype và đặcbiệt có ích ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch, khi mà xét nghiệm miễn dịchhuỳnh quang có thể cho kết quả âm tính giả [24]

So với nuôi cấy tế bào, độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị phản ứng dương tính

và âm tính của PCR là 100%, 97,5%, 58,3% và 100%, tương ứng là 57%,100%, 100% và 97,7% đối với phương pháp kháng thể huỳnh quang trực tiếp

Độ nhạy của phương pháp nuôi cấy tế bào là rất thấp (16,6% - sau ba ngày ủ,tuy nhiên, nó tăng lên đến 58,3% sau năm ngày ủ) Bước quan trọng nhất chophân lập adenovirus ở đường hô hấp, là mẫu bệnh phẩm phải được lấy đủ sốlượng và chất lượng Tỷ lệ phát hiện adenovirus của PCR là 100% khi sốlượng các bản sao trong huyết tương là ≥ 10 copies / giếng [37]

Mặc dù nuôi cấy tế bào vẫn là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán nhiễmadenovirus, nhưng PCR là một phương pháp nhanh chóng với độ nhạy và độđặc hiệu cao Tuy nhiên, cần phải cẩn trọng trong quá trình bảo quản, táchchiết DNA, vì lượng axit nucleic trong mẫu là rất quan trọng để cho kết quảtốt nhất

 Biến chứng

Các di chứng đáng sợ thường xảy ra sau viêm phổi do Adenovirusgồm: giãn phế quản, xơ hoá phổi mãn và viêm phổi kẽ bong vẩy biểu mô Đặcbiệt, Adenovirus type 1, 3, 4, 7, 21 thường gây viêm tiểu phế quản tắc nghẽn(dẫn đến hội chứng phổi tăng sáng một bên hay hội chứng Swyer-James), vàcũng tác nhân chính thường gây viêm phổi nặng tối cấp ở trẻ nhỏ

1.5.5 Điều trị

1.5.5.1 Thông thoáng đường thở

Tư thế bệnh nhân phù hợp, làm sạch các chất tiết vùng mũi họng;Kinesitherapy (lý liệu pháp hô hấp) hỗ trợ Chú ý vấn đề xử lý chất thải tiếttrong và sau khi làm liệu pháp để tránh lây lan virus

1.5.5.2 Liệu pháp oxy

Tình trạng thiếu oxy do bất tương xứng tưới máu-thông khí thường xảy

ra, mặc dù vậy trên lâm sàng thường khó nhận định ở giai đoạn sớm Nếu trẻthở rên, thở rất nhanh, rút lõm lồng ngực nặng hoặc SpO2 dưới 90-92% cầnphải được hỗ trợ hô hấp Theo khuyến cáo của AAP chỉ nên sử dụng liệupháp oxy cho những trường hợp độ bão hòa oxy xuống dưới 90%, mặc dù cóthể sử dụng khi bão hòa oxy ở mức cao hơn [38]

1.5.5.3 Điều trị triệu chứng và hỗ trợ

Dùng thuốc hạ sốt nếu trẻ sốt cao Không dùng thuốc giảm ho, chỉ nêndùng thuốc làm loãng đờm

Cung cấp đủ dịch và nhu cầu dinh dưỡng cho trẻ là việc rất quan trọng

Bù lượng dịch thiếu do ăn uống kém, sốt, thở nhanh, nôn trớ Đủ dịch giúplàm loãng đờm, đủ năng lượng cho hệ thống lông chuyển hoạt động và trẻ ho

có hiệu quả Cần chú ý, trong viêm phổi hội chứng tăng tiết hormone chốngbài niệu không thích hợp (SIADH) có thể xảy ra

1.5.5.4 Chống nhiễm khuẩn

Bệnh cảnh viêm phổi do adenovirus khá giống với viêm phổi do vikhuẩn Do vậy nhiều trường hợp được điều trị kháng sinh ngay khi nhập viện.Bên cạnh đó, khả năng gây viêm, hoại tử biểu mô đường thở mạnh củaadenovirus, nguy cơ bội nhiễm vi khuẩn cao nên cần phải tuân thủ nguyên tắc

vô khuẩn trong chăm sóc trẻ bệnh Chỉ định điều trị kháng sinh ngay khi cóbằng chứng nhiễm khuẩn Trong thực tế, phần lớn trường hợp, kháng sinhthường được dùng vì khả năng bội nhiễm vi khuẩn khó loại trừ, và thườngchọn kháng sinh có phổ bảo vệ rộng Thái độ này hợp lý và thực tế nhưngkháng sinh sẽ không thể làm thay đổi tiến trình bệnh Sự không đáp ứng vớiđiều trị kháng sinh hỗ trợ thêm cho chẩn đoán nguyên nhân virus

