Đánh giá kết quả hóa xạ trị điều biến liều bệnh ung thư thực quản 13 trên

Các phương pháp chính điều trị ung thư thực quản gồm phẫu thuật, xạ trị và hóa chất phụ thuộc vào vị trí khối u, giai đoạn bệnh, và thể trạngngười bệnh.. Với tổn thương thực quản 1/3 trê

Ung thư thực quản là bệnh lý ác tính đứng thứ 7 trong nhóm các bệnh có

tỉ lệ mới mắc cao nhất (572.000 ca mới mắc) và có tỉ lệ tử vong cao đứng thứ

6 trong các bệnh ung thư (509.000 ca tử vong) Tỉ lệ mắc bệnh xấp xỉ 70% lànam giới, bệnh phổ biến nhất ở các nước Đông Á và Nam Phi Với những tiến

bộ trong chẩn đoán tỷ lệ ung thư thực quản ở giai đoạn muộn đã giảm đáng

kể, tuy nhiên kết quả điều trị còn nhiều hạn chế không chỉ ở Việt Nam mà còn

ở các nước phát triển với tỷ lệ tử vong hàng năm còn cao [1]

Ở Việt Nam, ung thư thực quản nằm trong số 10 loại ung thư phổ biếnnhất ở nam giới, riêng ở Hà Nội thì ung thư thực quản đứng ở vị trí thứ 5, với

tỷ lệ mắc 8,7 trên 100.000 nam giới [2]

Các phương pháp chính điều trị ung thư thực quản gồm phẫu thuật,

xạ trị và hóa chất phụ thuộc vào vị trí khối u, giai đoạn bệnh, và thể trạngngười bệnh Với tổn thương thực quản 1/3 trên, do can thiệp ngoại khoa ởvùng này khó khăn, nhiều biến chứng nên kết hợp hóa xạ trị đồng thời triệtcăn được ưu tiên lựa chọn, đặc biệt là những trường hợp nếu phẫu thuật phảicắt hầu – thanh quản toàn bộ [3] Với ung thư thực quản giai đoạn không phẫuthuật được thì hóa xạ trị đồng thời được xem là xu thế chung trong phác đồđiều trị trên thế giới Trong đó, ung thư thực quản không có chỉ định phẫuthuật khi u ở vị trí thực quản cổ hoặc ở giai đoạn không thể cắt được (T3-4/N+) hoặc thể trạng bệnh nhân không cho phép phẫu thuật Theo nghiên cứucủa Nguyễn Đức Lợi (2015) trên 132 bệnh nhân ung thư thực quản giai đoạnIII-IV (theo UICC 2004) điều trị tại Bệnh viện K từ 9/2009 đến 12/2013, sử

dụng phác đồ Cisplatin/5-FU đồng thời xạ trị 3 chiều theo hình thái khối uvới liều vào u 60Gy, đáp ứng hoàn toàn là 31,1%, đáp ứng một phần 53,8 %;không đáp ứng 12,9% [4] Kết quả khả quan hơn hẳn so với xạ trị đơn thuầntheo nghiên cứu của Hàn Thanh Bình [5], tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn 23,3%, đápứng một phần 41,3%, không đáp ứng 36,4% Tuy nhiên, các kỹ thuật xạ trịthông thường (2D, 3D) có khả năng kiểm soát khối u còn hạn chế và nguy cơcao gây tác dụng phụ cho bệnh nhân Xạ trị điều biến liều là kỹ thuật xạ trịtiên tiến với khả năng tối ưu liều xạ trị vào u, phân bố liều lượng khác nhauđồng thời vào các vùng thể tích, giảm liều vào các cơ quan lành xung quanhnhư tim, phổi, tủy sống, cơ vùng họng, do đó có thể khắc phục được cácnhược điểm của các kỹ thuật xạ trị thông thường [6] Vì vậy, theo hướng dẫnđiều trị của Mạng lưới ung thư Mỹ, xạ trị điều biến liều được khuyến cáo ưutiên trong điều trị ung thư thực quản 1/3 trên.

Hiện tại, ở Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu đánh giá hiệu quả hóa xạtrị đồng thời với kĩ thuật xạ trị điều biến liều cho bệnh nhân ung thư thựcquản 1/3 trên không có chỉ định phẫu thuật Vì vậy, chúng tôi tiến hành

nghiên cứu đề tài: “Đánh giá kết quả hóa xạ trị điều biến liều bệnh ung thư thực quản 1/3 trên.” nhằm 2 mục tiêu sau:

1 Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ung thư thực quản 1/3 trên.

2 Đánh giá kết quả hóa xạ trị điều biến liều nhóm bệnh nhân nghiên cứu.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ gây ung thư thực quản

1.1.1 Dịch tễ học

Các vùng địa lý khác nhau có tỷ lệ UT thực quản khác nhau:

Tỷ lệ mắc ung thư thực quản cao được ghi nhận ở miền Bắc Trung Quốc,các nước vùng Đông Bắc biển Caspi, Nga, Pháp (10-36/100.000 đặc biệt là 2tỉnh: Normandi và Bretagne) Nhật Bản 6-14/100.000 dân đặc biệt tỷ lệ này rấtcao ở Iran 184/100.000 dân, ở Mỹ UT thực quản đứng hàng thứ 15 [7] ViệtNam theo ghi nhận của 5 vùng sinh thái khác nhau: Thái Nguyên, Hải Phòng, HàNội, Huế và Cần Thơ ở 2 giai đoạn 2001 – 2004 và 2007 – 2008 cho thấy UTthực quản ở Việt nam có xu hướng gia tăng đặc biệt ở Hà Nội và Hải Phòng [2]

1.1.2 Các yếu tố nguy cơ

- Tuổi và giới: Ung thư thực quản hiếm gặp ở người trẻ, thường gặp trên

50 tuổi; nam giới chiếm 3/4 Theo Phạm Đức Huấn tỷ lệ nam/nữ là 15,8 [8]

- Thuốc lá và rượu: được coi là yếu tố chính tăng UTTQ 90% nguy cơcủa UTTQ biểu mô vẩy ở Châu Âu và Bắc Mỹ liên quan tới rượu và thuốc lá.Thuốc lá và rượu là 2 yếu tố không phụ thuộc lẫn nhau và ảnh hưởng củachúng là độc lập, nếu kết hợp 2 yếu tố vào thì nguy cơ tăng UTTQ là cao hơn

cả Nghiện thuốc lá làm tăng nguy cơ ung thư biểu mô vẩy 5-10 lần và ungthư biểu mô tuyến 2 lần Nghiện cả rượu và thuốc lá nguy cơ tăng 100 lần [9]

- Thức ăn chứa Nitrosamin, thiếu hụt hay quá độ kim loại, thiếu Vitamin

A, E, thức ăn và đồ uống nóng tăng tỷ lệ ung thư thực quản ở Châu Á vàChâu Phi Vệ sinh miệng kém, nhiễm xạ trong không khí, nhiễm Asbestos[10] Tiền sử ung thư vùng tai mũi họng và ung thư phổi

- Béo phì làm tăng nguy cơ ung thư biểu mô tuyến gấp 3 lần [9]

- Trào ngược (Reflux) dạ dày thực quản gây nên hội chứng bỏng thựcquản bởi acid của dạ dày thậm trí cả kiềm của dịch mật và hỗn hợp kiềm vàacid Lớp niêm mạc bị biến đổi tạo nên hội chứng Barret thực quản Đó là quátrình viêm mạn tính hình thành biểu mô trụ cơ chế nhày rồi loạn sản ruột vàcuối cùng là UT biểu mô tuyến thực quản Tình trạng trào ngược gây nênBarret thực quản có nguy cơ gây UT biểu mô tuyến cao hơn người không bịBarret từ 30-125 lần [11]

- Bệnh xơ bì: scleroderma hoặc systemic sclroderma systemic sclerosis

- Co thắt tâm vị (Achalasia) là hậu quả của rối loạn nhu động thực quảnthường tăng trương lực cơ thắt dưới thực quản biểu hiện chủ yếu khó nuốt,nuốt nghẹn Thời gian bị co thắt tâm vị càng dài nguy cơ UT tế bào vảy càngcao Tuy nhiên, chẩn đoán co thắt tâm vị phải luôn đề phòng với chẩn đoánnhầm của UT thực quản Ngược lại phẫu thuật mổ cơ thắt thực quản điều trị

co thắt tâm vị (Phẫu thuật Heller) lại tạo điều kiện phát triển Barret thực quảnung thư biểu mô tuyến tăng lên [11]

- Vết thương thực quản do acid hoặc kiềm (thường do uống nhầm) haygặp 1/3 giữa thực quản và chủ yếu là UT biểu mô tế bào vảy Vì thế hẹp thựcquản do bỏng cần được phẫu thuật cắt bỏ sớm

- Các yếu tố nguy cơ hiếm gặp khác:

+ Vách ngăn thực quản (proximal esophageal web)

+ Túi thừa thực quản, ung thư thực quản trên bệnh nhân sau ung thư vòmmũi họng

+ Tia phóng xạ là nguyên nhân gây bệnh trực tiếp của ung thư thực quản

tế bào vảy

1.2 Giải phẫu, mô học, đặc điểm giải phẫu bệnh thực quản

1.2.1 Giải phẫu thực quản

Hình dáng, kích thước

Thực quản là một ống cơ dài khoảng 25 cm, dẹt trước sau, khẩu kính 2,2

cm, chạy dài từ cổ qua ngực xuống bụng, phía trên tiếp nối với hầu, phía dướithông với dạ dày qua lỗ tâm vị Đối chiếu lên cột sống thực quản đi từ đốtsống cổ 6 đến đốt sống ngực 11, có 4 chỗ hẹp tương ứng với các vị trí: sụnnhẫn, phế quản gốc trái, cơ hoành, tâm vị [12], [13]

