ĐẶC điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và kết QUẢ điều TRỊ đợt cấp BỆNH PHỔI tắc NGHẼN mạn TÍNH có đái THÁO ĐƯỜNG

Nghiên cứu Copenhagen City Heart [7], đã chỉ ra mốiliên quan giữa ĐTĐ và suy giảm chức năng phổi hay gặp hơp ở những bệnhnhân ĐTĐ được điều trị bằng insulin so với các bệnh nhân ĐTĐ được

PHẠM VĂN AN

§ÆC §IÓM L¢M SµNG, CËN L¢M SµNG

Vµ KÕT QU¶ §IÒU TRÞ §îT CÊP BÖNH

PHæI T¾C NGHÏN M¹N TÝNH Cã §¸I TH¸O

§¦êNG

Chuyên ngành : Lao và Bệnh phổi

LUẬN VĂN BÁC SỸ NỘI TRÚ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

TS Nguyễn Thị Bích Ngọc

Để hoàn thành được Luận văn tốt nghiệp này, tôi xin gửi lời cảm ơn tớinhững người đã giúp đỡ tôi rất nhiều từ khi bắt đầu đề tài nghiên cứu đến khihoàn thiện.

Trước tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Bộ môn Lao và Bệnhphổi - Trường Đại học Y Hà Nội và Bệnh viện Phổi Trung Ương đã tạo điềukiện cho tôi được thực hiện Luận tốt nghiệp tại Bộ môn, Bệnh viện Cảm ơncác thầy cô của Bộ môn và Bệnh viện đã hướng dẫn, chỉ dạy tận tình cho tôicách làm đề tài nghiên cứu

Xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới cô: Ts.Nguyễn Thị Bích Ngọc, người đã

trực tiếp hướng dẫn tôi, chia sẻ thông tin, tài liệu tham khảo, nhận xét, góp ý

để tôi có thể hoàn thành nghiên cứu này

Tôi xin cảm ơn hội đồng đã nhận xét, góp ý để tôi có thể hoàn thànhnghiên cứu này

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới các anh, chị, bạn bè, những người

đã giúp tôi tìm kiếm tài liệu, đưa ra những ý kiến đóng góp cần thiết, ýnghĩa nhất

Tôi rất biết ơn những cán bộ y tế đã tham gia vào nghiên cứu Không

có họ cùng sự giúp đỡ, chia sẻ chân thành của họ, tôi không thể hoàn thànhđược nghiên cứu này

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình của tôi, bố mẹ, anh, chịtôi đã luôn là chỗ dựa tinh thần to lớn, ủng hộ, tạo mọi điều kiện tốt nhất chotôi trong quá trình làm nghiên cứu này

Hà Nội, ngày 18 tháng 09 năm 2017

Phạm Văn An

Tôi là Phạm Văn An, học viên bác sĩ nội trú khóa 39 Trường Đại học

Y Hà Nội, chuyên ngành lao và bệnh phổi, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướngdẫn của Ts Nguyễn Thị Bích Ngọc

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơinghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những camkết này

Hà Nội, ngày 18 tháng 09 năm 2017

Người viết cam đoan

Phạm Văn An

ADA American Diabetes Association Hội đái tháo đường Hoa Kỳ

ATS American Thoracic Society Hội lồng ngực Hoa Kỳ

BMI Body Mass Index Chỉ số khối cơ thể

COPD Chronic obstructive pulmonarydisease Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tínhCAT COPD Assessment Test Trắc nghiệm đánh giá COPDCCQ Clinical COPD Questionnaire Bộ câu hỏi lâm sàng COPD

ERS European Respiratory Society Hội hô hấp châu Âu

FEV1 Forced expiratory volume in the first second Thể tích thở ra gắng sức trong giây đầu tiênFVC Forced Vital Capacity Dung tích sống gắng sức

mMRC modified Medical ResearchCouncil Bộ câu hỏi khó thở cải biên của hội đồng nghiên cứu y khoaPaCO2 Pressure of arterial carbondioxide Áp suất khí carbonic máu động mạchPaO2 Pressure of arterial oxygene Áp suất khí oxy máu động mạchPEF Peak Expiratory Flow Lưu lượng thở ra đỉnh

TLC Total Lung Capacity Tổng dung lượng phổi

NCEP

ATP

National Cholesterol Education

Program - Adult Treatment Panel

Chương trình Giáo dục Cholesterol Quốc gia Hoa Kỳ SABA Short acting beta 2 agonist Thuốc giãn phế quản cường beta 2 adrenergic tác dụng ngắnLABA Long Acting Beta 2 Agonist Thuốc giãn phế quản cường beta 2 adrenergic tác dụng dàiSAMA

Short acting muscarinic

antagonists Thuốc giãn phế quản nhóm khángcholinergic tác dụng ngắn

LAMA Long acting muscarinic antagonists Thuốc giãn phế quản nhóm khángcholinergic tác dụng dàiICS Inhaled Corticosteroids Corticosteroid hít

PHỤ LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính được viết tắt là COPD (ChronicObstructive Pulmonary Diseases) là bệnh phổ biến có thể dự phòng và điều trịđược, đặc trưng bởi sự hiện diện của triệu chứng hô hấp và giới hạn dòng khí

do đường dẫn khí và/hoặc bất thường ở phế nang thường do bởi tiếp xúc vớihạt và khí độc hại [1]

Theo ước tính số người mắc COPD năm 2010 là 384 triệu, tỷ lệ mắcchung 11.7% và 3 triệu người chết/năm Cùng với tình trạng tăng hút thuốc lá

ở nước đang phát triển và dân số già ở nước thu nhập cao: tỷ lệ mắc chungtrong 30 năm tới sẽ tăng và đến năm 2030 trên 4,5 triệu người chết/năm doCOPD và có liên quan đến COPD [1] Ở Việt Nam, năm 2009 tỉ lệ điều tradịch tễ toàn quốc COPD chiếm 4.2% dân số trên 40 tuổi [2] Bệnh có xuhướng tăng cao cùng với tuổi, theo nghiên cứu PLATINO (Latin AmericanProject for the Investigation of Obstructive Lung Diseases) tỷ lệ người mắcCOPD ở nam cao hơn nữ và khoảng từ 7.8% đến 19.7% ở các quốc gia thuộcnghiên cứu này [3]

Đái tháo đường (ĐTĐ) là một bệnh đồng mắc phổ biến của COPD [4].Một loạt các nghiên cứu đã chỉ ra rằng ĐTĐ làm suy giảm chức năng phổi[5] Các biến chứng mạn tính của ĐTĐ bao gồm một số các thay đổi bệnh lýliên quan đến các cơ quan khác nhau, và trong số này, phổi đại diện cho một

cơ quan đích cho tổn thương vi mạch ở bệnh nhân ĐTĐ [6] ĐTĐ liên quanvới giảm thể tích thở ra gắng sức trong giây đầu tiên (FEV1) và dung tíchsống gắng sức (FVC) Nghiên cứu Copenhagen City Heart [7], đã chỉ ra mốiliên quan giữa ĐTĐ và suy giảm chức năng phổi hay gặp hơp ở những bệnhnhân ĐTĐ được điều trị bằng insulin so với các bệnh nhân ĐTĐ được điều trịvới các thuốc hạ đường máu uống Nghiên cứu đã cho thấy tỷ lệ trung bình

của suy giảm chức năng phổi ở bệnh nhân ĐTĐ, được đo bằng FEV1 là giảm

71 ml/ năm so với người không hút thuốc giảm từ 25-30 ml/ năm [8] Mốiliên quan giữa ĐTĐ và suy giảm chức năng phổi là kết quả của những thayđổi sinh hóa trong cấu trúc của các mô phổi và đường hô hấp có liên quan đếnmột loạt các cơ chế viêm nhiễm, stress oxy hóa, thiếu oxy hoặc cuối cùng trựctiếp do tăng đường máu mạn tính

Trong một nghiên cứu tại báo cáo rằng bệnh nhân COPD có tỷ lệ mắcĐTĐ cao hơn cộng đồng (10.5% trong cộng đồng, so với 18.7% trong bệnhnhân COPD) [9 -10 ] Những thông tin này đã được khẳng định trong mộtnghiên cứu được tiến hành tại Đài Loan báo cáo ở những bệnh nhân COPD

có nguy cơ cao mắc ĐTĐ so với nhóm chứng sau khi đã điều chỉnh các yếu

tố nhiễu [11 ]

Trong mọi trường hợp, mối liên quan giữa COPD và ĐTĐ còn chưa rõràng Ngoài việc tăng đường máu mạn tính, viêm hệ thống, stress oxy hóa,giảm oxy huyết, giảm hoạt động thể chất, và thói quen hút thuốc có thể gópphần vào tỷ lệ cao của ĐTĐ trong những COPD Ngoài tất cả những điều kiệnnày, việc điều trị với corticosteroid được coi là một nguyên nhân của sự liênkết giữa hai bệnh này COPD và ĐTĐ [12]

Ở Việt Nam đã có nhiều công trình nghiên cứu về bệnh phổi tắc nghẽnmạn tính nhưng ít có công trình nào nghiên cứu về mối quan hệ giữa COPD vàĐTĐ typ2 Bởi vậy chúng tôi thực hiện đề tài “Đặc điểm lâm sàng,cận lâmsàng và kết quả điều trị đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính có đái tháođường” Với mục tiêu:

1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính có đái tháo đường tại bệnh viện Phổi Trung ương từ tháng 10/2016 đến tháng 7/2017.