1.5.5.5 Thuốc kháng virus

Không có khuyến cáo sử dụng thuốc kháng virus trong điều trịadenovirus [23] Hiện nay có rất ít các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đốichứng về vấn đề này Trong các nghiên cứu invitro, Gancilovir có tác dụngchống lại adenovirus nhưng lại không có vai trò trên invivo Ribavirin, mộtchất tương tự guanoside, có hoạt tính kháng virus chống lại cả virus loại AND

và ARN Quan trọng hơn, là trong một số nghiên cứu thử nghiệm lâm sàngnhỏ cho thấy ribavirin không có tác dụng [39], [40], [41], [42]

Cidofovir, một đồng phân của nucleotide cytosine có tác dụng ức chếpolymerase DNA, là chất có tác dụng invitro mạnh nhất chống lại adenovirus

và là liệu pháp kháng virus được nhắc tới nhiều nhất Dạng thuốc được sửdụng là dạng tiêm truyền tĩnh mạch Liều chuẩn 5 mg / kg trong 1 hoặc 2 tuầnhoặc 1 mg / kg hai lần một tuần Thời gian điều trị có thể thay đổi (vài tuầnđến vài tháng) và tùy theo đáp ứng lâm sàng Mặc dù Cidofovir thường đượcdung nạp tốt, tác dụng phụ thường gặp bao gồm độc cho thận, suy tủy Quátrình hydrat hóa và probenacid có thể giảm độc tính trên thận của thuốc.Trong quá trình điều trị cần theo dõi chức năng thận (ure, creatinin huyếtthanh, protein niệu) Nhiều nghiên cứu không ngẫu nhiên trên các bệnh nhânghép tủy và ghép các tạng đặc cho thấy đáp ứng tốt với Cidofovir Trong mộtnghiên cứu thử nghiệm đa trung tâm ở người được ghép tủy đồng loại,cidofovir có tác dụng diệt tốt trên 20/29 bệnh nhân (69%) nhiễm adenovirusvới các biểu hiện lâm sàng khác nhau [23], [43], [44],[45]

1.5.5.6 Liệu pháp miễn dịch

Có một số nghiên cứu cho thấy tính hiệu quả và an toàn của IVIG trongviệc điều trị viêm phổi nặng ở trẻ em Trong đó nổi bật là nghiên cứu quan sátlâm sàng của tác giả Kaibin và cộng sự trên 210 trẻ viêm phổi nặng doadenovirus Một liệu pháp miễn dịch với IVIG 250-400mg / kg/ ngày đượcdùng trong 3-5 ngày chứng minh là làm giảm thời gian nằm viện trung bình,

thời gian sốt, và thời gian thở máy Ngoài ra còn thấy tỷ lệ gặp các biến chứngnhư tràn dịch màng phổi, xẹp phổi, viêm cơ tim và bệnh não nhiễm độc ởnhóm IVIG là thấp hơn so với nhóm đối chứng Không ghi nhận phản ứng cóhại nào của thuốc Tuy nhiên cũng chưa có khuyến cáo nào về việc sử dụngIVIG rộng rãi trong điều trị viêm phổi do adenovirus [46], [47].

1.5.6 Phòng bệnh

1.5.6.1 Phòng lây nhiễm

Công tác quan trọng nhất trong việc phòng bệnh là phòng việc lây lanvirus từ người bệnh sang người lành Do Adenovirus có sức đề kháng tuơngđối cao và lây lan bằng nhiều con đường, cho nên việc phòng bệnh là rất khókhăn Adenovirus thuộc nhóm virus chứa DNA không có vỏ bọc, điều nàylàm chúng đề kháng cực tốt ở môi trường ngoài tế bào, nhất là trên các vậtdụng bằng nhựa và kim loại (tay nắm cửa, dụng cụ khám bệnh, bàn ghế…).Hơn nữa, chúng không hề bị tổn hại gì trước cồn và ether Do đó việc sátkhuẩn tay nhanh bằng cồn cũng không giúp gì cho việc phòng ngừa

