QUÁ TRÌNH đáp ỨNG MIỄN DỊCH TRONG BỆNH lý xơ GAN DO VIÊM GAN mạn TÍNH

Hiểubiết về đáp ứng miễn dịch trong viêm gan mạn và xơ gan, đặc biệt ở các bệnh lýviêm gan do virus ngày càng được ứng dụng rộng rãi trong nghiên cứu và thựchành lâm sàng.. Tìm hiểu các

NGUYỄN PHƯƠNG THANH

QUÁ TRÌNH ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH TRONG BỆNH

LÝ XƠ GAN DO VIÊM GAN MẠN TÍNH

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI – 2018

NGUYỄN PHƯƠNG THANH

QUÁ TRÌNH ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH TRONG BỆNH

LÝ XƠ GAN DO VIÊM GAN MẠN TÍNH

Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Phạm Đăng Khoa

Cho đề tài: “Nghiên cứu tác dụng kích thích miễn dịch và chống

xơ gan của viên nén Livganic trên thực nghiệm”

Chuyên ngành: Dược lý và độc chất

Mã số: 62720120

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI – 2018

Kiểu mẫu phân tử liên quan tới tổn thương G-CSF : Granulocyte conoly stimulating factor

Yếu tố kích thích tạo dòng tế bào hạt HBcAg : Hepatitis B core antigen

Kháng nguyên lõi viêm gan B HBeAg : Hepatitis B envelope antigen

Kháng nguyên vỏ viêm gan B HBsAg : Hepatitis B surface antigen

Kháng nguyên bề mặt viêm gan B HBV : Hepatitis B virus

Virus viêm gan B HCV : Hepatitis C virus

Virus viêm gan C hGM-CSF : Human granulocyte-macrophage colony stimulating factor

Yếu tố kích thích tạo dòng tế bào hạt – đại thực bào người

TNF : Tumor necrosis factor

Yếu tố hoại tử u

1 Đặt vấn đề

Viêm gan mạn (VGM) là một trong những bệnh lý hay gặp ở gan, biểu hiệnthông qua tổn thương viêm và hoại tử tế bào gan có thể kèm hoặc không kèmtheo xơ hóa, diễn biến trong thời gian dài Tiến triển của viêm gan mạn trongtrường hợp nặng thường dẫn tới xơ gan và ung thư tế bào gan Viêm gan virus làmột trong những nguyên nhân chính dẫn tới viêm gan mạn Nhiễm virus viêmgan cấp tính thường không có triệu chứng hoặc biểu hiện không rõ ràng; nhữngtrường hợp nặng có thể gây ra suy gan cấp hoặc diễn biến kéo dài dẫn đến viêmgan mạn tính, xơ gan và ung thư gan

Đối với viêm gan do nhiễm virus, có nhiều loại đáp ứng miễn dịch củacơthể như hiện tượng chết tế bào theo chương trình (apoptopsis), đáp ứng miễndịch thể dịch, đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào Đáp ứng miễn dịch giúp

cơ thể tiêu diệt và ngăn ngừa virus tái nhiễm nhưng đồng thời cũng gây tổnthương tế bào gan Nếu đáp ứng miễn dịch này quá mạnh có thể đưa đến viêmgan bùng phát gây suy gan và có thể tử vong Khi virus tồn tại lâu dài trong tếbào gan, đáp ứng miễn dịch dẫn tới viêm gan mạn, xơ gan, ung thư gan Hiểubiết về đáp ứng miễn dịch trong viêm gan mạn và xơ gan, đặc biệt ở các bệnh lýviêm gan do virus ngày càng được ứng dụng rộng rãi trong nghiên cứu và thựchành lâm sàng

Chuyên đề này nhằm phục vụ đề tài “Nghiên cứu tác dụng kích thích miễndịch và chống xơ gan của viên nén Livganic trên thực nghiệm” với mục tiêu:

1 Tìm hiểu các đặc điểm đáp ứng miễn dịch của cơ thể trong bệnh lý viêm gan mạn tính, đặc biệt là viêm gan do virus

2 Mô tả ứng dụng một số thuốc điều biến miễn dịch trong điều trị bệnh lý viêm gan mạn

2 Sơ bộ về hệ miễn dịch và đáp ứng miễn dịch

Miễn dịch là khả năng cơ thể nhận biết và loại bỏ các thành phần, chất lạ(kháng nguyên) mỗi khi có sự xâm nhập, nhằm bảo vệ tính đặc thù toàn vẹn vàhằng định của cơ thể Đáp ứng miễn dịch là quá trình từ cấp độ phân tử tới tếbào, hệ cơ quan của cơ thể sử dụng các thành phần của hệ miễn dịch để đối phóvới kháng nguyên Đáp ứng miễn dịch có thể phân thành hai loại: miễn dịchkhông đặc hiệu (còn gọi là miễn dịch tự nhiên hay miễn dịch bẩm sinh) và miễndịch đặc hiệu (hay còn gọi là miễn dịch thu được), tuy nhiên hai loại đáp ứng nàyliên hệ chặt chẽ với nhau [1], [3]

2.1 Miễn dịch không đặc hiệu

Sự đề kháng chống lại kháng nguyên như vi sinh vật trong cơ thể ban đầu lànhững phản ứng của hệ thống miễn dịch không đặc hiệu và sau đó là của miễndịch đặc hiệu, bao gồm các cơ chế đề kháng đã tồn tại trong cơ thể khi chưa cónhiễm trùng và sẵn sàng đáp ứng rất nhanh khi kháng nguyên xâm nhập Miễndịch không đặc hiệu còn được gọi là miễn dịch tự nhiên, là miễn dịch mang tính

di truyền trong các cá thể cùng loài Các thành phần chính của miễn dịch khôngđặc hiệu bao gồm [1] [2] [3]:

- Hàng rào vật lý và hoá học như da, niêm mạc, các chất kháng khuẩn được

tiết ra trên các bề mặt này

- Hàng rào tế bào: Bao gồm những bạch cầu đa nhân trung tính, đại thựcbào và tế bào NK (tế bào giết tự nhiên)

- Các protein trong máu, bao gồm các thành phần của hệ thống bổ thể vàcác chất trung gian khác của phản ứng viêm

- Các protein gọi là cytokin có vai trò điều hoà và phối hợp các hoạt độngcủa tế bào trong hệ miễn dịch bẩm sinh

Cơ chế hoạt động của hệ miễn dịch bẩm sinh chỉ đặc hiệu cho những cấutrúc chung của từng nhóm vi sinh vật và không đặc hiệu cho những khác biệttinh tế trong từng nhóm này Khi kháng nguyên xâm nhập, chúng sẽ gặp phảihàng loạt hàng rào bảo vệ không đặc hiệu của cơ thể, với mục đích tiêu diệt vàloại trừ kháng nguyên Đáp ứng miễn dịch tự nhiên có tác dụng khởi động đápứng miễn dịch đặc hiệu, hai loại hình đáp ứng miễn dịch này bổ trợ cho nhau [1][3]

2.2 Miễn dịch đặc hiệu

Miễn dịch đặc hiệu hay miễn dịch thu được là trạng thái miễn dịch xuất hiệnkhi cơ thể đã tiếp xúc với kháng nguyên Miễn dịch thu được thường gồm 3 giaiđoạn là: nhận diện, hoạt hóa và hiệu ứng Có hai loại miễn dịch đặc hiệu đượcgọi là miễn dịch dịch thể (humoral immunity) và miễn dịch qua trung gian tế bào(cell-mediated immunity) (gọi tắt là miễn dịch tế bào) được thực hiện bởi các tếbào và phân tử khác nhau

2.2.1 Miễn dịch dịch thể

Miễn dịch dịch thể để chống lại các vi sinh vật sống bên ngoài Miễn dịchdịch thể được thực hiện bởi các protein được gọi là các kháng thể (antibody) docác tế bào lympho B tạo ra Một trong số những chức năng quan trọng nhất củakháng thể đó là ngăn chặn các vi sinh vật xuất hiện ở các màng nhầy cũng nhưkhi chúng còn đang ở trong máu Bằng cách đó các kháng thể có thể ngăn ngừađược tác nhân gây nhiễm trùng ngay ở giai đoạn rất sớm không cho chúng xuấthiện [1]