Thực quản thường được chia làm 3 đoạn [12], [13]

- Thực quản 1/3 trên: Gồm thực quản cổ và thực quản ngực trên.Cách cung răng trên 15 - 25 cm

- Thực quản 1/3 giữa: Là thực quản ngực giữa Cách cung răngtrên 26 -32cm

- Thực quản 1/3 dưới: Là thực quản ngực dưới Cách cung răngtrên 33 - 40 cm, tương ứng với cơ thắt tâm vị

Hình 1.1: Minh họa giải phẫu và liên quan của thực quản [14] Liên quan:

Trong cổ: Liên quan phía trước với khí quản và dây thần kinh quặtngược, hai bên với bó mạch thần kinh cổ

Trong ngực: Liên quan phía trước với mặt sau khí quản, chỗ phân đôi khíquản, phế quản gốc trái, các động mạch phế quản và phổi trái, mặt sau tâmnhĩ trái Liên quan phía sau với tĩnh mạch đơn lớn, ống ngực, động mạch chủngực và hai túi cùng màng phổi Liên quan bên phải với tĩnh mạch đơn lớn,bên trái với quai động mạnh chủ, ống ngực

Trong bụng: Liên quan qua phúc mạc với mặt sau gan [13]

Mạch máu thực quản

Động mạch

Thực quản được cấp máu bởi các nhánh của các động mạch sau

Nhánh thực quản của động mạch giáp dưới

Nhánh thực quản của động mạch phế quản

Ở trên: Đổ vào chuỗi hạch cảnh trong

Ở giữa: Phía sau đổ vào các hạch trung thất sau, hạch liên sườn, hạch cơhoành, ống ngực Phía trước đổ vào các hạch khí quản, hạch khí phế quản,hạch sau tim và dưới tim

Ở dưới: Đổ vào các hạch vị trái và các hạch thân tạng [12], [13]

1.2.2 Mô học thực quản

Thành thực quản cấu tạo gồm 4 lớp

- Lớp niêm mạc: được chia làm 3 lớp

+ Lớp biểu mô: thuộc loại lát tầng không sừng hoá

+ Lớp đệm: là lớp mô liên kết thưa có những nhú lồi lên phía biểu mô + Lớp cơ niêm: lớp cơ niêm của thực quản rất dày

- Lớp dưới niêm mạc: được tạo bởi mô liên kết thưa Trong lớp dưới niêmmạc có những tuyến thực quản chính thức

- Lớp cơ: 1/4 trên gồm những sợi cơ vân, 3/4 dưới gồm những sợi cơ trơndần dần thay thế những sợi cơ vân Các sợi cơ được xếp thành hai lớp, lớptrong hướng vòng, lớp ngoài hướng dọc Giữa hai lớp cơ có đám rối thầnkinh Auerbach

- Lớp vỏ ngoài: Tạo bởi mô liên kết thưa dính mặt ngoài thực quản vớinhững phần xung quanh Đây là điểm khác biệt của thực quản với cácđoạn ống tiêu hoá khác do không có lớp thanh mạc che phủ nên ung thưthực quản rất dễ lan tràn ra các cơ quan lân cận trong trung thất [16]

1.2.3 Đặc điểm giải phẫu bệnh

Phân bố vị trí khối u:

Ung thư thực quản 1/3 giữa và 1/3 dưới gặp nhiều nhất Tỉ lệ thay đổi theotừng nghiên cứu và tuỳ từng loại ung thư Nói chung UTBM vẩy hay gặpnhiều nhất ở 1/3 giữa và UTBM tuyến lại thường gặp ở 1/3 dưới thực quản.Theo Phạm Đức Huấn tỷ lệ các vị trí 1/3 trên , giữa, dưới là 4,8%, 56% và39,2% [8] Theo Rosenberg là 15 %, 50% và 35% [17]

Hình ảnh đại thể:

Ung thư thực quản chia làm 3 hình thái kinh điển sau

- Thể sùi chiếm khoảng 60 %

- Thể loét chiếm 20- 30 %

- Thể thâm nhiễm ít gặp khoảng 10 %

Tuy nhiên trên thực tế các hình thái tổn thương thường phối hợp vớinhau làm cho khó phân loại rõ ràng Theo Phạm Đức Huấn các thể này lầnlượt chiếm tỷ lệ 60,7%,25 %, 9,5 % và 4,8 % không xếp loại [8].

Hình ảnh vi thể:

Theo phân loại của Tổ chức Y tế thế giới 2000 chia UTTQ làm hai nhómchính ung thư tế bào biểu mô và ung thư tế bào không phải biểu mô

Ung thư biểu mô

- Ung thư biểu mô tế bào vẩy: Chiếm 90%

Hình 1.2: Vi thể ung thư biểu mô vảy xâm nhập [18]

Chia 3 độ biệt hoá

+ Độ biệt hoá cao: Có chứa keratin, giữa các tế bào có cầu nối Ít có tế bào

đa hình

+ Độ biệt hoá thấp: Không chứa keratin, không có các cầu nối giữa các tếbào Có nhiều nhân và các tế bào đa hình

+ Độ biệt hoá vừa: Trung gian của hai loại biệt hoá cao và thấp

Các biến thể của UTBM tế bào vẩy

+ Ung thư biểu mô vẩy týp tế bào hình thoi

+ Ung thư biểu mô vẩy dạng tế bào đáy

+ Ung thư biểu mô vẩy týp mụn cơm

+ Ung thư biểu mô tại chỗ

- Ung thư biểu mô tuyến: Chiếm 9%

Ung thư biểu mô dạng nang tuyến

Ung thư biểu mô tuyến biểu bì nhầy

Ung thư biểu mô tuyến vẩy

Ung thư biểu mô tế bào nhỏ

Ung thư không phải biểu mô: Chiếm khoảng 1 %

Triệu chứng hay gặp nhất trong UTTQ là nuốt nghẹn tăng dần, tiến triển

từ từ sau 3- 4 tháng Mới đầu chỉ là cảm giác khó chịu khi nuốt, nuốt vướngsau đó nuốt nghẹn các thức ăn rắn, về sau là thức ăn lỏng, rồi nghẹn hoàntoàn Gặp trong 90% trường hợp Do thực quản rất đàn hồi nên khi có nuốtnghẹn khẩu kính thực quản chỉ còn 1 cm2 và u đã lan ra 2/3 chu vi thực quản[19] Tổ chức Y tế thế giới chia nuốt nghẹn làm 5 độ:

Độ 0: Không nghẹn

Độ I: Nghẹn thức ăn rắn

Độ II: Nghẹn thức ăn nửa rắn

Độ III: Nghẹn lỏng

Độ IV: Nghẹn hoàn toàn

Đau khi nuốt gặp ở một nửa số bệnh nhân, thường đau sau xương ức.Nếu khối u ở thực quản thấp thì có thể gặp đau bụng Đau có thể lan ra saulưng giữa hai vai, lên cằm, ra sau tai hay ra vùng trước tim Khi đau lan ra saulưng thì cần nghi ngờ xâm lấn cột sống [19]

Sặc: một số bệnh nhân UT thực quản cổ (ngay sát dưới ngã ba hạ hầu),sặc là triệu chứng thường gặp và khá sớm

Các dấu hiệu tiến triển, xâm lấn gồm:

Chảy máu thực quản biểu hiện nôn máu, đi ngoài phân đen

Viêm phổi có thể là triệu chứng, song cũng có khi là biến chứng

Triệu chứng toàn thân có thể gặp: gầy sút trên 90% bệnh nhân, da xạm,khô do thiếu dinh dưỡng lâu ngày, thiếu máu, mệt mỏi Gầy sút cân, đây làbệnh có triệu chứng xuất hiện khá sớm vì liên quan đến nuốt nghẹn nên sợ ăn,không ăn được đồng thời với quá trình tăng chuyển hóa của ung thư Thườngnhững tháng đầu có thể mất từ 3-5kg/ tháng

Khám thực thể có thể phát hiện thấy hình ảnh ung thư thứ hai phối hợp

Tỷ lệ ung thu phối hợp với ung thư thực quản 5- 12%, theo số liệu của việnGoustave- Rousy (Pháp) và trung tâm Sloan- Kettering (Mỹ) là 25% Các ungthư hay gặp nhất là ung thư khoang miệng, hầu, thanh quản, và phổi Do đótrong bilan chẩn đoán cần khám tai mũi họng, nội soi thanh khí phế quản đểtránh bỏ sót

1.3.2 Cận lâm sàng

1.3.2.1 Chụp X quang thực quản có thuốc cản quang

Là phương pháp không thể thiếu trong bilan đánh giá tổn thương ung thưthực quản Phương pháp này được sử dụng rộng rãi với kỹ thuật đơn giản, giáthành rẻ và an toàn Tỷ lệ chính xác đạt 70% tuy nhiên hạn chế của nó là

không đánh giá được giai đoạn bệnh Trên phim chụp thực quản với baryt tuỳtheo thể ung thư chúng ta có thể thấy các hình ảnh khác nhau:

Thể thâm nhiễm biểu hiện bởi hình đoạn cứng, thành thực quản mấtmềm mại trên một đoạn

Thể sùi biểu hiện bởi các hình khuyết với bờ thường nham nhở không đều.Thể loét thường gặp ổ loét lớn, chân ổ loét rộng, cứng, hay gặp phối hợphình loét trên một nền cứng thâm nhiễm hay sùi loét Ở giai đoạn muộn ungthư thực quản thường gây chít hẹp thực quản [20], [21]

1.3.2.2 Chụp cắt lớp vi tính thực quản

Ung thư thực quản chủ yếu là ung thư biểu mô, tiến triển nhanh có xuhuớng gây hẹp lòng thực quản, xâm lấn thành và lan rộng quanh thực quản,xâm lấn các cơ quan lân cận và thuờng di căn hạch từ rất sớm Chụp cắt lớp vitính cho phép đánh giá tình trạng xâm lấn của u vào thành thực quản vào tổchức quanh u (khí phế quản)

+ Khi u xâm lấn, lồi vào lòng khí phế quản hoặc đã có dò sang khí phếquản thì khả năng không mổ đuợc là chắc chắn

+ Khối u xâm lấn cơ hoành, màng tim, màng phổi và các mạch máu lớnkhác (T4) không có chỉ định phẫu thuật cắt bỏ

+ Chụp cắt lớp vi tính phát hiện di căn phổi 100%, và hạch trung thấtthuờng chỉ đạt 60%

1.3.2.3 Chụp cộng hưởng từ

Cho phép xem xét u theo chiều dọc thực quản Uu điểm hơn cắt lớp vitính ở chỗ phân biệt được tổn thuơng ở lớp thành thực quản và chụp cộnghưởng từ có ưu thế hơn chụp cắt lớp vi tính là thăm dò với 3 bình diện Do cóthể chụp ở nhiều bình diện khác nhau, cộng hưởng từ cho phép phân biệt rấttốt về cấu trúc, liên quan giải phẫu của thực quản và các cơ quan lân cận qua

đó xác định rất tốt xâm lấn của ung thư thực quản cũng như di căn hạch khuvực Tuy vậy nó cũng không phân biệt đuợc bản chất u lành hay ác tính vàcũng không thể phát hiện sớm được tổn thương khi đang khu trú ở niêm mạc

1.3.2.4 Ghi hình cắt lớp phát positron

Trong những năm gần đây với sự ra đời của PET, PET/CT đã giúp đánhgiá chính xác hơn giai đoạn của nhiều bệnh ung thư nói chung và ung thưthực quản nói riêng PET/CT là sự kết hợp PET với CT tức là ghép 2 loại đầu

dò trên một máy và dùng chung hệ thống ghi nhận lưu giữ số liệu, các kỹthuật của máy tính PET cho những thông tin về thay đổi chức năng nhiều hơn

là những thay đổi về cấu trúc Sự thay đổi về chức năng thường xảy ra sớmhơn nhiều trước khi sự thay đổi về cấu trúc được phát hiện Kết hợp PET-CTđược dùng để đánh giá u, hạch, tình trạng di căn xa; đánh giá giai đoạn ungthu thực quản truớc và sau phẫu thuật, hoá trị, xạ trị với độ nhạy đạt đến 90%

và độ đặc hiệu trên 70% PET-CT giúp đánh giá giai đoạn bệnh truớc điều trị

từ đó đưa ra quyết định điều trị phù hợp nhất cho bệnh nhân Ngoài ra còngiúp theo dõi đáp ứng điều trị, tái phát, di căn xa

Hình 1.3 Hình ảnh chụp PET-CT bệnh nhân UTTQ [22].

Hình ảnh chụp FDG-PET-CT, FDG được tăng hấp thu tại vị trí khối ung thư

thực quản nguyên phát (A) Giai đoạn T1a (xâm lấn niêm mạc), FDG được

hấp thu tại vị trí của ung thư thực quản nguyên phát (mũi tên chỉ) (B) Giai đoạn T1b (xâm lấn dưới niêm mạc), tăng hấp thu FDG tại vị vị trí ung thư thực quản nguyên phát (mũi tên chỉ) [22].

1.3.2.5 Nội soi thực quản ống mềm:

Là phương pháp quan sát trực tiếp khối u bằng mắt thường, giúp đánhgiá chính xác tổn thương, xác định vị trí u so với cung răng trên Qua nội soikết hợp chải rửa làm tế bào, nhuộm màu và sinh thiết tổn thuơng [23]

Hình ảnh tổn thương qua nội soi có các dạng loét, sùi, xâm nhiễm cứnghoặc phối hợp Bác sĩ nội soi có kinh nghiệm, sinh thiết tốt ung thư thực quảnđược chẩn đoán chính xác tới 100%

1.3.2.6 Siêu âm nội soi

Siêu âm nội soi rất có giá trị trong chấn đoán các tổn thương dưới niêmmạc và chẩn đoán giai đoạn của ung thư biểu mô đường tiêu hóa nhất là với ungthư biểu mô đường thực quản Với đầu dò 7,5 MHz, hình ảnh thành ống tiêu hóanói chung và thành thực quản nói riêng thể hiện dưới 5 lớp như sau [24]

- Lớp thứ nhất: Sát với đầu dò là một đường tăng âm mảnh tương ứngvới lớp biểu mô phủ

- Lớp thứ hai: Là một dải thưa siêu âm tương ứng với lớp cơ niêm

- Lớp thứ ba: Là một tăng âm tương ứng với lớp dưới niêm mạc

- Lớp thứ tư: Là một lớp giảm âm rộng tương ứng với lớp cơ

- Lớp thứ năm: Là một đường tăng âm tương ứng với lớp vỏ ngoài Tổn thương ung thư thực quản chủ yếu gặp là ung thư biểu mô, đó là tổnthương thay đổi cấu trúc âm xuất phát từ lớp biểu mô và đặc biệt là xâm lấn

và phá vỡ cấu trúc giải phẫu bình thường của thành thực quản, khác với mộttổn thương lành tính không có sự xâm lấn phá vỡ ấy Đồng thời siêu âm nộisoi cho phép chẩn đoán hạch di căn xung quanh thực quản khi hạch to >1cmđường kính Gần đây siêu âm nội soi với tần số cao 20 MHz cho phép chẩnđoán UT thực quản sớm nên việc phẫu thuật tại chỗ qua nội soi đã được ứngdụng thường xuyên ở Nhật Bản

1.3.2.7 Chẩn đoán tế bào và mô bệnh học qua nội soi

Nội soi kết hợp chải rửa tế bào giúp phát hiện sớm tổn thương có thể tiếnhành làm hàng loạt tuy nhiên giá trị chẩn đoán thấp

Qua nội soi làm sinh thiết chẩn đoán xác định mô bệnh học cho giá trị chẩnđoán xác định lên 70% - 80% Ưu điểm của phương pháp lấy bệnh phẩm đúngvùng tổn thương, để tránh âm tính giả cần sinh thiết nhiều mảnh, ít nhất là 5 vị trí

ở tổn thương và rìa tổn thương Nội soi kết hợp nhuộm màu và sinh thiết giúpxác định vị trí tổn thương chính xác hơn Có giá trị chẩn đoán 90% - 95%

1.3.2.8 Nội soi hạ họng - thanh khí phế quản

Đánh giá xâm lấn của thực quản vào đường hô hấp, ngoài ra tìm ung thưthứ hai phối hợp

1.3.2.9 Các xét nghiệm đánh giá toàn thân và di căn xa

Công thức máu, sinh hoá máu, chụp X quang phổi, siêu âm ổ bụng, chụpnhấp nháy xương, tế bào, mô bệnh học hạch ngoại vi

1.3.3 Chẩn đoán

1.3.3.1 Chẩn đoán xác định

Để chẩn đoán ung thư thực quản cần phải kết hợp nhiều phương phápnhư hỏi kỹ bệnh sử, thăm khám lâm sàng tỉ mỉ, phối hợp với các phương phápcận lâm sàng, đặc biệt tiêu chuẩn vàng là nội soi sinh thiết để làm chẩn đoán

1.3.3.3 Chẩn đoán giai đoạn:

Theo AJCC (2010) ung thư thực quản được phân loại theo TNM như sau: [14]

T: Khối u tiên phát

Tx: U nguyên phát không thể xác định được

To: Không có bằng chứng u tiên phát

Tis: Loạn sản độ cao (U nằm trong biểu mô chưa xâm lấn màng đáy) T1: U xâm lấn lớp đệm, cơ niêm (qua màng đáy) hoặc lớp dưới niêm mạcT1a: U xâm lấn lớp đệm, cơ niêm (qua màng đáy)

T1b: U xâm lấn lớp dưới niêm mạc

T2: U xâm lấn tới lớp cơ

T3: U xâm lấn lớp vỏ

T4: U lan ra tổ chức xung quanh

T4a: U có thể phẫu thuật được khi u xâm lấn màng phổi, màng tim, cơ hoànhT4b: U không thể phẫu thuật được khi u xâm lấn động mạch chủ, thânđốt sống, khí quản…

Hình 1.4: Giai đoạn T và N của ung thư thực quản

(Nguồn của Dr Thomas Rice, khoa phẫu thuật lồng ngực và tim mạch,

Cleveland Clinic) [25]

Phân giai đoạn [14]

IV Bất kỳ Bất kỳ M1 Bất kỳ Bất kỳ Bất kỳ

1.4 Điều trị ung thư thực quản

1.4.1 Điều trị theo giai đoạn TNM theo NCCN 2017 [26]

Điều trị ban đầu:

Tis, T1a: PT cắt u qua nội soi hoặc cắt thực quản + tạo hình thực quản T1bN0: Phẫu thuật cắt thực quản + tạo hình thực quản

T2-T4a, N0; Tx, N+:

+ Phẫu thuật khi u < 2cm, thể giải phẫu bệnh độ biệt hóa cao

+ Hóa xạ trị tiền phẫu: UTTQ 1/3 giữa, 1/3 dưới

+ Hóa xạ triệt căn: UTTQ cổ, bệnh nhân từ chối phẫu thuật

+ Hóa chất trước và sau mổ: UTTQ biểu mô tuyến

cT4bNxM0:

+ Hóa xạ triệt căn

+ Xạ trị giảm nhẹ + hóa chất

TxNxM1:

Xạ giảm nhẹ, hóa chất và điều trị triệu chứng

Điều trị bổ trợ sau phẫu thuật:

+ UT biểu mô vảy:

Sau mổ diện cắt âm tính thì theo dõi đến khi bệnh tiến triển Diện cắtdương tính thì hóa xạ trị bổ trợ

+ UT biểu mô tuyến:

Sau mổ diện cắt âm tính thì:

R0 - N0, T2-T4a: theo dõi hoặc hóa chất nếu có hóa xạ trị tiền phẫuR0 - N+, T2 - T4a: hóa chất hoặc hóa xạ trị bổ trợ

Sau mổ diện cắt dương tính thì tiếp tục hóa chất hoặc hóa xạ trị bổ trợ

1.4.2 Các phương pháp điều trị

1.4.2.1 Phương pháp nội soi can thiệp

Nội soi can thiệp lấy u triệt để được dành riêng cho những bệnh nhân cókhối u chưa xâm lấn lớp dưới niêm mạc Bởi vì nguy cơ thấp di căn hạch, nênloạn sản vảy độ cao (Tis) và ung thư biểu mô trong niêm mạc (T1a) có thểđược điều trị với nhiều kỹ thuật khác nhau, với một số kỹ thuật thì phụ thuộcvào loại mô bệnh học Các kỹ thuật bao gồm: cắt niêm mạc nội soi, cắt bằngđông lạnh, phương pháp quang động học

1.4.2.2 Phương pháp phẫu thuật

Các phương pháp phẫu thuật:

- Phẫu thuật Lewis Santy: Chỉ định cho ung thư thực quản ngực dưới

carena hoặc quai động mạch chủ Cắt gần toàn bộ thực quản, bờ cong nhỏ dạdày bằng đường bụng và ngực phải [27]

- Phẫu thuật Akiyama: áp dụng cho ung thư ngực nằm trên carena hoặc

quai động mạch chủ Cắt thực quản gần toàn bộ với miệng nối ở cổ và tạohình dạ dày sau xương ức bằng đường mở bụng, cổ trái, và ngực phải

- Phẫu thuật Mac Keown: Chỉ định giống như phẫu thuật Akiyama, thực hiện

bằng đường mở bụng, ngực phải, cổ phải

- Phẫu thuật Orringer hay phẫu thuật cắt thực quản không mở ngực, chỉ

định cho ung thư thực quản một phần ba dưới thực hiện bằng đường mở bụng,

cổ trái

- Cắt thực quản toàn bộ bảo tồn hầu thanh quản với miệng nối ở miệng

thực quản hoặc ở hầu, chỉ định ung thư thực quản cổ gần miệng thực quản

- Vấn đề thay thế thực quản: Dùng dạ dày thay thế thực quản được ưa

chuộng hơn đại tràng vì máu nuôi dạ dày dồi dào Trong khi sử dụng đại tràngthường phức tạp, nguy cơ bục miệng nối cao

- Vấn đề nạo vét hạch: Theo một nghiên cứu quốc gia của Nhật trên gần

4000 bệnh nhân được phẫu thuật và so sánh việc nạo vét hạch 2 vùng (bụng,ngực) với 3 vùng (cổ, ngực, bụng) cho kết luận thành công trong việc nạovét hạch rộng là 8 % sống thêm 5 năm Quan điểm nạo vét hạch không đựơcthực hiện ở các nước phương Tây [28]

Phẫu thuật là phương pháp điều trị triệt căn trong ung thư thực quản giaiđoạn sớm, tuy nhiên cần tuân thủ chỉ định và chống chỉ định của phẫu thuậtthực quản để giảm thiểu tối đa tai biến, biến chứng

Đối với ung thư thực quản cổ, mặc dù tỉ lệ nhất định bệnh nhân chẩnđoán trong giai đoạn sớm, nhưng kết quả của phẫu thuật đơn thuần còn thấpvới tỉ lệ sống 5 năm chỉ đạt 15 – 20 % Vì vậy, phẫu thuật đơn thuần khôngcòn được áp dụng phổ biến đối với ung thư thực quản cổ Trong một số íttrường hợp có chỉ định phẫu thuật cắt thực quản, có thể phải lấy bỏ một phần

hạ họng, thanh quản, tuyến giáp, vét hạch cổ 2 bên

Cắt thực quản toàn bộ là chỉ định phổ biến với hầu hết ung thư thực quảnđoạn ngực, ngoại trừ một số ít giai đoạn sớm có thể cắt một phần thực quảnnhưng phải kiểm tra diện cắt cẩn thận

Ung thư thực quản vùng tiếp nối dạ dày thực quản là vị trí thuận lợi nhấtcho phẫu thuật Cách thức phẫu thuật là cắt toàn bộ thực quản, cắt một phầnhoặc cắt rộng dạ dày tùy thuộc mức độ lan rộng của bệnh và nối thực quản –

dạ dày tại vùng cổ

1.4.2.3 Phương pháp xạ trị

Xạ trị là phương pháp điều trị cơ bản cho giai đoạn tiến triển tại chỗ.Ngoài ra, bằng việc phối hợp với hóa trị theo các phương thức, xạ trị đóng vaitrò quan trọng trong kế hoạch điều trị đa mô thức cho ung thư thực quản mọigiai đoạn

Kĩ thuật xạ trị bao gồm xạ trị chiếu ngoài và xạ trị áp sát:

+ Xạ trị chiếu ngoài

- Máy xạ trị Cobalt 60: Là loại thiết bị dùng nguồn phóng xạ nhân tạoCo60 phát ra tia gamma với hai mức năng lượng là 1,17 và 1,33 MeV Nguồn

có thời gian bán huỷ là 5,27 năm

- Máy xạ trị gia tốc: Là thiết bị làm tăng tốc chùm hạt đến một giá trịnăng lượng nào đó theo yêu cầu có tác dụng tiêu diệt tế bào ung thư Các máygia tốc phát ra hai loại tia X và Electrons có các mức năng lượng khác nhauphù hợp với vị trí tổn thương ứng dụng trong các kĩ thuật xạ trị ngày cànghiện đại:

Xạ trị 3D theo hình thái khối u (3D Conformal Radiation Therapy – 3DCRT): Là kỹ thuật xạ trị mà thể tích liều chiếu xạ được tạo thành một cáchthích hợp nhất với thể tích cần điều trị thông qua việc sử dụng các dữ liệuhình ảnh 3 chiều thu nhận được từ chụp cắt lớp vi tính hoặc chụp cộng hưởng

từ Mục đích là đạt được liều tối đa vào thể tích cần điều trị trong khi tránhliều xạ nhiều nhất có thể vào các tổ chức lành kế cận, nhờ vào hệ thống phầnmềm máy tính

Xạ trị điều biến liều (Intensity Modulated Radiation Therapy - IMRT): làmột dạng phát triển cao hơn từ xạ trị 3D thông thường Xạ trị điều biến liềumang lại sự phân bố liều có thích ứng cao với thể tích điều trị thông qua việc

sử dụng các cường độ chùm tia thay đổi Điều này đạt được nhờ việc sử dụngcác phân đoạn của chùm tia tĩnh hoặc động Sự phân bố đường đồng liều cóthể trùng khớp gần nhất với thể tích cần điều trị bằng việc thay đổi cường độ

liều của mỗi phân đoạn chùm tia Nó sẽ tối ưu hóa việc cung cấp liều chiếu xạvới khối lượng hình bất kỳ và có khả năng sản xuất tấm chắn trong khốilượng xạ trị Xạ trị điều biến liều có thể được sử dụng bằng máy tuyến tínhgia tốc với collimators tĩnh đa lá (MLC) hoặc MLCS năng động, máytomotherapy hoặc liệu pháp điều trị điều biến liều theo kỹ thuật vòng cung(VMAT) Việc liều cao đồng thời cho phép xạ trị điều biến liều có các liềukhác nhau đến khối lượng mục tiêu khác nhau trong một giai đoạn duy nhất

do đó giảm thiểu liều lượng không cần thiết và tiết kiệm thời gian điều trị

Xạ trị dưới hướng dẫn hình ảnh (Image Guided Radiation Therapy –IGRT): có sự tích hợp của các kỹ thuật ghi hình chức năng và giải phẫu để xạtrị đạt được độ chính xác cao Mục đích chính là giảm thiểu thể tích lập kếhoạch do các yếu tố kỹ thuật, và thích ứng với sự thay đổi của thể tích biatrong quá trình xạ trị, như là sự thay đổi của thể tích u hoặc giảm trọng lượng

cơ thể (xạ trị thích ứng) Đây là loại hình xạ trị bao gồm nhiều kỹ thuật xạ trịkhác nhau, bao gồm xạ trị điều biến liều

Xạ trị cắt lớp (Tomotherapy): là một dạng xạ trị điều biến liều mới, tíchhợp máy xạ trị gia tốc với một máy chụp cắt lớp vi tính xoắn ốc, do đó bệnhnhân được tia xạ và chụp hình cắt lớp ở cùng một thời điểm Xạ trị điều biếnliều được thực hiện theo hình xoắn ốc tương tự như chụp cắt lớp vi tính Môphỏng và xạ trị điều biến liều được thực hiện trên cùng một máy

Xạ trị định vị tọa độ - Stereotactic radiotherapy: Xạ trị gia tốc giảm phân

đoạn được cho là cải thiện kết quả bằng cách giảm các tác động của các tế bàotái sinh sản của khối u Xạ trị stereotactic không những cho phép phân liềuchính xác phù hợp trong kích thước lớn, mà cũng cho phép kiểm soát khối u

và hạn chế độc tính mô bình thường Do sự tính toán liều tinh tế, công nghệhình ảnh hướng dẫn mạnh mẽ (Gating hoặc Chasing) phải được kết hợp với

hệ thống bức xạ Xạ trị stereotactic có thể được sử dụng với hệ thống gia tốctuyến tính hoặc Cyberknife Kỹ thuật này hiện đang được dùng rộng rãi điều

trị các khối u nội sọ Có bằng chứng mạnh mẽ ủng hộ việc sử dụng kỹ thuậtnày cho điều trị triệt căn ung thư phổi giai đoạn I, ung thư biểu mô tế bàothận, ung thư biểu mô tế bào gan, thực quản, cột sống và các khối u tuyến tiềnliệt (có thể là điều trị chính hoặc tăng liều sau điều trị) Nó cũng có thể được

sử dụng để điều trị bệnh phổi và di căn gan

Xạ trị hạt nặng (proton therapy): Các hạt tích điện như proton, tích tụnăng lượng thấp cho đến khi chúng đạt đến cuối giới hạn (tùy thuộc vào nănglượng), tại thời điểm hầu hết năng lượng tích tụ trong một khu vực nhỏ gọi làđỉnh Bragg Xạ trị proton điều biến liều (IMPT) cho phép điều biến các ảnhhưởng và vị trí các đỉnh Bragg, cho phép liều phân phối ba chiều Hiện chưa

có thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh IMPT với IMRT Ứng dụng điều trị hạt trêndiện rộng bị hạn chế bởi các giới hạn sẵn có của máy điều trị proton do nguồnlực tài chính Công nghệ mới hơn, chẳng hạn liệu pháp proton laser tăng tốc

có thể thay thế cyclotron hiện nay cho liệu pháp proton, với lợi thế nhỏ gọnchi phí hiệu quả để cung cấp năng lượng và điều biến proton trị liệu (EIMPT).Vai trò hiện nay của liệu pháp proton nằm trong các khối u sọ não, dây thầnkinh cột sống và bệnh nhân nhi khoa, nơi proton trị liệu cung cấp những lợiích tối đa tới các mô bình thường

+ Xạ trị áp sát: Kỹ thuật đưa nguồn phóng xạ áp sát vào khối u với mộtkhoảng cách ngắn và nguồn có độ suy giảm liều nhanh Kỹ thuật này đặc biệtcần thiết khi điều trị các khối u có mô bệnh học thuộc loại kém nhậy cảm với

xạ ngoài (cần phải có liều xạ lớn mới đảm bảo tiêu diệt hết tế bào ung thư)

Xạ trị áp sát là một phương thức điều trị không thể thiếu cho các tiến trìnhđiều trị với mục đích nâng liều tại chỗ và kiểm soát được liều lượng bức xạ

Để thực hiện kĩ thuật này một cách hiệu quả nhất đòi hỏi phải có sự thốngnhất giữa các bác sĩ xạ trị và các kỹ sư vật lý, dựa trên cơ sở việc mô phỏng

và tính toán phân bố liều lượng phóng xạ từ hệ thống lập kế hoạch điều trịtrước khi tiến hành xạ trị Hiện nay, cùng với sự phát triển của công nghệ điện

tử và tin học, xạ trị áp sát đã đạt được các bước đột phá về căn bản và kỹ thuậtđiều trị Với sự phát tiển của kỹ thuật phương pháp đặt nguồn sau-(afterloading), ban đầu bằng tay sau đó bằng máy đã cải thiện căn bản vấn đề

an toàn bức xạ và tối ưu hoá sự phân bố liều lượng Đó là các máy nạp nguồnsau liều cao – (HDR) đã được sử dụng hết sức rộng rãi tại hầu hết các cơ sở

xạ trị trên thế giới nhằm mục đích nâng cao liều tại khối u và giảm ảnh hưởngtới mô lành xung quanh Hiện nay tại các trung tâm điều trị ung thư lớn tạiViệt Nam đã sử dụng xạ trị áp sát liều cao trong điều trị một số bệnh ung thưnhư ung thư vùng đầu cổ, ung thư tiền liệt tuyến, ung thư thực quản, ung thư

cổ tử cung…

Thực tế tại Việt Nam hiện nay, với điều kiện trang bị máy móc ở đa sốcác cơ sở y tế sử dụng xạ trị 3D, một số nơi đã bước đầu ứng dụng kĩ thuật xạtrị tiên tiến xạ trị điều biến liều trong điều trị ung thư thực quản

1.4.2.4 Phương pháp điều trị nội khoa

Hóa trị được chỉ định phối hợp với phẫu thuật trong UTTQ có khả năngphẫu thuật Những trường hợp bệnh lan rộng tại vùng, hóa xạ trị đồng thời cóhiệu quả cao hơn xạ trị đơn thuần Đối với giai đoạn tái phát, di căn, hóa trịcho phép kéo dài thời gian sống thêm, cải thiện triệu chứng, tăng chất lượngcuộc sống

Những hóa chất có hiệu quả đối với UTTQ là Cisplatin, Oxaliplatin,5FU, Capecitabin, Paclitaxel, Docetaxel, Irinotecan Các phác đồ phối hợp haithuốc cho hiệu quả cao và độc tính chấp nhận được

1.4.2.5 Phương pháp điều trị sinh học

Hiện nay trastuzumab kết hợp với hóa chất trong ung thư biểu mô

tuyến đoạn nối dạ dày thực quản tiến triển, di căn có thụ thể yếu tố phát triểnbiểu bì (her-2/neu) dương tính đã cho thấy hiệu quả rõ rệt qua nghiên cứuTOGA Đây là nghiên cứu pha 3, nhãn mở, đa quốc gia, ngẫu nhiên trên 122bệnh nhân ở 24 nước khác nhau Bệnh nhân được điều trị ngẫu nhiên nhậnhóa chất Capecitabine-Cisplatin hoặc Fluorouracil-Cisplatin đơn thuần hoặc

kết hợp với trastuzumab, chu kỳ mỗi 3 tuần Trung vị thời gian theo dõi là13,8 tháng ở nhóm điều trị hóa trị kết hợp với Trastuzumab và 17,1 tháng ởnhóm hóa trị đơn thuần Trung vị thời gian sống còn là 13,8 tháng ở nhóm kếthợp hóa trị và Trastuzumab so với 11,1 tháng ở nhóm hóa trị đơn thuần(hazard ratio 0.74; 95% CI 0.60-0.91; p=0.0046) Các biến cố bất lợi hầu nhưtương đương ở hai nhóm, trong đó tỷ lệ biến cố độ 3 độ 4 (68% và 68%), biến

có bất lợi về tim mạch (6% và 6%) không khác biệt giữa hai nhóm Rõ ràngTrastuzumab kết hợp với hóa chất cho thấy lợi ích lâm sàng hơn so với hóachất đơn thuần mà sự an toàn là tương đương ở 2 nhóm [29]

Pembrolizumab cũng đã được chứng minh hiệu quả trong ung thư thựcquản có PD-L1 dương tính qua nghiên cứu pha 2 KEYNOTE-059 Nghiêncứu thực hiện trên 259 bệnh nhân ung thư đoạn nối thực quản dạ dày tiến triểnhoặc di căn đã điều trị qua 2 hoặc hơn các phác đồ hóa chất, bệnh nhân đượcđiều trị với 200mg truyền tĩnh mạch mỗi 3 tuần tới khi bệnh tiến triển Kếtquả cho thấy tỷ lệ đáp ứng là 11,6% và tỷ lệ đáp ứng toàn bộ là 2,3% Chỉ có17,8% bệnh nhân xuất hiện độc tính độ 3 đến độ 5 liên quan đến biến cố bấtlợi Từ nghiên cứu trên cho thấy Pembrolizumab là một lựa chọn điều trị hứahẹn cho những bệnh nhân ung thư thực quản dạ dày tiến triển, di căn [30]

Ramucirumab đã được sử dụng trong nghiên cứu pha 3 mù đôi, ngẫunhiên, đa trung tâm Trong nghiên cứu 355 bệnh nhân ung thư đoạn nối thựcquản dạ dày ung thư biểu mô tuyến tiến triển sau điều trị bước 1 với phác đồ

có platinum hoặc fluoropyrimidine, được nhận 8mg/kg ramucirumab hoặc giảdược Kết quả trung vị sống còn toàn bộ đạt được 5,2 tháng ở nhóm điều trịvới ramucirumab và 3,8 tháng ở nhóm giả dược (hazard ratio [HR] 0,776,95%CI0,603-0,998; p=0,047) Tỷ lệ tăng huyết áp ở nhóm điều trịRamucirumab cao hơn so với nhóm giả dược (16% so với 8%), tuy nhiên tỷ lệcác biến cố bất lợi khác hầu như tương đương ở 2 nhóm (94% so với 88%)

Rõ ràng từ nghiên cứu trên cho thấy Ramucirumab đem lại lợi ích sống còncho những bệnh nhân ung thư đoạn nối thực quản dạ dày ung thư biểu môtuyến tiến triển sau điều trị bước 1 [31].

1.5 Hóa xạ triệt căn điều trị ung thư thực quản

Hiện nay, điều trị đa mô thức đang được chứng minh mang lại nhiềulợi ích cho bệnh nhân ung thư thực quản ở mọi giai đoạn Biện pháp điều trịthay thế cho phẫu thuật cần phải được đặt ra, vì phần lớn các bệnh nhânkhông còn là ứng viên cho phẫu thuật ở thời điểm chẩn đoán Cả xạ trị và hóatrị đều được tính đến, đơn độc hoặc kết hợp, sử dụng với vai trò là liệu phápđơn thuần hoặc bổ trợ, mặc dù có ít sự ủng hộ cho việc dùng xạ trị đơn thuầncho cả hai vai trò

Các phác đồ hóa trị thông thường có chứa cisplatin và 5-Fluorouracil, vàđôi khi có các thuốc mới hơn như là irinotecan hoặc taxan Phác đồ FOLFOX

đã được thử nghiệm so sánh với phác đồ cisplatin – fluorouracil trong hóa xạtrị (liều xạ 50 Gy cho cả 2 nhóm) đồng thời cho ung thư thực quản, kết quả tỷ

lệ sống thêm bệnh không tiến triển tương đương nhau (trung vị 9.7 tháng vớinhóm dùng FOLFOX, 9.4 tháng với nhóm dùng cisplatin – 5-FU, p = 0.64),tuy nhiên phác đồ FOLFOX có tác dụng không mong muốn trên hệ thần kinh,tăng men gan AST, ALT nhiều hơn nhưng lại ít gây suy thận và viêm niêmmạc so với cisplatin – 5-FU[32]

Thử nghiệm pha III RTOG 85-01 so sánh xạ trị đơn thuần triệt căn (liều

64 Gy/32 phân liều trong 6.5 tuần) với hóa xạ trị đồng thời (xạ 50Gy/25 phânliều trong 5 tuần; hóa chất fluorouracil 1000mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1đến 4, cisplatin 75mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1) trong điều trị ung thư thựcquản giai đoạn tiến triển Nhánh hóa xạ trị đồng thời được nhận thêm 2 chu kỳcisplatin-5-FU vào tuần thứ 8 và 11 Kết quả thời gian sống thêm toàn bộ 5năm là 26% ở nhóm hóa xạ trị đồng thời, 0% ở nhóm xạ trị đơn thuần [33]

Nghiên cứu pha III có ký hiệu là INT 0123 tiến hành trên 218 bệnh nhânđược hóa xạ trị đồng thời với cùng phác đồ hóa chất nhưng liều xạ 64.8 Gy sovới liều thấp là 50.4 Gy Kết quả là không có khác biệt có ý nghĩa thống kê vềtrung vị sống thêm (13 so với 18.1 tháng), sống thêm 2 năm (31% so với 40%),thất bại trong kiểm soát bệnh tại chỗ/tại vùng (56% so với 52%) giữa hai nhómliều xạ cao và liều thấp [34] Qua nhiều nghiên cứu, liều 50.4 Gy được coi làliều xạ tiêu chuẩn trong các phác đồ phối hợp để điều trị ung thư thực quản Cắt bỏ u bằng phẫu thuật đóng vai trò đáng kể trong điều trị bệnh nhânung thư thực quản từ những năm đầu 1990s Với những tác nhân hóa trị mới vànhững kỹ thuật xạ trị đang được phát triển, cắt bỏ bằng phẫu thuật vẫn tiếp tụcđược kết hợp trong điều trị những bệnh nhân được chọn lọc Gần đây, có 2 thửnghiệm pha III của châu Âu đã chia ngẫu nhiên bệnh nhân thành hai nhánh:hóa xạ trị đồng thời so với điều trị 3 phương pháp.

Bedenne và cộng sự [35] đã chia ngẫu nhiên 455 bệnh nhân ung thư thựcquản với T3 tới T4 có khả năng cắt bỏ được, N0 đến N1 thành nhóm hóa xạ trịtân bổ trợ hoặc nhóm điều trị 3 phương pháp Tất cả các bệnh nhân được nhận

2 chu kỳ hóa trị cisplatin-5FU đồng thời với xạ trị tới tổng liều 46Gy với 2Gymỗi phân liều Những bệnh nhân mà đạt được đáp ứng một phần sẽ được chiangẫu nhiên để hoàn thành nốt hóa xạ đồng thời (thêm 3 chu kỳ hóa trị và 20Gytia xạ) hoặc chuyển sang phẫu thuật cắt bỏ; cuối cùng thì 259 bệnh nhân đượcchia ngẫu nhiên, trong đó phần lớn là ung thư biểu mô vảy (88%) Sống còn 2năm và tỷ lệ kiểm soát tại chỗ là 34% và 66.4% ở nhánh điều trị 3 phươngpháp, tương ứng Sự khác biệt không có ý nghĩa với nhánh điều trị hóa xạ đồngthời đơn thuần (40% và 57%, tương ứng) Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong 3 tháng làcao hơn có ý nghĩa ở nhánh điều trị 3 phương pháp (9.3% so với 0.8%, p =0.002) Các tác giả do vậy đã kết luận rằng việc thêm phẫu thuật cắt bỏ vào sauhóa xạ không mang lại lợi ích trong điều trị ung thư biểu mô vảy thực quản

Tương tự, Stahl và cộng sự [36] đã công bố thử nghiệm ngẫu nhiên phaIII của 172 bệnh nhân với ung thư biểu mô vảy T3 hoặc T4, N0 hoặc N1 giaiđoạn được xác định trên chụp cắt lớp và siêu âm nội soi Sau khi chia ngẫunhiên, tất cả các bệnh nhân được điều trị dẫn đầu 3 đợt hóa chất gồm 5FU,leucovorin, etoposide, và cisplatin Bệnh nhân được chia ngẫu nhiên vào nhánh

3 phương pháp thì sau đó sẽ được điều trị hóa xạ đồng thời (cisplatin,etoposide, 40Gy), sau đó là phẫu thuật Bệnh nhân được vào nhánh hóa xạđồng thời đơn thuần sẽ được điều trị hóa chất như trên với >65Gy Sống còntoàn bộ 3 năm không có khác biệt có ý nghĩa giữa những bệnh nhân được điềutrị hóa xạ đồng thời đơn thuần và bệnh nhân được điều trị 3 phương pháp (20%

so với 28%) Thời gian sống còn 2 năm bệnh không tiến triển cao hơn có ýnghĩa ở nhóm điều trị 3 phương pháp (64% so với 40%) Tuy nhiên, tử vongliên quan đến điều trị cũng cao hơn có ý nghĩa ở nhóm có phẫu thuật Trongmột phân tích đa biến, một vài yếu tố tiên lượng đã được đánh giá; tuy nhiên,chỉ yếu tố đáp ứng của khối u sau hóa trị dẫn đầu được chứng minh là có ýnghĩa thông kê Mặc dù sự cải thiện trong kiểm soát tại chỗ được thấy ở nhánhđiều trị 3 phương pháp, tỷ lệ tử vong cao sau phẫu thuật đã chống lại bất kỳ lợiích tiềm năng nào về sống thêm liên quan đến việc thêm phẫu thuật vào điềutrị

Kết quả của hai thử nghiệm ngẫu nhiên pha III so sánh điều trị ba phươngpháp với hóa xạ đồng thời đơn thuần là tương tự về kết quả Trong cả hai thửnghiệm, việc thêm phẫu thuật vào hóa xạ đồng thời làm tăng độc tính liên quanđến điều trị, điều này cuối cùng làm giảm sống còn toàn bộ Các nghiên cứusau đó đã cho phép mô tả tốt hơn các yếu tố có liên quan với việc tăng nguy cơ

tử vong và xác định những quần thể bệnh nhân phù hợp với điều trị ba phươngpháp, điều mà có thể mang lại kết quả khả quan hơn Như vậy, cả hai nghiêncứu này củng cố cho hóa xạ đồng thời đơn thuần như là tiêu chuẩn trong điềutrị ung thư thực quản tiến triển tại chỗ

1.6 Kĩ thuật xạ trị dùng trong nghiên cứu

Trong nghiên cứu sử dụng kỹ thuật xạ trị điều biến liều động (slidingwindow) sử dụng ống chuẩn trực đa lá dưới hướng dẫn hình ảnh trên hệ thốngmáy xạ trị gia tốc hiện đại CX của hãng Varian – Mỹ, xạ trị đảm bảo điều trịchính xác và phát huy tối đa hiệu quả của xạ trị điều biến liều Khi điều trịung thư thực quản, xạ trị điều biến liều cho phép tránh liều tối đa tới các cơquan lành như tim, phổi, mạch máu lớn, tuỷ sống và cột sống [6]

- Thể tích khối u thô (GTV) bao gồm u nguyên phát và hạch vùng di căn Thểtích bia lâm sàng gồm vùng có nguy cơ bị vi di căn CTV được tính bằng unguyên phát cộng thêm 3 – 4cm trên và dưới theo chiều dọc của thực quản, và1cm theo chiều thiết diện ngang

- CTV hạch = GTV hạch cộng thêm 0,5 - 1,5 cm, bao gồm các vùng hạch chọnlọc như là hạch thân tạng, tuy nhiên, vùng hạch này phụ thuộc vào vị trí của unguyên phát của thực quản

- Thể tích bia lập kế hoạch (PTV) = CTV cộng thêm 0,5 – 1cm

- Xạ trị vào hạch vùng mà có khả năng di căn tới theo lý thuyết, cụ thể như sau:

- Thực quản cổ: tia vào hạch thượng đòn và cân nhắc vùng hạch cổ (cơ thangphía trên) nhất là giai đoạn của hạch từ N1 trở lên

- 1/3 trên của thực quản: tia vùng hạch cạnh thực quản và hạch thượng đòn

- 1/3 giữa của thực quản: tia vùng hạch cạnh thực quản

- 1/3 dưới của thực quản: hạch cạnh thực quản, hạch bờ cong nhỏ, hạch thântạng

- Liều:

- Tiền phẫu: 41,4 Gy – 50,4Gy

- Triệt căn: 50,4 - 66Gy

- Bổ trợ: 45 – 50,4GyTrong nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng kĩ thuật kê liều đồng thời vàonhiều vùng thể tích (simultaneously integrated boost – SIB technique) để xạ

trị 50,4 Gy (1,8 Gy/Fx) cho vùng thể tích dự phòng, và 60 – 66 Gy cho vùng

u và hạch nguyên phát Với kĩ thuật xạ trị này đảm bảo nâng liều cao tại u màgiảm liều tại cơ quan lành, rút ngắn được thời gian điều trị

1.7 Hóa chất sử dụng điều trị trong nghiên cứu.

Theo hướng dẫn của NCCN 2014 phác đồ Cisplatin và 5FU vẫn được ưutiên hàng đầu trong lựa chọn hóa xạ trị đồng thời [37] Trong nghiên cứuchúng tôi sử dụng phác đồ CF:

- Cisplatin sau khi tiêm tĩnh mạch thuốc phân bố nhanh vào các mô,nhiều nhất là ở gan, thận, buồng trứng, tử cung Thuốc hòa tan nhanh tronghuyết thanh, với thời gian bán hủy 25-40 phút sau khi truyền

- 5FU sau khi tiêm tĩnh mạch thuốc giảm nhanh trong máu, thời gianbán hủy khoảng 5 phút Sự phân bố vào mô rất nhanh, đặc biệt là các mô bịung thư và mô tăng trưởng nhanh (như tủy xương, niêm mạc ruột) Sau 4 giờnồng độ thuốc ở các mô này cao gấp 6-8 lần so với các mô bình thường Sau

24 giờ, ở các mô thường gần như không còn thuốc, trong khi các mô UT vẫnchứa một lượng thuốc khá lớn Thật vậy: Với dược tính của Cisplatin và 5FU,khi điều trị hóa xạ trị đồng thời cho hiệu quả tốt (Bệnh nhân được tia xạ ngaysau truyền 2 giờ, chính vì thế làm tăng nhậy cảm của tia xạ với khối u)

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu:

Bệnh nhân được chẩn đoán ung thư thực quản 1/3 trên không có chỉ địnhphẫu thuật, chẩn đoán và điều trị tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Bệnh nhân chẩn đoán xác định bằng mô bệnh học là ung thư biểu mô vảy, vịtrí 1/3 trên bao gồm ung thư thực quản cổ và ung thư thực quản 1/3 trên ngực,bệnh nhân không có chỉ định phẫu thuật (ung thư thực quản cổ, ung thư thựcquản 1/3 trên ngực giai đoạn T3-4/N0 N+/M0, thể trạng không cho phép phẫuthuật)

- Nam hoặc nữ từ 18 tuổi trở lên

- Điểm toàn trạng ECOG ≤ 2

- Chức năng các cơ quan và xét nghiệm máu ngoại vi trong giới hạn cho phép hóa xạ trị (bạch cầu hạt > 2 G/l, tiểu cầu > 100 G/l, AST và ALT, ure, creatinin trong giới hạn bình thường)

- Bệnh nhân có đầy đủ hồ sơ theo dõi

- Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân không thỏa mãn các tiêu chuẩn chọn lựa trên

-Mô bệnh học không phải là ung thư biểu mô (như u lympho, thần kinhnội tiết, UT tế bào nhỏ, sarcome…)

- Bệnh nhân có di căn xa

- Bệnh nhân mắc các bệnh nặng phối hợp đe dọa tính mạng

- Bệnh nhân đổi sang phác đồ khác hoặc phẫu thuật

- Dị ứng với hóa chất của phác đồ

- Phụ nữ đang mang thai hoặc cho con bú

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu can thiệp lâm sàng không đối chứng.

2.2.2 Địa điểm nghiên cứu

Khoa Xạ trị - Xạ phẫu, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108

2.2.3 Thời gian nghiên cứu

Từ T1/2014 đến T6/2018

2.2.4 Cách chọn mẫu

Có chủ đích, lấy tất cả hồ sơ bệnh án có đủ điều kiện vào nghiên cứu Dựkiến khoảng 30 bệnh nhân

Trong thực tế tôi thu nhận được 32 bệnh nhân trong nghiên cứu

2.2.5 Phương pháp thu thập số liệu

Thu thập thông tin về lâm sàng, cận lâm sàng, đánh giá đáp ứng điều trịtheo mẫu bệnh án nghiên cứu

Hút thuốc: đã hút ít nhất 100 điếu thuốc trong đời, và vẫn hút đến thờiđiểm xuất hiện triệu chứng (Theo định nghĩa của CDC của Mỹ) [39]

- Lý do vào viện: Nuốt nghẹn, gầy sút cân, hạch cổ, nói khàn, đau ngực

- Các triệu chứng lâm sàng:

o Nuốt khó, nuốt khó, đau sau xương ức

o Sút cân: sút từ 5% trọng lượng cơ thể trong vòng 1 tháng qua

1 Bị hạn chế trong các hoạt động gắng sức, nhưng có thể đi lại được

và có thể thực hiện được các việc nhẹ hoặc việc tĩnh tại, ví dụ

những việc nhà đơn giản hoặc việc văn phòng

2 Có thể đi lại được và có khả năng tự chăm sóc bản thân, nhưng

không không thể thực hiện bất kỳ việc làm nào Rời khỏi giường được trên 50% thời gian thức

3 Có khả năng tự chăm sóc bản thân ở mức hạn chế, bị giới hạn ở

giường hoặc ghế trên 50% thời gian thức

4 Mất khả năng hoạt động hoàn toàn Không thể tự chăm sóc bản

thân Bị giới hạn hoàn toàn ở giường hoặc ghế

* Cận lâm sàng

- Nội soi thực quản-dạ dày: xác định vị trí u và hình thái u

Thể sùi, thể loét, thể thâm nhiễm

- Đặc điểm u và hạch trên chụp cắt lớp vi tính:

Bệnh nhân được chụp cắt lớp vi tính để đánh giá:

- Đánh giá giai đoạn T: T2, T3, T4 (T4a, T4b)

- Đánh giá giai đoạn N: N0, N1, N2, N3 Trên chụp cắt lớp vi tính xácđịnh là có hạch khi kích thước trục ngắn của hạch > 1cm.

- Phân độ mô học ung thư biểu mô tế bào vảy thực quản [41]

- Độ 1: Biệt hóa cao

- Độ 2: Biệt hóa vừa

- Độ 3: Biệt hóa kém

- Độ 4: Không biệt hóa

- Các xét nghiệm đánh giá di căn xa: di căn xương, gan, phổi, hạch

thượng đòn…

- Các xét nghiệm đánh giá chức năng trước điều trị

+ Các xét nghiệm thường qui trước điều trị: công thức máu, sinh hoá(ure, creatinine, ALT, AST…) trước mỗi đợt điều trị

2.3.2 Tiến hành điều trị

Phác đồ hóa-xạ trị được áp dụng trong nghiên cứu

Theo hướng dẫn thực hành của NCCN (National Comprehensive CancerNetwork) [37]

+ Hoá trị: phác đồ Cisplatin – 5 FU

Cisplatin: 75 mg/m2 diện tích cơ thể, truyền tĩch mạch ngày 1 5FU: 750 mg/m2 diện tích cơ thể, truyền TM ngày 1-4

Chu kỳ 28 ngày x 4 chu kỳ (trong đó có 2 chu kỳ điều trị đồng thời với

xạ trị, vào tuần thứ 1 và tuần thứ 5 của quá trình xạ trị Và 2 chu kỳ còn lạivào tuần 9 và tuần thứ 13) Trong 2 chu kì đầu của hóa trị bệnh nhân được xạtrị ngay sau truyền 2giờ

+ Xạ trị:

Làm mặt nạ đầu-cổ-vai cố định bệnh nhân

Chụp CT mô phỏng xạ trị có tiêm cản quang Trường chụp từ xương

móng đến nền phổi, độ dày lát cắt 3 mm.

Vẽ các thể tích điều trị (GTV, CTV, PTV) và cơ quan lành (OARs) theoICRU 50 và ICRU 62 trên hình ảnh CT mô phỏng, có tham khảo hình ảnhPET/CT chẩn đoán

Thể tích khối u thô (GTV): u và hạch di căn Tổn thương trên CT: dàythành thực quản >5mm, hạch có trục ngắn > 10mm

Thể tích bia lâm sàng (CTV): GTV 1cm (trục ngang)/4cm (trục dọc),gồm hạch cổ thấp, hạch trung thất

Đặt bệnh nhân, chụp XQ kỹ thuật số kiểm tra trước điều trị (EPID), sosánh với hình ảnh Xquang tái tạo kỹ thuật số (DRR) khi mô phỏng và lập kếhoạch điều trị, sai số cho phép < 3 mm

Phát tia điều trị 1 phân liều/ngày, 5 ngày/tuần nghỉ thứ 7, chủ nhật

Thời gian mỗi lần xạ trị điều biến liều 15 – 20 phút

Tổng thời gian cả liệu trình xạ trị 5,5 tuần

+ Mở thông dạ dày nuôi dưỡng: Những BN nuốt nghẹn độ III và/hoặcsụt cân 10%-15% trong lượng cơ thể trong thời gian 1 tháng, thì phải mởthông dạ dày nuôi dưỡng trước khi điều trị hóa xạ trị

2.3.3 Đánh giá đáp ứng điều trị

 Liều lượng phác đồ hóa xạ được sử dụng: tỷ lệ liều hóa chất % so

với liều chuẩn của phác đồ điều trị (từ 75-80%, > 80% liều chuẩn) Tỷ

lệ bệnh nhân xạ trị 100% liều xạ (60 Gy vào PTV, 66 Gy vào PTV)

 Đánh giá đáp ứng chủ quan

- Thời điểm đánh giá: Từ khi bắt đầu điều trị đến khi kết thúc

- Phương pháp đánh giá: Hỏi bệnh và thăm khám

- Mức độ: Dựa vào sự thay đổi các triệu chứng chủ quan đánh giá 4 mức độtheo WHO

• Đáp ứng hoàn toàn: Các triệu chứng biến mất hoàn toàn

• Đáp ứng một phần: Khi có ít nhất 1 triệu chứng biến mất hoặc giảm nhẹ,không xuất hiện triệu chứng mới

• Bệnh giữ nguyên: Các triệu chứng không thay đổi về số lượng và mức độ

• Bệnh tiến triển: Xuất hiện triệu chứng mới hoặc có trên 1 triệu chứng nặnghơn

 Đánh giá đáp ứng khách quan

- Thời điểm đánh giá: Sau khi kết thúc liệu trình hóa xạ triệt căn ( 2 chu kìhóa chất đồng thời xạ trị, 2 chu kì hóa chất bổ trợ sau xạ) bệnh nhân đượcnghỉ 1 tháng và đánh giá đáp ứng

- Phương pháp đánh giá: Khám lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh ( nội soi, CT)

- Các mức độ: Đánh giá đáp ứng điều trị theo tiêu chuẩn đánh giá đáp ứngvới tổn thương đích RECIST 1.1 - WHO (2009) Gồm 4 mức độ: đáp ứnghoàn toàn, đáp ứng một phần, bệnh giữ nguyên và bệnh tiến triển, tỷ lệ đápứng toàn bộ, lợi ích lâm sàng:

• Đáp ứng hoàn toàn (ĐƯHT): biến mất hoàn toàn các tổn thương đích

• Đáp ứng một phần (ĐƯMP): giảm trên 30% tổng đường kính lớn nhất củacác tổn thương đích so với tổng đường kính của các tổn thương ban đầu

• Bệnh giữ nguyên (BGN): không đủ tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng một phần vàcũng không đủ tiêu chuẩn đánh giá bệnh tiến triển so với tổng đường kính lớnnhất ở mức thấp nhất từ lúc bắt đầu điều trị

• Bệnh tiến triển (BTT): tăng ít nhất 20% tổng đường kính lớn nhất của các tổn

thương đích so với tổng đường kính lớn nhất ở mức nhỏ nhất được ghi nhận

từ lúc bắt đầu điều trị

• Tỷ lệ đáp ứng = tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn + tỷ lệ đáp ứng một phần

• Tỷ lệ không đáp ứng = tỷ lệ bệnh giữ nguyên + tỷ lệ bệnh tiến triển

 Đánh giá thời gian sống còn của bệnh nhân: đánh giá và ghi nhận thời

điểm, vị trí tái phát, di căn, nguyên nhân bệnh nhân tử vong sau điều trị.

- Phân tích thời gian sống thêm căn cứ vào ngày vào viện, ngày có thôngtin cuối cùng, ngày chết của bệnh nhân, được coi là những mốc thời gian

để phân tích thời gian sống thêm sau điều trị

Thời gian sống thêm được xác định bởi 2 mốc:

+ Mốc thứ nhất: thời điểm chẩn đoán xác định, thống nhất lấy ngày vàoviện

+ Mốc thứ hai: Nếu bệnh nhân đã chết thì lấy ngày chết làm mốc thứ hai.Nếu bệnh nhân còn sống thì lấy ngày 1/6/2018 làm mốc thứ hai, đây làthời điểm cuối tiếp xúc Thời gian quy định theo lịch dương

- Phân tích thời gian sống thêm theo một số yếu tố tuổi, giới, phân giaiđoạn bệnh trước điều trị, độ mô học, tỷ lệ đáp ứng sau điều trị

Bạch cầu

hạt (G/L) ≥ 2 1,5 - 1,9 1 - 1,4 0,5 - 0,9 < 0,5Tiểu cầu

(G/L) BT 75 - BT 50 - 74,9 25 - 49,9 < 25Huyết sắc

tố (g/l) BT 100 - BT 80 - 100 65 - 79 < 65

Độc tính trên hệ tiêu hóa:

Buồn nôn Không Có thể ăn

được

Khó ăn Không thể ăn

đượcNôn Không 1 lần/24h 2 - 5 lần/24h 6 - 10 lần/24h > 10lần/24h

hoặc cần nuôidưỡng ngoàiđường tiêu hóa

Ỉa chảy

Không 2 - 3

lần/ngày

4 6lần/ngàychuột rútmức độ nhẹ

-7 - 9lần/ngày,

ỉa són, hoặcchuột rút mức

độ nặng

≥10lần/ngày, ỉamáu đại thểhoặc cần nuôidưỡng ngoàiđường tiêu hóa

Teo thànhmảng, giãnmạch mức độvừa, rụng hếtlông

Teo đáng kể,giãn mạch mức

độ nặng

Loét

Viêm thực

quản

Không

Nuốt khó íthoặc nuốt đaunhẹ, dùng gây

tê hoặc thuốcgiảm đau kgây nghiện

Ăn đồ mềm

Nuốt khó, nuốtđau dùng giảmđau gây nghiện,

ăn đồ ăn hầmnhừ, lỏng

Nuốt khó, nuốtđau, mất nước,giảm cân (>15%

so với trước)

Nuôi dưỡngđường tĩnhmạch, mở thông

dạ dày

Tắc nghẽnhoàn toàn,loét,thủng, dò.Chảy mãuthực quản.Viêm phổi

Không

Không cótriệu chứng,chỉ theo dõilâm sàng vàxét nghiệm,không có chỉđịnh điều trị

Có triệu chứng,chỉ định điều trịnội khoa, hạnchế trong sinhhoạt hàng ngày

Triệu chứngtrầm trọng, hạnchế trong sinhhoạt hàng ngày,chỉ định thở oxy

hỗ trợ

Triệuchứng hôhấp đedọa tínhmạng, chỉđịnh mởkhí quảnhoặc đặtống thở

Xử trí độc tính:

+ Độc tính độ 1, 2: điều trị độc tính cho bệnh nhân trở về bình thường

và tiếp tục điều trị chu kỳ tiếp theo

+ Độc tính độ 3, 4: điều trị độc tính cho bệnh nhân và giảm liều ở chu

kỳ điều trị tiếp theo với mức 10% liều, tuy nhiên giảm không dưới 70% liềuchuẩn Nếu độc tính vẫn tiếp tục biểu hiện độ 3, 4 dừng điều trị cho bệnhnhân chuyển phác đồ khác hoặc điều trị chăm sóc giảm nhẹ

- Mọi độc tính, xử trí độc tính, giảm liều và khoảng thời gian chậm trễ đều được ghi nhận.

2.4 Phân tích và xử lý số liệu

* Các thông tin được thu thập qua bệnh án nghiên cứu đã thiết kế sẵn(xin xem thêm phần phụ lục)

* Các thông tin thu thập được mã hoá và xử lý trên phần mềm SPSS 16.0

* Các thuật toán thống kê:

- Trung bình, độ lệch chuẩn, giá trị max, min

2.5 Đạo đức trong nghiên cứu

Phác đồ trong nghiên cứu đã được nhiều thử nghiệm lâm sàng chứngminh có hiệu quả và được hướng dẫn thực hành lâm sàng trên thế giới khuyếnnghị áp dụng điều trị ở nhiều nước trong đó có Việt Nam Trong quá trìnhthực hiện nghiên cứu, hoàn toàn không can thiệp vào quyết định chẩn đoán vàđiều trị Nghiên cứu chỉ nhằm mục đích nâng cao chất lượng khám và điều trịcho bệnh nhân ung thư

Danh sách bệnh nhân không nêu tên Tất cả thông tin các nhân, thông tinchi tiết về tình trạng bệnh tật của người bệnh đều được bảo mật thông quaviệc mã hóa số liệu trên máy vi tính