Do vậy, bệnh nhân cần được tránh tiếp xúc, ít nhất là 7 ngày sau khibệnh khởi phát Tuy nhiên khả năng lây nhiễm sang người khác có thể vẫncòn kéo dài đến tuần thứ 3 Nếu là người trong gia đình thì không đụng chạmtrực tiếp lên da người bệnh, rửa tay thường xuyên, không dùng chung khănmặt Khi khám bệnh nên dùng găng tay và các hộp dụng cụ riêng, rửa taybằng xà phòng dưới vòi nước sau mỗi lần khám bệnh, sát trùng tất cả nhữngvật dùng trong phòng khám có bề mặt gồ ghề Ngay cả khi tất cả những côngviệc phòng bệnh vừa nêu được thực hiện nghiêm chỉnh thì việc lây lan củavirus vẫn là điều hoàn toàn có thể xảy ra [22], [23]

1.5.6.2 Vacxin

Các vaccin sống giảm độc lực cũng được sản xuất để chốngAdenovirus typ 3, 4 và 7, nhưng chưa được dùng rộng rãi Hiện nay, cácvaccin sản xuất từ các dưới đơn vị tinh khiết của Adenovirus đang đượcnghiên cứu [23]

1.6 Các nghiên cứu gần đây về viêm phổi do adenovirus ở trẻ em

1.6.1 Các nghiên cứu trên thế giới

Trong thời gian từ ngày 1 tháng 7 năm 1999 đến ngày 30 tháng 9 năm

2000, 9 trẻ em bị nhiễm adenovirus nặng được điều trị tại bệnh viện nhi đồng Chang Gung [10] Tuổi trung bình là 22 tháng ( khoảng 5 -50 tháng ) Tất cảđều có nhiễm trùng đường hô hấp dưới, có biểu hiện như viêm phổi thùy vàtràn dịch màng phổi Tám (88,9%) trong số 9 bệnh nhân cần chăm sóc tíchcực và 4 người cần thở máy Những phát hiện trong phòng thí nghiệm bấtthường bao gồm bạch cầu, protein C phản ứng cao,thiếu máu,thời gianprothrombin kéo dài Các biến chứng ngoài phổi bao gồm viêm gan (6 trườnghợp), viêm não (3) viêm kết mạc (3) viêm quanh hốc mắt (1), rối loạn đôngmáu (2).Một bệnh nhân chết, tỷ lệ tử vong là 12,5 % Kết luận: Các đặc điểmlâm sàng và cận lâm sàng của nhiễm adenovirus nặng có thể giống nhiễm trùng

do vi khuẩn.Tiến triển nhanh chóng của các triệu chứng lâm sàng mặc dù liệupháp kháng sinh và sư hiện diện của triệu chứng ngoài phổi bất thường là đầumối lâm sàng quan trọng trong chẩn đoán nhiễm adenovirus nặng

1.6.2 Các nghiên cứu ở việt nam

Nghiên cứu của Đào Minh Tuấn và Nguyễn Thị Ngọc Trân năm 2010tại bênh viện nhi trung ương trên 48 bệnh nhân có PCR Adenovirus dươngtính, 100% bệnh nhân có suy hô hấp, 14 bệnh nhi (29%) cần phải nằm ở khoahồi sức và thở máy, 5 bệnh nhi tử vong (10%),ngày nằm viện trung bình20,32 ± 5,85 [18]

1.7 Một số yếu tố liên quan đến tiên lượng nặng viêm phổi do adenovirus

1.7.1 Thông tin nhân khẩu học

Tuổi và giới là các yếu tố tăng khả năng tiến triển viêm phổi mức độnặng ở nhóm bệnh nhân nhiễm viêm phổi do adenovirus Nghiên cứu củaRajkumar và cộng sự (2015) cho thấy những trẻ dưới 2 tuổi có khả năng mắcviêm phổi nặng cao hơn gấp 7,2 lần so với nhóm tuổi lớn hơn (OR=7,2;