Kháng thể dịch thể là những phân tử đặc hiệu, thuộc globulin huyết thanh,được tạo ra trong quá trình đáp ứng miễn dịch nên được gọi là globulin miễndịch Phân tử globulin miễn dịch có cấu trúc tương đối giống nhau bao gồm 4

chuỗi polypeptid từng đôi một (2 chuỗi nhẹ, 2 chuỗi nặng), nối với nhau bằngcầu nối disulfua (S-S) Kháng thể bao gồm các mảnh khác nhau: Mảnh Fab(antigen binding fragment) là mảnh có vị trí kết hợp với kháng nguyên một cáchđặc hiệu, mảnh Fc (crystalziable fragment) giữ vai trò quan trọng trong hoạt hóa

bổ thể Ngoài chức năng phối hợp đặc hiệu với kháng nguyên, kháng thể còn cócác chức năng sinh học thứ phát như hoạt hóa bổ thể và tương tác với tế bàokhác thông qua phần Fc

Những kháng thể miễn dịch quan trọng: IgG (immunoglobulin G), IgA, IgM,IgE, IgD

- Kháng thể IgG: IgG có nồng độ cao nhất trong huyết thanh, Phân tử IgG là

một monomer gồm có hai chuỗi nặng và hai chuỗi nhẹ IgG có thể thấy cả ởtrong lòng mạch và ở ngoài lòng mạch Có 4 lớp nhỏ IgG ở người được đánh dấutheo nồng độ giảm dần của chúng trong huyết thanh: IgG1, IgG2, IgG3 và IgG4.IgG là kết quả miễn dịch đặc hiệu sau khi tiếp xúc với kháng nguyên

- Kháng thể IgA: Là lớp globulin miễn dịch chính trong dịch ngoại tiết như

sữa, nước bọt, nước mắt, dịch nhầy khí phế quản, đường tiết niệu sinh dục,đường tiêu hoá

- Kháng thể IgE: Mặc dù IgE có nồng độ trong huyết thanh rất nhỏ Các

kháng thể IgE gây ra các phản ứng quá mẫn tức thì với những tính chất của hen,mày đay, và sốc phản vệ

- Kháng thể IgD: Là kháng thể loại immunoglobulin monomer chiếm chưa

đầy 1% trên màng tế bào lympho B Chức năng của IgD chưa được biết đến đầy

đủ, IgD không kết hợp bổ thể, không gây phản vệ thụ động và không qua đượcnhau thai IgD được cho là có tham gia vào cơ chế biệt hóa của tế bào B thànhtương bào và tế bào B ghi nhớ

- Kháng thể IgM: IgM là kháng thể xuất hiện ở trên bề mặt tế bào B (SIgM).

Loại IgM này được phát hiện ở trên bề mặt của 90% số tế bào B trong máu ngoại

vi và có vai trò sinh học như một thụ thể dành cho kháng nguyên IgM tạo nêncác polymer do các immunoglobulin liên kết với nhau, ở dạng pentamer hoặchexamer IgM là một phân tử lớn, không có khả năng xuyên thấm, tồn tại mộtlượng rất nhỏ trong dịch kẽ IgM là lớp globulin miễn dịch đầu tiên xuất hiệntrong đáp ứng lần đầu với một kháng nguyên và cũng là lớp globulin miễn dịchđầu tiên được tổng hợp ở trẻ sơ sinh

2.1.2 Miễn dịch qua trung gian tế bào

Miễn dịch qua trung gian tế bào (còn gọi là miễn dịch tế bào) là kiểu đápứng được thực hiện qua trung gian của tế bào lympho T (còn gọi là tế bào T).Các vi sinh vật nội bào như virus và một số vi khuẩn có khả năng sống và nhânlên trong đại thực bào cũng như một số tế bào chủ khác, vì thế chúng không chịutác động trực tiếp của kháng thể lưu động trong máu Sự đề kháng chống lạinhững vi sinh vật kiểu này là chức năng của miễn dịch tế bào Tế bào lymphoTCD4 khởi động cả đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào lẫn miễn dịch dịchthể [3] Chức năng của một số loại lympho T:

• Chức năng chính của tế bào Th (tế bào T hỗ trợ):

- Tế bào Th là một dưới nhóm của tế bào lympho T, biểu lộ kháng nguyênđặc trưng là CD4 trên bề mặt tế bào

