Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng UTPKTBN giai đoạn IV trên nhóm bệnh nhân nghiên cứutại trung tâm ung bướu bệnh viện đa khoa tỉnh thanh hóa

- Chụp CT Scanner ổ bụng, sọ não hoặc MRI sọ não, cột sống: Đây là chỉ định xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh thường quy đặc biệt đối với nhữngbệnh nhân ung thư phổi giai đoạn di căn, nhằm đ

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi (UTP) là bệnh lý ác tính thường gặp nhất trên toàn thếgiới, là nguyên nhân phổ biến gây tử vong do ung thư trên toàn cầu, đồngthời có xu hướng ngày càng gia tăng [1] Theo cơ quan nghiên cứu ung thưquốc tế (IARC) năm 2012, trên thế giới có khoảng 1,83 triệu trường hợpUTP mới mắc chiếm tỷ lệ 12,9% tổng số các trường hợp ung thư mới mắc,

có khoảng 1,59 triệu trường hợp tử vong chiếm tỷ lệ 19,4% tổng số cáctrường hợp tử vong do ung thư Tại Việt Nam, UTP cũng đứng hàng đầu ởnam và đứng thứ ba ở nữ với khoảng 21865 trường hợp mới mắc, 19559trường hợp tử vong [1], [2]

Theo phân loại của Tổ chức Y tế thế giới, UTP được chia thành 2 nhómchính là ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) và ung thư phổi tế bàonhỏ, trong đó UTPKTBN chiếm 80 - 85% [3], [4], [5] Tại thời điểm chẩnđoán, có khoảng 40% bệnh nhân UTPKTBN đã ở giai đoạn IV, nghĩa là đã có

di căn xa và không còn khả năng phẫu thuật hoặc hóa xạ trị đồng thời, khôngcòn khả năng điều trị triệt căn [6], [7] Bệnh sử tự nhiên của UTPKTBN dicăn thường có tiên lượng rất xấu với thời gian sống trung bình khoảng 4 tháng

và chỉ 5 - 10% số bệnh nhân đó có thể sống 1 năm [6]

Mục tiêu điều trị UTPKTBN giai đoạn IV là kéo dài thời gian sống chobệnh nhân và cải thiện triệu chứng lâm sàng Phương pháp điều trị chínhtrong giai đoạn này là điều trị hóa chất toàn thân: Các phác đồ kết hợp giữaplatium (cisplatin, carboplatin) với các thuốc thế hệ thứ 3 như Taxane,Gemcitabin, Vinorelbin, Pemetrexed hoặc điều trị bằng các thuốc ức chếtyrosine kinase khi bệnh nhân có đột biến EGFR Các phương pháp này đãđem lại hiệu quả rõ rệt trong điều trị UTPKTBN [6], [7]

Docetaxel là một Taxane có hiệu quả rõ rệt trong điều trị UTPKTBN giaiđoạn muộn, khi dùng đơn độc hay phối hợp với Carboplatin trong các thửnghiệm lâm sàng [6].

Qua các thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh phác đồ Docetaxel kết hợpCarboplatin với các phác đồ trước đó như Cisplatin đơn chất hoặc Cisplatinkết hợp với Etoposide hoặc với một Vinca ancaloid khác, phác đồ hai thuốcDocetaxel-Carboplatin vượt trội hơn Khi so với các phác đồ có kết hợpGemcitabine, Vinorelbine thì phác đồ Docetaxel-Carboplatin có hiệu quả gầntương đương nhau

Phác đồ Docetaxel kết hợp Carboplatin điều trị UTPKTBN giai đoạntiến xa ở Việt Nam cũng như nước ngoài đã được áp dụng tại nhiều trung tâmlớn điều trị ung thư Tại bệnh viện Đa Khoa tỉnh Thanh Hoá phác đồ nàycũng được áp dụng nhưng chưa có nghiên cứu nào đánh giá về hiệu quả điềutrị Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu nhằm mục tiêu:

1 Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng UTPKTBN giai đoạn IV trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu tại trung tâm ung bướu Bệnh viện đa khoa tỉnh Thanh Hóa.

2 Đánh giá đáp ứng và tác dụng không mong muốn của phác đồ Docetaxel – Carboplatin

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ

1.1.1 Dịch tễ học

Ung thư phổi là loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới trong nhiềuthập kỷ qua Theo thống kê của GLOBOCAN, năm 2012 có khoảng 1,8triệu trường hợp mới mắc chiếm 12,9% tổng số bệnh nhân ung thư, 58%trong số đó gặp ở khu vực kém phát triển Các bệnh nhân UTP chủ yếu lànam giới với 1.242.000 ca và ở nữ giới là 583.000 ca Về tỷ lệ mắc UTP đứnghàng đầu ở nam giới và đứng thứ 3 ở nữ giới sau UT vú và UT đại trực tràng.Đáng chú ý là tỷ lệ mắc thấp được quan sát thấy ở Trung và Tây Phi (2,0

và 1,7 trên 100.000 nam giới) Về tỷ lệ tử vong thì ung thư phổi là nguyênnhân phổ biến nhất gây tử vong do ung thư trên toàn thế giới, ước tính chiếmgần 1/5 các trường hợp tử vong do ung thư hàng năm, có 1,59 triệu người chếtchiếm 19,4% của tổng số tử vong do ung thư [1], [11], [12]

Tại Việt Nam theo thống kê giai đoạn 2000 – 2010 tỷ lệ mắc ung thưphổi không ngừng gia tăng ở cả hai giới Năm 2000 tỷ lệ mắc chuẩn hóa theotuổi ở nam và nữ tương ứng là 29,3/ 100.000 và 6,5/ 100.000 Đến năm 2010

tỷ lệ mắc chuẩn hóa theo tuổi ở nam và nữ đều tăng rõ rệt, tương ứng là35,1/100.000 và 13,9/100.000 [2],[11],[13]

1.1.2 Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ

- Thuốc lá: là yếu tố nguyên nhân quan trọng nhất, khoảng 90% trong số

các ca được chẩn đoán UTP trên thế giới là người hút thuốc lá Các nghiêncứu ở Việt Nam cũng cho kết quả tương tự [14] Trong khói thuốc lá chứahơn 7000 loại hóa chất, hơn 200 loại có hại cho sức khỏe, hơn 60 chất đượcxác định là tác nhân gây ung thư [2], [12], [15], [16]

Tuổi: Ở cả hai giới tỷ lệ mắc UTP tăng dần ở lứa tuổi sau 40 Phần lớnđược chẩn đoán ở lứa tuổi 50-69, đỉnh cao là lứa tuổi 50-59 [12], [13], [17].Giới: Nam mắc bệnh nhiều hơn nữ, trên thế giới tỷ lệ nam/nữ khoảng6/1 Tại Việt Nam, trước năm 1994 tỷ lệ mắc nam/nữ khoảng 8/1; hiện nay tỷ lệnày khoảng 4/1 do số người mắc bệnh UTP là nữ giới ngày càng tăng [12], [17].Yếu tố di truyền: đột biến gen p53 làm tăng nguy cơ mắc nhiều bệnh ungthư trong đó có UTP Đột biến vùng gen EGFR làm tăng nguy cơ mắc ungthư phổi loại UTBM tuyến ở nữ giới không hút thuốc lá [12], [18], [19].