95%CI=1,7-29,9) [19] Nghiên cứu của Lai và cộng sự trên nhóm bệnh nhânnhi viêm phổi nặng do adenovirus cho thấy, độ tuổi trung bình là 2,75 năm(0,08-15,43 năm); 87% dưới 5 tuổi, tỷ lệ nam / nữ là 1,65 (28-17) [20]

sự (2013) trên 45 bệnh nhi viêm phổi nặng do adenovirus cho thấy, 56% cóbệnh thần kinh, có biến chứng suy hô hấp (53%), hội chứng suy hô hấp cấptính (24%), hạ huyết áp (40%) và 6 (13%) bệnh nhân cần oxy hóa màng ngoài[20] Nghiên cứu của Huang và cộng sự cho thấy, những người bị phổi giảmsản, hội chứng suy hô hấp cấp tính, biến chứng tuần hoàn, xáo trộn điện giải

và axit, hoặc nhiều hơn ba biến chứng cũng kém tiên lượng (P <0,05) [21].Nghiên cứu của Shen và cộng sự cho thấy tiên lượng nặng có liên quan đáng

kể với thời gian sốt dài hơn và có các bệnh khác kèm theo như viêm gan [22]

1.7.3 Các yếu tố khác

Các yếu tố cận lâm sàng có giá trị tiên lượng nặng trong nhóm bệnhnhân nhi viêm phổi nặng do adenovirus Nghiên cứu của Huang và cộng sự(2017) tại Trung Quốc cho thấy, bệnh nhân có hemoglobin <90 g / L (thiếumáu), albumin huyết tương <30 g / L, procalcitonin> 10 ng / mL, alanineaminotransferase> 100 U / L, hoặc aspartate aminotransferase> 100 U / L cókhả năng có tiên lượng nặng (p <0,05) [21] Nghiên cứu của Shen và cộng sự(2017) cho thấy, bệnh nhân viêm phổi do adenovirus tiên lượng nặng có sốlượng bạch cầu và tiểu cầu cao hơn đáng kể so với bệnh nhân khác (p <0,05).Bệnh nhân không có tiên lượng nặng có số lượng CD4 +, CD8 + và CD20 +

T cao hơn đáng kể (tất cả p <0,05) so với bệnh nhân tiên lượng nặng [22]

Nghiên cứu khác của Rajkumar và cộng sự cho thấy những bệnh nhân phảithở oxygen và hoặc sử dụng thuốc giãn phế quản cũng có tiên lượng tiến triểnviêm phổi nặng [19].

Có thể thấy, mặc dù viêm phổi do adenovirus ở trẻ em có tính phổ biếncao, các nghiên cứu về các yếu tố liên quan đến tiên lượng nặng của bệnh cònhạn chế

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu

Các bệnh nhi từ 2 tháng đến 5 tuổi được chẩn đoán là viêm phổi và cókết quả xét nghiệm PCR adenovirus dương tính trong dịch tỵ hầu vào điều trịtại khoa hô hấp Bệnh viện Nhi Trung Ương từ 01 tháng 08 năm 2017 đến 30tháng 07 năm 2018

2.1.2 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Tuổi: từ 1 tháng tuổi đến 5 tuổi

- Bệnh nhân được chẩn đoán viêm phổi theo tiêu chuẩn who

- Xét nghiệm PCR adenovirus dịch tỵ hầu dương tính

- Gia đình bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân

- Trẻ bị viêm phổi thứ phát sau: dị vật đường thở, đuối nước, sặc dầu ,các bệnh nặng mạn tính về tim, thận, máu

- Gia đình không đồng ý tham gia nghiên cứu

2.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm phổi

- Cận lâm sàng:

X quang tim phổi: tổn thương phổi trên phim XQ phổi với những chấm,nốt mờ rải rác 2 phổi, tập trung vùng rốn phổi, mờ rãnh liên thùy, tràn dịchmàng phổi

2.3 Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm phổi nặng

- Bệnh nhân được chẩn đoán viêm phổi nhiễm Adenovirus ở thể nặng,xác định theo đúng “tiêu chuẩn chẩn đoán viêm phổi nặng” của Hiệp hội bệnhnhiễm trùng nhi khoa Mỹ [51]

- Viêm phổi: Thở nhanh (theo tuổi)

- Viêm phổi nặng:

a Khi có một dấu hiệu chính trở lên:

+ Cần thông khí nhân tạo

+ Rối loạn ý thức + Tỷ lệ PaO2/FiO2 < 250

+ Thâm nhiễm nhiều thùy phổi (từ 2 thùy phổi trở lên)

