ĐẶC điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và kết QUẢ điều TRỊ BỆNH NHÂN VIÊM PHỔI BỆNH VIỆN tại TRUNG tâm hô hấp BỆNH VIỆN BẠCH MAI

Việc lựa chọn kháng sinh ban đầu được khuyếncáo dùng các kháng sinh phổ rộng, và cần phù hợp với dịch tễ vi khuẩn của cơ sở điều trị, tránh tình trạng điều trị quá mức hoặc dưới mức có

PHẠM THỊ QUỲNH

§Æc ®iÓm l©m sµng, cËn l©m sµng

vµ kÕt qu¶ ®iÒu trÞ bÖnh nh©n viªm phæi

bÖnh viÖn t¹i trung t©m h« hÊp bÖnh viÖn B¹ch Mai

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

PHẠM THỊ QUỲNH

§Æc ®iÓm l©m sµng, cËn l©m sµng

vµ kÕt qu¶ ®iÒu trÞ bÖnh nh©n viªm phæi

bÖnh viÖn t¹i trung t©m h« hÊp bÖnh viÖn B¹ch Mai

Chuyên ngành : Nội khoa

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

Người hướng dẫn khoa học:

PGS TS.BS Vũ Văn Giáp

Hấp – Bệnh viện Bạch Mai đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốtquá trình học tập và nghiên cứu.

Tôi vô cùng biết ơn và bày tỏ lòng kính trọng sâu sắc tới GS.TS NgôQuý Châu, PGS.TS Phan Thu Phương, PGS TS Chu Thị Hạnh, PGS.TS.Nguyễn Hải Anh và tất cả các thầy, các cô trong Bộ môn Nội tổng hợp,trường Đại học Y Hà Nội đã trang bị cho tôi hành trang kiến thức quý báutrong quá trình học tập, nghiên cứu khoa học

Đặc biệt, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn, kính trọng sâu sắc tới PGS.TS VũVăn Giáp – Phó giám đốc Trung tâm Hô Hấp, người thầy mẫu mực, đáng kính

đã dành nhiều thời gian, tâm huyết hướng dẫn và truyền đạt cho tôi những kiếnthức, kinh nghiệm quý báu trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Tôi xin trân trọng cảm ơn các anh chị, đồng nghiệp - Bệnh viện Bệnhviện Bạch Mai đã tạo điều kiện giúp đỡ, ủng hộ tôi trong quá trình học tập,nghiên cứu, lấy số liệu tại khoa

Xin chân thành cảm ơn bạn bè, đồng nghiệp đã luôn giành tình cảm, cổ

vũ và động viên tôi trong suốt thời gian học tập và nghiên cứu

Cuối cùng, với lòng biết ơn vô hạn, tôi xin chân thành cảm ơn cha me

và người thân đã dành cho tôi những tình cảm ấm áp, là hậu phương vữngchắc cho tôi trên còn đường học tập

Hà Nội, tháng 10 năm 2017

Phạm Thị Quỳnh

Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu trong bản luận văn này là dobản thân tôi thực hiện, tất cả những số liệu trong luận văn này là trung thực vàchưa được công bố trong bất kỳ công trình nào khác.

Nếu có điều gì sai trái tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm

Tác giả luận văn

Phạm Thị Quỳnh

ATS American Thoracic Society (Hội lồng ngực Hoa Kỳ)

(Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính)FiO2 Fractional of inspired oxygen (Tỉ lệ oxy khí thở vào)

HSTC Hồi sức tích cực

IDSA Infectious Diseases Society of America

Hội Bệnh nhiễm Hoa KỳICU

KS

Đơn vị chăm sóc tích cựcKháng sinh

MIC MiniMinimun inhibitory concentrationconcentration (Nồng

độ ức chế tối thiểu)

P/F Ratio of arterial partial pressure of oxygen to FiO2

Tỷ lệ PaO2 máu động mạch và FiO2PaO2 Partial pressure of oxygen

Áp lực riêng phần Oxy máu động mạchPEEP Positive End-Expiratory Pressure (Áp lực dương cuối thì thở ra)VPBV Viêm phổi bệnh việnviện

VPLQTM Viêm phổi liên quan đến thở máy

ESBL Extended - Spectrum Beta – Lactamase

SpO2 Saturation of peripheral oxygen (độ bão hòa oxy máu mao mạch)

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm phổi bệnh viện (VPBV) hiện nay đang là một thách thức lớn vềsức khoẻ với y học toàn cầu do tỷ lệ mắc, tử vong cao, chi phí điều trị tốnkém và kéo dài thời gian điều trị Những thống kê của Hoa kì (ATS), Hội lồngngực Anh (BTS), và hội hô hấp Châu Âu (ERS) gần đây cho thấy VPBVchiếm 0,5-1% bệnh nhân nằm viện và là nhiễm trùng gây tử vong cao nhất,tăng thời gian nằm viện từ 7-9 ngày [1] Thống kê đáng báo động tại ICU,VPBV chiếm tỷ lệ 25% các nhiễm trùng, và tỷ lệ tử vong là 24-50%, khi kèmcác tác nhân đa kháng thuốc kèm theo điều trị kháng sinh không hiệu quả tỷ lệnày có thể tăng đến 76% [1] Tại khu vực Châu Á, VPBV đang là vấn đềthách thức đang được quan tâm Tần suất VPBV trung bình từ 5-10/1000 canhập viện, nhiễm trùng bênh viện là từ 4-43%, trong đó nhiễm trùng hô hấpdưới 45-65%, tỷ lệ tử vong do VPBV 25-54% [2]

Nguyên nhân gây VPBV đa dạng thay đổi theo từng địa điểm Tại Mỹ,trực khuẩn gram âm như Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli,Klebsiella pneumonia và Acinetobacter species, Staphylococcus aureus, đangnổi lên là những tác nhân chính [1] Tại Việt Nam, theo Nguyễn Thanh Bảo vàcộng sự, một nghiên cứu đa trung tâm năm 2010 tại các bệnh viện lớn thànhphố Hồ Chí minh như Chợ Rẫy, Nhân Dân Gia Định, Thống Nhất, Bệnh viện

175 và Đại Học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh, với tổng số 785 chủng, vikhuẩn gram âm gây VPBV chiếm đa số với 87,4%, đứng đầu là Klebsiella spp(32,99%) Acinetobacter spp (25,99%), Pseudomonas spp (12,48%), 12,61% là

vi khuẩn gram dương, trong đó chủ yếu là S aureus (4,97%) [3]

Bệnh viện Bạch Mai là tuyến y tế cuối cùng, số lượng bệnh nhân luôntrong tình trạng quá tải, cơ sở vật chất thiết bị cho chẩn đoán còn hạn chế,kèm theo đó công tác phòng nhiễm trùng bệnh viện vẫn còn đang là một vấn

đề lớn, tình trạng VPBV trở nên phức tạp do chẩn đoán muộn, đồng thời giatăng nhanh chóng các chủng đa kháng thuốc gây khó khăn cho điều trị, cũngnhư tăng số ngày nằm viện, chi phí điều trị và tỷ lệ tử vong.

Điều trị VPBV cần thực hiện ngay khi chẩn đoán, điều trị kháng sinhchính xác càng sớm càng tốt Việc lựa chọn kháng sinh ban đầu được khuyếncáo dùng các kháng sinh phổ rộng, và cần phù hợp với dịch tễ vi khuẩn của

cơ sở điều trị, tránh tình trạng điều trị quá mức hoặc dưới mức có thể dẫnđến kém hiệu quả, lạm dụng kháng sinh cũng như gia tăng các chủng khángthuốc Nhằm góp phần nâng cao hiệu quả điều trị cũng như lựa chọn khángsinh ban đầu trong VPBV, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài:

“Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị bệnh nhân viêm

phổi bệnh viện tại trung tâm hô hấp bệnh viện Bạch Mai” với hai mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân viêm phổi bệnh viện

tại trung tâm Hô hấp Bệnh viện Bạch Mai từ 8/2016 - 8/2017.

2 Nhận xét kết quả điều trị bệnh nhân viêm phổi bệnh viện tại trung tâm

Hô hấp Bệnh viện Bạch Mai từ 8/2016 - 8/2017.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Đại cương về viêm phổi bệnh viện

1.1.1 Khái niệm viêm phổi bệnh viện

- Định nghĩa VPBV theo ATS (2005): nhiễm trùng cấp tính nhu môphổi xảy ra sau 48 giờ nhập viện mà trước đó không có triệu chứng hay ủbệnh tại thời điểm nhập viện [1]

- Một số khái niệm cần phân biệt với VPBV:

+ Viêm phổi liên quan đến thở máy (VPLQTM)

VPLQTM là loại viêm phổi xuất hiện sau khi bệnh nhân được đặt nộikhí quản và thở máy từ 48h trở lên mà không có các biểu hiện triệu chứng lâmsàng và ủ bệnh tại thời điểm nhập viện, theo định nghĩa của ATS và IDSAnăm 2005 [1]

+ Viêm phổi liên quan chăm sóc y tế (VPCSYT): khi bệnh nhân được

chăm sóc hay điều trị như sau bị viêm phổi được xem là VPCSYT [1]

 Nhập viện trên 48 giờ trong vòng 90 ngày kể từ ngày nhiễmtrùng

 Cư trú trong nhà dưỡng lão hay trung tâm chăm sóc dài hạn

 Được điều trị kháng sinh tiêm, truyền tĩnh mạch, hoá trị trongthời gian gần đây hay chăm sóc vết thương trong vòng 30 ngày

 Chạy thận nhân tạo tại bệnh viện hay đơn vị chạy thận

Cho đến nay ATS/IDSA (2017) xếp VPTM và VPCSYT vào thành một

bộ phận của VPBV [45]

1.1.2 Khái niệm về kháng kháng sinh:

Được đề cập đến lần đầu tiên vào năm 1945, Alexander Fleming tìm rakháng sinh penicillin, ông cũng cảnh báo rằng có sự đề kháng kháng sinh đốivới nhóm thuốc này [4]

Trong hầu hết các nghiên cứu gần đây, vi khuẩn gia tăng tình trạng

kháng thuốc, và xuất hiện những thuật ngữ mới: đa kháng thuốc “multidrug

resistance” là vi khuẩn có khả năng kháng lại trên 2 kháng sinh thông thường

để điều trị vi khuẩn gây bệnh đó Một số nơi xuất hiện các chủng vi khuẩn có

mức độ đề kháng mạnh hơn được dùng với thuật ngữ “Extensivedrug

resistance” (XDR) và “pandrug resistance”(PDR) [5] Vi khuẩn XDR là vi

khuẩn có khả năng kháng gần như toàn bộ kháng sinh thông thường điều trị vikhuẩn đó, tuy nhiên chỉ còn trên 1 loại kháng sinh còn nhạy cảm với vi khuẩn.Mức độ kháng cao nhất của tác nhân là PDR, vi khuẩn toàn kháng, là các tácnhân gây VPBV nặng được phát hiện có khả năng kháng toàn bộ kháng sinhthường dùng để điều trị VPBV [6], [7], [8] Điều này đã, đang và sẽ là mối đedoạ cho điều trị VPBV do tình trạng khan hiếm kháng sinh có thể điều trị được

1.2 Chẩn đoán viêm phổi bệnh viện

1.2.1 Yếu tố nguy cơ

Hàng rào bảo vệ: Trong điều kiện bình thường đường hô hấp vẫn có vikhuẩn cư trú, là hệ vi khuẩn đường hô hấp, đôi khi là vi khuẩn đường hầuhọng như các tụ cầu không gây tan huyết, các cầu khuẩn đường ruột Hệthống bảo vệ cơ thể bao gồm các hàng rào luôn kiểm soát nghiêm ngặt đảmbảo duy trì sự vô khuẩn đường hô hấp dưới Vi khuẩn xâm nhập vào đường hôhấp dưới của bệnh nhân, từ đó nhân lên và gây bệnh có thể do 1 trong 4 cơchế sau: (1) Hít phải dịch tiết có vi khuẩn, trực tiếp từ họng hầu hoặc gián tiếp

từ dịch dạ dày nhiễm bẩn; (2) Vi khuẩn từ ổ nhiễm trùng màng phổi xâm nhậptrực tiếp vào nhu mô phổi; (3) Vi khuẩn từ bên ngoài vào qua dụng cụ y tế,hạt khí dung hoặc không khí bị nhiễm bẩn; (4) Vi khuẩn ở các ổ nhiễm khuẩn

từ nơi khác theo đường máu tới phổi [9] Những yếu tố làm suy giảm đi hàngrào bảo vệ của cơ thể, tạo điều kiện cho tác nhân xâm nhập và gây viêm phổiđược coi là yếu tố nguy cơ

Yếu tố nguy cơ từ bệnh nhân: như tuổi, giới nam, béo phì, nghiện thuốc

lá là yếu tố nguy cơ đơn biến làm tăng tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện Các bệnh

đi kèm, đặc biệt là các bệnh phổi mạn tính được coi là yếu tố nguy cơ làm giatăng tỷ lệ VPBV

1.2.2 Yếu tố nguy cơ bệnh nhân VPBV từ nguồn khác

• Dụng cụ hỗ trợ hô hấp: bình làm ẩm oxy, dây thở dùng với bộ phận làm ẩm

do nước lắng đọng ở đường ống và tụ lại ở bộ phận bẫy nước làm dây thởnhanh chóng bị nhiễm khuẩn, thường là do vi khuẩn xuất phát từ vùng miệng

và hầu họng

• Máy khí dung: dùng để phun các loại thuốc giãn phế quản, khí dung corticoid

• Máy nội soi phế quản,

• Phế dung kế, dụng cụ gây mê,

• Các dụng cụ từ người bệnh

• Bóng giúp thở: ambu

• Bàn tay nhân viên y tế

• Sử dụng ức chế H2 hoặc kháng axit cũng là yếu tố nguy cơ Cơ chế của cácloại thuốc này là giảm bài tiết axit dạ dày dẫn tới giảm khả năng chống lại vikhuẩn tại dạ dày là nơi có rất nhiều vi khuẩn có thể vào đường tiêu hoá Dovậy đối với những bệnh nhân nằm lâu, tư thế nằm đầu bằng, theo đường tràongược, vi khuẩn đường tiêu hoá sẽ vào phổi, gây VPBV Một nghiên cứu củaPod’hom và cộng sự năm 1994 thử nghiệm ba nhóm của thuốc dự phòng loét

dạ dày do stress (Ranitidin, kháng axit và thuốc bảo vệ niêm mạc) nhận thấy

tỷ lệ VPLQTM khởi phát sau 4 ngày thấp hơn đáng kể ở nhóm thuốc bảo vệniêm mạc dạ dày so với nhóm thuốc ảnh hưởng đến PH dạ dày Các bệnhnhân được sử dụng thuốc bảo vệ niêm mạc dạ dày có độ PH dạ dày thấp hơntrung bình và ít thấy vi khuẩn cư trú dạ dày so với nhóm khác, như vậy nhómbảo vệ niêm mạc dạ dày có khả năng kháng khuẩn [10]

1.2.3 Lâm sàng, cận lâm sàng viêm phổi bệnh viện

1.2.3.1 Triệu chứng lâm sàng

Triệu chứng lâm sàng VPBV dựa trên các thông số lâm sàng Biểu hiệnthường cấp tính như tăng hoặc giảm thân nhiệt, thay đổi số lượng và màu sắcdịch tiết phế quản, khó thở, hội chứng đông đặc mới xuất hiện Tuy nhiênbệnh có thể bị che lấp bởi bệnh lý khác, như: nhiễm độc, dị ứng thuốc, xepphổi, nhồi máu phổi, suy hô hấp, viêm phổi do hít sặc phải dịch dạ dày rất khóphân biệt với viêm phổi do vi khuẩn

Sốt: nhiều yếu tố có thể gây nên sốt, cũng thể là phản ứng đầu tiên củabệnh nhân trước các bệnh lý sẵn có không phải nhiễm trùng (bệnh máu áctính, tắc mạch phổi, viêm tắc mạch, cúm, truyền máu hoặc huyết tương )hoặc do các can thiệp thủ thuật (chọc dịch màng phổi, sinh thiết hạch ).Ngoài ra sốt cũng có thể là biểu hiện của các vị trí ngoài phổi: nhiễm khuẩntiết niệu, nhiễm khuẩn tiêu hoá, viêm nội tâm mạc )

Thay đổi tính chất đờm mủ trên lâm sàng chỉ có giá trị hạn chế vì nómang tính chủ quan và không phải luôn luôn trong bệnh cảnh VPBV Hơnnữa, tính chất đờm có thể thay đổi khi có viêm xoang, sặc phải dịch dạ dày,

Giảm oxy máu cũng là triệu chứng nhiều bệnh hoặc bệnh biến chứngnặng ARDS

Procalcitonin được coi là dấu hiệu nhạy trong số các dấu hiệu hoá sinhbiểu hiện tình trạng viêm do vi khuẩn do procalcitonin không được sinh ra ởmôi trường nuôi cấy có virus mà chỉ sinh ra ở môi trường có vi khuẩn Đây làmột công cụ hiệu quả để phân biệt giữa tình trạng nhiễm vi khuẩn và virus.Các bệnh có nhiễm khuẩn và nhiễm khuẩn nặng, nồng độ procalcitonin caohơn hẳn so với bệnh không có nhiễm khuẩn [12] Vai trò procalcitonin vớichẩn đoán VPBV/ VPLQTM đã được các tác giả Zhou C.D, Luyt C.E, Duflo