Các yếu tố kinh tế xã hội: Các nghiên cứu trên thế giới cho thấy UTPhay xảy ra ở tầng lớp dân nghèo, trình độ học vấn thấp Ngoài ra nguy cơ mắcUTP tăng tùy thuộc chế độ dinh dưỡng, phơi nhiễm với các chất độc hại trongmôi trường làm việc và môi trường sống nói chung như Arsen, Amiăng, khíRadom, khói Diesel, Nickel, dầu khoáng… [2], [12], [13]

1.2 Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của UTPKTBN

1.2.1 Triệu chứng lâm sàng

* Các biểu hiện tại chỗ của bệnh:

- Ho: Là triệu chứng hay gặp nhất của bệnh nhân UTP Ho trong UTP donhiều nguyên nhân, có thể do khối u ở trung tâm, viêm phổi tắc nghẽn…

- Ho ra máu: Có nhiều mức độ khác nhau thường số lượng ít lẫn với đờmthành dạng dây máu đỏ hoặc hơi đen, đôi khi chỉ khạc ra máu đơn thuần

- Đau ngực: Là triệu chứng thường gặp, có thể xảy ra ở bệnh nhân UTPgiai đoạn sớm mà không có xâm lấn màng phổi, thành ngực hoặc trung thất

- Khó thở: Các nguyên nhân gây khó thở ở bệnh nhân UTP bao gồm:Khối u gây tắc nghẽn khí quản, phế quản gốc, tràn dịch màng phổi, tràn dịchmàng ngoài tim hoặc ở bệnh nhân có bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính

- Viêm phổi, áp xe phổi: Do khối u chèn ép gây ứ đọng đờm, làm tăngkhả năng nhiễm trùng Các bệnh nhân bị áp xe phổi nên được soi phế quảnống mềm để xem có chít hẹp phế quản hay không

* Các biểu hiện tiến triển tại vùng của bệnh

- Khàn tiếng: Khi khối u xâm lấn làm tổn thương dây thần kinh quặtngược trái dẫn đến liệt dây thanh âm trái

- Nấc: Do tổn thương dây thần kinh hoành và dây thần kinh phế vị

- Khó nuốt, nuốt đau: Do khối u hoặc hạch to chèn ép thực quản

- Thở rít: Do tổn thương lòng khí quản chủ yếu do khối u xâm lấn vàokhí quản hoặc ít gặp hơn là do liệt dây thanh hai bên

- Hội chứng tĩnh mạch chủ trên: Phù cổ mặt hoặc phù áo khoác do u chèn

ép tĩnh mạch chủ trên (bên phải) hoặc thân tĩnh mạch cánh tay đầu (bên trái)

- Hội chứng Pancoast - Tobias: Đau vai và cánh tay cùng bên với dị cảmvùng da chi phối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1) do u xâm lấn đỉnhphổi gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay

- Hội chứng Claude-Bernard-Horner: Sụp mi, co đồng tử, lác ngoài, đauvai gáy do u đỉnh phổi xâm lấn hạch giao cảm và đám rối thần kinh vùng cổ

- Tràn dịch màng phổi, màng tim: Thường biểu hiện đau tức ngực, khóthở nhiều hay ít, tùy vào mức độ dịch và tư thế

- Viêm hạch, viêm bạch huyết lan tỏa: Viêm bạch huyết lan tỏa từ khối u

ra nhu mô là một tiến triển đáng ngại Thường biểu hiện khó thở, ho, thiếuoxy tăng dần theo mức độ của sự xâm lấn

* Các hội chứng cận u

- Các hội chứng nội tiết: Hội chứng tiết hormon chống bài niệu khôngphù hợp ADH (SIADH) Hội chứng tăng tiết ACTH Hội chứng tăng sản sinhβHCG Tăng calci huyết, tăng sản sinh hormon: Calcitonin, prolactin,serotonin

- Các hội chứng thần kinh:

+ Hội chứng Lambert – Eaton: (hội chứng nhược cơ giả) viêm đa dâythần kinh dẫn đến nhược cơ, yếu cơ gốc chi và mệt mỏi

+Bệnh thần kinh cảm giác bán cấp tính

+Hội chứng Pierre Marie: To đầu chi, đau nhức, phì đại xương khớp

- Các hội chứng cận u biểu hiện ở da: Viêm cơ da, dày lớp gai, chai hoặc đasừng hoá ở lòng bàn tay và gót chân

- Các biểu hiện ở tim mạch, huyết học: Viêm nội tâm mạc, huyết tắckhông nhiễm khuẩn Số lượng tiểu cầu tăng, tăng sinh sợi huyết

- Các biểu hiện ở thận: Viêm cầu thận màng và các hội chứng về thận

* Các biểu hiện di căn xa:

- Di căn não: Là di căn thường gặp nhất của UTP, các biểu hiện của di cănnão đa dạng tùy thuộc vị trí tổn thương và mức độ phù não, chảy máu não

- Di căn xương: UTP có thể di căn tới bất kỳ xương nào, các xương trụcgồm xương sọ, xương sườn, cột sống và các xương dài thường hay bị di căn

- Di căn tuyến thượng thận: Thường được phát hiện trên phim chụp cắtlớp vi tính, hầu hết tổn thương này không có triệu chứng

- Di căn gan: Khá thường gặp ở bệnh nhân UTP, thường gây mệt mỏi sútcân, đau vùng hạ sườn phải Khi có di căn gan thường tiên lượng xấu

- Tràn dịch màng phổi ác tính: Khoảng 15% bệnh nhân UTP có tràn dịchmàng phổi lúc chẩn đoán Triệu chứng lâm sàng chủ yếu chèn ép gây khó thở

- Tràn dịch màng ngoài tim: Gặp khoảng 5 - 10% bệnh nhân UTP Bệnhnhân thường khó thở và đặc biệt là khó thở khi nằm Các triệu chứng khácnhư lo âu, cảm giác bó chặt ngực dưới xương ức, giãn tĩnh mạch cổ, gan tokhi có biểu hiện chèn ép tim Tràn dịch màng ngoài tim có thể là biến chứngmuộn của xạ trị khi một phần đáng kể của tim nằm trong trường chiếu xạ

- Các vị trí di căn khác có thể gặp trong UTP như da, mô mềm, tụy,buồng trứng và tuyến giáp nhưng ít gặp trên thực tế lâm sàng.

* Các triệu chứng toàn thân:

- Chán ăn, gày sút cân là triệu chứng phổ biến

- Thiếu máu, sốt

Tuy nhiên, các triệu chứng lâm sàng của UTPKTBN thường không đặchiệu nên chỉ có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đoán [7], [13], [15], [17], [20], [21]

1.2.2 Cận lâm sàng

1.2.2.1 Chẩn đoán hình ảnh: là phương pháp chẩn đoán quan trọng và hữu

ích giúp chẩn đoán và điều trị UTP

- Chụp Xquang phổi thường thẳng - nghiêng

Chụp X quang lồng ngực là xét nghiệm thường quy được sử dụng trongchẩn đoán UTP

Chụp Xquang chẩn đoán UTP có độ nhạy 58,5% đối với UT phế quảnphế nang và 78,6% với các loại UT khác Tổn thương có kích thước nhỏ hơn1,5 cm ở phổi sẽ rất khó chẩn đoán được bằng Xquang đơn thuần

- Chụp CLVT lồng ngực: Nhằm đánh giá khối u nguyên phát (T), di căn

hạch (N) và tình trạng di căn xa (M)

+ Đối với u nguyên phát: Có thể phát hiện được khối u < 1 cm nhưngkhó phát hiện tổn thương < 0,5 cm

+ Đối với hạch trung thất, hạch thượng đòn: Chụp CLVT 128,256 dãy có

độ nhạy là 80% - 90% Độ đặc hiệu 63% - 94% tuỳ từng nghiên cứu

+ Đối với tổn thương di căn xa: Nhằm phát hiện và đánh giá các tổnthương di căn phổi, màng phổi, màng tim

- Chụp MRI phổi: ít dùng

- Chụp SPECT:

+ Xạ hình khối u với Tc 99m – MIBI: Là một công cụ chẩn đoán sử

dụng đồng vị phóng xạ phát tia gamma để xạ hình, có giá trị trong chẩn đoán,đánh giá di căn hạch trung thất để xác định giai đoạn trong UTP chính xáchơn CLVT và giúp chúng ta dự báo khả năng đáp ứng và theo dõi đáp ứnghóa trị Trong nhiều nghiên cứu cho thấy độ nhậy 85,7% - 89,8%, độ đặc hiệu100%, độ chính xác trên 90%.