2.4 Thời gian và địa điểm nghiên cứu

2.4.1 Thời gian nghiên cứu

Từ 01 tháng 06 năm 2017 đến 30 tháng 06 năm 2018

2.4.2 Địa điểm nghiên cứu

Tại Bệnh Viện Nhi Trung Ương

2.5 Phương pháp nghiên cứu

2.5.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu được thiết kế: Mô tả loạt bệnh tiến cứu, theo dõi dọc kếthợp phân tích

MÔ HÌNH NGHIÊN CỨU

Nhóm viêm phổi Adenovirusthể nặng

Nhóm viêm phổi Adenovirusthể không nặng

Bệnh nhân viêm phổi

vào viện

- Khám lâm sàng

- Xét nghiệm cận lâm sàng

- PCR phát hiện AdenovirusViêm phổi

Adenovirus

Mục tiêu 2: Mô tả kết hợpphân tích xác định yếu tốliên quan viêm phổi nặng

do Adenovirus

Mục tiêu 1: Đặc điểm

dịch tễ học lâm sàng

viêm phổi doAdenovirus

Hình vẽ mô phỏng nghiên cứu

2.5.2 Cỡ mẫu nghiên cứu

Cách chọn mẫu thuận tiện

- Địa dư: Nông thôn, thành thị

-Thời gian vào viện

- Điều trị trước khi vào viện: chưa

Hỏi bệnh

Bệnh nhi viêm phổi điều trị tại viện từ 2017 - 2018

Bệnh nhiviêm phổinặng donhiễmAdenovirus

Bệnh nhi viêm phổi do

nhiễm Adenovirus

Mục tiêu Biến số nghiên cứu Cách thu thập

điều trị, điều trị tại nhà, điều trị tại

cơ sở y tế-Tiền sử nhiễm trùng hô hấp-Nguồn lây

- Tổn thương ở phổi: rale

ẩm, ralse rit, ralse ngáy

- Đo SpO2

- Biểu hiện kèm theo: tim mạch, gan,thận,tiêu hóa

- Đo bằng nhiệt kế thủy ngân

- Theo dõi monitoring

-Biến số cận lâm sàng: X.Quang tim phổi thẳng

- Chụp tại khoachẩn đoán hìnhảnh bệnh việnNhi trung ương

Mục tiêu Biến số nghiên cứu Cách thu thập

- Xét nghiệm huyết học:

Hb, BC, Công thức bạchcầu,tiểu cầu

- Xét nghiệm sinh hóa: CRP

- Làm tại khoahuyết học bệnhviện Nhi trungương

- Làm tại khoasinh hóa bệnhviện Nhi Trungương

- Xét nghiệm vi sinh: Nuôi cấy và định danh vi khuẩn bằng phương pháp tự động bệnh phẩm dịch tỵ hầu

- Test nhanh RSV, cúm A, cúm B, bệnh phẩm là dịch

- Làm tại khoa visinh bệnh việnNhi trung ương

- Làm tại khoa sinh học phân

tử bệnh viện Nhi trung ương

* Quy trình lấy dịch tỵ hầu của Bộ Y Tế [23]

- Chuẩn bị dụng cụ: ống xét nghiệm vi sinh, găng tay vô khuẩn, bơm10ml, sonde ăn, 1 kim G18, 1 chai nước muối sinh lý (100ml )

- Phân tích các biến số liên quan giữa viêm phổi nặng

và viêm phổi không nặng

Mục tiêu 2 :

Yếu tố liên

quan đến mức

độ nặng

- Chuẩn bị bệnh nhân: giải thích gia đình.

- Tiến hành:

+ Rửa tay, sát khuẩn tay rồi đeo găng vô khuẩn

+ Dùng bơm tiêm lấy 2ml nước muối sinh lý

+ Đo chiều dài của đoạn sonde ăn cần đưa vào bằng 1/2 khoảng cách từcánh mũi đến dái tai cùng bên Đưa sonde vào mũi theo 1 đường song songvới vòm miệng tới điểm được đánh dấu, bơm vào 1ml rồi hút ra vừa đủ 3mlchứa cả dịch và nước muối Sau đó rút sonde và bơm dịch vào ống xétnghiệm Ghi tên và ngày tháng làm xét nghiệm gửi ngay tới nơi xét nghiệm

2.5.3.2 Tiêu chuẩn đánh giá

- Cách tính tuổi: tính theo tháng [48]

+ sơ sinh: từ 1 ngày - ≤ 28 ngày tuổi+ 1 tháng: từ 29 ngày- ≤ 59 ngày tuổi+ 2 tháng: tròn 2 tháng - ≤ 89 ngày tuổi+ 2 tuổi: tròn 2 tuổi - < 36 tháng