- Tế bào Th1 nhận ra các kháng nguyên của tác nhân gây bệnh nội bào thôngqua trình diện trên bề mặt của tế bào bị nhiễm bệnh và cytokin giải phóng ra đểhoạt hóa các tế bào bị nhiễm bệnh Tế bào Th1 sản xuất các cytokin như IL2,IFN, qua đó điều hòa miễn dịch thông qua trung gian tế bào

- Tế bào lympho Th2 có khả năng nhận diện phức hợp KN-MHC lớp II trên

tế bào trình diện kháng nguyên rồi tiết ra cytokin (IL4, IL5, IL-6, IL-10, INF) đểkích thích tế bào lympho B biệt hóa thành tương bào và bài tiết kháng thể chốnglại các tác nhân gây bệnh

Chức năng chính của tế bào Tc

Bằng cách ly giải tế bào đích, tế bào Tc có khả năng giết chết các vi sinh vậtphát triển trong bào tương mà chủ yếu là virus và một số vi khuẩn (Toxophasmagondii, ) Mặt khác nó cũng có khả năng giết chết các tế bào ung thư và các tếbào ghép Tế bào TCD8 gây độc cũng sản xuất IFN-γ và cả TNF-α để kìm hãm

sự nhân lên của virus, làm tăng sự bộc lộ các phân tử MHC lớp I và hoạt hóa đạithực bào [2]

Các tế bào lympho điều hòa miễn dịch thông qua các cytokin: IL 2, 3, 4, 6,IFNγ, TNF α

Cytokin thuộc họ yếu tố hoại tử khối u (tumor necrosis factor: TNF) hoạtđộng dưới dạng protein tam trùng phân (trimer) TNF-α là đại diện tiêu biểu cho

họ cytokin này Đây là một yếu tố hoạt hóa tế bào nội mô mạch máu rất mạnh vàtăng tính thấm thành mạch Hiệu ứng này làm tăng các IgG, bổ thể và các tế bào

đi vào tổ chức gây viêm cục bộ TNF-α còn có tác dụng toàn thân như gây sốt,huy động các chất chuyển hóa và gây sốc [1]

2.3 Các cơ quan tham gia đáp ứng miễn dịch

Hệ thống miễn dịch của cơ thể được tạo nên từ các cơ quan, mô, tế bàomiễn dịch Các tế bào hình thành các cơ quan, mô của hệ miễn dịch có mặt ởkhắp mọi nơi trong cơ thể và tập trung chủ yếu ở các mô lympho như hạch, lách,tủy xương, tuyến ức, lympho dưới niêm mạc đường tiêu hóa, hô hấp (hình 1) [3]

Hình 1.1 Các cơ quan tham gia hệ thống miễn dịch

• Tuỷ xương

Tuỷ xương là nơi sản sinh tất cả các tế bào máu lưu động kể cả tế bàolympho non Tuỷ xương cũng là nơi trưởng thành của tế bào B Tuỷ đỏ là loạituỷ được tìm thấy trong một cấu tạo lưới dạng mô xốp nằm giữa các bè dài.Những tế bào tiền thân sẽ phát triển đến trưởng thành và đi ra khỏi tuỷ qua một

hệ thống dày đặc các xoang mạch để vào hệ tuần hoàn Khi tuỷ xương bị tổnthương, hoặc khi có các nhu cầu tạo nhiều tế bào máu mới thì gan và lách cũngđược huy động để làm chức năng tạo máu [2]

• Tuyến ức

Tuyến ức là nơi trưởng thành của tế bào T Vùng tuỷ chứa dày đặc tế bào

T lympho và vùng vỏ thì ít tế bào hơn nhưng cũng chủ yếu là tế bào lympho Tếbào lympho trong tuyến ức, còn được gọi là tế bào tuyến ức, là tế bào T ở cácgiai đoạn phát triển khác nhau Nói chung, hầu hết tế bào T non đều đi vào vỏtuyến ức qua hệ thống mạch máu Sự trưởng thành xảy ra trong vùng vỏ, và khi

tế bào tuyến ức trưởng thành chúng sẽ di cư qua vùng tuỷ, do đó vùng tuỷ chứachủ yếu là tế bào T đã trưởng thành Chỉ có tế bào T trưởng thành mới đi ra khỏituyến ức để vào máu và mô lympho ngoại biên [1], [2]