F, Ramiez P Các báo cáo đều đều cho thấy procalcitonin thường cao gấp 20lần (1,15ng/ml) so với bệnh nhân bình thường (0,5 ng/ml) và 3-5 lần so vớibệnh nhân thở máy không có viêm phổi (0,27ng/ml) [13] Tuy nhiên, cho đếnnay về điều trị VPBV lựa chọn kháng sinh và thay đổi kháng sinh theo hướngdẫn IDSA/ATS (2016) khuyến cáo dựa vào diễn biến lâm sàng của bệnh nhânhơn là đơn thuần chỉ dựa vào chỉ số này [14], [15]

Protein C phản ứng (C Reactive protein – CRP) bản chất là mộtpolysaccharide C của phế cầu, được tổng hợp ở gan cũng là một dấu ấn viêmphản ánh tình trạng viêm, hoại tử tổ chức hoặc các bệnh lý ác tính, tuy nhiên độđặc hiệu của CRP trong đánh giá nhiễm khuẩn thấp hơn procalcitonin [16], [17]

Một số receptor khởi động biểu hiện trên tế bào dòng tuỷ (Triggeringreceptor expressed on myeloid cells: TREM-1) là receptor có liên quan đếnquá trình hoạt hoá và đáp ứng viêm của tế bào mono [18] TREM-1 được điềuhoà tăng cường khi có mặt các vi sinh vật dù yếu tố nhận biết các phân tửthông tin của nó chưa được biết Độ nhạy và đặc hiệu của TREM-1 tương ứng

là 98 và 99%, TREM-1 là yếu tố dự báo độc lập mạnh nhất của viêm phổi do

vi khuẩn ở bệnh nhân có thâm nhiễm phổi [19] Nhưng còn chưa có nhữngkhuyến cáo mạnh về vấn đề dùng TREM-1 trong quyết định dùng kháng sinhđiều trị hay không [20]

- Hình ảnh X-quang

Hình ảnh thâm nhiễm mới hoặc kéo dài trên 48 giờ trên X-quang phổi.Các thay đổi trên phim X-quang thể hiện phản ứng viêm tại chỗ: hình ảnh khítrong phế quản (phế quản hơi), thâm nhiễm phế nang, hình ảnh bóng, hang,

mờ rãnh liên thuỳ, xep phổi và các thâm nhiễm không đối xứng trên nền phổi

có tổn thương trước đó X-quang phổi có tỷ lệ âm tính giả cao trong chẩnđoán VPBV, có nhiều bệnh lý tại phổi cũng biểu hiện tổn thương giống viêmphổi bao gồm: phù phổi, nhồi máu phổi, sặc và chảy máu phổi, xep phổi dođờm, tổn thương phổi cấp và hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển, do đó có thểnhờ chụp cắt lớp vi tính, tuy nhiên đây lại không thể làm thường quy

- Xét nghiệm vi sinh

Lấy bệnh phẩm từ khí phế quản và phế nang gồm nội soi phế quản, lấyđờm mù Xét nghiệm bệnh phẩm đờm bằng kính hiển vi và cấy dịch tiết phếquản có độ nhạy khá cao, và giúp ích nhiều trong chẩn đoán loại trừ VPBV.Kết quả nuôi cấy có ba mức độ vi khuẩn mọc: nặng (3+), vừa (2+), nhe (1+).Tuy nhiên tiêu chuẩn này không tin cậy bằng phương pháp định lượng và cóthể kết quả dương tính giả [10]

+ Các phương pháp lấy bệnh phẩm [21]

- Rửa phế quản bằng nội soi ống mềm là phương pháp được chỉ định

không chỉ những trường hợp lấy bệnh phẩm đường hô hấp dưới, xác định cănnguyên vi sinh,mà còn chẩn đoán các bệnh: bệnh phổi mô kẽ, nghi ngờ laophổi nhưng xét nghiệm AFB đờm âm tính, viêm phổi tăng bạch cầu ái toan,chẩn đoán nhiễm trùng cơ hội ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch,

Các bước tiến hành: xác định vị trí rửa: rửa các phế quản có tổn thương,gây tê 2ml lidocain 2% tại chỗ phế quản

Bơm nước muối sinh lý, mỗi lần 10 – 20 ml bằng bơm tiêm

Thường rửa sau khi sinh thiết hoặc chải tế bào (để tăng số lượng tế bào)

- Rửa phế quản – phế nang

Là phương pháp lấy bệnh phẩm ở đường hô hấp dưới bằng cách bơmdung dịch muối đẳng trương 0.9% vào phế quản cần rửa, sau đó hút ra Dịchhút thu được chứa các thành phần như tế bào, vi khuẩn, sinh hoá (protein,lipid…) Rửa phế quản phế nang thu được các thành phần sinh hoá, tế bào,các bụi khoáng trên bề mặt phế quản, phế nang, có hai cách:

 Rửa phế quản phế nang thể tích nhỏ: lượng dịch rửa mỗi lần bơm vào mỗi lần 20– 30 ml(<50ml), chủ yếu lấy thành phần trên bề mặt phế quản

 Rửa phế quản phế nang thể tích lớn: lượng dịch bơm vào mỗi lần >= 50ml,chủ yếu nhằm lấy các thành phần trên bề mặt các tiểu phế quản nhỏ và phếnang

Giá trị chẩn đoán nhiễm khuẩn của phương pháp này khá cao đặc biệtnhững trường hợp suy giảm miễn dịch (nhiễm HIV/IDAS, điều trị hoá chất,ghép tế bào gốc, ghép tạng): hiệu quả chẩn đoán vi khuẩn tương đương 34%

- Siêu âm màng phổi giúp hỗ trợ chẩn đoán tràn dịch màng phổi và chọc dịch màng phổi.

Lấy dịch màng phổi: được chỉ định trong trường hợp viêm phổi màng phổi.Bệnh nhân được chọc dò khoang màng phổi dưới sự hướng dẫn củasiêu âm, sau đó bệnh phẩm được bảo quản bởi lọ vô trùng có nắp xoáy

- Lấy đờm:

Thời điểm thường vào buổi sáng sớm sau khi bệnh nhân ngủ dậy, bệnhphẩm được bảo quản trong lọ vô trùng có nắp xoáy [22]

- Cấy máu: đây là một xét nghiệm quan trọng trong chẩn đoán căn

nguyên vi sinh vật Mặc dù tỷ lệ cấy máu dương tính chỉ khoảng 4 – 18%tổng số bệnh nhân, tuy nhiên cấy máu vẫn được khuyến cáo bởi Hội Lồng

ngực và Hội các bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ Cấy máu nên được thực hiệnsớm trước khi bệnh nhân dùng kháng sinh và tại thời điểm bệnh nhân có sốtcao, rét run.

Cần nhấn mạnh kỹ thuật, số lượng mẫu và thể tích lấy máu rất quantrọng vì trong nhiều trường hợp vi khuẩn ngoài da có thể là căn nguyên gâynhiễm trùng hệ thống, do đó khi lấy cần tránh tạp nhiễm cũng như lấy hai

vị trí, tại mỗi vị trí lấy 20ml ở người trưởng thành Kết quả cấy máu dươngtính được xác định là yếu tố nguy cơ độc lập để đánh giá mức độ nặng củaviêm phổi

+ Nuôi cấy bệnh phẩm hô hấp

- Phương pháp nhuộm Gram: là phương pháp giúp phân biệt hai nhóm

vi khuẩn khác nhau dựa trên đặc tính sinh hoá thành phần tế bào của chúng, vikhuẩn Gram dương và vi khuẩn Gram âm Trong đó một mẫu bệnh phẩm chấtlượng cao là với sự hiện diện của một số lượng lớn vi khuẩn với hình tháiđiển hình trên tiêu bản nhuộm Gram Các hướng dẫn đồng thuận của Hội lồngngực và hội các bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ khuyến cáo nhuộm Gram làphương pháp cần thiết ban đầu để định hướng nguyên nhân gây viêm phổi

- Phương pháp nuôi cấy

Nuôi cấy vi khuẩn là phương pháp kinh điển dựa trên sự phát triển của

vi khuẩn trong các môi trường thích hợp [23] Các bệnh phẩm không bị tạpnhiễm có thể được cấy trên môi trường phong phú như thạch máu, thạchchocolate Hầu hết căn nguyên thông thường có thể đều phát triển dễ dàngtrong môi trường này, đối với các bệnh phẩm có tạp nhiễm nên được cấytrong môi trường đặc biệt thạch MacConkey hoặc một số môi trường chọn lọckhác Các môi trường chọn lọc sẽ ức chế sự phát triển của các vi khuẩn định

cư tạp nhiễm vào mẫu bệnh phẩm [24]

Xét nghiệm bệnh phẩm đờm bằng kính hiển vi và cấy dịch tiết phế quản(định tính) có độ nhạy khá cao, và giúp ích nhiều trong chẩn đoán loại trừVPLQTM, ≥ 25 bạch cầu trung tính trong vi trường vật kính thấp và ≤ 10 tếbào biểu mô trên kết quả nhuộm Gram của dịch hút nội khí quản là một tiêuchuẩn nghi ngờ VPLQTM Nghiên cứu ở Canada cho thấy nhóm bệnh nhânVPLQTM được điều trị dựa trên phương pháp nuôi cấy định tính dịch tiết phếquản có tỷ lệ tử vong tương tự nhóm điều trị dựa trên kết quả nuôi cấy địnhlượng dịch soi phế quản Cả 2 phương pháp nuôi cấy bệnh phẩm định lượng

và bán định lượng đều được chấp nhận Phương pháp nuôi cấy bán định lượng

có thể được thực hiện trên mẫu bệnh phẩm hô hấp Kết quả nuôi cấy có bamức độ vi khuẩn mọc: nặng (3+), vừa (2+), nhe (1+) Tuy nhiên tiêu chuẩnnày không tin cậy bằng phương pháp định lượng và có thể có kết quả dươngtính giả [25] Phương pháp nuôi cấy định lượng có thể được thực hiện trênmẫu bệnh phẩm hô hấp, chẩn đoán VPLQTM khi vi khuẩn vượt quá ngưỡngtùy vào phương pháp lấy bệnh phẩm: phương pháp hút dịch khí phế quảnngưỡng là ≥ 105 VK /ml, phương pháp nội soi rửa ngưỡng ≥ 104 vi khuẩn/ml,phương pháp có bàn chải bảo vệ ngưỡng ≥ 103 vi khuẩn/ml Một số vi khuẩn

định khu hô hấp như: Staphylococcus epidermidis, Enterococci, và hầu hết các trực khuẩn gram dương (trừ Actinomycosis và Nocardia) không được tính

[26], [27]

− Chẩn đoán xác định tác nhân “chắc chắn” khi [28]:

+ Cấy máu dương tính;

+ Cấy đờm, dịch rửa phế quản phổi, dịch màng phổi dương tính;

− Chẩn đoán tác nhân “ có khả năng” khi:

+ VK phân lập được khi cấy đờm là VK gây bệnh thường gặp + pháttriển mạnh

+ Có bằng chứng mô bệnh của viêm phổi

Một nhóm bác sĩ VPBV của Anh đưa ra tiêu chí giúp phát hiện sớmVPBV Ở các bệnh nhân nội trú khi có các dấu hiệu cần cân nhắc VPBV:

+ Dịch tiết của phế quản mủ

+ Thâm nhiễm dai dẳng trên phim Xquang ngực mà không thể giảithích được nguyên nhân

+ Tăng BC máu (>=12 G/L) hay giảm BC (< 4 G/L)

1.3 Căn nguyên gây VPBV

Căn nguyên gây VPBV thay đổi tuỳ thuộc vào khu vực địa lý, thờigian nghiên cứu, đối tượng nghiên cứu, cách lấy bệnh phẩm xâm nhập haykhông xâm nhập Nhiều nghiên cứu tại các nước phát triển các thập niêntrước cho thấy 60% VPLQTM là vi khuẩn Gram âm Tuy nhiên thời giangần đây có nhiều khảo sát cho thấy vi khuẩn Gram dương đang có xu hướnggia tăng với chủng vi khuẩn thường gặp là Staphylococus aureus Weber vàcộng sự nghiên cứu quan sát tiến cứu đánh giá 158.519 bệnh nhân nhập việntại trung tâm Mỹ trong một khoảng thời gian bốn năm từ 2003 đến 2007 Kếtquả cho thấy có tổng cộng 327 trường hợp: nguyên nhân bao gồm S.aureusnhạy Methicillin là 9%, S aureus kháng Methicillin là 18%, P aeruginosa là18%, Stenotrophomanas maltophilia là 7%, Acinetobacter spp là 8% và vikhuẩn khác là 9% [29]

Từ năm 1995 đến 2008, một phân tích gộp từ 220 công trình nghiêncứu nhiễm trùng bệnh viện của những nước thuộc lãnh thổ châu Âu, ChâuPhi, Châu Mỹ, Đông Nam Á, Trung Đông và các vùng khác cho biết nguyênnhân VPBV thường gặp là trực khuẩn Gram âm bao gồm P.aeruginosa,A.baumanni, Proteus species, Escherichia coli, K pneumonia, Hemophilusinfluenza trong đó A.baumanni chiếm tỷ lệ cao ở bệnh nhân có yếu tố nguy

cơ, vi khuẩn Gram dương như Staphylococcus cũng chiếm tỷ lệ cao 20%,thường gặp ở bệnh nhân có phẫu thuật và nhiễm trùng huyết

Các vi khuẩn Legionella species, kỵ khí, nấm, virus, Pneumocytiscarinii cũng tìm thấy trong VPBV, tuy nhiên rất hiếm gặp.

Một nghiên cứu tiến cứu trên những đối tượng VPBV nhập viện tạibệnh viện Siriraj, Mỹ từ năm 2007 đến 2009 cũng cho thấy A.baumanni phổbiến nhất với 92,3% là đa kháng hoặc kháng một phần Các tác nhân khác đãđược phân lập như K pneumonia, P aeruginosa và MRSA

1.3.1 Tình hình đề kháng kháng sinh của các tác nhân gây VPBV

Tình hình kháng thuốc của vi khuẩn luôn luôn là vấn đề thời sự đối vớitất cả các nước trên thế giới Sự gia tăng tỷ lệ kháng thuốc làm cho việc điềutrị nhiễm trùng ngày càng khó khăn và tốn kém Tính đề kháng thuốc của vikhuẩn là tính biến động, do đó khả năng đề kháng kháng sinh của mỗi vikhuẩn ở mỗi khu vực là khác nhau [30]

Tại Hoa Kỳ, việc gia tăng đề kháng kháng sinh đã khiến chi phí chămsóc sức khoẻ hàng năm phải tăng ít nhất 100 triệu đô la Mỹ

Một nghiên cứu tại Canada năm 2005, có 67,2% số chủng H influenzanhạy cảm với Penicillin và 51,1% nhạy cảm với Clarithromycin.Những nămgần đây, nhiều nghiên cứu trên thế giới cho thấy S aureus đề kháng rất caovới penicillin (trên 90%) và xuất hiện tụ cầu kháng Methicillin (MRSA) [30]

Trong vài thập niên trở lại đây, nhiều nghiên cứu đặc biệt là ở châu Á

đã báo động tình hình vi khuẩn S pneumoniae đa kháng, các kháng sinhthường được dùng sử dụng trong điều trị nhiễm khuẩn hô hấp dưới bao gồmmacrolid, cotrimoxazol, và báo động nguy cơ đề kháng fluoroquinolon.Nghiên cứu SAOR thực hiện năm 2010 – 2011, cho thấy tỷ lệ S pneumonia

đề kháng với Penicillin theo tiêu chuẩn mới là 1%, nhưng MIC90 củapenicillin với vi khuẩn là 3 mcg/ml cao hơn với ghi nhận trước đây là2mcg/ml trong nghiên cứu đa trung tâm vào năm 2007 Ngoài ra kết quảnghiên cứu SAOR cũng ghi nhận tỷ lệ đề kháng cao với các kháng sinh

Macrolid (96-97%), Clindamycin (85%), Cefuroxime (71%), Cefaclor (88%),cotrimoxazol (91%), tetracyclin (79%) và chloramphenicol (68%) Tỷ lệ vikhuẩn kháng amoxicillin/clavunalic là rất thấp, chỉ 0.3%; tuy nhiên MIC90của amoxicillin/clavunalic là 3 mcg/ml cao hơn so với kết quả nghiên cứu

2007 (2mcg/ml) Nghiên cứu cũng ghi nhận có 5% vi khuẩn kháng ofloxacin,

so với nghiên cứu năm 2007 chưa có vi khuẩn nào kháng fluroquinolon đượcghi nhận

Trước đây Ampicillin vẫn được coi là kháng sinh đặc trị hữu hiệu chocác nhiễm khuẩn H influenza Tuy nhiên, chỉ một thời gian ngắn sau đó, vàonăm 1974 đã có các báo cáo về các trường hợp vi khuẩn H influenza khángampicillin Nghiên cứu SAOR thực hiện đa trung tâm năm 2010 – 2011 trên

200 chủng H influenza phân lập từ nhiễm khuẩn hô hấp cấp trong đó 146chủng từ đường hô hấp dưới, kết quả cho thấy 49% vi khuẩn là kháng đượcampicillin và cũng kháng cao với Cotrimoxazol (83%), Tetracyclin (93%) Dùmen beta-lactamase của H influenza là loại cổ điển không kháng được vớicephalosporin thế hệ hai, nhưng chúng tôi vẫn ghi nhận 25% khángCefuroxime và 27% kháng Cefaclor Có 31% H influenza là không nhạy cảmvới Azithromycin vì có MIC cao hơn tiêu chuẩn nhạy cảm [31]

MIC (minimal inhibitory Concentration) là nồng độ ức chế tối thiểu củakháng sinh ức chế được vi khuẩn, tính bằng mcg/ml Một kháng sinh có điểmgãy pK/pD (breakpoint) cao hơn hay bằng MIC của kháng sinh đối với vikhuẩn Do đó, trước tình trạng gia tăng đề kháng kháng sinh của vi khuẩn,điều kiện cần là nâng điểm gãy pK/pD của kháng sinh trên MIC Nhiều cách

đã được chứng minh [32]:

Chọn kháng sinh hay công thức kháng sinh có điểm gãy pK/pD caohoặc bằng MIC của vi khuẩn MIC 90 là một thông số cho biết 90% vi khuẩnđược khảo sát có MIC của kháng sinh ở giá trị này hay thấp hơn, do đó khiđiểm gãy pK/pD đạt trên hay bằng giá trị này sẽ đảm bảo thành công trên lâm

sàng là 90% Thay đổi cách sử dụng kháng sinh để nâng điểm gãy pK/pDvượt trên MIC90 của kháng sinh đối với vi khuẩn: thay truyền tĩnh mạch ngắtquãng bằng truyền liên tục.

Sử dụng phối hợp kháng sinh để có được hiệu quả hợp đồng nhờ vậygiảm MIC của vi khuẩn với kháng sinh xuống dưới điểm gãy pK/pD củakháng sinh

Như vậy, nhờ mối liên hệ giữa MIC và thông số pK/PD của kháng sinhbằng hay vượt MIC của vi khuẩn gây bệnh phân lập được Đồng thời nhờ sựhiểu biết về pK/pD của kháng sinh có thể xác định được nồng độ hữu dụngcủa kháng sinh đạt được trong dịch cơ thể, dựa vào đó có thể chỉnh được điểmgãy MIC xác định của vi khuẩn là kháng hay nhạy với kháng sinh [33]

1.3.2 Đề kháng kháng sinh của từng tác nhân gây VPBV

1.3.2.1 Acinetobacter baumanii

Một nghiên cứu 2014, tại bệnh viện Chợ Rẫy và Nguyễn Tri Phương,

A baumannii, chiếm tần suất rất cao 63%, tác nhân nhiễn trùng bệnh việnmới nổi lên trong những năm gần đây nhưng lại để lại mối lo ngại sâu sắc chocác thầy thuốc lâm sàng vì tăng tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ đề kháng đa khángsinh rất nhanh Theo tác giả Trần Minh Giang (2013) cũng phân tích rõ tìnhtrạng đa kháng kháng sinh của vi khuẩn này gây khó khăn cho việc lựa chọnkháng sinh thích hợp vốn đã rất ít ỏi, kéo dài thời gian nằm viện, tăng chi phíđiều trị cũng như tăng tỷ lệ tử vong [34]

A baumanii cũng giống như các vi khuẩn Gram âm khác, có một cấutrúc bơm ra trên thành tế bào của vi khuẩn và màng tế bào chất Giữa các cấutrúc bơm đó còn có các bơm beta-lactamase đang hoạt động và sẵn sàng ứcchế hoạt động của beta-lactam Cấu trúc ’penicillin-binding proteins” (PBPs),gắn trên thành của plasmid là nơi gắn cuối cùng của beta-lactam và hoạt động

diệt khuẩn A baumanii có khả năng di truyền tính kháng thuốc không chỉ quagen mà còn qua gen plasmid [30]

A baumanii kháng với hầu hết kháng sinh trừ colistin Nhiều nghiêncứu tiến hành trên bệnh nhân VP liên quan đến thở máy do A baumannii, tỷ

lệ kháng carbapenem là 60 -80%, tại bệnh viện Nguyễn Tri Phương là trên80% cefoperazon/ sulbactam 98%, chỉ còn nhạy với Colistin là 2%,Polymycin B là 100%, quinolones là 60-80% Do đó trong khuyến cáo điều trịhiện nay với A baumannii (IDSA/ATS 2016) kháng carbapenem bằngColistin, Polymicin B, sulbactam

Trong công trình nghiên cứu về tỷ lệ tử vong của 314 bệnh nhân nhiễmtrùng huyết do S aureus hay P aeruginosa, Osmon và cộng sự nhận thấy tỷ lệ

tử vong do nhiễm trùng huyết do P aeruginosa cao hơn S.aureus nhạymethicillin hay kháng methicillin mặc dù điều trị kháng sinh đầy đủ [36]

Như vậy, viêm phổi mắc phải cộng đồng do P aeruginosa hiếm thấy vàthường chỉ gặp bệnh nhân nằm lâu như bệnh phổi mạn tính hoặc bệnh mạntính hoặc bệnh ác tính hoặc những người có tiền sử lạm dụng thuốc đườngtĩnh mạch Ở những bệnh nhân nằm viện có đặt nội khí quản, vi khuẩn thườnghay khu trú ở đường hô hấp dưới, đặc biệt những người có mở khí quản nốivới máy thở Đây là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây viêm phổibệnh viện với tỷ lệ 15-25%

P aeruginosa là vi khuẩn hình que gram âm, có khả năng sinh sản chấtđộc bao gồm nội độc tố và emzyme Chúng tạo được lớp màng sinh học để tựbảo vệ trước các yếu tố môi trường, kháng sinh và đại thực bào

Chúng có khả năng kháng mạnh nhờ có cấu trúc các hệ thống bơm trênthành tế bào vi khuẩn Hệ thống bơm này hoạt động với nhau bơm bớt nồng

độ kháng sinh ra ngoài làm hạn chế tính thấm của vi khuẩn với các kháng sinhnhóm: beta-lactams, quinolones, tetracycline, chloramphenicol, macrolides,TMP, và aminoglycoside [30]

Điều trị Pseudomonas ngày càng khó khăn do tình trạng kháng khángsinh của chúng ngày càng gia tăng Ba khảo sát lớn ở Mỹ cho kết quả tỷ lệkháng fluoroquinolone 14-40%, kháng carbapenem 13-23% Ba cơ chế khángchính bao gồm: sản sinh beta-lactamase, mất protein ở lớp màng ngoài, trongsản xuất các bơm tống xuất [37]

Các kháng sinh được dùng để điều trị P aeruginosa, cephalosporinkháng Pseudomonas spp, carbapenem, aminoglycoside, fluroquinolon khángPseudomonas spp, monobactam Kết hợp kháng sinh cho phép mở rộng phổ,tương tác đồng vận, giảm khả năng xuất hiện kháng thuốc và hạn chế bộinhiễm; tuy nhiên cải thiện hiệu quả vẫn chưa rõ ràng Các nghiên cứu trướcđây sử dụng liệu pháp kết hợp thường trên đối tượng giảm bạch cầu hoặcnhiễm khuẩn huyết Trong một nghiên cứu phân tích gộp, dùng kháng sinh kếthợp giúp giảm tỷ lệ tử vong do nhiễm P aeruginosa

Beta-lactam kháng P aeruginosa là kháng sinh chính trong điều trịnhiễm P aeruginosa Dù không có nghiên cứu so sánh hiệu quả củafluroquinolon và aminoglycoside dùng như là thuốc kết hợp; nhiều nhà lâmsàng có khuynh hướng kết hợp beta-lactam kháng pseudomonas vớifluroquinolon để tránh độc tính trên thận của aminoglycoside Trong mộtnghiên cứu hiệu quả điều trị nhiễm trùng huyết do trực khuẩn gram âm bao

gồm cả Pseudomonas aeruginosa, tỷ lệ tử vong thấp hơn ở nhóm kết hợp beta– lactam với fluroquinolon so với nhóm dung beta-lactam đơn độc [37].

Rifampin cho thấy tác dụng đồng vận với penicillin khángpseudomonas và aminoglycoside, cải thiện khả năng sống sót trên chuột thựcnghiệm nhiễm trùng huyết bởi P aeruginosa Liệu trình kết hợp này cũngthành công trên một số bệnh nhân kháng trị Một nghiên cứu so sánh liệu trìnhkết hợp beta-lactam kháng P.aeruginosa và aminoglycoside, có hoặc khôngkết hợp với rifampicin trên 121 bệnh nhân nhiễm trùng huyết do P.seudomonas; dù tỷ lệ sạch khuẩn cao hơn đáng kể ở nhóm có rifampin, nhưngkhả năng sống sót không có sự khác biệt có ý nghĩa Fosfomycin kết hợpcarbapenem hoặc liệu trình kết hợp colistin cũng được dùng để điều trị thànhcông một số bệnh nhân viêm phổi do P aeruginosa đa kháng [38]

1.3.2.3 Enterobacteriacae

Vi khuẩn đường ruột sinh beta-lactam phổ rộng (ESBL) ngày càng giatăng gây đề kháng hầu hết kháng sinh cephalosporines thế hệ 3 và 4, mặc dùxét nghiệm đề kháng trên đĩa thạch vẫn còn nhạy cảm Do đó, không nên sửdụng cephalosporin thế hệ 3 và cả thế hệ 4 trong điều trị VPBV do nhóm tácnhân này Thuốc ưu tiên sử dụng hàng đầu là carbapenem và betalactam kết hợpchất beta-lactamase (Cefoperazone + sulbactam, piperacillin + tazobactam) Tuynhiên những vi khuẩn như Klebsiella hay Enterobacter có thể phát triển đề khángcarbapenem trong quá trình điều trị, làm thất bại điều trị không mong muốn kểcả khi kết quả còn nhạy cảm in vitro

Tigercyclin có hiệu quả tốt in vitro đối với các vi khuẩn gram âm khángcarbapenem như Acinetobacter, Klebsiella/Enterobacter và S.maltophilia.Nghiên cứu PK/PD ở người cho thấy thuốc thâm nhập tốt vào phế nangnhưng thấp trong dịch lót biểu mô, nên liều thông thường có lẽ không đủtrong nhiễm trùng hô hấp [33]

Kết hợp điều trị nên sử dụng cho nhiễm trùng nặng do vi khuẩn đakháng Rifampicin hay tigecyclin làm tăng hoạt tính in vitro chống lạiAcinetobacter và khuyến khích sử dụng kết hợp này

Fosfomycin có tác dụng ức chế sinh tổng hợp thành tế bào vi khuẩn và

có hoạt tính chống lại Enterobacteriacae sinh ESBL in vitro bao gồm K.Pneumoniae kháng carbapenem và có tác dụng hiệp đồng với nhiều loạikháng sinh chống lại P aeruginosa, A baumanii và Enterobacteriacae Liều 2-4g, mỗi 4 lần/ngày

1.3.2.4 Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA)

Là tác nhân thường gặp trong nhiễm trùng bệnh viện hay VPBV đặcbiệt là MRSA chiếm 70-80% nhiễm trùng S aureus trong bệnh viện và có tỷ

lệ tử vong cao Đề kháng kháng sinh của MRSA hiện nay từ 70-80% gâykháng cao với betalactam bao gồm cephalosporin các thế hệ và carbapenem.MRSA gây nhiễm khuẩn bệnh viện là do mang gen gây biến đổi cấu trúcPBP-2a (Penicillin-binding proteins) Protein này được mã hoá bởi gen mecAđịnh vị trên yếu tố di truyền tự động Chúng tác động giống nhưtranspeptidase, liên kết với peptidoglycan chủ yếu ở cấu trúc màng tế bào vikhuẩn PBP-2a khác với PBP bình thường ở chỗ chúng có ái lực rất yếu vớikháng sinh nhóm beta-lactam khác không có tác dụng chống MRSA, do vậykháng sinh nhóm penicillines, cephalosporines, với các beta-lactam kháckhông có tác dụng chống MRSA Ngoài ra chúng còn kháng chéo vớiclindamycin, các carbapenem, các macrolid và các tetracyclin [39]

Trong vòng 02 thập niên qua, MIC gia tăng làm giảm nhạy cảm vớivancomycin (MIC trung gian) (Vancomycin intermediate susceptibility S.aureus (VISA) với MICs 4-8 mg/l hay kháng hoàn toàn (vancomycin resistant

S aureus) với MIC > 8mg/l Ngoài ra một số chủng MRSA có hiện tượnggiảm nhạy cảm với vancomycin, MIC creep) Những vi khuẩn này vẫn còn

nhạy bằng test nhạy cảm nhưng cần nồng độ cao Vancomycin gần mức trunggian để ức chế vi khuẩn (MIC gần 2 mg/l) Lodise và cộng sự nhận thấy rằngcác bệnh nhân có MICs < 1.0mg/l (36.4 với 15,4% p = 0,049) [40].

Trong nhiều năm qua, Vancomycin là kháng sinh duy nhất điều trị viêmphổi do MRSA, với kết quả đáng thất vọng Viêm phổi do MSSA và MRSAđược điều trị bằng vancomycin có tỷ lệ tử vong lần lượt là 47% và 50%, trongkhi viêm phổi do MSSA được điều trị bằng beta-lactam có tỷ lệ tử vong chỉ có5% Kết quả này có thể do phân tử vancomycin quá lớn, thấm kém vào dịchlót biểu mô và đại thực bào phế nang với nồng độ chỉ bằng 1/6 trong huyếttương; trong 1 nghiên cứu, 36% bệnh nhân có nồng độ trong dịch lót biểu mô

<= 4mg/ml, là ngưỡng đề kháng của S aureus

Nhiều ý kiến quan tâm liệu nồng độ đáy của thuốc cao hơn (15-20mcg/ml) so với nồng độ kinh điển là 5-15 mcg/ml có hiệu quả tốt hơn haykhông Tuy nhiên các nghiên cứu cho thấy kết cục vẫn tương tự, có lẽ hiệu quảcủa thuốc đạt kém trên mầm bệnh MRSA có MIC >=1 mg/ml, dù vẫn trongkhoảng nhạy của vancomycin Tại Việt Nam, Trần Thị Thanh Nga nhận thấy100% các chủng S aureus có MIC >=1.5 mg/l và 51% có MIC >=2 mg/l [41]

Teicoplanin thuộc nhóm glucopeptide nhưng những nghiên cứu chothấy MIC 90 của teicoplanin thường < 1mg/l, là thuốc thay thế Vancomycintrong thực hành điều trị MRSA tại Việt Nam khi MIC của vancomycin cao >1mg/ml [42]

Linezonid, thuộc nhóm oxazolidinone được FDA thông qua dùng dùng

để điều trị HCAP và HAP Không giống Vancomycin, Linezonid có thông sốdược động học ở phổi tốt hơn với AUC/MIC trong dịch lót biểu mô khoảng

120, Cmax/MIC khoảng 16,1 và nồng độ luôn cao hơn MIC Ngoài ralinezonid còn có tác dụng đặc biệt nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương do vikhuẩn gram dương do thấm vào dịch não tuỷ tốt [43], [44]

Ceftaroline fosafamil, cephalosporin phổ rộng có hiệu quả đối với vikhuẩn gram dương kháng thuốc như MRSA và Streptococcus pneumoniakháng Penicillin

Do đó, lựa chọn kháng sinh cần dựa trên cả cơ sở lý thuyết và kinhnghiệm, một nghiên cứu in vitro đánh giá hiệu quả của Vancomycin,Nafcillin, Clindamycin và Linezonid lên các chủng MSSA và MRSA Kết quảcho thấy Clindamycin và Linezonid ức chế đáng kể sự hình thành PVL,anpha-hemolysin và hội chứng sốc nhiễm độc tố Ngược lại, naficillin kíchthích sản sinh độc tố, còn nồng độ độc tố khi dùng vancomycin không đổi.Khả năng ức chế sinh sản độc tố có tương quan với cải thiện lâm sàng, do đódùng vancomycin đơn độc điều trị MRSA không phải là biện pháp tối ưu

Gần đây, có nghiên cứu về khả năng trung hoà tác động phá huỷ củaPVL lên bạch cầu đa nhân trung tính bằng cách dùng immunoglobuline tĩnhmạch Cơ chế chưa được hiểu rõ, vai trò của immunoglobuline miễn dịchtrong điều trị cần được nghiên cứu tiếp

1.3.2.5 Klebsiella pneumonia

Chính nhờ có khả năng tổng hợp ESBL (extended spectrum lactamase), một enzyme có khả năng mở vòng beta-lactam làm bất hoạt cáckháng sinh nhóm beta- lactam Các gen mã hoá cho loại enzyme này được tìmthấy trên các chủng K.Pneumonia kháng thuốc có tên là TEM-1 và TEM-2

Beta-Klebsiella pneumonia là tác nhân vi khuẩn gây VPTM đứng hàng thứhai sau Acinetobacter và có tình trạng đề kháng kháng sinh ngày càng giatăng Theo Trần Minh Ngọc, Trần Minh Giang (2013) tại bệnh viện nhân dânGia Định, tỷ lệ đề kháng với Amikacin 35,3% - 75%, cephalosporin 13.3 –

75%, với carbapenem 25 – 75%, levofloxacin 41,7% - 75%, tỷ lệK.pneumoniae sinh ESBL 45 -50% [34]

Bảng 1.1 MIC90 của meropenem và imipenem đối với K pneumoniae

1.4 Điều trị VPBV

Việc điều trị VPBV không đúng mức hoặc dưới mức cần thiết hoặc quámức cần thiết đều có thể ảnh hưởng xấu đến kết quả và tạo ra những dòng vikhuẩn kháng thuốc Cần tuân thủ các nguyên tắc điều trị VPBV ngay khi chẩnđoán VPBV hoặc khi bệnh nhân có dấu hiệu huyết động không ổn định, dùngkháng sinh theo kinh nghiệm, dựa trên dự đoán căn nguyên vi sinh căn cứ vàodịch tễ, diễn biến lâm sàng, X-quang ngực và kết quả cấy vi sinh vật [21]

Mục tiêu điều trị ban đầu thích hợp : dùng kháng sinh ban đầu phổ rộnghay điều trị theo kinh nghiệm và sau đó dựa trên diễn biến lâm sàng và kếtquả vi sinh vật phân lập được sau khi đã có kết quả cấy vi khuẩn, điều trị theokinh nghiệm được tiến hành ngay sau khi lấy bệnh phẩm hay cấy máu (nếubệnh nhân có sốt) Hay nói cách khác như một số tác giả đề nghị chiến lược

“xuống thang kháng sinh” Điều trị xuống thang xảy ra trong hai giai đoạn:

Giai đoạn một: lựa chọn kháng sinh phổ rộng, dựa trên yếu tố nguy cơ củatác nhân gây bệnh đa kháng thuốc, trong đó có điều trị kháng sinh gần đây.

• Thuốc kháng sinh khuyếch tán tốt vào phổi

• Viêm phổi trên nền bệnh nhân có nguy cơ

• Bệnh nhân đã được dùng kháng sinh từ trước chưa

• Dịch tễ học của các loại vi khuẩn gây viêm phổi tại khoa Mỗi bệnh viện cóđặc điểm vi khuẩn riêng và tình hình đề kháng khác nhau theo từng cơ sở

Giai đoạn hai: điều trị xuống thang dựa vào kết quả kháng sinh đồ,nhằm hạn chế tình trạng kháng thuốc và chi phí điều trị

Nguyên tắc chung khi xem xét xuống thang là nhận biết vi khuẩn nhạycảm, sử dụng thang điểm CPIS (clinical pulmonary infection score) để nhậnbiết bệnh nhân có cải thiện sau 3 ngày dùng kháng sinh ban đầu [10]

Bảng 1.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán VPBV CPIS (Clinical Pulmonary infection score)

Nhiệt độ (độ C) 36,1 – 38,4 38.5 – 38.9 < 36,1 hoặc >=39

BC máu/ mm3 4 - 10 < 4 - > 12

Dịch tiết phế quản Không Có nhưng khôngphải mủ Đờm mủPaO2/ FiO2 > 240 hoặcARDS < 240 và khôngcó ARDSX-quang ngực Không thâmnhiễm mới hoặc mờ lan toảThâm nhiễm Thâm nhiễmkhu trú

Dương tínhCộng thêm 1điểm nếu kếtquả cấy cùngloại với nhuộmGram

Ở bênh nhân nặng, chỉ định dùng kháng sinh trước khi bắt đầu của bệnhviêm phổi, và lựa chọn phổ trên những tác nhân gây bệnh thường xuyên, gồm tụcầu kháng Methicillin (MRSA), Pseudomonas aeruginosa, trực khuẩn gram âmnhư Acinetobacter Spp và Legionella cần được xem xét

Theo khuyến cáo của ATS/IDSA (2016), đối với VPLQTM, quan trọngxem xét căn nguyên gây bệnh đa kháng thuốc dựa trên các yếu tố nguy cơ (bảng2), được khuyến cáo dùng phối hợp 2 loại kháng sinh của 2 nhóm khác nhau

Vi khuẩn đa kháng MDR (Multidrug Resistant) là đề kháng từ ba loạikháng sinh trở nên, vi khuẩn đa kháng diện rộng XDR (Extensively DrugResistant) là đề kháng với hầu như tất cả chỉ nhạy với 1 hay 2 nhóm kháng sinh,

vi khuẩn kháng tất cả PDR (Pandrug Resistant) là kháng với toàn bộ kháng sinh

Các nhóm kháng sinh dùng trong VPBV: Cephalosporin thế hệ 3, thế hệ

4, carbapenem, fluroquinolon, aminoglycosides Một số hướng dẫn điều trị vàlựa chọn kháng sinh ban đầu

1.5 Dịch tễ học viêm phổi bệnh viện

1.5.1 Tình hình dịch tễ VPBV trên thế giới

VPBV là nhiễm trùng bệnh viện thường gặp thứ hai ở Mỹ, sau nhiễmtrùng tiết niệu, song lại là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do nhiễm trùngbệnh viện gây nên Theo báo cáo của CDC năm 2003 tại Hoa Kỳ: VPBVchiếm 15% của nhiễm trùng bệnh viện và tại khoa HSTC tỷ lệ là 27% với tỷ

lệ tử vong từ 20 đến 33% VPBV làm tăng thời gian bệnh nhân nằm viện tạikhoa HSTC là từ 4,3 đến 6,1 ngày, tăng thời gian bệnh nhân nằm tại việntrung bình từ 4 đến 9 ngày và ước tính tăng chi phí điều trị cho mỗi bệnh nhânlên đến 40 000 đô la Mỹ Cũng theo báo cáo của CDC năm 2013: năm 2011ước có khoảng157.000 trường hợp bị VPBV tại Mỹ, năm 2012 tỷ lệ VPBVkhoảng từ 0,01-0.47/ 100 ngày nằm viện

Một phân tích gộp từ 220 công trình nghiên cứu nhiễm trùng bệnh viện

từ năm 1995 đến 2008 của những nước đang phát triển thuộc lãnh thổ Châu

Âu, Châu Phi, Châu Mỹ, Đông Nam Á, Trung Đông và các vùng khác Tỷ lệnhiễm trùng bệnh viện là 15.5%, tần xuất 47,9% trên 1000 ngày nằm viện

1.5.2 Tình hình dịch tễ VPBV tại Việt Nam

Theo Giang Thục Anh nghiên cứu tại khoa Điều trị tích cực bệnh việnBạch Mai từ tháng 7/2003 đến tháng 8/2004, nhận thấy có 149 trường hợpđược chẩn đoán là NKBV, trong đó 64,8% là VPBV, tần suất VPLQTM là41,5/1000 Theo nghiên cứu của Hà Sơn Bình tại khoa Hồi Sức tích cực bệnhviện Bạch Mai, kết quả nuôi cấy vi khuẩn đa số là trực khuẩn Gram âm chiếm97% Trong số các trực khuẩn Gram âm gây VPLQTM chúng tôi thấy rằng:

A baumanii chiếm 66,18%, P aeruginosa 8,82%, K pneumoniae11,76%,.

Nhìn chung vẫn là 3 vi khuẩn gặp nhiều nhất, tuy nhiên có sự thay đổi về tỉ lệtừng loại theo từng thời điểm tại khoa ICU bệnh viện Bạch Mai Qua từng

năm có sự hoán đổi vị trí A.baumanii đang dần chiếm tỉ lệ lớn gây VPLQTM ngược lại P aeruginosa giảm dần, điều này có thể do sự kháng thuốc của A baumanii nhanh hơn so với P aeruginosa [30].

Theo kết quả một nghiên cứu đa trung tâm năm 2010 tại các bệnh việnlớn: bệnh viện Chợ Rẫy, Nhân Dân Gia Định, Thống Nhất, Bệnh viện 175 vàĐại học Y dược thành phố Hồ Chí Minh, tỷ lệ viêm phổi bệnh viện do vikhuẩn Gram âm chiếm tỷ lệ khá cao 87.4% và trong đó cao nhất Klebsiellaspp (32,99%), Acinetobater spp (25.99%), Pseudonomas spp (12,48%), E.coli (8.79%) Vi khuẩn Gram dương chiếm 12.61% và chủ yếu là S aureus(4.97%) và S coagulase (4,33%) Tuy nhiên, tại từng trung tâm lại khác nhaugiữa các bệnh viện về đặc điểm vi khuẩn cũng như tình trạng kháng khángsinh đang càng ngày càng gia tăng về tần suất và mức độ kháng kháng sinhcủa các loại vi khuẩn

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng

Đối tượng nghiên cứu gồm 141 bệnh nhân viêm phổi bệnh viện tạiTrung tâm Hô hấp - Bệnh viện Bạch Mai từ 01/08/2016 - 30/08/2017, đượcchia thành 2 nhóm Nhóm VPBV khởi phát sớm gồm 27 bệnh nhân và nhómkhởi phát muộn gồm 111 bệnh nhân

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Bệnh nhân được chẩn đoán viêm phổi bệnh viện theo tiêu chuẩn ATS

2005, đồng ý tham gia nghiên cứu

 Ho đờm với sự thay đổi tính chất đờm: màu sắc hoặc tăng tiết đờm

 Thay đổi số lượng bạch cầu (bạch cầu máu >10G/L) hoặc giảmbạch cầu máu < 4G/L)

 Hình ảnh Xquang phổi có tổn thương mới xuất hiện hay tiến triểntăng lên trên X-quang ngực có trước đó

 Giảm oxy máu: mới xuất hiện hoặc tình trạng suy hô hấp cấp trênbệnh nhân đang có tình trạng suy hô hấp ổn định, biểu hiện:+ Thở nhanh

+ Tím môi, đầu chi+ Rối loạn ý thức không do nguyên nhân khác+ P/F <250

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ:

- Bệnh nhân dưới 18 tuổi

- Viêm phổi mắc phải cộng đồng

- Bệnh nhân lao phổi, HIV có tổn thương phổi

- Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu và tiếp tục nghiên cứu

- Bệnh nhân không đủ dữ liệu nghiên cứu

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả, tiến cứu, cắt ngang có so sánh giữa 2 nhóm

 Tuổi bệnh nhân: chia tuổi bệnh nhân thành 4 nhóm: nhóm dưới 40 tuổi, nhóm

từ 40 – 59 tuổi, nhóm từ 60 – 79 tuổi và nhóm từ 80 tuổi trở lên

 Giới

 Tiền sử: Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, đái tháo đường, bệnh thần kinh, bệnh timmạch, ung thư, suy giảm miễn dịch, bệnh cơ xương khớp, bệnh máu, xơ gan,nghiện rượu, suy thận mạn

 Yếu tố nguy cơ: đặt ống nội khí quản, mở khí quản hỗ trợ máy thở, tình trạngnhập viện 90 ngày gần đây, dùng kháng sinh trước đó, dùng thuốc ức chếmiễn dịch

 Thời gian xuất hiện viêm phổi bệnh viện:

• VPBV sớm: Số ngày mắc < 5 ngày

• VPBV muộn: Số ngày mắc ≥ 5 ngày

 Triệu chứng viêm phổi:

• Cơ năng: sốt, ho khạc đờm, thay đổi màu sắc đờm: đờm vàng, đờmxanh, đờm trắng đục, khó thở, đau ngực

• Thực thể: ran nổ, ran ẩm ở phổi, hội chứng đông đặc, hội chứng ba giảm

2.2.3.2 Cận lâm sàng

− Công thức bạch cầu

+ BC tăng khi BC ≥ 10 G/L

+ BC giảm: BC < 4 G/L

+ BC bình thường: 4 G/L < BC < 10 G/L

− X-quang ngực thẳng: Xquang ngực thẳng, được chụp tại khoa Chẩn đoán

hình ảnh, bệnh viện Bạch Mai và được đọc bởi giảng viên và học viên

Đánh giá kết quả:

+ Vị trí tổn thương: toàn bộ 1 phổi, thùy phổi, 1 bên hay 2 bên?

+ Tổn thương đã có tiến triển nặng lên hay tổn thương mới xuất hiện

+ Hình ảnh tổn thương là dạng nốt, lưới, dạng đông đặc phế nang, tổnthương dạng hang hoặc tràn dịch màng phổi kèm theo

− Các phương pháp lấy bệnh phẩm: xác định căn nguyên gây bệnh: lấy

đờm, dịch rửa phế quản qua nội soi phế quản, cấy máu

− Đánh giá đặc điểm vi sinh vật giữa hai nhóm VPBV sớm và muộn

 Số chủng vi khuẩn

 Số chủng vi khuẩn đa kháng, toàn kháng, kháng rộng

• Đa kháng thuốc (MDR: multidrug resistant): không nhạy với ≥ 1kháng sinh trong ≥ 3 họ kháng sinh

• Đa kháng diện rộng (XDR: Extream/Extensive Drug Resistance):không nhạy với ≥ 1 kháng sinh trong tất cả họ kháng sinh nhưngcòn nhạy ≤ 2 họ kháng sinh

• Kháng toàn bộ (PDR: Pandrug Resistance): không nhạy với tất cảkháng sinh

 Kháng sinh đồ của vi khuẩn phân lập được: đề kháng, trung gian vànhạy cảm

Diễn biến lâm sàng xấu đi: (sốc nhiễm khuẩn, suy đa phủ tạng, nhưng cáctình huống lâm sàng này không xuất hiện tại thời điểm nghiên cứu)

Không cải thiện triệu chứng lâm sàng sau 3-14 ngày điều trị

+ Tử vong trong vòng 30 ngày

− Lựa chọn kháng sinh ban đầu:

Đúng liều

Đúng đường dùng

+ Không phù hợp: ít nhất một kháng sinh được dùng nhạy cảm in vitrovới tất cả các mầm bệnh phân lập được Nếu vi khuẩn là P aeruginosa,điều trị phải phối hợp kháng sinh và ít nhất 2 trong số các kháng sinh

đó nhạy cảm in vitro với P aeruginosa

2.2.3.4 Lựa chọn kháng sinh ban đầu và hiệu quả điều trị

− Tỷ lệ các kháng sinh được lựa chọn ban đầu giữa hai nhóm

− Mối liên hệ giữa lựa chọn kháng sinh ban đầu phù hợp và tác nhân gây bệnh

− Mối liên hệ giữa lựa chọn kháng sinh ban đầu phù hợp và hiệu quả điều trị

− Tỷ lệ lựa chọn các kháng sinh ban đầu phù hợp với hai nhóm

2.2.4 Các bước tiến hành

− Lấy mẫu nghiên cứu: chọn mẫu thuận tiện

− Khai thác đủ thông tin về tiền sử, bệnh sử, yếu tố nguy cơ

− Khám lâm sàng: triệu chứng cơ năng, thực thể của viêm phổi bệnhviện, toàn trạngtrạng và các cơ quan khác: các bệnh lý đi kèm

− Làm xét nghiệm máu: Mẫu máu được lấy trong vòng 24 giờ đầu kể từkhi bệnh nhân nghi ngờ VPBV sau khi khám lâm sàng

− Cách lấy bệnh phẩm

+ Lấy đờm:

 Khi nghi ngờ bệnh nhân bị VPBV, có ho khạc đờm mủ

 Thời điểm tốt nhất trước khi dùng kháng sinh, hoặc nếu đã sử dụngkháng sinh lấy vào thời điểm trong khoảng thời gian giữa hai liềukháng sinh

 Tiến hành: bệnh nhân súc miệng bằng nước muối sinh lý vô trùng,không súc miệng bằng nước muối có sát trùng, sau đó hướng dẫn bệnhnhân ngồi thẳng lưng, hít thật sâu để nín hơi vài lần rồi ho mạnh khạcđờm ra Có thể giúp bệnh nhân vỗ nhe vào lưng khi bệnh nhân ho khạcđờm Kiểm tra số lượng và chất lượng đờm, tránh lẫn nước bọt

 Bảo quản bệnh phẩm: trong lọ nhựa vô trùng có nắp xoáy và không bịrò rỉ khi đậy nắp, sau đó được gửi đến khoa vi sinh trong vòng 2 tiếng

và cho vào môi trường bảo quản 2-8oC, không quá 24 tiếng

 Bệnh phẩm không đạt yêu cầu: bệnh phẩm bị nhiễm bẩn, đờm toànnước bọt, bệnh phẩm để quá 2 tiếng mà không giữ trong môi trườngbảo quản

+ Cấy máu: thực hiện sớm trước khi bệnh nhân dùng kháng sinh và tại thờiđiểm bệnh nhân có sốt trên 38o5, lấy hai vị trí, tại mỗi vị trí lấy 20ml ở ngườitrưởng thành Cần nhấn mạnh kỹ thuật, số lượng mẫu và thể tích lấy máu rấtquan trọng vì trong nhiều trường hợp vi khuẩn ngoài da có thể là căn nguyêngây nhiễm trùng hệ thống, do đó khi lấy cần tránh tạp nhiễm

+ Cấy dịch rửa phế quản bằng nội soi ống mềm [45]:

 Bệnh nhân có đủ điều kiện nội soi phế quản và không có chống chỉđịnh: suy hô hấp, rối loạn đông máu, tiền sử có bệnh lý HPQ, COPD,bệnh lý tim mạch, rối loạn ý thức