+ Xạ hình xương: Cho phép phát hiện sớm các tổn thương di cănxương, đặc biệt phát hiện sớm hơn X-quang từ đó đánh giá giai đoạn chínhxác hơn, tiên lượng và đánh giá hiệu quả điều trị

- Siêu âm ổ bụng: Nhằm phát hiện tổn thương di căn gan, hạch ổ bụng.

- Chụp CT Scanner ổ bụng, sọ não hoặc MRI sọ não, cột sống: Đây là

chỉ định xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh thường quy đặc biệt đối với nhữngbệnh nhân ung thư phổi giai đoạn di căn, nhằm đánh giá các tổn thương di cănnhư tuyến thượng thận, hạch, gan, não, xương

- Chụp PET - CT: Là phương pháp mới để đánh giá giai đoạn, đánh giá

hiệu quả điều trị, theo dõi tái phát di căn bệnh nhân UTPKTBN Với nguyên

lý là tế bào ung thư hấp thu và chuyển hoá đường cao hơn 20 lần so với tế bàolành khi tiêm chất 2-(18F) fluoro-2-deoxy-D-glucose vào tĩnh mạch bệnhnhân, tế bào ung thư sẽ hấp thu được chất phóng xạ và sẽ được ghi hình Độnhạy và độ đặc hiệu của phương pháp này là 85% đến 90%

1.2.2.2 Nội soi phế quản và nội soi lồng ngực

- Nội soi phế quản là phương pháp thăm khám bên trong của hệ thốngkhí phế quản nhờ vào hệ thống nội soi, tương đối an toàn, cho phép quan sátđược tổn thương qua đó lấy bệnh phẩm làm tế bào, mô bệnh học và đánh giákhả năng phẫu thuật Tuy nhiên, nội soi phế quản ống mềm chỉ soi được đếnnhánh phế quản thứ 6 (vùng trung tâm và vùng giữa), không thấy được tổnthương ngoại vi

- Nội soi màng phổi: giúp quan sát tổn thương trong những trường hợptràn dịch màng phổi và sinh thiết chẩn đoán mô bệnh học

1.2.2.3 Nội soi trung thất và phẫu thuật mở trung thất: được chỉ định để đánh

giá hạch trung thất quan sát được trên phim CLVT ở bệnh nhân UTP giúpchẩn đoán giai đoạn tuy nhiên do nhiều tai biến nên ít được chỉ định

1.2.2.4 Tế bào học: xét nghiệm tế bào học các bệnh phẩm như: đờm, dịch

chải rửa phế quản, chất quét tổn thương qua soi phế quản, phiến đồ áp cácmảnh sinh thiết, bệnh phẩm sau phẫu thuật, chọc hút kim nhỏ xuyên thànhphế quản hoặc chọc hút kim nhỏ xuyên thành ngực Với các trường hợp dicăn màng phổi màng tim, có thể xét nghiệm dịch màng phổi màng tim làm xétnghiệm tế bào học hoặc khối tế bào (cell block)

1.2.2.5 Xét nghiệm mô bệnh học:

- Sinh thiết xuyên thành ngực dưới hướng dẫn của CLVT

- Sinh thiết u qua nội soi phế quản, sinh thiết xuyên vách: Với u ở trung tâm

- Sinh thiết u qua nội soi màng phổi trong trường hợp không tiếp cậnđược u nhưng có di căn màng phổi gây tràn dịch màng phổi nhưng xétnghiệm khối tế bào (cell block) dịch màng phổi âm tính

- Sinh thiết hạch trung thất qua nội soi

- Bệnh phẩm khối u, hạch, tổ chức di căn sau phẫu thuật

- Sinh thiết hạch ngoại vi: Hạch thượng đòn, hạch nách

- Sinh thiết tổ chức di căn: Trong trường hợp u nguyên phát khó tiếnhành lấy bệnh phẩm có thể sinh thiết tổ chức di căn (thành ngực, gan, tủyxương, màng phổi…) nhuộm hóa mô miễn dịch xác định nguồn gốc

1.2.2.6 Xét nghiệm khác

- Xét nghiệm chất chỉ điểm khối u: CEA, CYFRA 21-1, SCC, CA

19.9 có giá trị trong tiên lượng đánh giá hiệu quả điều trị và theo dõi táiphát di căn

- Các kỹ thuật sinh học phân tử: giải trình tự gen, kỹ thuật Scorpions hay

Pyrosequencing được phát triển và sử dụng giúp chúng ta hiểu biết hơn về độtbiến gen EGFR,ALK… trong UTP đặc biệt mở ra những chiến lược mớitrong điều trị ung thư phổi bằng các thuốc điều trị đích như Gefitinib (Iressa),Erlotinib (Tarceva)…

- Các xét nghiệm máu: công thức máu, sinh hóa là những xét nghiệm cơ

bản cần thiết trong quá trình điều trị đối với tất cả bệnh nhân UTP

Ngày nay, càng ngày càng có nhiều phương pháp cận lâm sàng tiên tiếnđược áp dụng để phát hiện và chẩn đoán sớm ung thư nói chung và ung thưphổi nói riêng [17],[21],[22],[23],[24],[25]

1.3 Chẩn đoán

1.3.1 Chẩn đoán xác định ung thư phổi không tế bào nhỏ

Chẩn đoán xác định dựa trên các triệu chứng lâm sàng phối hợp với chụpXquang ngực thẳng nghiêng, CLVT, nội soi phế quản, MRI Kết hợp với môbệnh học, tế bào học của bệnh phẩm lấy qua nội soi phế quản, sinh thiếtxuyên thành ngực, chọc hút dịch màng phổi, hạch thượng đòn Kết quả môbệnh học là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định UTPKTBN [3], [13], [17]

1.3.2 Chẩn đoán giai đoạn

Theo phân loại TNM lần thứ 7 của Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ American Joint Committee on Cancer) năm 2010 và UICC 2009

(AJCC-* Xếp loại TNM

T: khối u nguyên phát

T x: Không xác định được u nguyên phát, hoặc có tế bào ung thư trongdịch tiết hay dịch rửa phế quản nhưng không nhìn thấy u trên hình ảnh hoặcnội soi phế quản

T 0: Không có dấu hiệu của u nguyên phát

Tis: Ung thư tại chỗ

T 1: U có đường kính lớn nhất ≤ 3cm, u được bao quanh bằng phổi hoặc

lá tạng màng phổi, không có dấu hiệu u xâm lấn tới phế quản xa và tiểu phếquản thùy khi thăm khám bằng nội soi

T1a: U có đường kính lớn nhất ≤ 2cm

T1b: U có đường kính lớn nhất > 2cm nhưng ≤ 3cm

T 2: U > 3cm nhưng ≤ 7cm nhưng u có bất kỳ một trong các dấu hiệu sau:

Xâm lấn phế quản gốc, cách xa carina ≥ 2cm

Xâm lấn lá tạng màng phổi

Phối hợp với xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn do u xâm lấn tới

vùng rốn phổi nhưng không bao gồm toàn bộ phổi

T2a: U có đường kính > 3cm nhưng ≤ 5cm

T2b: U có đường kính > 5cm nhưng ≤ 7cm

T 3: khối u > 7cm hoặc xâm lấn trực tiếp vào một trong số bất cứ thànhphần sau: thành ngực (bao gồm các khối u nằm rãnh liên thùy trên), cơ hoành,thần kinh hoành, màng phổi trung thất, lá thành màng ngoài tim; hoặc khối unằm ở phế quản gốc cách carina < 2cm nhưng không xâm lấn carina; hoặckhối u phối hợp với xẹp phổi, hay viêm phổi tắc nghẽn toàn bộ phổi, hay cómột hay vài nhân ung thư nằm rải rác trong cùng thùy phổi

T 4: Khối u với mọi kích thước nhưng xâm lấn vào một trong nhữngthành phần sau: trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh thanh quảnquặt ngược, thực quản, thân đốt sống, carina, một hay nhiều nhân ung thư rảirác ở thùy phổi khác cùng bên

đường xâm lấn trực tiếp

N 2: di căn hạch trung thất cùng bên và/hoặc hạch dưới carina

N 3: di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ bậcthang cùng hoặc đối bên, hoặc hạch thượng đòn

T3

T4 di căn phổi cùng bên IIIA IIIA IIIB IIIB

Năm 2017 AJCC đã cập nhật phiên bản lần thứ 8 về phân loại TMNtrong UTPKTBN và so với phiên bản lần thứ 7 có một số thay đổi trong giaiđoạn T và giai đoạn M.

1.3.3 Chẩn đoán tế bào học

Là phương pháp đơn giản, có giá trị định hướng chẩn đoán, có thể xétnghiệm tế bào tại chỗ, tại hạch, tế bào học dịch màng phổi , màng tim, khối tếbào (cell block)

1.3.4 Chẩn đoán mô bệnh học

Là tiêu chuẩn vàng chẩn đoán ung thư phổi Phân loại mô học củaUTPKTBN theo tổ chức y tế thế giới (WHO) năm 2014 [5]

a Ung thư biểu mô tuyến (UTBM tuyến): tổn thương tiền xâm lấn, UTBM

tuyến xâm lấn tối thiểu, UTBM xâm lấn bao gồm các thứ typ

b Ung thư biểu mô tế bào vảy: sừng hóa, không sừng hóa, dạng đáy, tiền xâm

nhập: UTBM vảy tại chỗ

c Ung thư biểu mô tế bào lớn.

d Ung thư biểu mô tuyến – vảy.

e Các UTBM loại khác.

1.4 Điều trị UTPKTBN giai đoạn IV

Chỉ định điều trị UTPKTBN phụ thuộc vào giai đoạn bệnh, chức năng

hô hấp và toàn trạng bệnh nhân Các phương pháp điều trị chính là phẫu thuật,

xạ trị, hóa trị, điều trị đích, điều trị miễn dịch, trong đó điều trị bằng phẫuthuật là phương pháp mang lại kết quả tốt nhất, tuy nhiên trên thực tế chỉ cókhoảng 25% bệnh nhân đến viện ở giai đoạn còn khả năng phẫu thuật được[3],[7],[15],[16],[17], [21]

1.4.1 Vai trò của phẫu thuật

Trong những năm trước đây, chỉ một số ít bệnh nhân chọn lọc có di cănđến phân thùy khác của phổi hoặc não là được điều trị bằng PT Tuy nhiên,

gần đây ngày càng có nhiều tài liệu đề cập đến việc PT trong UTP di cănnhằm kéo dài thời gian sống thêm và giảm tỉ lệ tử vong Một số vị trí di cănnhư tuyến thượng thận, di căn não đơn độc có thể được chỉ định điều trị PT.

Di căn não đơn độc có thể PT được chiếm khoảng 3%, sau phẫu thuật cắt bỏnhân di căn bệnh nhân được xạ trị toàn não

có tổn thương di căn não

1.4.3 Vai trò của hóa trị

Là biện pháp cơ bản trong điều trị UTPKTBN giai đoạn IV Các nghiêncứu đã chứng minh rằng điều trị hóa chất toàn thân giúp kéo dài thời giansống và cải thiện triệu chứng lâm sàng cũng như chất lượng cuộc sống chobệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IV

Một số phác đồ hóa chất

Phác đồ DC: chu kỳ 21 ngày

Docetaxel 75 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1

Carboplatin 300 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1

Phác đồ Gemcitabine- Cisplatin: chu kỳ 21 ngày

Gemcitabine 1250 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1, 8

Cisplatin 80mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1

Phác đồ EP: Chu kỳ 21-28 ngày

Cisplatin 75 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1

Etoposide 100, mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1-3

Phác đồ CV: chu kỳ 28 ngày

Vinorelbine 25 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1, 8, 15

Cisplatin 100 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1

Phác đồ DC: chu kỳ 21 ngày

Docetaxel 75 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1

Cisplatin 75 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1

Phác đồ Pemetrexed-Cisplatin (không tế bào nhỏ, không tế bào vẩy)

Pemetrexed 500 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1

Cisplatin 75 mg/m2, truyền tĩnh mạch ngày 1

Vinorelbine 80 mg/m2, uống hàng tuần

1.4.4 Hướng điều trị mới trong ung thư phổi

Ngày nay nhờ những tiến bộ về sinh học phân tử, những thuốc mới trongđiều trị UTPKTBN đã được báo cáo và áp dụng trong thực tiễn như điều trịđích, miễn dịch Một trong những tiến bộ mới đó là các thuốc ức chế tyrosinekinase của thụ thể yếu tố phát triển biểu bì EGFR, con đường dẫn truyền tín hiệu

tế bào như Erlotinib, Gefitinib, Afatinib, Osimetinib Ngoài ra, có thể phối hợphóa trị với các kháng thể đơn dòng gắn chọn lọc và trung hoà hoạt tính sinh họccủa yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu người (VEGF - Vascular EndothelialGrowth Factor) như bevacizumab đã chứng minh kéo dài thời gian sống thêm

có ý nghĩa ở những bệnh nhân di căn xa [15], [27], [28]

Hiện nay điều trị miễn dịch trong ung thư phổi giai đoạn tiến xa cũngđang là phương pháp điều trị mới với nhiều hứa hẹn Phương pháp này nhằmlàm tăng khả năng của hệ thống miễn dịch để chống lại tế bào u như

Pembrolizumab là thuốc ức chế PD - 1 được chỉ định điều trị bước 1 trongung thư phổi không tế bào nhỏ có bộc lộ PD - L1 ≥50%.

1.5 Các nghiên cứu trong và ngoài nước về hóa trị trong bệnh UTPKTBN giai đoạn IV.

1.5.1 Các nghiên cứu ngoài nước

Vào giữa những năm 1990 đã có nhiều nghiên cứu chứng minh đượccisplatin là thuốc duy nhất có khả năng kéo dài thời gian sống thêm so vớiđiều trị triệu chứng Nghiên cứu của Hội Ung thư học Tây Nam (SWOG) trênhơn 2500 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến triển cho thấy dùng Cisplatincải thiện được thời gian sống thêm Từ đó, platinum đã trở thành một tác nhânđược thừa nhận và áp dụng rộng rãi trong hầu hết các phác đồ hóa chất hiệnđại Hội Ung thư học Lâm sàng Mỹ (ASCO) đã thừa nhận hóa chất có khảnăng kéo dài thời gian sống thêm cho những bệnh nhân UTPKTBN giai đoạntiến triển [29], [30], [31]

Ở thập kỷ tiếp theo, sự ra đời của các tác nhân thế hệ thứ 3 như Taxane,Gemcitabine, Vinorelbine đã mở ra nhiều hy vọng khả quan hơn trong điều trịhóa chất cho UTPKTBN giai đoạn IV Sau những minh chứng về tác dụng củanhững tác nhân này khi sử dụng đơn độc, nhiều tác giả đã nhanh chóng tiếnhành những nghiên cứu kết hợp thuốc mới với Cisplatin hoặc Carboplatin sosánh với những phác đồ cũ như phác đồ Cisplatin đơn thuần Kết quả là sự kếthợp mới này cho những hiệu quả vượt trội về tỷ lệ đáp ứng cũng như thời giansống thêm trong nhiều nghiên cứu Kể từ đây, những tác nhân thế hệ 3 nàyđược chấp nhận sử dụng phối hợp cùng platinum trong điều trị UTPKTBN giaiđoạn tiến triển [32],[33],[34],35],[36]

Docetaxel là một Taxane có nguồn gốc từ cây thủy tùng ở Châu Âu, đãđược thử nghiệm rộng rãi trên các bệnh nhân UTPKTBN Tỷ lệ đáp ứng trênthử nghiệm pha II từ 18 – 38%, thời gian sống thêm trung bình từ 6 – 11

tháng với liều 60 – 100 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 1 giờ, lặp lại sau 3 tuần.Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên pha III cũng cho thấy những tác dụngvượt trội hơn của Docetaxel so với điều trị triệu chứng đơn thuần và các phác

đồ khác (Vinorelbine hoặc Ifosfamide) Một vài nghiên cứu pha II đánh giáDocetaxel (75 mg/m2) phối hợp Cisplatin (75 – 100 mg/m2) cho tỷ lệ đáp ứng

33 – 39%, thời gian sống thêm trung bình 8,4 – 9,6 tháng, tỷ lệ sống thêm 1năm là 33 – 35% Một nghiên cứu pha III ngẫu nhiên tại Nhật Bản nhằm sosánh 2 phác đồ Docetaxel/Cisplatin với Vindesine/Cisplatin ở 311 bệnh nhânUTPKTBN giai đoạn IV chưa điều trị gì trước đó, kết quả phác đồ cóDocetaxel cho tỷ lệ đáp ứng cao hơn (37% so với 21%), thời gian sống trungbình dài hơn (11,4 tháng so với 9,6 tháng) và tỷ lệ sống 1 năm cao hơn (48%

so với 41%) [1],[5],[8],[14]

Tuy nhiên, do các độc tính trên tai, thận và thần kinh của Cisplaitn nêngần đây nhiều thử nghiệm lâm sàng pha II đang hướng sang đánh giá hiệu quảcủa sự phối hợp Docetaxel – Carboplatin Tỷ lệ đáp ứng với phác đồ dao độngtrong khoảng 30 – 50% qua các nghiên cứu và thời gian sống thêm khoảng 8– 13 tháng Do đó, phác đồ Docetaxel – Carboplatin đang dần trở thành mộttrong những phác đồ được sử dụng rộng rãi trên lâm sàng [37], [38], [39]

Bảng 1.2 Một số thử nghiệm lâm sàng so sánh các phác đồ có platin

Nghiên cứu n Phương pháp điều trị

Tỉ lệ đáp ứng (%)

Thời gian sống thêm trung bình (tháng)

Sống thêm

1 năm (%)

Bonomi (2002)

Cisplatin/EtoposideCisplatin/Paclitaxel (liều thấp)

Cisplatin/Paclitaxel (liều cao)

122528

7,69,510

323740

Kosmidis

(2002)

[41]

252257

Carboplatin/PaclitaxelGemcitabin / Paclitaxel

Carboplatin/PaclitaxelPaclitaxel/ CisplatinCisplatin/GemcitabinDocetaxel/ Cisplatin

15,5

21,220,817,4

8,3

7,98,17,4

34

Belani (2005)

-[44]

179190

Cisplatin/EtopsidCarboplatin/Paclitaxel

25,332,1

29,8

7,98,5

8,7

- -

-1.5.2 Các nghiên cứu trong nước

Tác giả Nguyễn Thị Thanh Huyền và cộng sự (2007) nghiên cứu 65 BNUTPKTBN giai đoạn III- IV bằng phác đồ Docetaxel-Carboplatin tại Bệnh

viện K từ 1/1/2001- 31/12/2006 Kết quả cho thấy 41,5% BN đáp ứng trong

đó có 01 BN chiếm 1,5% đáp ứng hoàn toàn [46]

Tác giả Đinh Ngọc Việt (2014) nghiên cứu 50 BN UTPKTBN giaiđoạn IV tại bệnh viện Phổi Trung Uơng được hóa trị bằng phác đồDocetaxel-Carboplatin cho kết quả: Đáp ứng toàn bộ là 38% (không có đápứng hoàn toàn) Thời gian sống thêm trung bình là 11,5 tháng Tỷ lệ sốngthêm 12 tháng là 40,3%; sống thêm sau 24 tháng là 10% Tác dụng phụ ởmức chấp nhận được [47]

Tác giả Trịnh Lê Huy và cộng sự (2014) nghiên cứu đánh giá kết quảcủa phác đồ kết hợp Gemcitabin với Cisplatin trong điều trị UTPKTBN giaiđoạn IV tại Bệnh viện Y Hà Nội năm 2014 đã cho kết quả đáp ứng chung củaphác đồ là 64%, đáp ứng hoàn toàn là 3%, tỷ lệ sống thêm trung bình8,77±1,2m [48]

Tác giả Hoàng Minh Tú (2016) nghiên cứu kết quả điều trị của phác đồpaclitaxel - cisplatin bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIb – IV tại trung tâmung bướu bệnh viện đa khoa tỉnh Thái Nguyên đã cho kết quả đáp ứng chung

là 35,8%, không có đáp ứng hoàn toàn Sống thêm toàn bộ 13,2±1,2 tháng,sống thêm 12 tháng là 35,6% [49]

Tác giả Phạm Văn Trường (2013) đánh giá kết quả hóa trị phác đồVinorenbin – Cisplatin trong KPKTBN giai đoan IIIb – IV tại Bệnh Viện K

đã cho kết quả đáp ứng toàn bộ là 29,3%, thời gian sống thêm trung bình là9,7±1,4 tháng, sống thêm 1 năm là 24,4% [50]

1.6 Các thuốc dùng trong nghiên cứu

1.6.1 Docetaxel

Docetaxel là thuốc chống ung thư mới thuộc nhóm Taxane có nguồn gốc

từ cây thủy tùng ở Châu Âu có tác dụng vào các tiểu quản trong tế bào, ngăncản hình thành các thoi nhiễm sắc

- Cơ chế tác dụng: tăng sự hình thành và làm bền vững các vi ống Hiệuquả kháng u có thể là từ các ống không chức năng hoặc thay đổi sự cân bằngống – vi ống Làm ngừng quá trình gián phân và gây tích lũy chất trùng hợp

- Độc tính:

+ Ức chế tủy: giảm bạch cầu hạt hay gặp Nhiều bệnh nhân có sốt dogiảm bạch cầu hạt

+ Buồn nôn và nôn: phổ biến nhưng không kéo dài

+ Da và niêm mạc: viêm niêm mạc nhẹ phổ biến, viêm niêm mạc nặng ítgặp, rụng tóc hay gặp, dát sần có thể kết hợp với bong vẩy, hoặc vỡ bỏngnước ít gặp nếu đã dùng thuốc dự phòng

+ Phản ứng quá mẫn: phản ứng nặng (đỏ bừng mặt, hạ huyết áp hoặchiếm gặp hơn là tăng huyết áp, có hoặc không có khó thở, sốt do thuốc) ít gặpnếu có sử dụng thuốc dự phòng nhưng cũng có thể nặng

+ Các độc tính khác:

Hội chứng giữ dịch hay gặp và tích lũy (thường gặp sau 4 đợt điềutrị), tỉ lệ xuất hiện tác dụng phụ này có thể giảm khi dùng thuốc dự phòng Thần kinh: loạn cảm và dị cảm có thể gặp Bệnh thần kinh cảm giácnặng ít gặp

Gan: tăng men transaminase, men phosphatase kiềm và bilirubin huyết Phản ứng tại chỗ: viêm tĩnh mạch ngoại biên, có thể hồi phục

Ỉa chảy nhẹ hay gặp, hiếm gặp nặng

Mệt mỏi, suy nhược, đau cơ hay gặp

- BẢO QUẢN:

+ Nên giữ bao bì gốc để tránh ánh sáng, bảo quản ở nhiệt độ 2- 5ºC.+ Lọ chưa mở Docetaxel 20mg sẽ ổn định trong 24 tháng và Docetaxel80mg ổn định trong 36 tháng

1.6.2 Carboplatin

- Tên khác: Paraplatin, CBDCA

- Là thuốc chống ung thư gây độc tế bào

- Cơ chế tác dụng: thuốc gắn với phân tử AND qua liên kết alkyl, do đó

ức chế sự tổng hợp DNA và tiếp theo là ức chế tổng hợp RNA và tổng hợpprotein của tế bào Do sự hình thành dạng thuốc hoạt hóa và gắn kết với DNAtương đối chậm nên tác dụng cuả nó không mãnh liệt như Cisplatin Độc tínhcủa thuốc nhất là độc tính với thận ít nghiêm trọng hơn Cisplatin

- Chỉ định: UT buồng trứng, UT nội mạc tử cung, UTP và các UT khác

có nhạy cảm với Carboplatin

- Liều lượng và cách dùng:

+ Chỉ dùng qua đường tiêm truyền TM pha trong dung dịch Glucose đẳng trương+ Đơn trị liệu: Liều dùng cho bệnh nhân trưởng thành co chức năng thậnbình thường là 300-400mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 15-60 phút, có thể lâu hơnLiều dùng co thể phai điều chỉnh đối với bệnh nhân 65 tuổi trở lên tùyvào lâm sàng bệnh nhân

+ Điều trị liều: Liều dùng Carboplatin cần được điều chỉnh tùy thuộcvào phác đồ điều trị và các tác dụng gây độc nhất là đối với thận và máu, củacác thuốc kìm tế bào khác được dùng

- Tác dụng không mong muốn:

+ Độc tính với tủy xương: Gây ra chứng giảm tiểu cầu, đôi khi có thểxảy ra các biến chứng nhiễm khuẩn và xuất huyết

+ Độc tính với thận: Tăng ure huyết

+ Độc tính với tiêu hóa: buồn nôn, nôn ,chán ăn

+ Độc tính với thần kinh

+ Da và niêm mạc: rụng tóc, viêm niêm mạc

+ Các độc tính khác: rối loạn chức năng gan, đau dạ dày ruột, phản ứng

dị ứng, tim mạh

+ BẢO QUẢN: Bảo quản ở 2-8 độ C, không được để đông, tránh ánh sáng

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Gồm 63 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IV được điều trị tại Trung tâmUng bướu Bệnh viện đa khoa tỉnh Thanh Hoá từ tháng 01 năm 2015 đếntháng 05 năm 2018 bằng phác đồ kết hợp Docetaxel – Carboplatin

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Chẩn đoán xác định là UTPKTBN bằng kết quả mô bệnh học

- Xếp giai đoạn là giai đoạn IV theo hệ thống xếp loại AJCC 2010 phiênbản thứ VII nhưng chưa di căn não, xương

- Chỉ số toàn trạng PS từ 0-2 theo thang điểm ECOG

- Không mắc ung thư thứ hai

- Không có chống chỉ định điều trị hóa chất: Bạch cầu  3,5 G/L, bạch cầuhạt  1,5 G/L, tiểu cầu  100 G/L; AST  100 U/L, ALT  100 U/L, creatininhuyết  300 mol/L, urê huyết  19,5 mmol/L, bilirubin  55,5 mol/L

- Ðiều trị tối thiểu 3 đợt hoá chất phác đồ Docetaxel-Carboplatin

- Chưa được điều trị ung thư trước đó

- Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ thông tin

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ

- Bệnh nhân UTPKTBN di căn não

- Bệnh nhân UTPKTBN di căn xương

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả, hồi cứu và tiến cứu

2.2.2 Cỡ mẫu và cách chọn

- Cách lấy mẫu: Tất cả BN đủ tiêu chuẩn trên, đến điều trị tại trung tâmung bướu Bệnh viện Đa khoa tỉnh Thanh Hóa từ tháng 01 năm 2015 đếntháng 05 năm 2018

- Công thức tính cỡ mẫu: theo công thức tính cỡ mẫu cho việc ước tínhmột tỷ lệ

n = Z2

(1-α/2)

p (1-p)(.p)2

Trong đó:

n: Cỡ mẫu cần cho nghiên cứu

α: Xác suất sai lầm loại I

Z(1-/2): Giá trị thu được từ bảng Z ứng với giá trị α = 0,05 là 1,96

P: Tỷ lệ đáp ứng điều trị với Docetaxel và carboplatin trên bệnh nhânung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV lấy từ nghiên cứu của ĐinhNgọc Việt (2014) là 40%

p = 0,4

- : mức chính xác tương đối được chọn là 0,31

- Cỡ mẫu tính được theo lý thuyết là: 60 BN

- Trên thực tế, chúng tôi đã thu thập được thông tin của 63 BN đủ điềukiện tiêu chuẩn tham gia nghiên cứu

2.2.3 Phác đồ điều trị

Theo hướng dẫn của NCCN 2017 [26] sách điều trị nội khoa bệnh ungthư [6], [13], [15], [17], và được phê duyệt bởi Hội đồng khoa học Bệnhviện Đa khoa tỉnh Thanh Hóa:

Docetaxel: 75mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1 (1 giờ)

Carboplatin: 300mg/m2 da, truyền tĩnh mạch ngày 1 (3 giờ)

Chu kỳ 21 ngày x 6 chu kỳ

Các Bước truyền:

Carboplatin 300mg/

m2

Natriclorua 0,9%

Lọ500ml

2.2.4 Phương pháp thu thập số liệu

- Tiến hành thu thập thông tin dựa vào mẫu bệnh án nghiên cứu, bảngcâu hỏi triệu chứng

- Hồ sơ bệnh án

- Đánh giá kết quả theo mẫu

- Dựa vào các chỉ tiêu, tiêu chuẩn áp dụng nghiên cứu để đánh giá thangđiểm phân độ

2.3 Nội dung và các chỉ tiêu, tiêu chuẩn trong nghiên cứu

2.3.1 Lâm sàng - cận lâm sàng

* Các bệnh nhân được chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV

đủ tiêu chuẩn chọn bệnh đều được khám lâm sàng và cận lâm sàng để ghi

nhận và đánh giá các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trước khi điều trị.Các thông tin bao gồm:

2.3.1.1 Các thông tin lâm sàng

- Tuổi: phân chia theo nhóm tuổi gồm: dưới 40 tuổi, 40-49, 50 -59 tuổi,60- 69 tuổi và từ 70 tuổi trở lên

- Giới: nam, nữ

- Tiền sử hút thuốc: có hút thuốc, không hút thuốc

- Lý do vào viện: triệu chứng hô hấp, triệu chứng không phải hô hấp

- Thời gian có triệu chứng đầu tiên đến khi nhập viện: chia thành cácthời điểm < 3 tháng, từ 3 – 6 tháng và trên 6 tháng

- Các triệu chứng lâm sàng thường gặp:

+ Các triệu chứng tại chỗ và xâm lấn: Ho khan, ho có đờm, ho ra máu khó thở,đau ngực

+ Các triệu chứng toàn thân: sốt, sút cân, thiếu máu

+ Các triệu chứng của cơ quan khi bị di căn: đau hạ sườn phải, đauxương khớp…

- Hạch ngoại vi: sờ thấy hạch thượng đòn, không sờ thấy hạch

- Chỉ số toàn trạng PS trước điều trị theo ECOG [52], [54]: PS = 0,1,2(xin xem phụ lục III)

2.3.1.2 Các thông tin cận lâm sàng

+ Chụp CLVT ổ bụng: đánh giá đặc điểm tổn thương di căn gan, hạch ổbụng, di căn tuyến thượng thận, thận.

+ Chụp X-quang xương khi bệnh nhân có dấu hiệu đau xương, nếu cótổn thương nghi ngờ trên X-quang thì bệnh nhân được chụp cộng hưởng từ đểphát hiện các ổ di căn

+ Chụp cộng hưởng từ sọ não: phát hiện các ổ di căn não

+ Siêu âm ổ bụng: phát hiện di căn gan, tuyến thượng thận, thận,hạch ổ bụng

- Đặc điểm MBH: bệnh phẩm là mảnh sinh thiết tổn thương qua soi phếquản, sinh thiết xuyên thành ngực dưới hướng dẫn CLVT bao gồm: UTBMtuyến, UTBM vảy, UTBM tế bào lớn, UTBM các loại khác

- Xét nghiệm máu: được tiến hành trước mỗi lần truyền hóa chất

+ Xét nghiệm huyết học: số lượng hồng cầu, huyết sắc tố và số lượngbạch cầu, tiểu cầu trước mỗi đợt điều trị

+ Xét nghiệm sinh hóa: chức năng gan, thận trước mỗi đợt điều trị.+ Nồng độ chất chỉ điểm u CEA gồm: CEA< 5ng/ml, CEA >= 5ng/mlxét nghiệm trước, sau 3 và 6 chu kỳ điều trị

2.3.2 Đáp ứng và tác dụng không mong muốn

2.3.2.1 Đánh giá đáp ứng điều trị:

* Thời điểm đánh giá:

- Đánh giá cơ năng: sau mỗi chu kỳ điều trị hóa chất bằng khám lâmsàng ghi nhận các triệu chứng của bệnh nhân đỡ hay không đỡ

- Đánh giá thực thể: Thời điểm đánh giá sau 3 và 6 chu kỳ điều trị hóa

chất bằng các xét nghiệm chụp CLVT lồng ngực, CLVT ổ bụng, MRI sọ não,

xét nghiệm nồng độ CEA

* Các thông tin cần đánh giá:

- Chỉ số toàn trạng PS sau điều trị: so với trước điều trị

- Nồng độ chất chỉ điểm khối u CEA trước và sau 3, 6 đợt điều trị

- Số chu kỳ hóa chất bệnh nhân được điều trị

- Phần trăm liều thuốc dùng so với liều chuẩn

- Đáp ứng cơ năng: So sánh sự thay đổi các triệu chứng cơ năng trước và sauđiều trị như ho, đau ngực, khó thở, gầy sút cân… dựa trên các tiêu chuẩn củaWHO: hết hoàn toàn triệu chứng; thuyên giảm một phần triệu chứng; giữ nguyêntriệu chứng; triệu chứng nặng thêm hoặc xuất hiện thêm triệu chứng mới

- Đánh giá đáp ứng thực thể: theo tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối uđặc RECIST [55], [56], [57]: đáp ứng hoàn toàn là kích thước tổn thương đíchgiảm 100%, đáp ứng một phần là kích thước tổn thương đích giảm trên 30%

so với tổn thương ban đầu, bệnh giữ nguyên là khi kích thước tổn thương đíchgiảm dưới 30% và/hoặc tăng dưới 20% tổn thương ban đầu và bệnh tiến triểnkhi tổn thương đích tăng trên 20% tổn thương ban đầu (xin xem thêm phụclục III)

- Tìm hiểu mối liên quan giữa mức độ đáp ứng điều trị với các đặc điểm

chung của bệnh nhân như: giới, tuổi, PS, thời gian phát hiện bệnh, hút thuốc, vị trí

di căn

- Tìm hiểu mối liên quan giữa mức độ đáp ứng điều trị với thể mô bệnhhọc, số chu kỳ hóa chất và liều thuốc

3.2.2.2 Đánh giá tác dụng không mong muốn

* Phân độ độc tính dựa theo tiêu chuẩn của CTCAE phiên bản 4.03 năm

2009 [58] (xin xem phụ lục III)

* Các tác dụng không mong muốn đều được đánh giá và ghi nhận trước mỗilần truyền hóa chất bằng khám lâm sàng và xét nghiệm máu bao gồm:

- Tác dụng không mong muốn trên huyết học: mức độ thiếu máu, mức

độ hạ bạch cầu, mức độ giảm tiểu cầu

- Tác dụng không mong muốn trên tiêu hóa: mức độ buồn nôn, mức độnôn, mức độ viêm niêm mạc miệng, họng, thực quản, mức độ tiêu chảy, mức

độ táo bón

- Tác dụng không mong muốn trên gan: nồng độ AST, ALT

- Tác dụng không mong muốn trên tiết niệu: nồng độ urê, nồng độcreatinin máu

- Tác dụng không mong muốn trên thần kinh ngoại vi

- Tác dụng không mong muốn về cơ khớp: có hay không đau cơ khớpsau truyền hóa chất, mức độ đau

- Tác dụng không mong muốn rụng tóc: có hay không có rụng tóc, mức

2.3 Phương pháp quản lý, thống kê và xử lý số liệu

- Thu thập các thông tin qua mẫu bệnh án nghiên cứu

- Các thông tin thu nhận được nhập vào máy tính và xử lý trên phầnmềm SPSS16.0

- Các thuật toán thống kê được sử dụng:

+ Mô tả: Trung bình, độ lệch chuẩn, giá trị min, max

+ Kiểm định so sánh:

Kiểm định so sánh: sử dụng test so sánh 2 định tính, các so sánh có ý nghĩathống kê với p < 0,05 So sánh ghép cặp Trong trường hợp mẫu nhỏ hơn 5 thì sửdụng test 2 có hiệu chỉnh Fisher

T- test ghép cặp để so sánh trung bình (p < 0,05)

2.4 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu

- Phác đồ Docetaxel-Carboplatin đã được nhiều thử nghiệm pha IInghiên cứu và tổng kết cho thấy kết quả tốt hơn một số phác đồ khác

- Phác đồ điều trị này đã được các Bệnh viện chuyên ngành ung bướuđầu ngành trong nước sử dụng và được sự đồng ý của Hội đồng y đức Bệnhviện đa khoa tỉnh Thanh Hóa

- Nguy cơ lớn nhất có thể gặp phải khi tham gia nghiên cứu này là cácđộc tính cấp tính khi truyền hóa chất Để đảm bảo tính an toàn những BN cầntheo dõi sát, kịp thời giải quyết các vấn đề nảy sinh trong quá trình điều trị

- Nghiên cứu này chỉ nhằm mục đích nâng cao chất lượng điều trị chongười bệnh, không nhằm mục đích nào khác Tất cả các thông tin chi tiết vềtình trạng bệnh tật của người bệnh được mã hoá và bảo mật kỹ càng

SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU

BN UTP KPTBN GĐ IV

Đủ tiêu chuẩn lựa chọn

Hóa trị phác đồ Docetaxel-Carboplatin

Đánh giá đặc điểm lâm

sàng, cận lâm sàng

Sau 3 đợt điều trị

Đánh giá tác dụng phụĐánh giá đáp ứng

Huyết học Tiêu hóaTiết niệuThần kinh

Bệnh đáp ứngTiến triển

Sau 6 đợtđiều trị

Chuyển phác

đồ hoặc điều

trị triệu chứng

Đánh giá tác dụng phụ Đánh giá

đáp ứng

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Qua nghiên cứu 63 BN UTPKTBN được điều trị hóa chất phác đồDocetaxel-Carboplatin tại Bệnh viện Đa Khoa Tỉnh Thanh Hóa từ tháng01/2015 đến tháng 05/2018, chúng tôi thu được các kết quả sau:

3.1 Đặc điểm lâm sàng – cận lâm sàng

3.1.1 Đặc điểm thông tin chung

- Nhóm tuổi dưới 40 và trên 70 chiếm tỷ lệ nhỏ tương ứng 6,3% và 3,2%.

- Tuổi trung bình của đối tượng trong nghiên cứu là 53,9 ± 9,3 Tuổi thấpnhất là 35, cao nhất là 76 tuổi

3.1.1.3 Tiền sử hút thuốc lá, thuốc lào

Bảng 3.2 Tiền sử hút thuốc lá, thuốc lào

Tiền sử hút thuốc lá, thuốc lào Số BN (n) Tỷ lệ (%)

Nhận xét

Hầu hết các bệnh nhân đều có tiền sử hút thuốc lá chiếm tỷ lệ 74,6%

3.1.1.4 Thời gian xuất hiện triệu chứng đầu tiên

< 3 tháng 3 - 6 tháng > 6 tháng0%

- Có 17 bệnh nhân đến viện từ 3 – 6 tháng, chiếm tỷ lệ 37,6% Còn lại là

11 bệnh nhân đến viện từ sau 06 tháng khi có triệu chứng đầu tiên (17,4%)

- Chủ yếu bệnh nhân đến viện với lý do về hô hấp, trong đó ho kéo dàichiếm tỷ lệ cao nhất 39,7%, tiếp sau là đau tức ngực chiếm tỷ lệ 33,3%.

- Ngoài ra một số bệnh nhân đến viện với lý do như khó thở (9,5%), ho

ra máu (4,8%), tự sờ thấy hạch thượng đòn (6,3%), sút cân (32,%)

3.2.1.2 Triệu chứng lâm sàng thường gặp

Bảng 3.4 Triệu chứng lâm sàng thường gặp

- Có 5 trường hợp có hội chứng Pancoat Tobiat chiếm 7,9% và 1 trườnghợp có hội chứng Claude – Bernard – Horner chiếm tỷ lệ 1,6%

3.1.2.3 Chỉ số toàn trạng PS trước điều trị

Bảng 3.5 Chỉ số toàn trạng PS trước điều trị

Phổi phải Phổi trái

Biểu đồ 3.3 Vị trí u trên Xquang phổi Nhận xét

U ở vị trí phổi phải có 38 bệnh nhân chiếm 60,3% nhiều hơn phổi trái có

25 bệnh nhân chiếm tỷ lệ 39,7%

3.1.3.2 Vị trí u trên phim chụp CLVT

Bảng 3.6 Vị trí tổn thương trên chụp CLVT

Vị trí Phổi

Trung tâm Ngoại vi Tổng số

3.1.3.3 Ðặc điểm một số tổn thương khác trên chẩn đoán hình ảnh

Bảng 3.7 Ðặc điểm một số tổn thương khác trên CLVT

Rốn phổi đối bên, trung

Nhận xét

- Đa phần khối u có kích thước > 3 cm chiếm 85,7%, trong đó u có kíchthước > 7cm chiếm 44,4%

- Tổn thương u kèm theo xẹp phổi chiếm 36,5%

- Hạch trung thất thường gặp ở giai đoạn này chủ yếu là hạch trung thấtđối bên chiếm 52,4%

- Không phát hiện hạch có 5 trường hợp chiếm 7,9%

- Có 33 trường hợp di căn 1 vị trí chiếm tỷ lệ 52,4%.

- Phổi là vị trí di căn hay gặp nhất Trong đó có 25,4% di căn phổi đối bênđơn thuần chiếm tỷ lệ cao nhất Tiếp theo TDMP ác tính đơn thuần chiếm tỷ

lệ 17,5%

- Có 47,6% bệnh nhân có di căn từ 2 vị trí trở lên Trong đó di căn 2 vị trí

có 23 trường hợp chiếm 36,5%, (14,3% Phổi đối bên + TDMP, 15,9% Phổi +gan, 6,3% Phổi + tuyến thượng thận); di căn nhiều hơn 2 cơ quan có 7 trườnghợp chiếm 11,1%

3.1.3.5 Mối liên quan giữa số vị trí di căn với chỉ số toàn trạng PS

Bảng 3.9 Mối liên quan giữa số vị trí di căn với chỉ số toàn trạng PS

- Nhóm bệnh nhân di căn 1 cơ quan có PS=1 chiếm 31,7% cao hơn

PS=2 chiếm 20,6% Nhóm bệnh nhân di căn từ 2 cơ quan trở lên có PS =2chiếm 30,2% cao hơn PS=1 chiếm 17,4%

- Có mối liên quan giữa số cơ quan di căn với chỉ số toàn trạng PS.Nhóm bệnh nhân di căn 1 vị trí có chỉ số toàn trạng PS = 1 cao hơn nhómbệnh nhân có di căn nhiều vị trí Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p <0,05

- Ung thư biểu mô tuyến có 27 bệnh nhân chiếm tỷ lệ cao nhất 42,9%

- Tiếp sau là ung thư biểu mô vảy có 19 bệnh nhân chiếm tỷ lệ 30,1%;ung thư biểu mô tế bào lớn có 7 bệnh nhân chiếm tỷ lệ 11,1%

- Còn lại 10 bệnh nhân là các ung thư biểu mô khác (ung thư biểu mô tiểuphế quản phế nang, hạch di căn của ung thư biểu mô…) chiếm tỷ lệ 15,9%

3.1.3.7 Chất chỉ điểm

Bảng 3.10 Chất chỉ điểm CEA

Tăng (5≥ng/ml) 41 65,1

Nhận xét

- Đa phần bệnh nhân đều có nồng độ CEA tăng chiếm 65,1%.

- Có 22 trường hợp CEA bình thường chiếm 34,9%

3.2 Đáp ứng điều trị và tác dụng không mong muốn của phác đồ

3.2.1 Đáp ứng điều trị của phác đồ

3.2.1.1 Sự thay đổi chỉ số PS sau điều trị

Bảng 3.11 Sự thay đổi chỉ số PS sau điều trị so với trước điều trị

Thời điểm Chỉ số PS

Trước điều trị Sau điều trị p

3.2.1.2 Sự thay đổi nồng độ CEA trước, trong và sau điều trị

Bảng 3.12 Sự thay đổi mức tăng CEA trước, trong và sau điều trị

Thời điểm

CEA

Trước ĐT (1)

Sau 3CK (2)