Lách là vị trí chủ yếu của đáp ứng miễn dịch đối với kháng nguyên đến

từ máu Các tiểu động mạch nhỏ được bao bọc bởi tế bào lympho, đó là vùng tếbào T của lách Các nang lympho (một số có trung tâm mầm) được gắn liền vớivùng tế bào T giống như trong hạch Nang lympho là vùng tế bào B Khichemokine được sản xuất thì tế bào T được thu hút đến vùng tế bào T nằm bêncạnh các tiểu động mạch, còn tế bào B thì đi vào các nang Lách là một cơ quanlọc máu quan trọng Những cá thể mất lách rất dễ bị nhiễm trùng đối với các vikhuẩn có vỏ bọc như phế cầu, màng não cầu vì những vi khuẩn này thường đượcloại bỏ nhờ sự opsonin hóa và thực bào và khi mất lách thì chức năng này khôngthực hiện được [2]

• Hệ thống miễn dịch da

Da có chứa một hệ thống miễn dịch được chuyên môn hoá bao gồm tế bàolympho và tế bào trình diện kháng nguyên Da là cơ quan rộng nhất trong

cơ thể tạo nên hàng rào vật lý quan trọng nhất ngăn cách cơ thể với vi sinh vật vàcác vật lạ của môi trường bên ngoài [2]

• Hệ thống miễn dịch niêm mạc

Trong lớp niêm mạc của hệ tiêu hoá và hô hấp có tụ tập của nhiều tếbào lympho và và tế bào trình diện kháng nguyên có vai trò khởi động đápứng miễn dịch đối với kháng nguyên đường tiêu hoá (ăn vào) và hô hấp (hítvào) Cũng giống như da, lớp biểu mô niêm mạc là hàng rào quan trọngngăn cản sự xâm nhập của vi sinh vật [2]

Các cơ quan, mô dạng lympho được chia thành 2 loại:

+ Cơ quan lympho trung ương: Còn gọi là cơ quan lympho gốc, nới sảnsinh ra các tế bào gốc, nơi huấn luyện biệt hóa các tế bào gốc thành các tế bàochín Sự trưởng thành, biệt hóa của các tế bào gốc ở cơ quan lympho trung ươngkhông cần sự có mặt của kháng nguyên Cơ quan lympho trung ương bao gồmtủy xương, tuyến ức

+ Cơ quan lympho ngoại vi: Là nơi cư ngụ và tập trung chủ yếu của cáclympho bào, sau đó là đại thực bào Kháng nguyên được tập trung ở đây kíchthích các tế bào phân chia, biệt hóa thành các tế bào hiệu lực để xử lý loại trừkháng nguyên Các cơ quan lympho ngoại vi bao gồm: hạch lympho hay còn gọi

là hạch bạch huyết, lách, các mô lympho không có vỏ bọc ở ruột, phế quản, hạnhnhân

3 Sơ bộ về bệnh lý viêm gan mạn tính

3.1 Khái niệm viêm gan mạn

Thuật ngữ viêm gan mạn (chronic hepatitis): Viêm gan mạn là một trong

những hình thái bệnh lý thường gặp ở gan do nhiều nguyên nhân gây ra với biểuhiện viêm và hoại tử ở gan kéo dài ít nhất là 6 tháng [4] [5] [6]

Viêm gan mạn thường là hậu quả của viêm gan cấp, tuy nhiên ở nhiềutrường hợp bệnh tiến triển âm thầm và chỉ thể hiện ở giai đoạn mạn tính Tiếntriển của viêm gan mạn có thể khỏi nhưng những trường hợp nặng thường dẫntới xơ gan và ung thư tế bào gan nguyên phát

Nguyên nhân của viêm gan mạn tính thường gặp nhất là do virus viêm gan,ngoài ra còn nhiều nguyên nhân khác như viêm gan mạn tính do rượu, do hóachất, do thuốc hoặc nguyên nhân tự miễn [4] [6]

3.2 Phân loại viêm gan mạn

Phân loại theo nguyên nhân

- Viêm gan mạn do virus: Các virus viêm gan B (HBV), viêm gan C (HCV) vàviêm gan do HBV + HDV là những virus dễ tiến triển đến viêm gan mạn thườnggặp nhất

- Viêm gan mạn tự miễn: Dựa vào chẩn đoán huyết thanh người ta phân ra cáctype 1, 2, 3

- Viêm gan mạn do thuốc và nhiễm độc (đặc biệt là viêm gan mạn do rượu)

- Viêm gan mạn không rõ nguyên nhân hay viêm gan mạn có nguồn gốc ẩn

Phân loại theo mức độ:

Dựa trên đánh giá về mô bệnh học qua chọc sinh thiết gan tức là dựa vàomức độ viêm và hoại tử

- Viêm khoảng cửa (Portal inflammation)

- Viêm xâm lấn cả vào tiểu thuỳ gan (thâm nhiễm các tế bào viêm) và hoại

tử xung quanh khoảng cửa (hoại tử mối gặm)

- Hoại tử từ khoảng cửa đến tĩnh mạch trung tâm tạo thành các cầu nối (hoại

tử cầu nối - bridging necrosis)

Để có thể đánh giá một cách chi tiết hơn người ta dùng chỉ số hoạt tính môhọc (Histologic Activity Index- HAI) do Knodell- Ishak đề ra bằng cách chođiểm

3.3 Triệu chứng và chẩn đoán viêm gan mạn

Đối với viêm gan mạn giai đoạn ban đầu hoặc chưa có xơ gan, hoặc có xơgan nhưng chức năng gan còn bù, rất ít triệu chứng lâm sàng có thể được pháthiện Bệnh nhân có thể có các triệu chứng cơ năng không điển hình như chán ăn,mệt mỏi, buồn nôn, rối loạn tiêu hóa Ở giai đoạn này chẩn đoán viêm gan mạntính chủ yếu dựa trên các xét nghiệm xác định nguyên nhân (như viêm gan dovirus, do rượu hoặc do tự miễn) và xét nghiệm xác định mức độ tổn thương ganthông qua các chỉ số enzym gan (ALT, AST), bilirubin, albumin hoặc đánh giámức độ xơ hóa gan thông qua biện pháp xâm lấn (sinh thiết gan) hoặc khôngxâm lấn (chất chỉ điểm, đo độ đàn hồi gan) [4]

Đối với các tình trạng viêm gan mạn tính đã có xơ hóa gan mất bù, triệuchứng lâm sàng rõ ràng và điển hình hơn, có thể rầm rộ và thậm chí dẫn tới tửvong Bệnh nhân biểu hiện các hội chứng nặng nề như hội chứng tăng áp lực tĩnhmạch cửa gây xuất huyết thực quản, hội chứng suy gan: Chán ăn, ăn chậm tiêu,đầy bụng, rối loạn kinh nguyệt, liệt dương, vú lớn, chảy máu chân răng, chảymáu cam, chảy máu dưới da, lông tóc dể rụng, móng tay khum mặt kính đồng

hồ, ngón tay dùi trống gặp trong xơ gan mật, mặt ngực và chi trên gầy, 2 chânphù mềm, da vàng nhẹ, thiếu máu, nốt giãn mạch hình sao ở ngực và lưng, hồngban lòng bàn tay, môi đỏ, lưỡi bóng đỏ, vú lớn, teo tinh hòan, viêm thần kinhngoại biên, gan nhỏ lại [4]

Chẩn đoán viêm gan mạn tính thường trải qua các bước quan trọng: Xácđịnh tình trạng có viêm mạn (thông qua các xét nghiệm về ALT/AST, chẩn đoánhình ảnh (siêu âm, chụp cắt lớp hoặc chụp cộng hưởng từ gợi ý tình trạng thayđổi cấu trúc gan) hoặc sinh thiết gan thấy sự thâm nhiễm các tế bào viêm tạikhoảng cửa), xác định nguyên nhân viêm gan, xác định mức độ tổn thương gan

sử dụng các thang phân loại như Knodell, Ishak-Knodell, Metavir (xem bảng3.1) [7]

Bảng 3.1: Giai đoạn xơ hóa gan theo các thang điểm.

Bậc hoặc điểm số tương đương Knodell IV Ishak-Knodell Metavir

Xơ hóa vài khoảng cửa 1 1 F1

Xơ hóa nhiều khoảng cửa 1 2 F1

Vài cầu nối xơ 3 3 F2

Nhiều cầu nối xơ 3 4 F3

Xơ gan không hoàn toàn 4 5 F4

4 Đáp ứng miễn dịch trong bệnh lý viêm gan mạn

4.1 Liên quan giữa viêm gan mạn và đáp ứng miễn dịch

Viêm gan mạn là một quá trình viêm mạn tính gây ra do nhiều nguyên nhânxảy ra tại gan Đáp ứng miễn dịch của cơ thể chống lại các nguyên nhân gâybệnh tại gan có thể mang lại hiệu quả đối với kháng nguyên bệnh lý đó, tuynhiên cũng có thể gây ra những biến đổi về cấu trúc hoặc chức năng của gan, đặcbiệt là xơ hóa gan

Trong viêm gan mạn và xơ hóa gan, quá trình tiến triển của mô gan xảy ra

từ từ thông qua sự hủy hoại tế bào gan gây ra bởi viêm gan Tế bào hình sao, mộtloại tế bào giàu vitamin A, được cho là đóng vai trò then chốt trong quá trình xơgan [8] Quá trình này gây ra tăng sinh và di chuyển tế bào hình sao, tạo ra nhiều

collagen, thay thế các tế bào nhu mô gan gây ra xơ gan [9] Hiện nay, đáp ứngmiễn dịch được xem là cơ chế bệnh sinh chủ yếu của quá trình gây xơ hóa tế bàogan Nhiều tế bào, cytokin của hệ thống miễn dịch gây ra hoạt hóa tế bào hìnhsao tham gia vào quá trình viêm gan mạn và dẫn tới xơ gan [6] [9] Quá trình đápứng miễn dịch dẫn tới bệnh lý xơ gan không chỉ xảy ra ở các trường hợp viêmgan do virus mà còn xảy ra ở cả viêm gan do rượu, viêm gan nhiễm mỡ, viêmgan tự miễn

Suy giảm miễn dịch trong các bệnh lý viêm gan dẫn tới tình trạng giảm đápứng và chống chọi của cơ thể với tác nhân gây bệnh, dần dần gây xơ hóa gan vàbùng phát hoặc tái phát bệnh Xơ gan liên quan tới suy giảm miễn dịch là mộthiện tượng thường gặp, phối hợp bởi cả suy giảm miễn dịch và tăng phản ứngviêm hệ thống, và là nguyên nhân của 30% số trường hợp tử vong [10]

Hệ thống miễn dịch và gan:

Hệ thống miễn dịch bẩm sinh bao gồm cả thành phần miễn dịch dịch thể và

tế bào như: thụ thể nhận diện kiểu mẫu (pattern recognition receptors: PRR), cácpeptid kháng khuẩn, tế bào miễn dịch (đại thực bào, tế bào NK, ), các cytokin

Hệ thống miễn dịch bẩm sinh chứa những PRR trên bề mặt màng và trong tế bào

để nhận biết các dấu hiệu nguy hiểm của bệnh nguyên thông qua nhận biết cáckiểu mẫu phân tử liên quan tới bệnh nguyên (pathogen-associated molecularpatterns: PAMP), kiểu mẫu phân tử liên quan tới tổn thương (danger-associatedmolecular patterns: DAMP), kiểu mẫu phân tử liên quan tới vi sinh vật(Microbial-associated molecular patterns: MAMP) PAMP là cấu trúc được bảotồn quan trọng đối với bệnh nguyên, nhưng không thể bị đột biến bởi bệnhnguyên nhằm trốn thoát khỏi miễn dịch bẩm sinh DAMP biểu thị tổn thương tếbào của vật chủ, gây ra nguy hiểm cho cơ thể [11]

PRR có ở các tế bào miễn dịch, cũng như ở các tế bào nhu mô gan Sự nhậnbiết bất cứ phân tử bệnh nguyên nào bởi PRR cũng dẫn tới hoạt hóa dòng bổ thể,cytokin, các peptid kháng khuẩn và tế bào đuôi gai, dẫn tới một sự tương tácphức tạp của các phản ứng gây viêm và chống viêm, tăng miễn dịch và ức chếmiễn dịch ở cơ thể vật chủ Tế bào đại thực bào và tế bào đuôi gai là những tếbào đơn nhân có nguồn gốc từ bạch cầu đơn nhân và là các tế bào biểu hiệnkháng nguyên liên quan đến phức hợp hòa hợp mô chủ yếu -II (MHC-II) của tếbào T trong hệ thống miễn dịch đặc hiệu Ở gan, những tế bào này được gọi là tếbào Kupffer, hiện diện ở những xoang gan Miễn dịch đặc hiệu phụ thuộc vàomiễn dịch không đặc hiệu ở các hoạt động như biểu hiện kháng nguyên, sản xuấtcytokin, không có những hoạt động này miễn dịch đặc hiệu bị bất hoạt Tế bàođơn nhân là các tế bào trung gian trung tâm của đáp ứng miễn dịch và bài tiếtinterleukin -1 (IL-1) và yếu tố hoại tử u (TNF-α), những yếu tố này chịu tráchnhiệm cho việc thu nhận các tế bào viêm [12].

Gan là nguồn cung cấp quan trọng PRR trong cơ thể, như protein C phảnứng (C-reactive protein), protein gắn lipopolysaccharide (LPS), protein nhận biếtpeptidogycan, CD14 hòa tan Gan cũng biểu hiện nhiều loại PRR như thụ thểgiống Toll (Toll-like receptor: TLR), thụ thể giống NOD (nucleotide bindingoligomerization), RNA helicase TLR nhận biết các vi sinh vật ở trên bề mặt tếbào, hiện nay có 10 loại TLR được phát hiện trên người Tại gan, nhiều loại tếbào biểu hiện TLR Ngoài ra, gan còn là nơi tổng hợp chính hệ thống bổ thể, hệthống chịu trách nhiệm điều hòa hệ miễn dịch, opsonin hóa và gây độc tế bào Miễn dịch đặc hiệu là miễn dịch thông qua các tế bào lympho (lympho Bvới miễn dịch dịch thể và lympho T với miễn dịch tế bào) để chống lại tác nhân

gây bệnh Gan chứa nhiều tế bào lympho từ nhu mô cho tới hệ thống tĩnh mạchcửa Tại gan, tế bào T CD8+ thường gặp hơn TCD4+ [13]

4.2 Đáp ứng miễn dịch của cơ thể trong một số bệnh lý viêm gan mạn

4.2.1 Đáp ứng miễn dịch trong bệnh lý viêm gan do virus

4.2.1.1 Viêm gan B

Miễn dịch không đặc hiệu

HBV lây nhiễm qua đường máu hoặc dịch cơ thể, chỉ một lượng nhỏ viruscũng đủ để lây nhiễm tế bào gan Virus xâm nhập vào tế bào gan thông quataurocholate co-transporting polypeptide (NTCP), một thụ thể có ở màng đáy tếbào Sau khi protein vỏ hòa màng, capsid xâm nhập vào bào tương và DNA củavirus được giải phóng vào nhân Khi xâm nhập vào nhân, HBV có thể tích hợpvới gen vật chủ hoặc có thể ở dạng DNA vòng (cccDNA) không tích hợp.cccDNA được sử dụng như khuôn mẫu để virus nhân lên dẫn tới lây nhiễm sangnhiều tế bào gan hơn, cccDNA có thể tồn tại dai dẳng sau khi HBsAg mất đi[14]

Hạn chế về kĩ thuật và khó khăn trong việc xác định bệnh nhân ở giai đoạnđầu tiên của bệnh làm giới hạn hiểu biết của con người đối với các đáp ứng miễndịch không đặc hiệu của cơ thể đối với HBV

Cơ chế đề kháng virus nội bào được cảm nhận và điều chỉnh bởi các PRRnhư TLR màng tế bào và các thụ thể trong nguyên sinh chất như gen gây cảmứng acid retinoic I (retinoic acid inducible gene I: RIG-I) và gen biệt hóamelanoma 5 (melanoma differentiation gene 5: MDA5) RNA virus được chứngminh là hoạt hóa thụ cảm RIG-I, gây ra tăng giải phóng IFN ở tế bào gan người,tuy nhiên những IFN này không bao gồm IFN typ I Sự tăng giải phóng IFN tại