Đánh giá kết quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn não đột biến EGFR bằng erlotinib có hoặc không kết hợp xạ trị toàn não

Do vậy, cáthể hóa điều trị với những thuốc chuyên biệt hơn dựa trên cơ chế sinh họcphân tử của ung thư với ít tác dụng phụ hơn là những hướng đi mới trong điềutrị bệnh ung thư nói chung

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư phổi là một ung thư thường gặp nhất ở nhiều nước trên thếgiới và là nguyên nhân phổ biến gây tử vong trên toàn cầu, ước tính có 1,59triệu người chết chiếm 27% số ca tử vong do ung thư nói chung Theothống kê của Tổ chức nghiên cứu ung thư quốc tế IARC (Globocan 2012)ước tính có khoảng 1,8 triệu trường hợp mới mắc trong năm 2012 chiếm12,9% tổng số các loại ung thư, trong đó 58% xảy ra ở các nước đang pháttriển Tại Việt Nam, thống kê năm 2010 cho thấy ung thư phổi có xu hướngtăng nhanh, tỷ lệ mắc đứng hàng thứ nhất, và tử vong đứng hàng thứ hai ởnam giới[1]

Mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị nhưng tỷ lệ tửvong do ung thư phổi hiện nay còn khá cao Hàng năm số người tử vong luôngần bằng với số người mới mắc Tại Mỹ, trong năm 2010 có khoảng 222.520

ca mới mắc, và 157.300 ca tử vong do ung thư phổi Do ở giai đoạn sớm triệuchứng bệnh thường nghèo nàn và không đặc hiệu, nên có khoảng 2/3 số bệnhnhân đến khám ở giai đoạn muộn Việc điều trị bệnh ở giai đoạn muộn rất khókhăn, các phương pháp điều trị toàn thân được áp dụng với mong muốn kéodài thời gian sống, giảm nhẹ triệu chứng, việc duy trì và nâng cao chất lượngsống cho người bệnh là ưu tiên hàng đầu[1]

Theo phân loại của tổ chức y tế thế giới, ung thư phổi được chia làm hainhóm chính dựa trên đặc điểm mô bệnh học là ung thư phổi không tế bào nhỏ(UTPKTBN) và ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN), trong đó UTPKTBNchiếm 80-85%[3]

Hơn 10 năm qua, các bằng chứng khoa học đã nhận thấy việc sử dụnghóa trị truyền thống dường như đã đạt hiệu quả đến mức cao nhất có thể trongđiều trị UTPKTBN, cụ thể thời gian sống thêm không vượt quá 12 tháng.Ngoài ra, thuốc hóa chất vấp phải vấn đề về thiếu tính chọn lọc đặc hiệu trên

từng cá thể Việc sử dụng những thuốc này thường bị hạn chế bởi nhiều tácdụng không mong muốn, ảnh hưởng tới liều và liệu trình điều trị Do vậy, cáthể hóa điều trị với những thuốc chuyên biệt hơn dựa trên cơ chế sinh họcphân tử của ung thư với ít tác dụng phụ hơn là những hướng đi mới trong điềutrị bệnh ung thư nói chung và ung thư phổi nói riêng [5], [6].

Với sự nâng cao hiểu biết về con đường dẫn truyền tín hiệu tế bào, cácđích phân tử đã được nhắm tới trong điều trị, làm thay đổi đáng kể tiên lượngcủa nhiều loại ung thư, trong đó có UTPKTBN Trong các thử nghiệm lâmsàng lớn, việc điều trị các tác nhân ức chế Tyrosine Kinase (TKIs) nhưErlotinib tác động vào thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (EGFR-EpidermalGrow Factor Receptor) ở những trường hợp có đột biến gen EGFR cho kếtquả về sống không tiến triển bệnh cao hơn một cách có ý nghĩa so với hóa trịliệu [2],[3],[4],[5] Từ vài năm trở lại đây, ngày càng nhiều bệnh nhânUTPKTBN giai đoạn tiến xa có đột biến gen EGFR được tiếp cận các TKIstrong đó có Erlotinib để điều trị bước 1 đã cho kết quả khả quan [6] Trongtrường hợp có di căn não, các TKIs là lựa chọn đầu tiên nếu có đột biếnEGFR bởi phần lớn tác nhân hóa trị không qua được hàng rào máu não Cácnghiên cứu trên thế giới đã cho thấy hiệu quả của Erlotinib khi điều trị đơn lẻhoặc phối hợp với các phương pháp điều trị tại vùng như xạ trị toàn não, xạphẫu, phẫu thuật, [7],[8] Tuy nhiên, chưa có nhiều nghiên cứu trong nước đềcập đến kết quả điều trị của Erlotinib với đối tượng bệnh nhân này Vì lý do

đó, chúng ta tiến hành đề tài “Đánh giá kết quả điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn não đột biến EGFR bằng Erlotinib có hoặc không kết hợp xạ trị toàn não” nhằm hai mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn não có đột biến EGFR.

2 Đánh giá kết quả điều trị của nhóm bệnh nhân nghiên cứu

Chương1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học ung thư phổi, nguyên nhân và yếu tố nguy cơ

1.1.1 Dịch tễ học ung thư phổi

Ung thư phổi là loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới trong nhiều thập kỷ Trong năm 2012, ước tính có khoảng 1,8 triệu trường hợp mắc mới, chiếm 12,9% tổng số, 58% trong số đó xảy ra ở những nước đang phát triển Đây là loại ung thư hay gặp ở nam giới với các ước tính cao nhất tỷ

lệ mắc chuẩn hóa theo tuổi ở Trung và Đông Âu (53,5/100.000 dân/ năm)

và Đông Á (50,4/100.000 dân) Đáng chú ý là tỷ lệ mắc thấp được quan sát thấy ở Trung và Tây Phi (2,0 và 1,7/100.000 dân) Tỷ lệ mắc giữa nam/nữ

là xấp xỉ 2/1 Ung thư phổi có thể gặp ở bất kỳ tuổi nào Ở lứa tuổi 40-60 tuổi

là thường gặp nhất, dưới 40 ít gặp và trên 70 tuổi tỷ lệ cũng thấp Ung thư

phổi là nguyên nhân tử vong hàng đầu do ung thư trên toàn thế giới, ước tính khoảng gần 1/5 số ca ung thư trên toàn thế giới Về mô bệnh học, tỷ lệ ung thư phổi không tế bào nhỏ chiếm tỉ lệ 75- 85%, và trong số đó có 25- 38% tiến triển di căn não, tỉ lệ sống trên 5 năm cho mọi giai đoạn là 15%, còn giai đoạn IV khi đã có di căn xa chỉ là 2% [6]

Theo Globocan 2012, ước tính tại Việt Nam mỗi năm có 16.082 ca ungthư phổi mới mắc ở nam giới (chiếm 22,8% ca ung thư), 5.783 ca (chiếm10,6%) ở nữ Ung thư phổi đứng đầu về tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở cả haigiới, cụ thể tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam là 41,1/100.000 dân, ở nữ là12,2/100.000 dân, tỷ lệ tử vong ước tính 14.401 ca (chiếm 24,5%) ở nam và5.158 ca ở nữ (chiếm 14,4%) [2], [3]

1.1.2.Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ:

- Thuốc lá là nguyên nhân hàng đầu gây ung thư phổi Tỷ lệ ung thư phổi

tăng lên theo mức độ tiêu thụ thuốc lá Tỷ lệ ung thư phổi ở người nghiện

thuốc lá cao hơn rất nhiều Tỷ lệ ung thư phổi gia tăng theo số năm hút thuốc

và số lượng thuốc hút mỗi ngày

+ Khoảng 90% trường hợp ung thư phổi là ở người nghiện thuốc lá.+ Trong khói thuốc lá có hơn 40 chất có khả năng gây ung thư đó là cácHydrocarbon thơm đa vòng như 3-4 Benzopyren, Dibenzanthracen; Polonium

40 và Sélénium trong giấy cuốn thuốc lá

+ Hút thuốc lá chủ động làm tăng nguy cơ bị ung thư phổi lên 13 lần.+ Tiếp xúc lâu dài với khói thuốc bị động cũng làm tăng nguy cơ

- Ô nhiễm không khí, môi trường do hơi đốt ở gia đình, xí nghiệp, hơi

xả ra từ các động cơ Một số nghề nghiệp có nguy cơ ung thư phổi cao hơnnhư công nhân làm việc ở mỏ phóng xạ uranium, mỏ cromate và công nhânlàm việc trong một số ngành nghề có tiếp xúc amiant, công nghiệp hóa dầu,công nghiệp nhựa, khí đốt

- Gen p53 đã được nghiên cứu rộng rãi trong UTPTBN, bị biến đổi trong

mọi typ của ung thư phổi Ngày càng nhiều các đột biến được phát hiện trongung thư phổi Các đột biến EGFR, KRAS, ALK được hiểu biết sâu sắc nhấttrong điều trị nhắm trúng đích phân tử ung thư phổi [6], [7], [8]

- Các bệnh mạn tính ở phế quản phổi:

+ Sẹo cũ của các tổn thương phổi

+ Lao phổi cũ: nhiều trường hợp ung thư phổi phát triển trên sẹo lao phổi

cũ đã được phát hiện [7]

1.2.Chẩn đoán ung thư phổi di căn não

1.2.1.Triệu chứng lâm sàng:

1.2.1.1 Nhóm các triệu chứng của ung thư phổi nói chung:

Một số bệnh nhân không có biểu hiện lâm sàng mà tình cờ được chụp Xquang phát hiện thấy khối u phổi (5%-10%) Còn lại, đại đa số các ung thư

phổi được phát hiện ở giai đoạn muộn với các biểu hiện lâm sàng phong phú

và được chia thành các nhóm triệu chứng chính sau [9],[10]

Triệu chứng hô hấp :

- Ho thường dai dẳng, ho là một phản ứng của niêm mạc phếquản đối với sự phát triển của khối u Ở phế quản càng lớn, ho càng rõ rệt.Trong ung thư ngoại vi thường ít ho và ho xuất hiện muộn hơn Giai đoạn đầubệnh nhân thường ho khan về sau ho có thể có đờm nhầy và có thể có máu.Thường ho ra ít máu , máu có màu đỏ tím Nguyên nhân ho ra máu là do loétniêm mạc phế quản hoặc do u xâm nhập vào động mạch phế quản nhỏ

- Đau ngực có thể kèm khó thở ở thì thở vào hoặc thở ra do phế quản bịchít hẹp

- Có thể có triệu chứng của viêm phổi cấp tái diễn nhiều lần ở một vùng phổi

Triệu chứng toàn thân :

- Sút cân: tình trạng chung suy sụp, mệt mỏi, khoảng 5-15% có hội chứngPierre-Marie (ngón tay dùi trống) đau và biến dạng các xương bàn tay, bànchân, Hội chứng này thường do ung thư tuyến phế quản sản xuất ra hormonsinh trưởng

Triệu chứng xâm lấn trong lồng ngực:

- Đau do xâm lấn màng phổi hoặc lồng ngực, đau dai dẳng và cố địnhmột vùng thành ngực

- Khàn tiếng hoặc giọng đôi khi khối u xâm lấn vào dây thần kinh quặtngược

- Nấc và và khó thở do tổn thương dây thần kinh phế vị và dây thần kinh hoành

- Khó nuốt do u chèn ép, xâm lấn thực quản

- Phù cổ mặt hoặc phù áo khoác do u chèn ép tĩnh mạch chủ trên (bênphải) hoặc thân tĩnh mạch cánh tay đầu (bên trái) gây phù hố thượng đòn trái

- Nếu khối u ở đỉnh phổi có thể xâm lấn vào thành ngực tại chỗ gây nênhội chứng Pancoast-Tobias Đau vai và cánh tay cùng bên với dị cảm vùng dachi phối bởi đốt sống cổ 7 và ngực 1 do u xâm lấn phá hủy xương sườn I gâychèn ép đám rối thần kinh cánh tay.

- Hội chứng Claude- Bernard- Horner: Sụp mi, co đồng tử, lác ngoài, đauvai gáy do u đỉnh phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm và đám rối thần kinhvùng cổ

- Đau và tiêu xương sườn do ung thư xâm lấn

- Tràn dịch màng phổi ác tính: đau tức ngực, hội chứng ba giảm bên phổi bệnh

Hội chứng cận u :

- Là một nhóm các triệu chứng lâm sàng và sinh học do hoạt động mangtính chất nội tiết của một số ung thư gây ra Ung thư phế quản hay tiết ra cácchất nội tiết như STH gây ra phì đại đầu chi, tiết ra hocmôn dạng Estrogengây ra vú to ở nam giới, hoặc tiết ra ADH (Anti Diuretic Hormon) gây ra hộichứng Schwartz - Bartter gồm triệu chứng phù, nhiễm độc da [9]

1.2.1.2.Nhóm các triệu chứng do u di căn não:

Di căn não thường xuyên nhất xảy ra tại giao lộ giữa chất trắng và chấtxám, hay còn gọi là “khu vực đầu nguồn” của não Ung thư phổi đã di căn tớinão có thể gây ra các triệu chứng bằng 2 cách: phá hủy mô não, và tạo ra phảnứng viêm và phù não do áp lực trên các cấu trúc trong não Các triệu chứngcủa ung thư phổi di căn tới não có thể khác nhau, tùy thuộc vào phần não bịảnh hưởng, bao nhiêu khối u có mặt trong não, và tình trạng sức khỏe nóichung của bệnh nhân Triệu chứng do các tổn thương u di căn não bao gồm:

Hội chứng tăng áp lực nội sọ: Nhức đầu, nôn, sa sút trí tuệ, phù gaithị, động kinh

Tri giác: Đánh giá dựa vào thang điểm Glasgow

Các triệu chứng thần kinh khu trú do vị trí giải phẫu của khối u

+ Triệu chứng bán cầu đại não: Liệt 1/2 người, tê bì; Liệt các dây thầnkinh sọ; Rối loạn tâm thần, rối loạn hành vi, rối loạn ý thức; Rối loạn ngônngữ: Nói khó, không viết được, không đánh vần được chữ.

+ Tổn thương tiểu não: Thất điều, mất phối hợp [9]

1.2.2 Các triệu chứng cận lâm sàng của ung thư phổi di căn não:

1.2.2.1.Chẩn đoán hình ảnh

 Xquang:

a/ Đối với ung thư trung tâm:

- Rốn phổi rộng hơn bình thường, bóng mờ không đều ở rốn phổi, bờkhông đều đặn, bóng mờ phát triển đậm dần Đặc biệt có các tia lan ra xungquanh như mặt trời mọc (hình ảnh đặc biệt trong ung thư phổi)

- Trong trường hợp lòng phế quản bị khối u làm hẹp, thường có hình ảnhcủa rối loạn thông khí tại phần phổi tương ứng của phế quản đó

b/ Ung thư ngoại vi:

- Bóng mờ đậm độ không đều nhau, chu vi không đồng đều, khi khối ucàng lớn bóng mờ càng đậm Do viêm mạnh nên quanh khối u cấu trúc phổiđậm nét hơn bình thường Thể tích khối u có thể bằng từ đồng xu đến nắm tay

Có thể thấy những tia nối với rốn phổi, các tia này có thể là sự thâm nhiễm ungthư dọc theo phế quản hoặc dọc mạch máu, hoặc vào chuỗi bạch mạch

c/ Trên phim có thể thấy hình ảnh của các biến chứng:

- Hoại tử: Làm thành một hang trong lòng khối u, hang này có thànhdày, bờ ngoài rõ đều, bờ trong khúc khuỷu hang không đều, có thể thấy những

nụ sùi nổi lên Trong lỗ hổng có nhiều dịch tiết, có khi giống như một hanglao thông thường, bờ mỏng mặt trong và ngoài đều đặn, bên trong có dịchhoặc không Có thể gặp hình ảnh của áp xe phổi, bóng mờ lớn, giữa hình sáng

và có nước dịch ở thuỳ trên, ở đây thuỳ bị co kéo có thể gây nên biến dạngcủa cơ hoành, trung thất và thành ngực

- Di căn vào hạch trung thất:

* Vào hạch phế quản - phổi làm rốn phổi rộng ra, nhiều khi bờ ngoài của rốn

- Đánh giá khối u nguyên phát: Là một phương pháp giải phẫu dựa trên

kết quả chụp CT xoắn ốc lồng ngực có kèm theo tiêm thuốc cảm quang tĩnhmạch Hình ảnh CT cho phép đánh giá kích thước khối u và các tổn thươngliên quan

- Đánh giá xâm lấn màng phổi: Tràn dịch màng phổi ở bệnh nhân ung

thư phổi có thể do u di căn đến màng phổi Dấu hiệu xác nhận tràn dịch màngphổi ác tính là khi có nhiều u nhỏ chạy dọc bề mặt màng phổi

- Đánh giá xâm lấn thành ngực: Các dấu hiệu xâm lấn bao gồm tiêu hủy

xương, xâm lấn vào thành ngực, màng phổi bị dày lên và mất lớp mỡ ngoàimàng phổi

- Đánh giá xâm lấn trung thất: Khi khối u xâm lấn vào các mạch máu

của trung thất, khí quản, thực quản hoặc cột sống thì không có chỉ định phẫuthuật Khả năng phát hiện xâm lấn trung thất bằng CT đạt 59 – 89%

*CT sọ não:

Đặc điểm hình ảnh:Vị trí thường gặp u di căn não ở vùng ranh giới giữachất xám và chất trắng Số lượng ổ di căn có thể 1 hay nhiều ổ Gồm các hìnhthái giảm tỷ trọng trung tâm, ngấm thuốc dạng viền và các nốt ngấm thuốcđồng nhất, có phù não xung quanh Đa số u di căn não có hình thái dạng nang

và nốt đặc bám viền, hay có hiện tượng hoại tử trung tâm do thiếu máu nuôidưỡng bởi sự phát triển quá mức của khối u Sự hoại tử này cũng làm mỏnglớp ngoài của mạch máu làm tổn thương các mạch máu trong u Điều này dẫntới hình thành mức dịch và máu trong lòng của khối u Do vậy trên hình ảnh

CT có biểu hiện dạng nang dịch Chính vì tổn thương hoại tử trong u và uthường có cấu trúc dạng nang dịch do đó giảm tỷ trọng so với nhu mô nãotrên phim CT

Sử dụng chất cản quang đường tĩnh mạch làm tăng độ chính xác củachẩn đoán bằng CT Phần lớn các di căn được phát hiện sau tiêm tĩnh mạchthuốc cản quang với một liều chuẩn (30-40g iodine) Sử dụng liều cao thuốccản quang (80-85g iodine) và ghi hình muộn sau tiêm 1-3h làm tăng khả năngphát hiện di căn đa ổ Kỹ thuật này có thể áp dụng trong trường hợp không thểchụp cộng hưởng từ được.[10]

Abrey và cs (2009) nhận thấy chụp CT có tiêm thuốc cản quang còn cógiá trị trong phát hiện các tổn thương di căn màng não Biểu hiện: Khối đồng

tỉ trọng đôi khi là lan tỏa màng cứng trên cửa sổ xương thường có tổn thươngxương vòm sọ Trong ung thư phổi có khoảng 5% di căn biểu hiện ở xươngvòm sọ Trong số này có khoảng 15% tổn thương lan tràn vào màng cứng.[11]

Độ tin cậy: CT sọ não có giá trị trong việc đánh giá giai đoạn đối với ungthư phổi Trong phát hiện di căn não CT có thể đạt được độ nhạy 92%, độ đặchiệu 99%, độ chính xác 98% Trong các nghiên cứu so sánh CT tiêm thuốc vàMRI tiêm thuốc có khoảng 20% di căn đơn ổ trên CT nhưng là đa ổ trên MRI.Phần lớn các tổn thương mà CT có tiêm thuốc không phát hiện được là u nhỏ(đường kính <2 cm), vị trí gần xương trong vùng trán thái dương (Anil và cs,2008)[11]

*MRI cổ ngực:

Chụp MRI là phương pháp có độ nhạy cảm cao trong đánh giá tổnthương thành ngực nguyên phát, nhiễm trùng và xâm lấn

- Đánh giá các di căn hạch vùng cổ

- Đánh giá xâm lấn và đè đẩy mạch máu.

- Đánh giá tổn thương màng phổi: Hiệu quả của phương pháp chụp

MRI được đánh giá nổi trội hơn so với chụp CT trong thăm khám các bệnhmàng phổi

- Đánh giá tổn thương cạnh cột sống: đặc biệt trong các xâm lấn chèn

ép rễ, dây thần kinh sống

- Đánh giá các tổn thương ở trung thất và rốn phổi: MRI giúp cho việc

xác định hình ảnh hạch dưới ngã ba trong khí quản được dễ dàng

- Đánh giá tổn thương nhu mô phổi: MRI còn nhiều hạn chế trong việc

đánh giá tổn thương nhu mô phổi do độ phân giải kém, nhiễu ảnh do chuyển

động sinh lý của nhu mô phổi, độ nhạy tín hiệu giữa thành phế nang và phếnang thấp Tuy nhiên trong bệnh tổ chức kẽ, MRI có thể phân biệt tổn thươngdạng tiến triển hay đã ổn định xơ hóa.

+Trên T2: thường tăng tín hiệu[10]

Ưu điểm: Chụp MRI sọ não là phương pháp có giá trị cao hơn hẳn chụp

CT trong việc phát hiện các tổn thương di căn não vì

+ Có giá trị trong việc phát hiện các tổn thương nhỏ

+ Cung cấp hình ảnh rõ nét hơn khi có tiêm thuốc đối quang từ

+ Không bị nhiễu bởi các hình ảnh của xương

+ Cung cấp hình ảnh theo nhiều bình diện khác nhau: ngang, đứngdọc, đứng ngang

+ Giúp cho việc lựa chọn biện pháp điều trị phù hợp nhất

+ Là phương pháp đánh giá chính xác hiệu quả của việc điều trị di căn não+ Do xác định được chính xác số lượng, kích thước tổn thương nênhiện nay chụp MRI là phương pháp chuẩn mực được sử dụng trong việc lập

kế hoạch xạ trị hoặc xạ phẫu tổn thương di căn não (Anil và cs, 2008)[10]

 PET/CT:

Theo nghiên cứu của Mai Trọng Khoa (2010), tỉ lệ phù hợp giữaPET/CT (+) với giải phẫu bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ là 96,8%; độnhạy là 96,8%, tỷ lệ dương tính giả là 3%, tỷ lệ âm tính giả là 3% PET/CTgiúp phát hiện được các tổn thương di căn, nhiều nhất là vào hạch trung thất(50%), xương (26,7%), não (23,3%), hạch thượng đòn (20%), di căn phổi

(10%), gan (3,3%), tuyến thượng thận (6,7%) Tổn thương u nguyên phát vàcác tổn thương di căn đều có độ hấp thu FDG cao, giá trị SUV trung bình của

u nguyên phát là 9,77 (3,26-27,11); của các tổn thương di căn là 9,58 26,35) Có mối tương quan tỷ lệ thuận giữa kích thước tổn thương và mức độhấp thu FDG (qua giá trị SUV) với p<0,05 Tổn thương có kích thước cànglớn thì mức độ hấp thu FDG càng cao: nhóm u nguyên phát SUV trung bìnhcủa nhóm kích thước 1-2cm là 5,47; nhóm 2-4cm là 7,93 và nhóm >4cm-8cm

(3,04-là 11,97; nhóm hạch di căn SUV trung bình của nhóm kích thước 0,5-1cm (3,04-là4,55; nhóm 1-2cm là 6,61; nhóm 2-7cm là 8,76; nhóm >3cm là 8,66; nhómtổn thương di căn phổi SUV trung bình của nhóm kích thước <1cm là 1,88;nhóm >1-2cm là 4,08 Chụp PET/CT đã làm thay đổi giai đoạn bệnh ở 30%bệnh nhân, từ đó giúp thay đổi phác đồ điều trị theo hướng đúng và giúp tiênlượng bệnh tốt hơn.Vì vậy PET/CT rất có giá trị trong chẩn đoán ung thư phổikhông tế bào nhỏ

Trong các trường hợp di căn não, PET/CT có các ưu điểm:

+ Tìm u nguyên phát của di căn não

+ Đánh giá giai đoạn bệnh chính xác

+ Đánh giá hiệu quả của việc điều trị

+ Theo dõi, phát hiện tái phát di căn

+ Hướng dẫn cho việc sinh thiết tổn thương

+ Lập kế hoạch xạ trị

Trong chẩn đoán di căn não, người ta sử dụng dược chất phóng xạ là 99m để chụp PET/CT Và theo Virani (2009) thì độ nhạy của PET/CT trongviệc phát hiện di căn não là 97,8% so với chụp MRI sọ não Và có khoảng37,9% bệnh nhân không có triệu chứng thần kinh được phát hiện di căn nãobằng PET/CT.[12]

TC-1.2.2.2 Soi phế quản:

+ Rất quan trọng để chẩn đoán ung thư phế quản Có thể thấy một udài hoặc một nụ mọc lên trên niêm mạc phế quản U này màu trắng hoặc màu

hồng bờ không đều, niêm mạc phế quản bị thâm nhiễm dày, u có thể loét và

+ Có thể có tăng Canxi máu trong một vài trường hợp

+ Sinh hóa: các chất chỉ điểm u như SCC, CEA và Cyfra21-1 có giá trịgợi ý chẩn đoán, tiên lượng bệnh và theo dõi điều trị nhưng không đặc hiệu

+ Phân loại mô bệnh học: Một số typ chính của ung thư phổi khôngphải tế bào nhỏ Hiện nay ung thư tuyến là hình thức phổ biến nhất của ungthư phổi trong 4 typ thường gặp Nghiên cứu của Montezuma và cộng sự (CS)

trên 325 trường hợp UTP nguyên phát cho tỷ lệ UTBMT là 44,7% so với28,7% UTBMV[13]

Tại Việt Nam, UTBMT cũng là type mô bệnh học thường gặp và đang có

xu hướng gia tăng Nghiên cứu của Tô Thị Kiều Dung (2004) tại Bệnh việnLao và bệnh phổi Trung ương trên 235 BN bị UTP không tế bào nhỏ đượcphẫu thuật thấy UTBMT có tỷ lệ nhiều nhất là 40,43% [14] Theo Vũ Văn Vũ(2009), nghiên cứu trên 1.151 trường hợp UTP tại Thành Phố Hồ Chí Minh,UTBMT chiếm tỷ lệ rất cao, tới 48,45% [15] Theo Phạm Nguyên Cường(2015), trong tổng số 258 trường hợp UTP có 67,1% là typ UTBMT, typ ungthư biểu mô vảy chỉ chiếm 11,4%, các typ khác chiếm tỷ lệ nhỏ.[16]

Phân loại mô bệnh học UTP của WHO năm 2014 [17]

1.2.2.5.Xét nghiệm gen EGFR:

EGFR là một nhóm protein có chức năng thụ thể màng tế ở các tế bào cónguồn gốc biểu mô, trung mô và thần kinh, được phát hiện lần đầu tiên bởiCarpenter G và Cohen S năm 1978, bao gồm 4 thành viên: EGFR(HER1/ErbB11), HER2 (ErbB2), HER3 (ErbB13) và HER4 (ErbB4) Cácprotein này có vai trò quan trọng trong việc điều hòa các quá trình sinhtrưởng, phát triển, trao đổi chất và sinh lý của tế bào [18]

(a) Cấu trúc thụ thể yếu tố phát triển biểu mô (EGFR);

(b) Sự hoạt hóa của EGFR

[Nguồn: Theo Capenter G và cs [18]]

Hoạt động của EGER kích thích nhiều con đường tín hiệu nội bào phứctạp, hai con đường tín hiệu chính được kích hoạt bởi EGER làRAS/RAF/MEK/ERK và PI3K/AKT Ngay sau khi được hoạt hóa, vùng nộibào của EGFR sẽ tự phosphoryl hóa, gây kích hoạt sự tăng sinh mạch máu, dicăn và ức chế quá trình chết theo chương trình, kích thích phân bào, và cáccon đường dẫn truyền tín hiệu phiên mã [18]

Trong tế bào bình thường, sự hoạt hóa EGER cần thiết cho nhiều chức năngquan trọng của tế bào như quá trình tăng sinh và biệt hóa Tuy nhiên, sự hoạthóa EGFR quá mức có thể dẫn đến sự tăng sinh bất thường cũng như sựchuyển dạng ác tính của tế bào Có nhiều cơ chế dẫn đến sự hoạt động bấtthường của EGFR như sự biểu hiện quá mức của thụ thể, sự khuếch đại củagen EGER hoặc đột biến gen EGER [18] Do giữ vị trí khởi nguồn của conđường tín hiệu tyrosine kinase trong các tế bào có nguồn gốc biểu mô nênEGER đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh học của một số bệnh ung thưbiểu mô của người, trong đó có UTBMT phổi [19] Bệnh nhân châu Á mắcung thư phổi không tế bào nhỏ dạng UTBMT giai đoạn tiến triển (PIONEER)năm 2014 cho thấy trong số 1482 bệnh nhân từ bảy quốc gia châu Á, 43,4% là

nữ, tuổi trung bình là 60 tuổi (từ 17 đến 94), và 52,5% chưa từng hút thuốc lá,tình trạng đột biến gen 51,4% dương tính; 48,6% âm tính Tần suất đột biến là61,1 % ở nữ giới, 44,0% ở nam giới; nhóm bệnh nhân ở Ấn Độ có tần suấtthấp nhất (22,2% [16/72]); nhóm bệnh nhân ở Việt Nam có tần suất cao nhất

(64,2%)[20]

Cơ chế hoạt hoá EGFR [Nguồn: Theo Capenter G và cs [18]]

Đột biến gen EGFR liên quan đến tính đáp ứng với thuốc điều trị đíchcủa gen EGFR được chia làm 2 nhóm Nhóm một là nhóm đột biến làm tăngtính hạy cảm của tế bào ung thư với các thuốc điều trị đích như Erlotinib 85-90% là các đột biến mất nucleotide ở exon 18 (E746_A1750del) và đột biếnđiểm L861Q (c.2582T>A), L858R (c.2573T>G) tại exon 21 Nhóm thứ hai lànhóm đột biến gây kháng thuốc điều trị đích, chủ yếu là các đột biến chènđoạn và đột biến điểm T790M (c.2369C>T) tại exon 20

Các dạng đột biến gen EGFR quyết định tính đáp ứng với các thuốc ức chế

tyrosine kinase (TKIs) [Nguồn: Nguyễn Minh Hà (2014) [21]]

Kết quả nghiên cứu của Nguyễn Minh Hà tại Đại học Y Hà Nội (2014)cho thấy đột biến gen EGFR rất đa dạng, phân bố cả 4 exon, gồm tất cả cácdạng đột biến điểm, xóa đoạn và thêm đoạn Trong những đột biến gen EGERđơn độc đã phát hiện trong nghiên cứu, đột biến xóa đoạn LREEA exon 19chiếm tỷ lệ cao nhất (51/106 trường hợp, 48,2%), kế đến là đột biến L858Rexon 21 (43/106 trường hợp, 40,7%) Ngoài ra, còn một số đột biến hiếm gặpkhác chiếm tỷ lệ thấp Tỷ lệ đột biến đôi cũng rất thấp Kết quả này tương đốiphù hợp với đa số nghiên cứu trên thế giới Sự khác biệt, nếu có, có thể dochủng tộc và kỹ thuật xác định đột biến Các đột biến gen EGFR làm tăng tínhnhạy cảm với thuốc EGFR TKIs chiếm 97,0%, trong khi các đột biến khángthuốc chỉ có 3,0% Đột biến T790M đơn độc ở exon 20 chiếm 1/3 trong số độtbiến kháng thuốc Dưới đây là bảng tỷ lệ các loại đột biến gen FGFR theonghiên cứu của Nguyễn Minh Hà và cs (2014)[21]

Hình ảnh giải trình tự gen phát hiện đột biến L858R trên exon 21

của gen EGFR [Nguồn: Nguyễn Minh Hà (2014) [21]]

Tỷ lệ đột biến gen EGFR còn có thể bị ảnh hưởng bởi phương pháp và vịtrí lấy bệnh phẩm Trong đó tỷ lệ đột biến gen phát hiện được là 42,1 % Caohơn so với mẫu cell bloc từ dịch màng phổi, màng tim 35,5% Các mẫu thuđược từ u nguyên phát tại phổi có tỷ lệ đột biến gen là 43,7% cao hơn bệnhphẩm thu từ tổ chức di căn 31,8%.[22]

1.2.3 Chẩn đoán xác định

Dựa vào triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và mô bệnh học, trong đóchẩn đoán mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng, có ý nghĩa quyết định trong chẩnđoán xác định UTP [5], [11], [15], [16]

1.2.4 Chẩn đoán giai đoạn

Theo phân loại TNM của AJCC 2010[25]

T: Khối u nguyên phát

Tx: Không đánh giá được u nguyên phát nhưng có hiện diện của tế bào ác

tính trong đờm hay dịch rửa phế quản nhưng không quan sát thấy utrên chẩn đoán hình ảnh hoặc nội soi phế quản

T0: Không có bằng chứng về u nguyên phát

Tis: Ung thư tại chỗ

T1: U có đường kính lớn nhất ≤3cm, u được bao quanh bằng phổi hoặc lá

tạng màng phổi, không có dấu hiệu u xâm lấn tới phế quản xa và tiểuphế quản thùy khi thăm khám bằng nội soi

T1a: Đường kính u≤2 cm

+ Phối hợp với xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn do u xâm lấn vùng rốn

phổi nhưng không bao gồm toàn bộ phổi

T2a: Đường kính u >3 nhưng ≤5cm

T2b: Đường kính u >5 nhưng ≤ 7 cm

T3: Khối u có kích thước > 7 cm hoặc xâm lấn trực tiếp vào một trong số

bất cứ thành phần sau : thành ngực (bao gồm các khối u nằm rãnh liênthùy trên), cơ hoành, thần kinh hoành, màng phổi trung thất, lá thànhmàng ngoài tim ; hoặc khối u nằm ở phế quản gốc cách carina < 2cmnhưng chưa xâm lấn carina; hoặc khối u phối hợp với xẹp phổi, hayviêm phổi tắc nghẽn toàn bộ phổi, hay có một hay vài nhân ung thưnằm rải rác trong cùng thùy phổi

T4: Khối u với mọi kích thước nhưng xâm lấn vào một trong những thành

phần sau: trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh quặtngược thanh quản, thực quản, thân đốt sống, carina, một hay nhiềunhân ung thư rải rác ở thùy phổi khác cùng bên

N: Hạch vùng

Nx: Không thể đánh giá được hạch vùng

N0: Không di căn hạch vùng

N1: Di căn hạch khí quản cùng bên hoặc hạch rốn phổi cùng bên và hạch

trong rốn phổi, bao gồm cả những hạch di căn bằng con đường xâmlấn trực tiếp

N2: Di căn hạch trung thất cùng bên và hoặc hạch dưới carina

N3: Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ bậc

thang cùng bên hoặc đối bên, hoặc hạch thượng đòn

M: Di căn xa

Mx: Không thể đánh giá được di căn xa

M0: Không có di căn xa

M1: Di căn xa

M1a: Các nhân di căn nằm ở thuỳ phổi đối bên, màng phổi hoặc tràn dịch

màng phổi hay màng tim ác tính

M1b: Di căn xa

Bảng 1.1 Phân giai đoạn bệnh UTPKTBN

T2b (5cm< u ≤ 7cm) IIA IIB IIIA IIIBT3

T4 (di căn phổi cùng bên) IIIA IIIA IIIB IIIBM1

1.3 Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ

1.3.1 Các phương pháp điều trị cho các giai đoạn

1.3.1.1 Giai đoạn I

Phẫu thuật là phương pháp điều trị hiệu quả nhất ở giai đoạn này Ở giai

đoạn IB với giải phẫu bệnh diện cắt dương tính, sau khi phẫu thuật hoặc xạ trịnên được chỉ định hóa trị bổ trợ, hoặc đối với những trường hợp nguy cơ cao:khối u thần kinh nội tiết, u xâm lấn mạch, u kích thước trên 4cm, độ biệt hóathấp, bở gần, xâm lấn là tạng màng phổi và hạch không xác định được.Có thể

xạ trị đơn thuần liều cao tập trung cho những bệnh nhân giai đoạn I không cókhả năng phẫu thuật và bệnh nhân cao tuổi [9]

1.3.1.2.Giai đoạn II

Đối với giai đoạn này phương pháp điều trị chính vẫn là phẫu thuật triệtcăn.Sau phẫu thuật nếu giải phẫu bệnh diện cắt âm tính, chỉ định điều trị hoáchất là cần thiết để giúp tiêu diệt các tổn thương vi di căn và dự phòng táiphát Nếu giải phẫu bệnh diện cắt phẫu thuật không chắc chắn, cần xem xétphẫu thuật lại sau đó hoá trị bổ trợ hoặc hóa xạ trị sau phẫu thuật [9]

1.3.1.3.Giai đoạn IIB (T 3 N 0 ), IIIA(T 3 N 1 )

Nếu xét thấy có khả năng phẫu thuật thìphẫu thuật sau đó hóa trị bổ trợnếu diện cắt an toàn Nếu diện cắt không chắc chắn, BN nên được hóa xạ trị

bổ trợ trước rồi cân nhắc phẫu thuật lại, sau đó hóa trị với giai đoạn IIB

Nếu không còn khả năng phẫu thuật thì điều trị bằng hóa xạ đồng thờitriệt căn, sau đó hóa trị bổ trợ [9]

1.3.1.4.Giai đoạn IIIA (T 1-3 N 2 và T 4 N 0-1 )

Ở giai đoạn này phẫu thuật còn ít vai trò Phương pháp điều trị ưu tiên

là hóa xạ đồng thời sau đó hóa chất bổ trợ.Một số trường hợp có thể điều trịhóa xạ trước, sau đó xét khả năng phẫu thuật [9]

1.3.1.5 Giai đoạn IIIB

Các trường hợp T1-3N3 hoặc T4N2-3 không còn chỉ định phẫu thuật màđiều trị xạ trị hoặc hóa trị hoặc kết hợp cả hai Xạ trị rất có giá trị nhằmthuyên giảm triệu chứng ở những bệnh nhân thể trạng yếu do độc tính thấp

Tuy nhiên, kết hợp với hóa trị giảm được 10% tỉ lệ tử vong so với nhóm điềutrị bằng tia xạ đơn thuần [9]

1.3.1.6 Giai đoạn IV

Điều trị ở giai đoạn này được biết đến trong nhiều năm qua là hóa trịtoàn thân với vai trò cải thiện thời gian sống thêm và giảm nhẹ triệu chứng.Ngày nay, với sự nâng cao hiểu biết về sinh học phân tử, điều trị nhắm trúngđích là hướng đi mới với tính chọn lọc cao, cá thể hóa từng đối tượng BN,đem lại hiệu quả điều trị tốt hơn, giảm tác dụng không mong muốn giúp nângcao chất lượng sống cho bệnh nhân

Theo khuyến cáo của hướng dẫn thực hành lâm sàng NCCN phiên bản1.2018, bệnh nhânUTP có thểmô bệnh học là biểu mô tuyến, nếu EGFR độtbiến sẽ được chỉ định điều trị bằng thuốc ức chế tyrosine kinase của thụ thểyếu tố phát triển biểu mô(EGFR TKIs) ngay từ bước 1 Nếu trong trường hợpEGFR không đột biến hoặc không rõ, bệnh nhân sẽ được hóa trị với các phác

đồ bộ đôi cisplatin kết hợp thêm thuốc kháng sinh mạch [9],[20]

1.3.2 Các phương pháp điều trị cho ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn não

Di căn não là một trong những yếu tố tiên lượng xấu của ung thư phổigiai đoạn IV Khi đó bệnh thường tiến triển có tính chất lan tràn nhanh, kèmtheo thể trạng bệnh nhân thường suy giảm nhiều Theo April AF Eichler, nếubệnh nhân không được điều trị đặc hiệu (chỉ chăm sóc giảm nhẹ đơn thuầnbằng các thuốc chống phù não, chống co giật, ) thì thời gian sống thêm trungbình là 1-3 tháng

Để điều trị tại vùng di căn não, lựa chọn phương pháp điều trị phụ thuộcvào số ổ di căn tại não và tổn thương tại phổi.[23]

1.3.2.1 Phẫu thuật

Phẫu thuật mở sọ chỉ định rất hạn chế cho một vài trường hợp Đó là dicăn não đơn độc một ổ, vị trí ngoại vi, và thể trạng bệnh nhân tốt kèm theo

bệnh nhân vẫn còn khả năng cắt thùy phổi và vét hạch Tuy nhiên phẫu thuật

cả mở sọ và mở ngực thường gây ra nhiều biến chứng và thời gian nằm việnrất dài Rất nhiều trường hợp không thể phẫu thuật được hoặc bệnh nhânkhông muốn phẫu thuật.[24]

1.3.2.2 Xạ trị

Xạ trị toàn não là phương pháp được áp dụng nhiều để chống phù não,giải phóng chèn ép và có thể tiêu diệt khối u Xạ trị toàn não thường áp dụngcho các tổn thương di căn não nhiều ổ (>3 ổ), phù não nhiều hoặc kích thướclớn Liều xạ 30Gy chia 10 phân liều [9] Xạ trị toàn não giúp kéo dài thời giansống thêm trung bình lên 7 tháng Xạ trị toàn não có thể được sử dụng để bổtrợ sau phẫu thuật và sau xạ phẫu Theo nghiên cứu RTOG 9508 (Andrews và

cs, 2004) thì nhóm được bổ trợ bằng xạ trị toàn não có thời gian sống thêmhơn hẳn nhóm chỉ được phẫu thuật hay xạ phẫu đơn thuần Kỹ thuật xạ phẫugần đây được áp dụng cho việc điều trị các u di căn não (<3 ổ), đặc biệt là ukích thước nhỏ nhưng ở vị trí sâu không phẫu thuật được Phương pháp nàygiúp cải thiện triệu chứng và kéo dài thời gian sống thêm từ 8-18 tháng.Nghiên cứu của Mai Trọng Khoa và cs trên 60 bệnh nhân ung thư phổi không

tế bào nhỏ di căn não được xạ phẫu dao gamma quay cho thấy cải thiện triệuchứng cơ năng sau 1, 3, 6, 9 tháng là 55%, 58,4%, 60% và 33,3% tươngứng[25] Sự thay đổi về kích thước u đáp ứng sau 3 tháng và 9 tháng là 73,4%

và 61,6% Nghiên cứu của Baosheng Li và cs (2000) trên 90 bệnh nhân ungthư phổi di căn não được điều trị xạ phẫu và xạ trị toàn não cho thấy hiệu quảđiều trị ở nhóm bệnh nhân được xạ phẫu tốt hơn hẳn so với xạ trị toàn não vềthời gian sống thêm trung bình 9,33 so với 5,67 tháng (p=0,000), tỉ lệ đáp ứng87% so với 48,4% (p=0,004), tăng chất lượng sống (chỉ số Karnofsky tăng82,6 so với 41,1 với p=0,003)[26]

1.3.2.3 Điều trị toàn thân bằng hóa trị

Để điều trị ung thư phổi di căn não thì điều trị toàn thân là lựa chọn tối

ưu nhất Cho tới nay đã có rất nhiều phác đồ hóa trị với các tác nhân khácnhau được sử dụng trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ Các thửnghiệm lâm sàng đã chỉ ra các phác đồ có chứa nhóm Platinum như Cisplatinhay Carboplatin được xem là các phác đồ đầu tay cho UTPKTBN giai đoạntiến xa Đặc biệt khi kết hợp chúng với các thuốc như Palitaxel, Doxetaxel,Gemcitabin, Vinorelbin Hóa trị cải thiện kết quả điều trị cho các bệnh nhâncho các trường hợp bệnh còn khu trú tại chỗ tại vùng nhưng không thể phẫuthuật hay phẫu thuật được Tiêu diệt các ổ di căn vi thể là cơ chế chủ yếu màhóa trị cải thiện sống còn cho bệnh nhân Tuy nhiên hóa trị không hoặc ít quađược hàng rào máu não do trọng lượng phân tử lớn, kèm có cực và thườngphải có các chất vận chuyển trung gian như là các protein Do đó trong cáctrường hợp UTPKTBN di căn não thì hóa trị phải đi kèm với xạ trị toàn não

để nâng cao được tỉ lệ đáp ứng sau điều trị [9]

1.3.2.4 Điều trị nhắm trúng đích

Với sự nâng cao hiểu biết về con đường dẫn truyền tín hiệu tế bào, cácđích phân tử đã được nhắm tới trong điều trị, làm thay đổi đáng kể tiên lượngcủa nhiều loại ung thư, trong đó có UTPKTBN Đây là hướng phát triển mới và

là tiến bộ trong điều trị UTPKTBN giai đoạn tiến xa nói chung và trong đó cónhóm di căn não nói riêng Vì các thuốc đích có khả năng qua được hang ràomáu não tốt hơn hóa trị thông thường Nhiều loại thuốc điều trị nhắm trúngđích đã được chấp thuận bởi Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Mỹ (FDA)

* Các thuốc trọng lượng phân tử nhỏ:

- Các thuốc ức chế tyrosin kinase của thụ thể yếu tố phát triển biểu mô(EGFR TKIs) được chỉ định cho BN UTPKTBN giai đoạn tiến xa có đột biếnEGFR nhạy cảm thuốc Các thế hệ thuốc TKIs hiện nay:

Erlotinib, Gefitinib (thế hệ 1): được chỉ định trong điều trị bước 1, 2,điều trị duy trì.

Afatinib, Dacomitinib, Neratinib (thế hệ 2): là chất ức chế không thuậnnghịch EGFR, HER-2, HER-4; được chứng minh có hiệu quảtrong điều trịbước 2 đối với các trường hợp thất bại với hoá trị hay các TKIs thế hệ 1(Nghiên cứu LUX-Lung 2)[32], [33], [34], [35], [36]

Osimertinib (thế hệ 3): có hiệu quả trên đột biến kháng thuốc T790M

- Các thuốc ức chế trọng lượng phân tử nhỏ có đích là ALK và MET(Crizotinib, Ceritinib): được chỉ định trong điều trị UTPKTBN giai đoạnmuộn có chuyển, đảo đoạn ALK trong xét nghiệm phân tử[37], [38]

* Các thuốc kháng thể đơn dòng:

- Bevacizumab phối hợp với paclitaxel/carboplatin: được FDA thôngqua năm 2006 trong điều trị UTPKTBN không phải biểu mô vảy, không phẫuthuật được, bệnh tiến xa, tái phát và di căn (Nghiên cứu ECOG 4599)

- Cetuximab phối hợp với Vinorelbin/Cisplatin: được NCCN hướng dẫn

sử dụng điều trị cho BN UTPKTBN giai đoạn tiến xa (thử nghiệm FLEX)

Ngoài ra, còn nhiều hướng nghiên cứu mới như liệu pháp nhắm trúngđích trên sửa chữa AND [6]

1.3.2.5 Miễn dịch liệu pháp

Là liệu pháp gắn liền với hệ thống miễn dịch tự thân, có thể coi đây làđiều trị nhắm trúng đích trên tế bào miễn dịch Liệu pháp miễn dịch thànhcông sẽ giải phóng đáp ứng miễn dịch để hoàn thành chu trình chết tế bào [6].Liệu pháp miễn dịch đang dần cho thấy những tiến bộ khả quan trong việcđiều trị UTPKTBN giai đoạn IV Đến nay có bốn loại thuốc nổi bật bao gồm

Nivolumab (Opdivo), Pembrolizumab (Keytruda), Ipilimumab (Yervoy), Atezolizumab (MPDL3280A) đã được phê duyệt và sử dụng trong phương

pháp điều trị bằng hệ miễn dịch được gọi chung là các “chất ức chế điểm

kiểm soát” (checkpoint inhibitors) Ngoài ra còn có hai loại mới được công

nhận vào năm 2017 là Avelumab và Durvalumab Nhóm thuốc này giải phóng

hệ thống miễn dịch của bệnh nhân để tiêu diệt các tế bào ung thư ác tính

1.3.3 Một số nghiên cứu về các thuốc ức chế Tyrosine Kinase sử dụng điều trị trong UTPKTBN giai đoạn tiến xa

Erlotinib đã được chứng minh có hiệu quả so với hóa trị trong điều trịbước 1 UTPKTBN giai đoạn muộn có đột biến EGFR qua các thử nghiệmlâm sàng pha III tại châu Á và châu Âu

Nghiên cứu OPTIMAL được tiến hành tại Trung Quốc, với 154 BN đượcphân ngẫu nhiên hoặc uống Erlotinib hoặc truyền Gemcitabine kết hợp cùngCarboplatin Điều trị bằng Erlotinib cho cải thiện đáng kể thời gian sống thêmbệnh không tiến triển so với hóa trị liệu (13,1 so với 4,6 tháng, HR 0.16, 95%

CI 0,10-0,26) Tương tự, tỷ lệ đáp ứng chung cũng được cải thiện đáng kể vớierlotinib (83% so với 36%) [53], [54]

Nghiên cứu EURTAC tiến hành trên 174 bệnh nhân được phân ngẫunhiên 2 nhóm: uống Erlotinib hoặc hóa trị bộ đôi có Cisplatin Kết quả chothấy thời gian sống thêm bệnh không tiến triển tại thời điểm kết thúc nghiêncứu đã được tăng lên đáng kể với Erlotinib so với hóa trị liệu (trung bình 9,7

so với 5,2 tháng, HR 0,37, 95% CI 0,25-0,54) Không có khác biệt đáng kểtrong thời gian sống thêm toàn bộ (trung bình 19,3 và 19,5 tháng) Tuy nhiên,

76 % bệnh nhân ban đầu được điều trị bằng hóa trị liệu sau đó đã chuyển sanguống thuốc TKIs [8], [55]

Các thuốc TKIs với nhiều ưu thế như qua được hàng rào máu não do cóphân tử lượng nhỏ và tỉ lệ đâm xuyên Erlotinib là 2,8-5,1%[4]; Gefitinib 1,1-1,3% [3] Do đó TKIs là lựa chọn hợp lý cho các tổn thương trên não nhỏ, rảirác, đôi khi không có triệu chứng thần kinh

Trong một phân tích gộp về liệu pháp điều trị TKIs cho những bệnh nhânung thư phổi không tế bào nhỏ di căn não của tác giả Yun Fan và cs, 2014 cho

thấy hiệu quả rất rõ ràng của các thuốc TKIs Phân tích gộp này gồm 16nghiên cứu, đánh giá hiệu quả của TKIs trong UTPKTBN di căn não Mụctiêu của nghiên cứu là đánh giá ORR, PFS, DCR và OS Phân tích đánh giátrên 464 bệnh nhân trong đó 362 bệnh nhân chưa rõ tình trạng đột biến, 102bệnh nhân có đột biến EGFR, lứa tuổi trung bình từ 55 đến 65,5; chỉ số toàntrạng PS: 0-3; hầu hết đã hóa/xạ trị trước đó Có 358 bệnh nhân được sử dụngTKIs và trong đó có 70 bệnh nhân đồng thời làm xạ trị toàn não Kết quảchung cho thấy: ORR 51,8%; DCR 75,7%; PFS 7,4 (4,9-9,9), OS: 11,9 (7,6-16,2) Kết quả tốt hơn nếu có đột biến EGFR: ORR 85% so với 45,1%;DCR94,6% so với 71,3%; PFS 12,3 tháng so với 5,9 tháng; OS 16,2 tháng so với5,9 tháng Đồng thời nghiên cứu phân tích gộp này cũng cho thấy kết hợp vớitia xạ toàn não hiệu quả cao hơn TKIs đơn trị (ORR 66,2% so với 45,2%,DRC 94,4% so với 73,1%).[27]

Theo nghiên cứu của Kim JE và cs(2009), từ tháng 01/2005-08/2007, có

23 bệnh nhân Hàn Quốc không hút thuốc lá được chẩn đoán UTPKTBN dicăn não, giải phẫu bệnh là UTBM tuyến, có đột biến FGFR Các bệnh nhânnày được điều trị bước một bằng Erlotinib hoặc Gefitinib sau khi xạ trị toànnão Kết quả cho thấy đáp ứng tại não đạt được ngay trong tháng đầu tiên và tỉ

lệ đáp ứng là 73,9% (17/23 bệnh nhân trên ), ORR đạt 69,9%, DCR đạt82,6% [28]

Theo Porta R và cs (2011): Trong số 69 bệnh nhân UTPKTBN di cănnão có 17 bệnh nhân có đột biến EGFR Kết quả ORR trên nhóm bệnh nhân

có đột biến đạt 82,4% sau khi điều trị bằng Erlotinib Đồng thời trên nhómbệnh nhân này PFS đạt 11,7 tháng và OS đạt 12,9 tháng [7]

Nghiên cứu của Park SJ và cs (2012) về kết quả ức chế tyrosine kinasetrên receptor yếu tố tăng trưởng biểu bì trên bệnh nhân UTPKTBN di căn não

có đột biến ở exon 19 hoặc 21 Trong nghiên cứu này, 28 bệnh nhân được sửdụng Erlotinib hoặc Gefitinib, và chỉ có 14 bệnh nhân (50%) có thêm điều trị

tại vùng bằng xạ phẫu hoặc xạ trị toàn não Kết quả DCR đạt 93%, PFS đạt6,6 tháng và OS đạt 15,9 tháng [29]

Còn theo Welsh JW và cs (2013), nghiên cứu tiến hành trên 40 bệnh nhânUTPKTBN di căn não, đột biến EGFR, điều trị Erlotinib 1 tuần sau đó mới xạ trịtoàn não, ORR đạt 86%, PFS đạt 11,8 tháng với độ tin cậy 95% [30]

Trong nghiên cứu CTONG-0803 của Wu YL và cs, đây là một nghiêncứu pha II, nhãn mở đánh giá hiệu quả và tính an toàn của Erlotinib trên bệnhnhân ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn não Nghiên cứu tiến hành trên 98bệnh nhân vùng Đông Á, có giải phẫu bệnh là UTBM tuyến, di căn não không

có triệu chứng cũng như không có tiến triển ngoài não Kết quả ORR đạt58,3%, PFS đạt 15,2 tháng ở những bệnh nhân có đột biến EGFR so với 4,4tháng ở những bệnh nhân không có đột biến.[8]

Tóm lại, các thuốc TKIs trong đó có Erlotinib phối hợp kiểm soát tốt tạichỗ và toàn thân kèm theo nâng cao chất lượng sống, hạn chế độc tính, điềutrị ổn định triệu chứng, đạt được hiệu quả cao trong các trường hợp có độtbiến EGFR, dung nạp tốt, sử dụng thuận tiện Trong trường hợp nếu BN từchối HT/XT, có thể cân nhắc điều trị đơn độc

Còn tại Việt Nam, các nghiên cứu mới chỉ ra đáp ứng chung của cácthuốc TKIs, các nghiên cứu cụ thể trên nhóm bệnh nhân UTPKTBN di cănnão vẫn còn rất ít

Lê Thượng Vũ và cs (2018) [32]: Kết quả điều trị ung thư phổi không tếbào nhỏ giai đoạn tiến xa bằng Erlotinib (Tarceva) tại khoa phổi bệnh việnChợ Rẫy Kết quả: Tỷ lệ đáp ứng cao, thời gian sống thêm không tiến triểnbệnh kéo dài trên cả hai nhóm bệnh nhân bước hai/ba và bước một

Nguyễn Minh Hà và cs (2014) [22]: Erlotinib bước một trên bệnh nhânung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn có đột biến gen EGFR Kếtquả cho thấy tỷ lệ đáp ứng của quần thể nghiên cứu là 62,8% Trung vị PFS

và OS của quần thể lần lượt là 10,6 và 15,8 tháng Kết luận: Erlotinib đường

uống là một liệu pháp an toàn, có tỷ lệ đáp ứng cao và giúp kéo dài thời giansống thêm cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn cóđột biến gen EGFR.

1.3.4 Thuốc sử dụng trong nghiên cứu Erlotinib:

Erlotinib (OSI774): tên biệt dược Tarceva, được sản xuất bởi công tyHoffmann - La Roche (Thụy Sỹ)

Cấu trúc hóa học của Erlotinib 1.3.4.1 Cơ chế tác dụng: Các thuốc nghiên cứu tranh chấp vị trí gắn kết

magnesium – ATP của vùng tyrosine kinase nội bào (làm giảm ái lực củaEGFR và phối tử), từ đó ngăn chặn sự tự phosphoryl hóa của EGFR và cáccon đường tín hiệu xuôi dòng, dẫn đến làm giảm tăng sinh, giảm bám dính,xâm lấn và di căn, tăng quá trình tế bào chết theo chu trình

1.3.4.2.Chỉ định điều trị trong UTPKTBN:

- Điều trị bước 1 trên bệnh nhân UTPKTBN có xét nghiệm đột biến EGFR.

- Điều trị duy trì ở bệnh nhân UTPKTBNtiến triểntại chỗ hoặc di căn đạt

được đáp ứng với hóa trị liệu bước một 4 - 6 đợt

- Điều trị những bệnh nhân UTPKTBN tiến triển tại chỗ hoặc di căn sau

khi thất bại với ít nhất một phác đồ hoá trị liệu trước đó

1.3.4.3.Chống chỉ định: quá mẫn với erlotinib, gefitinib hoặc với bất kỳ thành

phần nào của thuốc

1.3.4.4 Liều lượng: liều dùng đường uống được khuyến cáo Tarceva:

150mg/ngày

1.3.4.5 Các tác dụng không mong muốn

Nổi ban và tiêu chảy là những tác dụng ngoại ý thường gặp nhất

- Các rối loạn da và mô dưới da:

Phát ban biểu hiện dưới dạng hồng ban và sẩn mủ mức độ nhẹ hoặc vừa,

có thể xảy ra hay nặng lênở những vùng da tiếpxúcánh sáng mặt trời Tăngsắc tố da gặp (dưới 1% bệnh nhân)

- Các rối loạn đường tiêu hoá:Chảy máu đường tiêu hoá được ghi nhận

trong một vài trường hợp dùng cùng với warfarin và một vài trường hợp dùngcùng với NSAIDs

- Các rối loạn gan mật:Các bất thường về xét nghiệm chức năng gan

(bao gồm tăng ALT, AST, bilirubin) ở mức độ nhẹ đến trung bình, thoáng quahoặc đi kèm với di căn ở gan Hiếm gặp bị suy gan

- Các rối loạn về mắt:Loét hoặc thủng giác mạc rất hiếm gặp, viêm giác

mạc và viêm kết mạc, mọc lông mi bất thường bao gồm: lông mi mọc vàotrong, lông mi mọc nhiều và rậm

- Các rối loạn về hô hấp, lồng ngực và trung thất: viêm phổi kẽ ít gặp.

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Gồm 62 bệnh nhân UTPKTBN di căn não, điều trị bước 1 bằng Erlotinibtại Bệnh viện K và Bệnh viện Hữu Nghị từ 06/2012-06/2018.

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

- Tuổi: từ 18 tuổi trở lên

- Được khẳng định chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ loạiUTBM tuyến bằng kết quả mô bệnh học lấy từ u nguyên phát tại phổi hoặclấy từ hạch, vị trí di căn kết hợp với nhuộm hóa mô miễn dịch

- Có đột biến EGFR thuộc loại nhạy cảm với các thuốc TKIs

- Chẩn đoán UTPKTBN có di căn não được xác định bởi CT hoặc MRI

sọ não

- Chỉ số toàn trạng (Performance status-PS-ECOG): 0,1,2,3

- Được điều trị TKIs bước 1 bằng Erlotinib150mg uống ngày 1 viên lần

đầu và ít nhất 3 tháng tính đến thời điểm kết thúc nghiên cứu

- Các tổn thương đích đều có thể đo được cụ thể trên các phương tiệnchẩn đoán hình ảnh

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Không đáp ứng ít nhất một trong các tiêu chuẩn chọn.

- Có ung thư khác đã được chẩn đoán xác định

- Bệnh nhân trước đó đã được điều trị hóa trị, xạ trị cho giai đoạn tại

chỗ, tại vùng trong vòng 12 tháng

- Những BN ngưng dùng thuốc (khi bệnh chưa có dấu hiệu tiến triển) vì lý

do chủ quan của BN và người nhà, BN từ chối hợp tác, không theo dõi được

2.2 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả hồi cứu

2.3 Địa điểm nghiên cứu

- Bệnh viện K

- Bệnh viện Hữu Nghị Việt Xô

2.4 Thời gian nghiên cứu

Từ tháng 6/2012 đến tháng 06/2018

2.5 Cách chọn mẫu

Chọn mẫu thuận tiện

2.6 Các biến số, chỉ số nghiên cứu:

2.6.1 Các thông tin trước điều trị:

2.6.1.1 Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu: tuổi, giới, dịch tễ liên quan đến khói thuốc của nhóm nghiên cứu

2.6.1.2 Lâm sàng

- Lý do vào viện

-Toàn ttạng: chỉ số toàn trạng PS theo ECOG với các mức độ sau

PS 0: Hoạt động bình thường.

PS 1: Bị hạn chế hoạt động nặng, nhưng đi lại được và làm được việc nhẹ

PS 2: Đi lại được nhưng không làm được các việc, hoàn toàn chăm sóc được bản

thân, phải nghỉ ngơi dưới 50% thời gian thức

PS 3: Chỉ chăm sóc bản thân tối thiểu, phải nghỉ trên 50% thời gian

PS 4: Phải nằm nghỉ hoàn toàn

-Tiền sử: bệnh phối hợp đi kèm

- Các triệu chứng lâm sàng hay gặp:

+ Nhóm các triệu chứng hô hấp: ho, đau ngực, khó thở, hội chứng chèn

ép tĩnh mạch chủ trên

+ Nhóm các triệu chứng thần kinh: liệt vận động, liệt thần kinh sọ não,hội chứng tăng áp lực nội sọ

2.6.1.3 Cận lâm sàng

* Chẩn đoán hình ảnh: CT scanner ngực, bụng; CT scanner/MRI sọ

não, Siêu âm ổ bụng, Xạ hình xương, PET/CT đánh giá u nguyên phát tạiphổi (vị trí: thùy trên phổi phải, thùy giữa phải, thùy dưới trái; số lượng u,

kích thước u lớn nhất), vị trí, số lượng hạch di căn, số ổ di căn não, kích thước

ổ di căn não lớn nhất và các di căn ngoài não

U nguyên phát, vị trí, kích thước trên chẩn đoán hình ảnh:

 U nguyên phát tại phổi:

- Nếu chỉ có 1 u đơn độc, khối u đó được coi là u nguyên phát

- Nếu có nhiều u, khối u có kích thước lớn nhất được coi là nguyên phát

 Vị trí u nguyên phát:

- Xác định u ở trung tâm hay ngoại vi: u ở trung tâm khi nằm ở 1/3trong về phía rốn phổi, tương ứng với khu vực từ phế quản gốc đến hết phếquản phân thuỳ

- Xác định vị trí u nguyên phát theo 5 thuỳ phổi gồm: thuỳ trên phải,thuỳ giữa phải, thuỳ dưới phải, thuỳ trên trái, thuỳ dưới trái

 Kích thước u:

- Đo đường kính lớn nhất của khối u nguyên phát

- Phân loại kích thước khối u theo phân loại TNM AJCC 7

Đặc điểm hạch:

Đánh giá có hay không di căn hạch, vị trí hạch: rốn phổi cùng bên, trungthất cùng bên, trung thất đối bên, rốn phổi đối bên, thượng đòn và các vị trí khác

Đặc điểm di căn:

- Phổi: xác định có di căn phổi đối bên hay không

- Di căn não (hoại tử trung tâm ngấm thuốc viền có phù não xung quanhhay ngấm thuốc đồng nhất phù não xung quanh), số ổ di căn não, đường kính

ổ di căn não lớn nhất

- Các di căn ngoài não: Xác định xem có hình ảnh di căn ở tuyến thượngthận, gan, màng phổi, xương

Cách đo các tổn thương theo tiêu chuẩn RECIST 1.1.

a Phân loại tổn thương

- Tổn thương đo được: các tổn thương có thể đo được chính xác ít nhấtmột đường kính với đường kính lớn nhất (ĐKLN) ≥ 20mm theo các phươngpháp thông thường hoặc ≥ 10mm trên CT với các lớp cắt <5mm và các hạch

ác tính có trục ngắn ≥ 15mm

- Tổn thương không đo được: Các tổn thương khác các tổn thương nóitrên bao gồm các tổn thương nhỏ ĐKLN < 20mm theo các phương phápthông thường hoặc < 10mm bằng chụp CT và tổn thương xương, biểu hiện ởmàng não mềm, dịch ổ bụng, dịch màng phổi, các khối ở bụng không thểkhẳng định hoặc theo dõi được bằng chẩn đoán hình ảnh

- Tổn thương đích: Tất cả các tổn thương đo được với tối đa 5 tổnthương mỗi cơ quan và tổng cộng 10 tổn thương trên cơ thể và tất cả các cơquan có tổn thương nên có đại diện và cần ghi lại lúc trước điều trị Các tổnthương đích nên chọn dựa trên kích thước và khả năng đo được (bằng hìnhảnh hoặc lâm sàng) về sau

- Tổn thương không phải đích: Là các tổn thương và vị trí bệnh còn lại,các tổn thương này không cần đo đạc nhưng cần ghi nhận có mặt hoặc khôngtrong suốt quá trình theo dõi

b Các phim CT ban đầu để đánh giá không quá 4 tuần trước khi được điềutrị bằng Erlotinib

*Các xét nghiệm đánh giá Bilan: Sinh hóa, Huyết học, Đông máu

*Xét nghiệm có đột biến EGFR: Ghi nhận đột biến EGFR ở các vị trí

exon khác nhau và tính tỉ lệ các loại

2.6.2 Các thông tin về điều trị

Bệnh nhân được điều trị TKIs bước 1, sử dụng Erlotinib 150mg uốngngày 1 viên.

Thời gian dùng thuốc, có bị gián đoạn có phải giảm liều thuốc haykhông Tìm lý do ngừng thuốc, giảm liều thuốc dựa vào hồ sơ bệnh án.Nguyên nhân do bệnh tiến triển hay da tác dụng không mong muốn củaErlotinib

Các thông tin về điều trị tại não của bệnh nhân (nếu có)

o Xạ trị toàn não

Các thông tin về những điều trị kết hợp theo chỉ định:

o Chống phù não

o Chăm sóc triệu chứng

o Xử lý các tác dụng không mong muốn trên da, niêm mạc,

Các thông tin về điều trị trong trường hợp dừng Erlotinib khi bệnh tiếntriển hoặc không dung nạp được: thể trạng bệnh nhân lúc đó, mức độ tiếntriển Các phương pháp điều trị sử dụng khi ngừng Erlotinib: hóa trị vớt vát,điều trị tại chỗ tại vùng hay điều trị triệu chứng

2.6.3 Đánh giá kết quả

2.6.3.1 Đánh giá đáp ứng mỗi 8-12 tuần trên chẩn đoán hình ảnh theo RECIST 1.1

a Đánh giá sự đáp ứng của các tổn thương đích:

- Cộng các kích thước của tổn thương đích, sau đó so sánh với hình ảnhtương tự chụp trước đó 8-12 tuần

- Tính tỉ lệ phần trăm thay đổi

b Kết luận sự đáp ứng sau điều trị của các tổn thương đích

- Đáp ứng hoàn toàn (CR): Biến mất hoàn toàn các tổn thương đích ítnhất kéo dài trong 4 tuần, không xuất hiện tổn thương mới

- Đáp ứng một phần (PR): Giảm ít nhất 30% tổng đường kính lớn nhất

(ĐKLN) các tổn thương đích so với tổng ĐKLN ban đầu trong thời gian ítnhất 4 tuần, không xuất hiện tổn thương di căn mới, không có tổn thương tiếntriển ở bất kỳ vị trí nào

- Bệnh tiến triển (PD): Tăng ít nhất 20% tổng ĐKLN các tổn thươngđích so với tổng ĐKLN lúc nhỏ nhất kể từ lúc bắt đầu điều trị hoặc xuất hiệnmột hoặc nhiều tổn thương mới

- Bệnh ổn định (SD): Tổng ĐKLN các tổn thương đích không giảm đủ

để đánh giá đáp ứng một phần và cũng không tăng đủ để đánh giá bệnh tiếntriển so với tổng ĐKLN lúc nhỏ nhất kể từ lúc bắt đầu điều trị trong thời gian

ít nhất 4 tuần, và không xuất hiện tổn thương mới

- Tỷ lệ đáp ứng toàn bộ ORR được tính bằng tổng %CR và %PR

c Kết luận sự đáp ứng của các tổn thương không đích:

- Đáp ứng hoàn toàn (CR): biến mất hoàn toàn các tổn thương khôngđích Các hạch giảm kích thước còn <10mm

- Không đáp ứng và cũng không tiến triển (Non-CR/Non-PD): Còn tồntại ít nhất 1 tổn thương không đích

- Bệnh tiến triển (PD) : Tăng một cách rõ rệt kích thước các tổn thươngkhông đích ( Xuất hiện 1 tổn thương mới cũng được coi là PD)

d Tổn thương mới:

- Sự xuất hiện các tổn thương mới tương đương với sự phát triển của bệnh

- Nếu tổn thương không thực sự rõ ràng, cần theo dõi thêm

+ Đáp ứng trên các di căn ngoài não

- Đánh giá các biến đổi hình ảnh các tổn thương sau điều trị:

Tổn thương u phổi nguyên phát:

Tổn thương ở các vị trí di căn ngoài não:

• Tăng số lượng hoặc kích thước

• Giữ nguyên

• Giảm

2.6.3.3 Đánh giá sống thêm bệnh không tiến triển, đánh giá sống còn toàn

bộ, đánh giá tác dụng không mong muốn

- Đánh giá sống thêm bệnh không tiến triển (PFS) tính từ thời điểm bắtđầu điều trị và đạt được đáp ứng cho đến khi bệnh tiến triển

- Đánh giá sống còn toàn bộ (OS) tính từ thời điểm bắt đầu điều trị chotới khi xuất hiện sự kiện người bệnh tử vong do bất kỳ nguyên nhân nào hoặckhi có thông tin cuối cùng ở thời điểm kết thúc nghiên cứu bằng cách tra cứu

hồ sơ bệnh án nếu bệnh nhân tử vong tại viện hoặc gửi thư, số điện thoại liênlạc trên hồ sơ bệnh án nếu bệnh nhân tử vong tại nhà

- Đánh giá tác dụng không mong muốn của thuốc (ADR) trên bệnh nhântheo tiêu chuẩn Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0(CTCAE) và theo WHO

Phân độ tác dụng không mong muốn trên da theo tiêu chuẩn CTCAE

ADR Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4

Nổi ban Nổi ban dạng chấm hay

mụn, hồng ban lan toả không triệu chứng

Nổi ban dạng chấm hoặc mụn

lan toả kèm theo ngứa hoặc các triệu chứng khác hay tróc vảy tại chỗ tại vùng khác<50% diện tích da

cơ thể

Ban dạng chấm, hồng ban,

mụn mủ hoặc bọng nước hay tróc vảy

≥50% diện tích da

cơ thể

Viêm tróc cả mảng

da hoặc viêm da dạng loét

Được kiểm soát với các

thuốc làm mềm da

Không kiểm soát được với các

thuốc làm mềm da

Hồng ban Thưa, rải rác Nặng, lan toả hay gây đau do

viêm cần phải truyền dịch

Đe doạ sự sống, tróc

da, viêm loét da Nhẹ, khu trú, tự khỏi hay

điều trị khỏi bằng thuốc bôi tại chỗ

Nhiều, lan rộng, tự khỏi hay

điều trị khỏi bằng thuốc dùng toàn thân

Thay đổi gây đau nhưng không

ảnh hưởng nặng

Đau nhiều, ảnh hưởng nặng

Thay đổi móng Đổi màu, sần sùi, rỗ móng Mất một phần hoặc hoàn toàn

móng, đau nền móng.

Thay đổi sắc tố da Thay đổi sắc tố khu trú Lan rộng

Nhiễm trùng Đau, ngứa, đỏ Đau, sưng nề với phản ứng viêm Loét, hoại tử kéo dài hay

buộc phải phẫu thuật

Phân độ tác dụng không mong muốn của thuốc theo WHO

Độc tính trên hệ tiêu hóa:

dưỡng ngoài đường tiêu hóa

lần/ngày

4-6 lần/ngày chuột rút mức độ nhẹ

7-9 lần/ngày, ỉa són, hoặc chuột rút mức độ nặng

10 lần/ngày,

ỉa máu đại thể hoặc cần nuôi dưỡng ngoài đường tiêu hóa

2.7 Phương pháp thu thập số liệu:

Làm bệnh án nghiên cứu (Phụ lục 1)

2.8 Xử lý số liệu

Số liệu được xử lý bằng phần mềm thống kê SPSS 16.0 Phân tích sốngthêm bằng phương pháp ước lượng thời gian theo sự kiện của Kaplan-Meier

Các thuật toán thống kê:

+ Trung bình, độ lệch chuẩn, giá trị max, min

+ Kiểm định so sánh

+ So sánh các giá trị trung bình trước và sau điều trị bằng test t ghép cặpvới kiểm định Wilcoxon

+ Kiểm định so sánh sự khác biệt về khả năng sống thêm với một số yếu

tố liên quan bằng kiểm định Log-rank

2.9 Đạo đức trong nghiên cứu:

Phác đồ trong nghiên cứu đã được nhiều thử nghiệm lâm sàng chứngminh có hiệu quả và được hướng dẫn thực hành lâm sàng trên thế giới khuyếnnghị áp dụng điều trị ở nhiều nước Nghiên cứu chỉ nhằm mục đích nâng caochất lượng khám và điều trị cho bệnh nhân ung thư

Danh sách bệnh nhân không nêu tên Tất cả thông tin các nhân, thông tinchi tiết về tình trạng bệnh tật của người bệnh đều được bảo mật thông quaviệc mã hóa số liệu trên máy vi tính