2. Nhận xét kết quả điều trị bệnh nhân đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính có đái tháo đường tại bệnh viện Phổi Trung ương.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Bệnh COPD

1.1.1 Sơ lược lịch sử về COPD

Năm 1966 Burow lần đầu tiên đưa ra thuật ngữ bệnh phổi tắc nghẽnmạn tính để thống nhất thuật ngữ viêm phế quản mạn tính và thuật ngữ khíphế thũng [13]

Trong Hội nghị lần thứ 10 - 1992 của Tổ chức Y tế Thế giới bàn về sửađổi phân loại bệnh tật đã nhất trí dùng thuật ngữ COPD trong chẩn đoán vàthống kê bệnh tật

Định nghĩa COPD liên tục thay đổi trong 16 năm kể từ phiên bản đầu tiêncủa GOLD năm 2001 Đến nay đã có bốn định nghĩa khác nhau [1-14-16]

Định nghĩa năm 2001: “COPD là tình trạng bệnh đặc trưng bởi hạn chếluồng khí không phục hồi hoàn toàn Hạn chế luồng khí thường tiến triển nặngdần, kết hợp đáp ứng viêm bất thường của phổi với hạt và khí độc hại” [14]

Định nghĩa năm 2006: “ COPD là bệnh có thể ngăn ngừa và điều trịđược với các biểu hiện toàn thân có thể góp phần vào độ nặng toàn bộ trêntừng bệnh nhân Tổn thương tại phổi đặc trưng bởi hạn chế luồng khí khôngphục hồi hoàn toàn Hạn chế luồng khí thường tiến triển nặng dần và kết hợpvới đáp ứng viêm bất thường của phổi đối với hạt và khí độc hại” [15]

Định nghĩa năm 2011: “ COPD là bệnh thường gặp, có thể ngăn ngừa

và điều trị Bệnh đặc trưng bởi hạn chế luồng khí kéo dài, thường tiến triểnnặng dần, kèm tăng đáp ứng viêm mạn tính tại đường thở và phổi với khí vàhạt độc hại Đợt cấp và bệnh đồng mắc góp phần vào độ nặng toàn bộ trêntừng bệnh nhân” [16] Định nghĩa năm 2014 cũng không khác biệt so với địnhnghĩa năm 2011 và một lần nữa khẳng định quan điểm COPD là bệnh toàn

thân [3] Định nghĩa 2017 nhấn mạnh đến sự hiện diện của triệu chứng hô hấp

và giới hạn dòng khí do đường dẫn khí và/hoặc bất thường ở phế nang [1]

1.1.2 Dịch tễ học

Tần suất bệnh toàn bộ COPD cao, phổ biến trên thế giới và Việt Nam

Tỷ lệ tử vong và tàn phế do COPD cũng ở mức cao và đang gia tăng

Trên thế giới, phân tích gộp 67 nghiên cứu từ 28 nước cho tần suấtCOPD ở người > 40 tuổi từ 1990–2004 là 4.9% (lời khai bệnh nhân); 5,2%(chẩn đoán bác sỹ); 9.2% (hô hấp ký) Nghiên cứu PLATINO tại Brazil,Chile, Mexico, Uruguay và Venezuela cho tần suất từ 7.8% ở Mexico Cityđến 20% ở Montevideo [17] Nghiên cứu BOLD cho tần suất từ 5.1% ởQuảng Châu đến 16.7% ở Cape Town (nữ giới); từ 8.5% ở Reykjavik đến22.2% ở Cape Town (nam giới) [18] Năm 2003, nghiên cứu tại châu Á TháiBình Dương cho tần suất COPD là 6.3% trên người > 30 tuổi, dao động từ3.5% (Hong Kong, Singapore) đến 6.7% (Việt Nam) [19]

Năm 2002 Ngô Quý Châu và cộng sự nghiên cứu tại khoa Hô hấp Bệnh viện Bạch Mai trong 5 năm 1996 - 2000, tỷ lệ bệnh nhân chẩn đoán lúc

-ra viện chiếm 25.1% đứng đầu trong bệnh lý về phổi, 15.7% trong số nàyđược chẩn đoán là tâm phế mạn [20]

Năm 2007 tác giả Chu Thị Hạnh nghiên cứu tỷ lệ mắc chung COPDtrên 1.042 công nhân từ 40 tuổi trở lên của 4 nhà máy công nghiệp Hà Nội là3%, tỷ lệ mắc ở nam giới 4.5% và nữ giới là 0.7% [21]

Năm 2009 ở Việt Nam theo tác giả Đinh Ngọc Sỹ, Nguyễn Viết Nhung

và cộng sự tỷ lệ mắc chung COPD là 4.2% trên 40 tuổi, trong đó tỷ lệ mắc ởmiền Bắc là 5.7%; miền Trung là 4.6% và miền Nam là 1.9% Tỷ lệ mắc bệnh

ở nam giới 7.1%; nữ giới 1.9%, ở mọi lứa tuổi 2.2% [2]

1.1.3 Định nghĩa đợt cấp COPD

Có nhiều định nghĩa COPD đợt cấp

Theo Anthonisen N.R và cộng sự (1987) [22] định nghĩa: “Đợt cấpCOPD được biểu hiện bằng 3 triệu chứng: Khó thở tăng, số lượng đờm tăng

và đờm nhầy mủ”

Theo ATS/ERS (2004) [23]: “ Đợt cấp COPD là một sự thay đổi cấp tínhcác triệu chứng cơ bản ho, khó thở và/hoặc khạc đờm Ngoài những diễn biếnhàng ngày và đòi hỏi phải thay đổi trị liệu hàng ngày của bệnh nhân”

GOLD 2017 định nghĩa: “Một đợt kịch phát COPD là một biến cố cấptính được đặc trưng bởi tình trạng xấu hơn các triệu chứng hô hấp của bệnh nhân

so với các thay đổi thường ngày và dẫn tới phải thay đổi điều trị” [1]

Như vậy các quan niệm về đợt cấp COPD có điểm chung: Sự xấu đi sovới bình thường của triệu chứng COPD và cần có sự thay đổi trong điều trịhàng ngày [16-23-24]

Các nghiên cứu về diễn tiến tự nhiên của COPD cho thấy khoảng 60%COPD có đợt cấp, nhưng cũng có khoảng 40% bệnh nhân không có đợt cấpnào Phần lớn bệnh nhân có từ 1-2 đợt cấp/ năm Số ít bệnh nhân có nhiều hơn

2 đợt cấp/ năm, thậm chí có bệnh nhân có tới 10 đợt cấp/ năm Về số lần xuấthiện đợt cấp theo giai đoạn bệnh, một số nghiên cứu cho thấy bệnh nhân giaiđoạn 2 trung bình có 2,68 đợt cấp/ năm, bệnh nhân giai đoạn 3 trung bình có3.43 đợt cấp/ năm Các thông báo thường ghi nhận một trường hợp có nhiềuđợt cấp khi có từ 2 đợt cấp/ năm trở lên

1.1.4 Sinh bệnh học COPD và đợt cấp [ 25-27 ]

COPD là tình trạng viêm nhiễm thường xuyên toàn bộ đường dẫn khívới sự xâm nhập đại thực bào, tế bào lympho T và bạch cầu đa nhân trungtính tăng Các tế bào viêm giải phóng ra rất nhiều chất trung gian hoạt độngmạnh gồm: Leucotrien B4 (LTB4), interleukin 8 (IL-8), yếu tố hoại tử u α

(TNF-α) và các chất khác có khả năng phá hủy cấu trúc của phổi và/hoặc duytrì tình trạng viêm tăng bạch cầu trung tính.

Khói thuốc lá, chất độc hại là những yếu tố được cho là nguyên nhân cơbản gây nên tình trạng viêm cũng như phá hủy cấu trúc phế quản, phổi trongbệnh sinh của COPD

Sự tăng tiết nhầy và dịch rỉ viêm trong đường thở dẫn đến ho và khạcđờm mạn tính Những triệu chứng này thường biểu hiện nhiều năm trướckhi xuất hiện các triệu chứng khác hoặc gây ra các bất thường về chức năngsinh lý

Tình trạng tắc nghẽn cố định dòng khí thở ra gây tăng sức cản đườngthở, phá hủy các phế nang

Tiến triển của tắc nghẽn đường thở, giãn phế nang và các thay đổi vềmạch máu làm giảm trao đổi khí của phổi, gây ra tình trạng giảm oxy máu vàsau đó là tăng paCO2 máu Tăng áp lực động mạch phổi xuất hiện ở giai đoạnmuộn của COPD (giai đoạn III và giai đoạn IV)

Nhiều nghiên cứu nhận thấy rằng các đợt viêm cấp tính xen kẽ các đợtviêm mạn tính là đặc trưng của COPD Các tế bào viêm như bạch cầu đa nhântrung tính, bạch cầu đơn nhân, đại thực bào, các tế bào lympho T CD4, CD8đều có vai trò quan trọng được tìm thấy trong đờm, dịch rửa phế quản phếnang, trong mảnh sinh thiết phế quản và số lượng các tế bào này tăng trongđợt cấp

Đợt cấp COPD làm trầm trọng thêm tình trạng viêm đường thở Cácđợt viêm tiếp theo với sự gia tăng các chất trung gian hóa học, tiền viêm, tậptrung bạch cầu, phóng thích các cytokin dẫn đến phá hủy mô, từ đó gây viêm,tăng bài tiết chất nhầy đường hô hấp, hậu quả phù nề niêm mạc và co thắt cơtrơn phế quản Các đợt cấp tái diễn xen kẽ giữa các đợt viêm cấp và viêm mạn

là nguyên nhân xấu đi chức năng hô hấp, đặc biệt FEV1, cũng như xấu đi cáctriệu chứng lâm sàng

1.1.5 Nguyên nhân gây ra đợt cấp COPD và các yếu tố nguy cơ

Theo Wedzicha JA (2007), các yếu tố khởi phát COPD bao gồm: vikhuẩn, virus, các chất ô nhiễm tác động vào phế quản gây viêm, các đợt viêmcấp xen kẽ viêm mạn làm co thắt phế quản, phù nề, tiết nhầy, giới hạn luồngkhí thở ra lâu dần làm căng phồng lồng ngực gây đợt cấp Ngoài ra các bệnh

lý viêm toàn thân, co thắt phế quản, giới hạn luồng khí thở ra cũng trực tiếpgây biểu hiện đợt cấp COPD [28] Yếu tố nhiễm trùng là nguyên nhân đứngđầu trong đợt cấp COPD chiếm 80%, nhiễm trùng bao gồm: Vi khuẩn, virus,

vi sinh [29-31] Nhiều nghiên cứu cho thấy nhiễm khuẩn hô hấp dưới ở trẻ em

là yếu tố nguy cơ dẫn đến COPD

Nghiên cứu của Celli B.R và cộng sự (2007) nguyên nhân của đợt cấpCOPD, vi khuẩn (30%), Virus (23%), vi khuẩn kèm virus (27%) Trong đó các

vi khuẩn thường gây các đợt cấp hay gặp là Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moxarella Catarrhalis, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae, Streptococcus aureus [32]

Theo Farnando J.M, trong đợt cấp COPD nhiễm virus là yếu tố thường

gặp và các chủng virus là: Rhino virus, virus A và B, virus Á cúm, Coronavirus, Adenovirus, Virus hợp bào hô hấp [33]

Năm 2007 nghiên cứu ở Hồng Kông, từ 262 mẫu dịch phế quản của

bệnh nhân đợt cấp COPD, virus cúm A và B chiếm 10%, Coronavirus 4.6%, Rhinovirus 3.1% và các virus khác là 2.3% [34]

Các vi khuẩn không điển hình trong đợt cấp COPD còn nhiều tranh cãi

Theo Beaty CD và cộng sự: Mycoplasma pneumoniae và Legionella ít gặp trong đợt cấp, Chlamydophila pneumoniae chiếm 4 - 5% [35]

Theo Hoàng Hồng Thái và cộng sự, tại khoa Hô hấp Bệnh viện BạchMai 6 tháng năm 2007 có 96% bệnh nhân đợt cấp COPD là do nhiễm trùng,

các yếu tố góp phần làm bùng phát bệnh như tiếp xúc với thời tiết lạnh, tiếpxúc với khói than, có 2/3 số trường hợp dùng thuốc không đúng cách [36].

Yếu tố không nhiễm trùng: Ô nhiễm môi trường, khói bụi, khói than,khói thuốc lá (kể cả hút thuốc lá thụ động), đều có khả năng gây viêm đường

hô hấp và là tác nhân gây đợt cấp [32]

Nghiên cứu ở Nhật Bản cho thấy cư dân sống ở vùng ô nhiễm nặngTokyo và Yohohama có mức độ hạn chế chức năng hô hấp nặng hơn so vớivùng ít bị ô nhiễm [37]

Theo Anto J.M, Vermeir ở các nước công nghiệp phát triển có trungbình từ 1 - 5% người trưởng thành được chẩn đoán COPD [38]

Yếu tố dinh dưỡng ảnh hưởng tới tiến triển COPD chưa được ghi nhận.Suy dinh dưỡng sẽ làm giảm sức mạnh và khả năng chịu đựng của các cơ hôhấp Rối loạn dinh dưỡng và sút cân thường gặp ở bệnh nhân COPD: thay đổilượng calo trong lượng khẩu phần ăn hàng ngày, thay đổi chuyển hóa cơ bản,tình trạng chuyển hóa không hoàn toàn, chuyển hóa trung gian, giảm trọnglượng bệnh nhân Tần suất rối loạn dinh dưỡng và sút cân ở bệnh nhân COPDphụ thuộc vào mức độ nặng, tình trạng suy hô hấp mạn tính và giai đoạn củabệnh chiếm 50% đối với giai đoạn III, IV và khoảng 10%-15% đối với giaiđoạn II [39]

Ở bệnh nhân COPD, tình trạng bệnh nhân suy kiệt khá phổ biến Trongđợt cấp, đợt mất bù gây suy hô hấp thì lượng calo dinh dưỡng của bệnh nhân

sẽ giảm Trong giai đoạn ổn định, lượng calo mà bệnh nhân COPD sử dụng ởmức bình thường [39]

Nguyên nhân gây rối loạn dinh dưỡng và mất khối cơ ở bệnh nhânCOPD chưa rõ, một số tác giả cho rằng có hiện tượng tăng chuyển hóa cơ bản

do tác động của các thuốc giãn phế quản nhóm β2, phản ứng viêm hệ thống,thiếu oxy tổ chức [40]

- Bệnh đồng mắc: Hiện nay có nhiều tác giả có bằng chứng cho rằngCOPD là bệnh lý phức tạp không chỉ ảnh hưởng ở phổi mà còn là nguyênnhân của các biểu hiện bệnh toàn thân Các bệnh lý toàn thân nặng làm nặngthêm các triệu chứng bệnh, là một trong nguyên nhân khởi phát đợt cấp, tăng

tỷ lệ tử vong cũng như tỷ lệ nhập viện [25]

Nhiều trường hợp, thực tế lâm sàng nhận thấy đợt cấp COPD xuất phátsau các bệnh viêm phổi, suy tim, chấn thương, phẫu thuật

1.1.6 Chẩn đoán COPD và đợt cấp COPD

GOLD chẩn đoán xác định đợt cấp COPD[ 1 - 3 ]:

- Bệnh nhân đã được chẩn đoán xác định có COPD

- Bệnh nhân xuất hiện các triệu chứng nặng thêm, cần phải thay đổi sovới điều trị hàng ngày

+ Dấu hiệu hô hấp:

* Khó thở tăng lên so với bình thường, mức độ khó thở tăng theo từngbệnh nhân, nhiều bệnh nhân có biểu hiện khó thở cả khi gắng sức nhẹ hoặckhi nghỉ ngơi Một số bệnh nhân khi thở phải sử dụng các cơ hô hấp phụ, cokéo lồng ngực, thở khò khè, cò cử

* Ho tăng, ho thành cơn, có thể ho khan, nhưng thường ho khạc đờm

* Khạc đờm nhiều:

Biến đổi màu sắc đờm: Đờm vàng, xanh hoặc đờm đục như mủ

Nghe phổi: Rì rào phế nang giảm, có thể nghe thấy ran rít, ran ngáy, ran

nổ, ran ẩm

+ Dấu hiệu tim mạch

• Nhịp tim nhanh

• Tăng HA hoặc giảm HA

• Dấu hiệu của suy tim: Phù, gan to, tĩnh mạch cổ nổi

Các triệu chứng không đặc hiệu khác: Mệt mỏi, lú lẫn, trầm cảm, sốt,giảm khả năng gắng sức

+ X quang phổi chuẩn

Ngoài các dấu hiệu X quang phổi của COPD, có thể gặp thêm các dấuhiệu đợt cấp Hội chứng phế quản: Dày thành phế quản, hình đường ray, mạnglưới mạch máu ở phổi tăng mạnh tạo hình ảnh "phổi bẩn" Hình thâm nhiễmphổi hoặc đám mờ hình tam giác ở thùy phổi gợi ý viêm phổi

+ Khí máu: Rất quan trọng để đánh giá mức độ nặng của đợt cấp, baogồm các thông số: pH, SaO2, PaO2, PaCO2, HCO3-

+ Đo chức năng hô hấp trong đợt cấp: Quan điểm nhiều tác giả khôngủng hộ việc này, vì kết quả thu được trong hoàn cảnh đợt cấp thường khôngchính xác và nguy hiểm cho bệnh nhân Mặt khác đo CNHH trong giai đoạnnày cũng không thay đổi điều trị

+ Các xét nghiệm khác: Công thức máu có thể thấy đa hồng cầu (Hct>55%) Cấy đờm và làm kháng sinh đồ rất cần thiết để xác định nguyên nhân gâynhiễm trùng, đặc biệt trong trường hợp nhiễm trùng của đợt cấp không đáp ứngvới liệu pháp kháng sinh ban đầu Xét nghiệm sinh hóa máu có thể có các rốiloạn trong đợt cấp như rối loạn điện giải (hạ Natri và hạ Kali máu), suy dinhdưỡng (Protein máu thấp) và các rối loạn toan kiềm chuyển hóa khác

Theo tiêu chuẩn Anthonisen và cộng sự (1987) chẩn đoán đợt cấp COPD dựa vào 3 triệu chứng gồm [ 22 ]:

- Khó thở tăng

- Khạc đờm tăng số lượng

- Thay đổi màu sắc đờm

1.1.7 Chẩn đoán giai đoạn bệnh

1.1.7.1 Đánh giá mức độ nặng của COPD

1.1.7.1.1 Đánh giá mức độ nặng của COPD dựa vào chức năng thông khí phổi GOLD 2010

Bảng 1.1 Đánh giá mức độ nặng của COPD dựa vào chức năng thông khí

phổi GOLD 2010 [ 41 ]

Giai đoạn I Nhẹ FEV1/FVC < 70%

FEV1 ≥ 80% so với SLTGiai đoạn II Trung bình FEV1/FVC < 70%

50% ≤ FEV1 < 80% SLTGiai đoạn III Nặng FEV1/FVC < 70%

30% ≤ FEV1 < 50% SLTGiai đoạn IV Rất nặng FEV1/FVC < 70%

FEV1 < 30% SLT

1.1.7.1.2 Phân loại mức độ nặng theo triệu chứng, mức độ tắc nghẽn đường thở và nguy cơ đợt cấp GOLD 2017

Trong phân loại này, triệu chứng lâm sàng được đánh giá bằng:

- Bộ câu hỏi COPD Assessmen Test (CAT): Đánh giá chất lượng cuộc sống

- Đánh giá mức độ khó thở mMRC

Độ 0: Không khó thở

Độ 1: Xuất hiện khó thở khi đi nhanh hoặc leo dốc

Độ 2: Đi chậm hơn do khó thở hoặc phải dừng lại để thở khi đi cạnh người cùng tuổi

Độ 3: Phải dừng lại để thở sau khi đi 100m

Độ 4: Rất khó thở khi đi khỏi nhà hoặc thay quần áo

- Bộ câu hỏi lâm sàng Clinical COPD Questionaire (CCQ)

- Tự đánh giá để đo lường mức độ kiểm soát bệnh về mặt triệu chứng

Bảng 1.2 Đánh giá bệnh dựa vào triệu chứng, mức độ khó thở, nguy cơ

đợt cấp của GOLD 2017 [ 1 ]

≥ 2 đợtcấp

≥ 1 lầnnhập viên

Triệu chứng(Khó thở theo MRC, câu hỏi CAT)

Đánh giá theo Gold 2017 [1]: Bệnh nhân nhóm A: Nguy cơ thấp, íttriệu chứng; Nhóm B: Nguy cơ thấp, nhiều triệu chứng; Nhóm C: Nguy cơcao, ít triệu chứng; Nhóm D: Nguy cơ cao, nhiều triệu chứng

1.1.7.2 Phân loại đợt cấp COPD

Theo Anthonisen [22]

- Mức I (nặng) có 3 triệu chứng:

+ Tăng khó thở

+ Tăng số lượng đờm

+ Thay đổi màu sắc đờm

- Mức II (trung bình): Có 2 trong 3 triệu chứng trên

- Mức III (Nhẹ): Có 1 trong 3 triệu chứng trên Kèm 1 trong 5 triệuchứng phụ

+ Nhiễm trùng hô hấp trên 5 ngày trước đó

+ Sốt không do nguyên nhân khác

+ Tăng số lượng đờm

+ Tăng ho.

+ Tăng tần số thở hoặc nhịp tim lên 20% so với lúc bệnh nhân ổn định.Theo GOLD 2014, 2016 đánh giá đợt kịch phát COPD dựa vào tiền sửmức độ nặng của COPD bao gồm: Mức độ giới hạn thông khí, các triệu chứngdiễn tiến nặng dần hoặc mới xuất hiện, số đợt kịch phát trước đó (tổng số /sốlần nhập viện), các bệnh lý đi kèm, liệu trình điều trị trước đó và có tiền sử sửdụng thông khí cơ học trước đó [1-3-24]

Các dấu hiệu nặng của bệnh nhân COPD bao gồm co kéo cơ hô hấpphụ, cử động ngược chiều, tím, phù ngoại biên, huyết động không ổn định,chi giác xấu đi Đánh giá đợt kịch phát COPD có chỉ định nhập ICU: Khó thởnặng không đáp ứng đủ với điều trị cấp cứu ban đầu, thay đổi tri giác như lúlẫn, lơ mơ, hôn mê, giảm oxy máu nặng PaO2 < 40mm Hg và toan hô hấpnặng (pH < 7.25) mặc dù đã cung cấp oxy và thông khí không xâm nhập,huyết động không ổn định cần dùng thuốc vận mạch [3]

1.1.8 Điều trị COPD.

1.1.8.1 Điều trị COPD đợt cấp[ 1 - 3 - 24 ]

Theo các khuyến cáo, điều trị đợt cấp COPD bao gồm: Thuốc giãn phếquản, thuốc Corticoid, kháng sinh, thở Oxy

* Thuốc giãn phế quản

Theo GOLD 2017 SABA được sử dụng kèm hoặc không kèmanticholinergic tác dụng ngắn thường là thuốc giãn phế quản ưu tiên cho điềutrị cơn kịch phát

Nguyên tắc sử dụng thuốc giãn phế quản là kết hợp nhiều nhóm thuốc giãnphế quản và tối ưu hóa các thuốc giãn phế quản dạng khí dung và dạng uống

Các nhóm thuốc giãn phế quản bao gồm:

- Nhóm cường β2 giao cảm: Salbutamol, terbutaline

- Thuốc được sử dụng dưới dạng khí dung, khi bệnh nhân khó thở nhiều

Có thể cân nhắc dùng đường tuần thân dạng uống hoặc dạng tiêmtruyền tĩnh mạch

- Nhóm kháng Cholinergic: Ipratropium, tiotropium

- Nhóm xanthin: Theophyline.

Trong đợt cấp COPD thường phối hợp 2 nhóm giãn phế quản là cường

β2 giao cảm và kháng Cholinergic

Việc sử dụng nhóm Xanthin trong điều trị COPD đợt cấp cần thận trọng

do thuốc có nhiều tác dụng phụ nguy hiểm

* Corticoid: Được sử dụng trong đợt cấp COPD theo GOLD 2017, khi

không có chống chỉ định Sử dụng đường toàn thân dưới dạng tiêm truyềntĩnh mạch Thời gian sử dụng 3 - 5 ngày, phối hợp Corticoid dạng phun hít

Theo GOLD 2017 liều từ 40 mg prednisolon/ ngày, sử dụng từ 5 ngày

* Kháng sinh: Chỉ định trong trường hợp bệnh nhân nhiễm trùng: Ho

khạc đờm đục, đờm nhiều hoặc có sốt và các triệu chứng nhiễm trùng kháckèm theo Lựa chọn kháng sinh trong đợt cấp COPD phụ thuộc tình trạng vikhuẩn, tình hình kháng thuốc tại cơ sở y tế và mức độ nặng của đợt cấpCOPD Kháng sinh hay sử dụng là nhóm Betalatam hoặc betalatam ức chếbetalactamase, nhóm quinolone hô hấp, nhóm aminoglycosid

Sử dụng corticoid và kháng sinh toàn thân có thể rút ngắn thời gianphục hồi, cải thiện chức năng hô hấp và tăng oxy máu động mạch, giảm nguy

cơ tái phát sớm, giảm điều trị thất bại và giảm thời gian nằm viện

ứng với truyền dịch hoặc thuốc vận mạch, loạn nhịp thất trầm trọng, giảm oxy

đẹ dọa đến tính mạng

1.1.8.2 Điều trị COPD giai đoạn ổn định

Bảng 1.3 Khuyến cáo GOLD/ATS/ERS 2011, điều trị theo giai đoạn [ 16 ]

Thêm các thuốc giãn phế quản tác dụng ngắn khi cần

Dùng thường xuyên thuốc giãn phế quản tác dụng Kéo dài - PHCN hô hấp

Thêm ICS nếu có các đợt cấp thường xuyên

Phối hợp LABA/ICS

Thêm oxy liệu phápnếu suy hô hấp,Điều trị phẫu thuật

* Điều trị chung:

+ Tránh lạnh, bụi, khói

+ Cai thuốc lá, thuốc lào: Tư vấn, dùng thuốc cai nghiện làm COPDchậm tiến triển

+ Vệ sinh họng thường xuyên

+ Tiêm vaccin phòng cúm 1 lần/1 năm vào mùa thu

+ Vac xin phòng phế cầu 1 lần/5 năm

+ Phục hồi chức năng hô hấp

* Thuốc giãn phế quản và Corticoid

Ưu tiên các thuốc giãn phế quản, Corticoid dạng phun hít, khí dung.Liều lượng và đường dùng từng giai đoạn

Bảng 1.4 Khuyến cáo chọn lựa thuốc điều trị COPD ổn định

theo GOLD 2017 [ 1 ]

kịch phát

Vẫn còn đợt kịch phát

LABA + ICS LABA + LAMA

LLALALÂMA LAMA

LABA + LAMA + ICS

Xem xét macrolide (Tiền căn hút thuốc

lá)

Xem xét Roflumilast Nếu FEV1<50% và

có VPQ mạn Nhóm D

Nhóm A

Đánh giá hiệu quả

Thuốc giãn phế quản

Tiếp tục, ngừng hoặc dùng thuôc

giãn PQ nhóm khác

Nhóm B

Vẫn còn triệu chứng

Thuốc GPQ tác dụng kéo dài (LABA hoặc LAMA) LABA + LAMA LLALALÂMA

Theo GOLD 2017 lựa chọn điều trị phụ thuộc vào thuốc sẵn có và phảnứng riêng của từng bệnh nhân với mục đích giảm triệu chứng và tác dụng phụ.

Điều trị thường xuyên ICS giúp cải thiện chức năng hô hấp, chất lượngcuộc sống, giảm tần suất đợt cấp ở bệnh nhân có FEV1 < 60% Nhưng sửdụng ICS có tác dụng phụ gây viêm phổi, dừng ICS có thể dẫn tới đợt cấp ởmột số bệnh nhân Khuyến cáo: ICS không nên điều trị dài hạn với ICS ngoàichỉ định vì khả năng gây nguy cơ viêm phổi và gẫy xương [42]

Thở oxy: Theo GOLD 2017 điều trị oxy kéo dài (trên 15 giờ/ngày) chỉ

Điều chỉnh oxy theo khi máu động mạch để đạt: Pa02 từ 65 – 70 mmHg

và Sa02 tối ưu 90 - 95% lúc nghỉ ngơi

* Điều trị ngoại khoa [ 1 - 3 - 27 ]

Phẫu thuật giảm thể tích phổi: Có thể sử dụng các phương pháp đặt vanmột chiều hoặc cắt bỏ chọn lọc ở các vùng phổỉ căng dãn nặng, không cònkhả năng thông khí, làm giảm hiệu ứng shunt tại chỗ Các phương pháp phẫuthuật có hiệu quả hơn điều trị nội khoa đối với bệnh nhân có giãn phế nang ưuthế thùy trên và khả năng gắng sức kém Phẫu thuật giảm thể tích phổi còn cóhiệu quả kinh tế tương đối so với các chương trình chăm sóc không có phẫuthuật Tuy nhiên điều kiện tiến hành và giá trị kinh tế là rào cản để triển khairộng rãi kĩ thuật này

Phẫu thuật ghép phổi được đặt ra ở những bệnh nhân COPD rất nặng.Mục đích ghép phổi là cải thiện chất lượng cuộc sống và khả năng hoạt động.Song đây vẫn là kĩ thuật đòi hỏi nhiều điều kiện để có thể áp dụng (kinh tế, xãhội, y tế và yếu tố cá nhân người bệnh).

1.2 Bệnh Đái Tháo Đường

1.2.1 Định nghĩa ĐTĐ

Đái tháo đường là bệnh rối loạn chuyển hóa do nhiều nguyên nhân,bệnh được đặc trưng bởi tình trạng tăng đường máu mạn tính phối hợp với rốiloạn chuyển hóa carbonhydrat, lipid và protein do thiếu hụt của tình trạng tiếtinsulin, tác dụng của insulin hoặc cả hai[43-45]

1.2.2 Dịch tễ ĐTĐ

1.2.2.1 Thế giới

ĐTĐ là một bệnh lưu hành phổ biến, có tốc độ gia tăng nhanh nhất thếgiới Số người mắc bệnh gia tăng theo thời gian, sự phát triển của kinh tế, vănhóa, xã hội

Năm 2011 theo ước tính của tổ chức y tế thế giới có khoảng 346 triệungười mắc đái tháo đường Đái tháo đường đang trở thành một gánh nặngđối với sự phát triển kinh tế xã hội của các nước [45 ]

Chi phí cho điều trị ĐTĐ của toàn thế giới năm 2007 ước tính 232 ngàn

tỷ đô la Mỹ, dự báo tăng lên 302 ngàn tỷ vào năm 2025 [12-46]

Tỷ lệ tử vong điều chỉnh theo tuổi ở bệnh nhân ĐTĐ cao hơn 1.5 – 2.5lần quần thể dân cư nói chung [WHO 1999]

1.2.2.2 Việt Nam

Ở Việt Nam, chưa có một thống kê nào về tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ trêntoàn quốc Theo một số thống kê ở các bệnh viện lớn cho thấy ĐTĐ là bệnhgặp nhiều và có tỷ lệ tử vong cao nhất trong số các bệnh nội tiết Số lượngbệnh nhân nằm viện điều trị tăng lên hàng năm

Nghiên cứu của Đỗ Thị Ngọc Diệp và cộng sự năm 2008 trên đối tượng30-69 tuổi trong 2 cuộc điều tra trên cùng một cộng đồng Thành phố Hồ ChíMinh vào thời điểm khác nhau là 2001 và 2008 cùng 1 phương pháp do trungtâm dinh dưỡng tiến hành [47] Kết quả cho thấy tỷ lệ ĐTĐ týp 2 năm 2008 là7.04%, và tỷ lệ ĐTĐ tăng dần theo nhóm tuổi Điều đáng lo ngại hơn là bệnhxuất hiện ở lứa tuổi trẻ ngày càng nhiều.

Năm 2013, trong kết quả công bố của “Dự án phòng chống Đái tháođường Quốc gia” do Bệnh viện Nội tiết Trung ương thực hiện năm 2012 trên11.000 người tuổi 30-69 tại 6 vùng gồm: Miền núi phía Bắc, Đồng bằng sôngHồng, Duyên hải miền Trung, Tây Nguyên, Đông Nam Bộ và Tây Nam Bộ đãcho thấy tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ là 5.7% (tỷ lệ mắc cao nhất ở Tây Nam Bộ là7.2%, thấp nhất là Tây Nguyên 3.8%) Tỷ lệ rối loạn dung nạp glucose cũng giatăng mạnh mẽ từ 7.7% năm 2002 lên gần 12.8% năm 2012 Cũng theo nghiêncứu này, những người trên 45 tuổi có nguy cơ mắc đái tháo đường týp 2 cao gấp

4 lần những người dưới 45 tuổi Người bị huyết áp cao cũng có nguy cơ mắcbệnh cao hơn những người khác hơn 3 lần Người có vòng eo lớn nguy cơ mắccao hơn 2.6 lần Như vậy, tỷ lệ mắc đái tháo đường ở Việt Nam 10 năm qua đãtăng gấp đôi Đây là con số đáng báo động vì trên thế giới, phải trải qua 15 năm

tỷ lệ mắc đái tháo đường mới tăng gấp đôi Trong khi đó, 75.5% số người đượchỏi đều có kiến thức rất thấp về bệnh đái tháo đường [48]

- Glucose máu 2 giờ sau khi uống 75g glucose ≥ 11.1 mmol/l(Nghiệm pháp tăng đường máu).

- HbA1c (Định lượng bằng phương pháp sắc ký lỏng theo tiêuchuẩn quốc gia ) ≥ 6.5

1.2.4 Phân loại ĐTĐ

Phân loại theo ADA 2016 [44]:

ĐTĐ týp 1: Do tế bào bêta của các tiểu đảo Langerhans của tuyến tụy

bị phá hủy dẫn đến thiếu hụt insulin tuyệt đối, thường do 2 cơ chế tự miễn vàkhông rõ nguyên nhân

ĐTĐ týp 2: ĐTĐ không phụ thuộc insulin

- Kháng insulin phối hợp với giảm bài tiết insulin tương đối

- Tăng sản xuất đường nội sinh từ gan do hiện tượng kháng insulin

ở tế bào gan

- Giảm sử dụng Glucose ở tổ chức ngoại vi: cơ vân,

- Liên quan tới béo phì, tăng cân nhanh, béo bụng, tuổi, ít vận độngthể lực

Đái tháo đường thai nghén: Đái tháo đường xuất hiện khi có thai, đặc

biệt là 3 tháng cuối thai kỳ

Đái tháo đường thứ phát:

- Bệnh lý tụy ngoại tiết: Viêm tụy, cắt bỏ tụy do nhiều nguyên

nhân, chấn thương tụy, xơ nang tụy, sỏi tụy, ung thư tụy

- Các bệnh lý tụy nội tiết: Hội chứng Cushing, u tủy thượng thận,

cường giáp, bệnh to đầu chi, cường aldosterol, cường tiếtsomatostatine

- ĐTĐ do thuốc hoặc hóa chất.

- ĐTĐ do một số bệnh nhiễm trùng: Sởi, nhiễm khuẩn khác.

1.3 COPD và ĐTĐ

Bệnh đồng mắc COPD là một thuật ngữ còn chưa được thống nhất rộngrãi, bao gồm các bệnh độc lập cùng tồn tại với COPD không có nguyên nhânkhác, bệnh cùng các yếu tố nguy cơ phổ biến và các con đường bệnh sinh họcvới COPD, bệnh rất phức tạp bởi sự tương tác với các yếu tố ở phổi, và cácbiểu hiện toàn thân của COPD, và ngược lại ĐTĐ là một bệnh đồng mắc phổbiến và ngày càng tăng ở bệnh nhân COPD [49].

1.3.1 Cơ chế

ĐTĐ là một bệnh đồng mắc của COPD [9] Cơ chế làm tăng tỷ lệ ĐTĐ

ở bệnh nhân COPD vẫn còn chưa rõ ràng, mặc dù có một số yếu tố ảnh hưởngnhư: Viêm hệ thống, stress oxy hóa, giảm ôxy máu và tăng đường máu mạntính có thể cung cấp một số lời giải thích [5-12]

Viêm hệ thống là một đặc điểm chung cho cả COPD và ĐTĐ typ 2, màkháng insulin, xơ vữa động mạch và nhiều biểu hiện toàn thân của COPD là

do tình trạng viêm hệ thống Sự có mặt của viêm hệ thống vẫn chưa được xácđịnh hoàn toàn ở những bệnh nhân COPD Hầu hết các nghiên cứu cắt ngangđều cho thấy rằng không phải tất cả bệnh nhân COPD có phản ứng viêm hệthống Tuy nhiên viêm hệ thống là một yếu tố nguy cơ cho sự phát triển nhiềubệnh mạn tính, những bệnh đồng mắc với COPD [50] Tuy nhiên, người tathấy rằng ở những bệnh nhân COPD có tình trạng viêm hệ thống có tỷ lệ tửvong cao hơn và tăng tần số xuất hiện đợt cấp điều này đã được chứng minhbằng nghiên cứu ECLIPSE Viêm hệ thống dường như là độc lập, kiểm soáttình trạng viêm hệ thống có thể là một mục tiêu ở những bệnh nhân COPD[51] Tình trạng viêm hệ thống có thể là bằng chứng cho sự phát triển củaCOPD và ĐTĐ typ 2 với sự hiện diện của bệnh tim mạch hoặc rối loạnchuyển hóa, được cho là có liên quan đến viêm nhiễm, tăng lên với liên quangiữa COPD và ĐTĐ[9] Trong mọi trường hợp, tình trạng viêm hệ thống có

thể tăng lên khi tồn tại cả hai tình trạng bệnh lý, COPD và ĐTĐ, và làm xấu

đi các biểu hiện lâm sàng của nó

Có nhiều bằng chứng cho thấy nồng độ của các protein viêm, chẳnghạn như các cytokine và trong số này α TNF-, IL-6, hoặc C reactive protein(CRP), tăng ở bệnh nhân COPD Viêm nhiễm có liên quan đến các biến chứngkhác nhau trong COPD, bao gồm tim mạch và các bệnh chuyển hóa nhưĐTĐ

TNF-α là một chất chỉ điểm viêm hệ thống liên quan với mức độnghiêm trọng của bệnh COPD, mức tăng được thấy trong COPD nặng và rấtnặng Mặt khác, nồng độ cao của TNF-α có thể là một yếu tố nguy cơ cho sựphát triển của ĐTĐ typ 2, ảnh hưởng đến chuyển hóa glucose và mức độ nhạycảm insulin [50-52], gợi ý một mối liên quan giữa COPD và ĐTĐ

Tăng nồng độ IL-6 có liên quan độc lập với COPD, nồng độ cytokinenày trong huyết thanh tăng đáng kể trong đợt cấp COPD so với bệnh nhântrong giai đoạn ổn định [53] Hơn nữa, IL-6 là một chất kích thích mạnh sảnxuất CRP ở gan và tăng CRP được quan sát thấy ở bệnh nhân COPD có thể làlời giải thích cho tình trạng trên CRP trong huyết thanh được coi là dấu ấnsinh học của viêm hệ thống và dường như liên hệ với chỉ dấu sinh học viêmkhác bao gồm IL-6 [54-55] Nhiều các hiệp hội đã báo cáo mối liên quan giữaCRP và các khía cạnh khác nhau của COPD Các nghiên cứu khía cạnh nàylại cho kết quả trái ngược nhau: một nghiên cứu tổng hợp cho thấy một sựkhác biệt rõ rệt về mức độ CRP huyết thanh trong COPD so với nhóm chứng[56], trong khi một nghiên cứu tổng hợp khác chưa được tìm thấy bất kỳ sựkhác biệt có ý nghĩa thống kê giữa mức độ CRP của COPD và nhóm chứng[33] Mặc dù, một nghiên cứu dựa trên dân số cho thấy sự gia tăng CRP đãđược quan sát thấy ở bệnh nhân COPD giai đoạn ổn định so với nhóm chứng,thậm chí sau khi điều chỉnh yếu tố gây nhiễu [54] Hơn nữa nghiên cứu cắt

ngang cho thấy CRP tỷ lệ nghịch với FEV1 và PaO2 ở bệnh nhân COPD [52

-57], xác nhận ý kiến cho rằng có một phản ứng viêm hệ thống trong COPDdần dần được nhận thấy [58]; trong thực tế cả hai IL-6 và CRP đã được chứngminh là làm tăng nguy cơ phát triển ĐTĐ typ 2, đặc biệt là mức độ CRP cóthể dự đoán sự phát triển của sự khởi đầu của ĐTĐ typ 2[52]

Stress oxy hóa được tạo ra bởi sự mất cân bằng giữa các chất oxy hóa

và chất chống oxy hóa Ở những bệnh nhân COPD, hoặc trong giai đoạn ổnđịnh hoặc trong các đợt cấp, stress oxy hóa được tăng lên chủ yếu là do hítphải các chất oxy hóa như khói thuốc lá, ô nhiễm, hoặc là kết quả do bạch cầuviêm được kích hoạt để giải phóng các loại phản ứng oxy hóa Tình trạng này

có thể gây tổn hại trực tiếp đến các chất béo và protein, theo các con đường,

mà có thể tạo làm tăng biểu hiện của gen, sản xuất các cytokine tiền viêm vàcuối cùng tăng viêm ở phổi [59] Cuối cùng adiponectin, một adipokin vớikhả năng chống viêm nội tại, tương quan với COPD; dữ liệu thu được trongnghiên cứu bệnh chứng: chứng minh nồng độ cao hơn adiponectin ở bệnhnhân COPD chủ yếu ở nam giới hơn so với nhóm chứng Hơn nữaadiponectin huyết thanh có một mối tương quan tích cực với chức năng phổi ởngười lớn khỏe mạnh, trong khi một mối tương quan nghịch đảo đã được tìmthấy trong các nghiên cứu được tiến hành ở những người nam có COPD [60]

Trong COPD stress oxy hóa thể hiện thông qua sự kích hoạt các conđường sinh hóa cụ thể, tăng các chất oxy hóa phản ứng, giảm chất chống oxyhóa và hơn nữa, tăng sự peoroxy hóa lipid Stress oxy hóa, chủ yếu là do khóithuốc gây ra ở những bệnh nhân COPD, nó có thể gây ra ở ĐTĐ typ 2 việctiếp tục kháng insulin bằng cách biến đổi trong quá trình điều tiết Ngược lạistress oxy hóa do ĐTĐ typ2 có thể làm trầm trọng thêm bệnh COPD kíchhoạt viêm và thậm chí ảnh hưởng đến đáp ứng với glucocorticoid [12]

Hút thuốc gây ra stress oxy hóa có thể kích thích viêm tại chỗ và hệthống, mặc dù hút thuốc lá không phải là một yếu tố liên kết giữa ĐTĐ vàCOPD [61] Điều này đặc biệt thú vị vì tiếp xúc với hút thuốc lá là rất quantrọng cho sự phát triển của COPD [18], và đồng thời, một yếu tố độc lập và

bổ xung cho sự phát triển của ĐTĐ [62] Kể từ khi bỏ thuốc, có khả năng là

do các cơ chế khác ngoài viêm hệ thống hoặc stress oxy hóa có thể xác địnhmối liên hệ giữa ĐTĐ và COPD

Bằng chứng hiện có cho thấy rằng COPD, trong tình trạng thiếu oxy làmột trong những yếu tố quan trọng, có liên quan với tăng stress oxy hóa [63],tương tự như vậy stress oxy hóa quá mức có thể là một yếu tố nguy cơ choĐTĐ khởi phát [64] Hơn nữa, sự tăng nồng độ các loại oxygen phản ứng(ROS), NF-kB và đáp ứng viêm qua trung gian tế bào cũng có thể dẫn đếntăng đường máu mạn tính và tăng tổng hợp collagen thông qua các sản phẩmglycat hóa bền vững mà cuối cùng sẽ ảnh hưởng tiêu cực chức năng phổi [65]

Giảm oxy máu gây ra những thay đổi đáng kể trong quá trình chuyểnhóa, các nghiên cứu được tiến hành ở người khỏe mạnh ở độ cao cho thấytăng đề kháng insulin và sản xuất glucose ở gan [66] với độ nhạy insulin lớnhơn ở ngoại vi và tăng sự hấp thu glucose trong cơ xương [67] Dường nhưcác tế bào β tụy rất nhạy cảm với tổn thương thiếu oxy gây ra, bất kể điềukiện thiếu oxy máu không liên tục như trong bệnh ngừng thở khi ngủ [68],hoặc thiếu oxy mạn tính trong COPD Thật vậy, tình trạng thiếu oxy mạn tínhliên quan đến giảm dung nạp glucose, giảm sự nhạy cảm insulin kèm theotăng ly giải lipit Ở những bệnh nhân COPD, kiểm soát được mức độ bão hòaoxy máu, nó có thể cải thiện dung nạp glucose và độ nhạy insulin [69] Có thể

là cả hai bệnh này, COPD và ĐTĐ, có thể chia sẻ con đường sinh lý bệnh quatrung gian yếu tố cảm ứng tình trạng thiếu oxy (HIF) [70]

Viêm, stress oxy hóa và đặc biệt tăng đường máu, đã được chứng minh

là gây ra rối loạn chức năng cơ [71] Chức năng phổi thấp hơn cũng đã gợi ý

có liên quan với tăng áp lực thẩm thấu huyết thanh, mà đường đóng góp mộtphần vào tăng áp lực thẩm thấu huyết thanh [72] Một số nghiên cứu tiến cứu

đã chỉ ra rằng giảm chức năng phổi là một yếu tố dự báo độc lập của ĐTĐtyp2 [72] Đặc biệt, trong một nghiên cứu tiến cứu về chức năng phổi ở ngườilớn có ĐTĐ typ 2, nó đã gợi ý rằng sự thay đổi trong chức năng phổi có thể đitrước ĐTĐ và sau đó phát triển thành ĐTĐ[73]

Trong một nghiên cứu được tiến hành ở phế quản người, thấy rằngnồng độ glucose cao dẫn đến tăng cường đáp ứng co của tế bào cơ trơn đườngthở Các dữ liệu cho thấy việc tăng cường glucose gây ra các phản ứng phếquản có khả năng là do tăng hoạt hóa của một con đường nội bào đặc biệt:con đường Rho-kinase Dường như con đường Rho / ROCK đóng một vai tròtrong việc điều chỉnh một số con đường sinh học, trong đó có một số ảnhhưởng đến trương lực cơ trơn đường thở [5] Sự kích hoạt của con đường nàyxuất hiện nhiều chất trung gian hóa học liên quan đến sự co bóp dựa trên kếthợp actin-myosin [74] Hơn nữa, kết quả cho thấy rằng con đường Rho /ROCK, cùng với việc huy động canxi trong tế bào và sự phosphoryl MYPT-1,

có thể đóng một vai trò rất quan trọng trong giảm chức năng phổi ở bệnh nhânđái tháo đường [5] Nó được chấp nhận rộng rãi do tăng phản ứng đường thở

là một yếu tố nguy cơ cho một sự suy giảm FEV1 và sự phát triển của bệnhphổi tắc nghẽn như COPD [73] Cũng như suy giảm chức năng phổi ở bệnhnhân ĐTĐ kiểm soát kém, đó một phát hiện, tuy nhiên, không được giải thích

là do béo phì hoặc do tuổi cao [9]

1.3.2 Điều trị

Có các mối liên quan mạnh mẽ giữa COPD và ĐTĐ đã được giải thíchthông qua đánh giá các yếu tố nguy cơ phổ biến, hoặc do các cơ chế thông

thường có thể xảy ra, nhưng ĐTĐ cũng được giải thích như một yếu tố nguy cơcủa các phương pháp điều trị COPD Corticosteroid được coi là phương phápđiều trị chính có khả năng liên quan đến sự liên quan mạnh mẽ giữa ĐTĐ vàCOPD Việc sử dụng corticoid, ở những người nhạy cảm, có thể dẫn đến trạngtăng đường máu Trong thực tế, việc sử dụng corticosteroid hít (ICS) được báocáo có mối tương quan với gia tăng nồng độ đường máu ở bệnh nhân ĐTĐ, vàdường như mức tăng đường máu này biến đổi theo liều dùng [75]

Điều trị ngắn hạn với corticosteroid đường uống, dùng trong đợt cấp,

có liên quan với nguy cơ tăng đường máu cấp tính lên 4-5 lần và sử dụng lâudài của corticosteroid đường uống trong giai đoạn COPD ổn định có mốitương quan với tăng nguy cơ không dung nạp glucose [76] Nghiên cứu đánhgiá tác động thực tế của ICS về mối quan hệ giữa COPD và ĐTĐ, và ICSthực sự làm tăng nguy cơ của ĐTĐ, điều đó đã được báo cáo [77] Trong mộtnghiên cứu tiến cứu bắt chéo, những bệnh nhân COPD có ĐTĐ có tăng nồng

độ hemoglobin glycosyl hóa nhỏ nhưng có ý nghĩa thống kê sau 6 tuần điềutrị với ICS, fluticasone, mặc dù điều này không có tác động đáng kể trênlâm sàng về lâu dài kiểm soát đường máu [78 ] Thay vào đó, trong mộtnghiên cứu hồi cứu mù đôi, có đối chứng giả dược gần đây hơn, nhữngbệnh nhân COPD sử dụng budesonide ICS đơn thuần hoặc kết hợpbudesonide/ formoterol nhấn mạnh rằng điều trị bằng ICS ở bệnh nhânCOPD không liên quan với tăng nguy cơ xuất hiện ĐTĐ cũng không tăngđường máu [79 ] Những nghiên cứu đánh giá mối liên quan giữa COPD vàĐTĐ có thể độc lập với việc sử dụng các ICS [79 ][56], mặc dù còn khôngthống nhất của số liệu báo cáo vẫn còn nghi ngờ về sự ảnh hưởng thực sựcủa ICSs về ĐTĐ [80 ] ICS cần phải nhận thức là một mối nguy cơ tácdụng phụ không mong muốn và nó nên được coi là sử dụng những mứcthấp nhất có tác dụng quản lý COPD [80 ]

Trong các loại thuốc chống viêm để điều trị COPD nặng thể viêm phếquản mạn tính và thường xuyên xuất hiện đợt cấp: điều trị các chất chất ứcchế phosphodiesterase 4 (PDE4) này đã được chứng minh có liên quan đếngiảm thời gian điều trị và tăng hồi phục, cho thấy vai trò vai trò của các thuốcchống viêm hệ thống này có thể ảnh hưởng đến sự trao đổi chất [81] Trongmột nghiên cứu ngẫu nhiên nhỏ, mù đôi đối chứng giả dược về tác động củamột chất ức chế PDE4 tác động lên kiểm soát glucose máu và trọng lượngbệnh nhân COPD Nồng độ hemoglobin glycated và sự thay đổi đường máukhi đói cho một vài thông số chuyển hóa là các kết quả chính đươc ghi nhận.

Ở những bệnh nhân có ĐTĐ giảm đáng kể hemoglobin glycated (Bìnhphương tối thiểu: 0.45%; P= 0.0001) tăng nồng độ glucagon lúc đói và đườngmáu lúc đói thấp hơn ở nhóm điều trị thuốc ức chế PDE4 so với trong nhómgiả dược, cho thấy rằng thuốc chống viêm này có thể giúp giảm sự tăngđường máu sau ăn là đặc điểm ĐTĐ Các tác giả kết luận rằng các chất ức chếPDE4 có thể làm giảm nồng độ glucose ở bệnh nhân mới được chẩn đoánĐTĐ mà không có COPD, mặc dù cơ chế chính xác vẫn chưa được biết [82]

Dựa trên các nghiên cứu các thuốc chính điều trị COPD, cho thấykhông có nhiều bằng chứng thuốc giãn phế quản dạng hít chúng có liên quangiữa bệnh COPD và ĐTĐ Trong một phân tích gộp từ nghiên cứu ngẫu nhiên

mù đôi đối chứng giả dược với một thuốc giãn phế quản kháng acetylcholintác dụng kéo dài tiotropium, cho thấy rằng không có nguy cơ rõ ràng tăngĐTĐ (RR 0.99; 95% CI, 0.41-2.37), ở những bệnh nhân dùng tiotropium sovới những người dùng giả dược, tuy nhiên nguy cơ tương đối của tăng đườngmáu là 1.69 [83]

Ở những bệnh nhân có ĐTĐ, metformin là khuyến cáo điều trị đầu tay[84], và điều trị này có liên quan với giảm nguy cơ biến cố tim mạch và tửvong [85] Điều này đã đã được báo cáo, mặc dù hiếm khi, kết hợp với nhiễm

toan lactic có thể gây tử vong, do vậy an toàn của thuốc trong điều trị COPDđang được đặt câu hỏi [86] Trong dược thư của Anh và Cục Quản lý dượcliên bang Mỹ cho rằng metformin nên ngưng ngay lập tức trong bất kỳ điềukiện liên quan đến tình trạng thiếu oxy Do đó, việc sử dụng lâm sàng củametformin ở bệnh nhân ĐTĐ và cùng tồn tại COPD được giới hạn cho dù đó

là thích hợp hay không [87] Metformin, còn tác động chống viêm và chốngoxy hóa [88-89], có thể có một vai trò trong COPD bằng cách hạn chế vậnchuyển glucose qua các biểu mô đường hô hấp liên quan tới nhiễm trùngđường hô hấp [90] Một nghiên cứu hồi cứu, trong đó bao gồm bệnh nhânCOPD và ĐTĐ, cho thấy điều trị với thuốc hạ đường máu uống không liênquan với sự cải thiện của FVC [91] Hơn nữa, một nghiên cứu mở gần đây ởbệnh nhân COPD được sử dụng metformin, cho rằng thuốc này có thể cảithiện cơ hô hấp [92] Sự an toàn của metformin trong COPD đã được đánh giátrong một nghiên cứu thuần tập hồi cứu gần đây Bệnh nhân COPD điều trịbằng metformin cho thấy mối liên quan với nồng độ lactate có ý nghĩa lâmsàng không chắc chắn [87]

Mặc dù nghiên cứu Copenhagen City Heart đã cho thấy mối liên quangiữa ĐTĐ và suy giảm chức năng phổi, trong đo thấy rằng những bệnh nhânĐTĐ điều trị bằng insulin dễ bị hạ đường máu hơn [7], insulin có thể làm tăngtrao đổi khí ở giường phế nang mao mạch [93]

ĐTĐ dường như có liên quan đến giảm vi mạch máu phế nang và cóthể là bằng chứng của sự suy giảm chức năng phổi, tưới máu phế nang và maomạch Mức giảm này tương quan với kiểm soát đường máu và các bệnh lýmao mạch ngoài phổi [94] Mức độ khuếch tan khí (DLCO) đánh giá trao đổikhí qua giường phế nang mao mạch và chức năng phổi Một nghiên cứu nhỏtrên bệnh nhân đái tháo đường thử nghiệm tác dụng của insulin thường xuyêntrên DLCO: insulin cải thiện DLCO ở bệnh nhân ĐTĐ thông quan tăng cườngtrao đổi giường phế nang mao mạch [93]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Địa điểm và thời gian nghiên cứu

2.1.1 Địa điểm nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành tại Bệnh viện Phổi Trung ương

2.1.2 Thời gian nghiên cứu

Thời gian nghiên cứu từ tháng 10/2016 đến tháng 06/2017

2.2 Đối tượng nghiên cứu

Nhóm nghiên cứu: nghiên cứu được tiến hành trên 236 bệnh nhân đượcchẩn đoán đợt cấp COPD, trong đó có 43 bệnh nhân đợt cấp COPD có ĐTĐ

và 193 bệnh nhân đợt cấp COPD không có ĐTĐ điều trị nội trú tại Bệnh việnPhổi Trung Ương Tuổi của bệnh nhân từ 42 đến 93 tuổi

2.2.1 Nhóm bệnh nhân đợt cấp COPD có ĐTĐ

Thỏa mãn đồng thời 3 tiêu chuẩn theo GOLD 2016, Anthonisen 1987 vàADA 2016 [24-44]

Tiêu chuẩn 1: Bệnh nhân được chẩn đoán xác định mắc đợt cấp COPD

Chẩn đoán xác định bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính theo GOLD 2016 gồmtriệu chứng lâm sàng và đo chức năng hô hấp [24]

- Lâm sàng:

• Bệnh nhân trên 40 tuổi

• Trong tiền sử phơi nhiễm với các yếu tố nguy cơ: hút thuốc lá (bao gồm

các dạng khác nhau), khói từ nấu nướng và chất đốt, bụi và hóa chấtnghề nghiệp

• Tiền sử gia đình có người mắc COPD

• Ho mãn tính: Có thể ngắt quãng hoặc không có đờm

• Khạc đờm mãn tính: Bất kể hình thái khạc đờm mãn tính nào cũng làgợi ý cho bệnh COPD

• Khó thở: Tiến triển ( nặng dần theo thời gian ), nặng lên khi gắng sức,dai dẳng

- Đo chức năng hô hấp: Biểu hiện rối loạn thông khí tắc nghẽn không hồi

phục hoàn toàn sau nghiệm pháp giãn phế quản: Chỉ số Gaensler(FEV1/FVC) <70% là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định COPD

Tiêu chuẩn 2: Chẩn đoán đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính theo

Anthonisen 1987 [22]:

Bệnh nhân xuất hiện một hay nhiều triệu chứng nặng lên sau đây:

+ Tăng số lượng đờm khạc ra

+ Thay đổi màu sắc đờm

+ Khó thở tăng

• Type I (mức độ nặng): Nếu có đầy đủ cả ba triệu chứng

• Type II (mức độ trung bình): Nếu có hai trong ba triệu chứng

• Type III (mức độ nhẹ): Nếu có một triệu chứng và kèm theo mộttrong các triệu chứng phụ sau: Triệu chứng nhiễm khuẩn hô hấp trêntrong vòng 5 ngày trước đó, sốt không do nguyên nhân khác, tăng hohoặc khò khè hoặc tăng nhịp tim hay nhịp thở 20% so với trạng tháibình thường

Tiêu chuẩn 3: Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ theo ADA 2016 (Hiệp hội ĐTĐ

Mỹ ) [44]: Chẩn đoán ĐTĐ khi có 1 trong các tiêu chuẩn dưới đây:

- Glucose máu bất kỳ ≥ 11.1 mmol/l kèm theo các triệu chứng của tăngglucose máu (khát nhiều, tiểu nhiều, ăn nhiều, gầy sút)

- Glucose máu lúc đói (nhịn ăn > 8-14 giờ ) ≥ 7 mmol/l trong 2 buổisáng khác nhau

- Glucose máu 2 giờ sau khi uống 75 g glucose ≥ 11.1 mmol/l (Nghiệmpháp tăng đường máu)

- HbA1c ( định lượng bằng phương pháp sắc ký lỏng theo tiêu chuẩnquốc gia ) ≥ 6.5

2.2.2 Nhóm bệnh nhân đợt cấp COPD không có ĐTĐ

Những bệnh nhân được chẩn đoán COPD theo GOLD 2016, đợt cấp theo Anthonisen 1987 và không có ĐTĐ kèm theo

2.2.3 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu

- Bệnh nhân COPD có lao đang hoạt động, bệnh nhân HIV, ung thư,COPD kèm theo viêm phổi

- Bệnh nhân đang mắc các bệnh lý cấp tính khác như tràn khí màng phổi,nhồi máu cơ tim, viêm đường tiết niệu, viêm gan cấp, nhiễm trùng hệthần kinh…

2.3 Phương pháp nghiên cứu

Thiết kế và cách chọn mẫu nghiên cứu: Nghiên cứu tiến cứu, cắt ngang, mô tả.Chọn mẫu: Toàn bộ bệnh nhân được chẩn đoán đợt cấp COPD khi vàoviện được thu vào nghiên cứu cho tới khi đủ số lượng

Cỡ mẫu: áp dụng cỡ mẫu dùng cho nghiên cứu ngang để ước lượng tỉ lệtrong quần thể:

n = [Z (1 - α / 2)]2 p [1-p]

d2Trong đó:

α là ngưỡng ý nghĩa, chọn α bằng 0,05 ⇒ Z (1 - α / 2) = 1,96.

P là tỷ lệ ĐTĐ trên bệnh nhân COPD lấy từ các nghiên cứu trước lấy p=0.187 d=0.05

Trong nghiên cứu này giá trị p được tính như sau: nhóm COPD có ĐTĐ

là 0.187 Thay vào công thức có số đối tượng cho nhóm đợt cấp COPD cần

234 bệnh nhân chúng tôi thu thập được 236 bệnh nhân

2.4 Nội dung nghiên cứu

2.4.1 Các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân bị đợt cấp COPD có ĐTĐ

Học viên trực tiếp thăm khám bệnh nhân nghiên cứu, khai thác tiền sửbệnh, bệnh sử, thời gian mắc bệnh, triệu chứng lâm sàng từng bệnh nhân, đềnghị xét nghiêm

2.4.1.1 Đặc điểm chung

- Tuổi: Độ tuổi trung bình, phương sai.

- Giới: Nam, nữ

- Ngày nhập viện, ngày ra viện, tổng số ngày điều trị

- Tính chỉ số khối cơ thể: BMI=Cân nặng (Kg)/Chiều cao bình phương (m2)

* Tiền sử:

- Tiền sử hút thuốc lá, thuốc lào

- Số bao/năm = số bao thuốc hút trong 1 ngày x Số năm hút thuốc lá

- Tiền sử mắc ĐTĐ

- Tiền sử COPD:

+ Số năm (thời gian) được chẩn đoán

+ Số đợt cấp/1 năm (được tính đến thời điểm nhập viện)

- Tiền sử mắc các bệnh phối hợp (chương trình quản lý COPD mà bệnhnhân được tham gia): lao, tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, suy tim, giãnphế quản, viêm phổi, loét dạ dày tá tràng và trào ngược da dày thực quản

- Tiền sử dùng thuốc trong giai đoạn ổn định: ICS+LABA, SAMA +SABA, LAMA, SABA, methyl Xanthyl, oxy tại nhà

- Học viên khai thác tiền sử khó thở trước khi có biểu hiện đợt cấpCOPD và đánh giá theo mMRC