+ 3 tuổi: tròn 3 tuổi - < 48 tháng+ 4 tuổi: tròn 4 tuổi - < 60 tháng+ 5 tuổi: tròn 5 tuổi - < 72 tháng

- Sốt: khi nhiệt độ đo ở nách ≥ 37.5°C [24]

+ Sốt nhẹ khi nhiệt độ từ 37.5°C - ≤ 38°C+ Sốt vừa khi nhiệt độ từ 38°C - < 38.5°C+ Sốt cao khi nhiệt độ ≥ 38.5°C

- Nhịp thở nhanh: được xác định khi [25]

+ Trẻ < 2 tháng tuổi: > 60 lần/phút+ Trẻ từ 2 tháng đến <12 tháng: ≥ 50 lần/phút+ Trẻ từ 12 tháng đến 5 tuổi: ≥ 40 lần/phút)

- Dấu hiệu rút lõm lồng ngực: đối với trẻ dưới 5 tuổi

+ Nhìn vào 1/3 dưới lồng ngực, nếu lõm vào ở thì hít vào khi

các phần khác của ngực và bụng di động ra ngoài thì xác định là có rútlõm lồng ngực.

+ Rút lõm lồng ngực chỉ có giá trị khi quan sát lúc trẻ nằm yên,xảy ra liên tục

- Suy hô hấp:[5]

+ Độ 1: khó thở, tím khi gắng sức, SpO2 90-95%

+ Độ 2: khó thở, tím liên tục, SpO2 85-90%

+ Độ 3: khó thở kèm theo rối loạn nhip thở, SpO2 < 85%

- Ran phổi: ran ẩm nhỏ hạt, to hạt, ran nổ, ran ngáy, ran rít

- Nhịp tim nhanh: nhịp tim nhanh được xác định khi [25]:

Trẻ 6 tuổi tới 14 tuổi:Hb:90-120 g/l

Thiếu máu trung bình: Hb:60-90 g/ l

Thiếu máu nặng: Hb: dưới 60 g/l

+ Đếm số lượng BC và công thức BC: công thức bạch cầu thay đổi theotuổi [27]

Bạch cầu tăng khi > 10 G /1

Bạch cầu giảm khi < 4 G/l.

- Xét nghiệm sinh hóa:

CRP: được định lượng bằng máy đo độ đục Giá trị CRP bình thường <6mg/lit

- Xét nghiệm virus học:Là tiêu chuẩn để khẳng định chuẩn đoán:

+ Xác định AND của vius adeno trong bệnh phẩm dịch tỵ hầu hoặc dịchnội khí quản hoặc dịch rửa phế quản phế nang bằng phản ứng khéch đại chuỗigen PCR

Phương pháp RT-PCR được tiến hành trên primer của Carla Osiwy(1988), theo quy trình của khoa sinh hoc phân tử - Bệnh viện nhi trung ươnggồm 4 bước như sau:

Bước 1: Tiến hành tách genome: ARN của virus được tách chiết bằng

bộ Qiamp Viral RNA Mini Kit

Bước 2: Tiến hành chạy PCR trên máy Biorad Các thành phần củaphản ứng RT-PCR được tiến hành theo Kip SuperScrip 111 One- step củahang Invitrogen, chu trình nhiệt được tiến hành trên máy iCycler của Biorad Bước 3: Lấy sản phẩm PCR điện di trên Gel Agarose, đọc kết quả

Bước 4: Đọc kết quả, mẫu được xác định dương tính khi trên điện đồsản phẩm PCR cho một băng AND duy nhất, tương ứng một đoạn gen đặchiệu cho vius

Các xét nghiệm được thực hiện bằng máy Real – Time PCR thế hệ IQ5của hang Biorad Độ nhạy và độ đặc hiệu cao

- Xét nghiệm phân lập vi khuẩn:

+ Thời điểm lấy bệnh phẩm: sau khi bệnh nhân nhập Khoa hô hấpBệnh viện Nhi Trung Ương có các dấu hiệu lâm sàng

+ Bệnh phẩm được lấy bởi các điều dưỡng khoa hô hấp hoặc do bác sỹnghiên cứu viên thực hiện

+ Tiêu chuẩn bệnh phẩm viêm do vi khuẩn [28]: