ĐẶC điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và kết QUẢ điều TRỊ UNG THƯ BIỂU mô vảy VÙNG lợi XƯƠNG ổ RĂNG

Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư biểu mô vảy vùng lợi xương ổ răng của bệnh nhân được điều trị tại bệnh viện Răng Hàm Mặt Trung Ương Hà Nội và bệnh viện Đại học Y Hà Nội từ

PHẠM ĐĂNG BÁCH

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG

VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ VẢY

VÙNG LỢI XƯƠNG Ổ RĂNG

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

PHẠM ĐĂNG BÁCH

ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG

VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ VẢY

VÙNG LỢI XƯƠNG Ổ RĂNG

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, Phòng Sau Đại học, TrườngĐại học Y Hà Nội; Ban lãnh đạo, Phòng Đào tạo và QLKH, Viện Đào tạoRăng Hàm Mặt đã giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi trong quá trình học tập vànghiên cứu để tôi có thể hoàn thành luận văn này.

Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS.TS Lê Ngọc Tuyến, người Thầy đãhướng dẫn và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn

Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS Lê Sơn, PGS Tạ Văn Tờ, TS Đặng TriệuHùng, TS Nguyễn Khánh Long đã đóng góp cho tôi những ý kiến quý báu đểtôi có thể hoàn thành luận văn này

Tôi xin chân thành cảm ơn các anh chị em đồng nghiệp và bạn bè đãquan tâm động viên, giúp đỡ tôi

Cuối cùng tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến bố mẹ kính yêu,những người thân trong gia đình đã thông cảm, động viên tôi trong quá trìnhhọc tập và nghiên cứu

Xin trân trọng cảm ơn!

Hà Nội, ngày tháng năm 2018

Học viên

Phạm Đăng Bách

Tôi là Phạm Đăng Bách, học viên lớp Cao học 25 chuyên ngành RăngHàm Mặt, Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫncủa PGS.TS Lê Ngọc Tuyến

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trungthực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơinghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày tháng năm 2018

Học viên

Phạm Đăng Bách

AJCC Hiệp hội ung thư Mỹ

(American Joint Committee on Cancer)

Lời cam đoan

Danh mục các chữ viết tắt

Danh mục các bảng

Danh mục các hình

Danh mục các sơ đồ, biểu đồ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Đặc điểm giải phẫu và mô học 3

1.1.1 Xương ổ răng 3

1.1.2 Lợi 5

1.2 Dịch tễ học, nguyên nhân và yếu tố nguy cơ 17

1.2.1 Dịch tễ học 17

1.2.2 Nguyên nhân gây bệnh 18

1.3 Các tổn thương tiền ung thư 19

1.4 Triệu chứng và chẩn đoán 20

1.4.1 Triệu chứng lâm sàng 20

1.4.2 Cận lâm sàng 21

1.4.3 Chẩn đoán 23

1.5 Hóa mô miễn dịch 25

1.5.1 Nguyên tắc 25

1.5.2 Giá trị của nhuộm HMMD 26

1.6 Điều trị 26

1.6.1 Điều trị phẫu thuật 26

1.6.2 Xạ trị 28

1.6.3 Hóa chất 29

1.6.4 Theo dõi sau điều trị 29

2.2 Phương pháp nghiên cứu 30

2.2.1.Thiết kế nghiên cứu 30

2.2.2.Các biến số nghiên cứu 31

2.2.3.Các biến số, chỉ số nghiên cứu 33

2.2.4.Công cụ thu thập thông tin 34

2.2.5.Xử lý số liệu 34

2.3 Các tiêu chuẩn đạo đức trong nghiên cứu 35

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ 37

3.1 Đặc điểm lâm sàng, cân lâm sàng 37

3.1.1 Nhóm tuổi, giới 37

3.1.3 Lý do tới khám 39

3.1.4 Thời gian phát hiện bệnh 40

3.1.5 Vị trí u 40

3.1.6 Hình thái u 41

3.1.7 Kích thước u 41

3.1.8 Đặc điểm hạch 42

3.1.9 Mức độ di căn xa 43

3.1.10 Phân loại giai đoạn bệnh theo T, N, M 43

3.1.11 Độ mô học của ung thư biểu mô 43

3.2 Kết quả điều trị 44

3.2.1 Phương pháp điều trị 44

3.2.2 Tái phát 47

3.2.3 Kết quả sống thêm toàn bộ 49

4.1.1 Tuổi, giới 53

4.1.2 Tiền sử tiếp xúc với yếu tố nguy cơ liên quan tới ung thư biểu mô vảy vùng lợi xương ổ răng 54

4.1.3 Lý do đến viện và thời gian phát hiện bệnh 55

4.1.4 Đặc điểm khối u 56

4.1.5 Đặc điểm hạch 57

4.1.6 Giai đoạn bệnh 58

4.1.7 Đặc điểm mô bệnh học 58

4.2 Điều trị 59

4.2.1 Phương pháp điều trị 59

4.2.2 Kết quả điều trị 60

KẾT LUẬN 65

KIẾN NGHỊ 67 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi của bệnh nhân trong nghiên cứu 37

Bảng 3.2 Phân bố tuổi, giới 38

Bảng 3.3 Yếu tố nguy cơ của nhóm nghiên cứu 38

Bảng 3.4 Lý do tới khám 39

Bảng 3.5 Thời gian phát hiện bệnh 40

Bảng 3.6 Vị trí khối u trong ung thư lợi xương ổ răng 40

Bảng 3.7 Kích thước u 41

Bảng 3.8 Đặc điểm hạch 42

Bảng 3.9 Liên quan giữa kích thước u và hạch 42

Bảng 3.10 Mức độ di căn xa 43

Bảng 3.11 Phân loại giai đoạn bệnh theo TNM 43

Bảng 3.12 Độ mô học của ung thư biểu mô 43

Bảng 3.13 Phương pháp điều trị theo giai đoạn bệnh 44

Bảng 3.14 Phương pháp phẫu thuật .45

Bảng 3.15 Phương pháp tạo hình với kích thước u 46

Bảng 3.16 Tái phát tại u và hạch 47

Bảng 3.17 Tái phát theo giai đoạn bệnh 48

Bảng 3.18 Tái phát theo xạ trị hậu phẫu 48

Bảng 3.19 Tỷ lệ sống thêm tích luỹ 49

Bảng 3.20 Sống thêm theo giai đoạn bệnh 50

Bảng 3.21 Sống thêm theo tình trạng di căn hạch 51

Bảng 3.22 Sống thêm theo tình trạng tái phát 52

Hình 1.1 Mặt cắt trong ngoài xương ổ răng hàm dưới 3

Hình 1.2 Liên quan định khu vùng xương ổ răng 5

Hình 1.3 Cấu tạo và thành phần của lợi 6

Hình 1.4 Hình ảnh biểu mô phủ của lợi 7

Hình 1.5 Hình ảnh vi thể ung thư biểu mô tế bào vảy biệt hóa cao 10

Hình 1.6 Hình ảnh vi thể ung thư biểu mô tế bào vảy biệt hóa vừa 11

Hình 1.7 Hình ảnh vi thể ung thư biểu mô tế bào vảy biệt hóa kém 11

Hình 1.8 Hệ thống mạch cấp máu cho lợi 12

Hình 1.9 Lược đồ cấp máu cho lợi 13

Hình 1.10 Các hạch nhận bạch huyết từ lợi và tổ chức quanh răng 14

Hình 1.11 Hệ thống hạch bạch huyết vùng cổ 15

Hình 1.12 Các nhóm hạch cổ theo Robbins 17

Biểu đồ 3.1 Nhóm tuổi bệnh nhân nghiên cứu 37

Biểu đồ 3.2 Hình thái u 41

Biểu đồ 3.3 Phân bố phương pháp điều trị 44

Biểu đồ 3.4 Đồ thị sống thêm toàn bộ 49

Biểu đồ 3.5 Đồ thị sống thêm theo giai đoạn bệnh 50

Biểu đồ 3.6 Đồ thị sống thêm theo tình trạng di căn hạch 51

Biểu đồ 3.7 Đồ thị sống thêm theo tình trạng tái phát 52

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư biểu mô khoang miệng là bệnh phát sinh do sự chuyển hoá áctính của niêm mạc phủ trong khoang miệng như môi, má, lưỡi, lợi, tam giácsau hàm, vòng miệng, sàn miệng [1] Trên thế giới ung thư biểu mô (UTBM)khoang miệng chiếm khoảng 2 – 4 % trong các trường hợp mắc ung thư (UT)

Ở một số vùng, đặc biệt là ở châu Á tỷ lệ lưu hành của UTBM khoang miệngcòn cao hơn nữa, như ở Pakistan chiếm khoảng 10% và thậm chí lên tới 45%tại Ấn Độ [2] Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng tỉ lệ mắc UTBM chiếm tới 90%trong tổng số tổn thương ác tính trong miệng [3] Hiện nay ở một số nước châu

Á còn tồn tại thói quen ăn trầu cau, thêm vào đó việc tiếp xúc ngày càng nhiềuvới các yếu tố nguy cơ như thuốc lá, rượu bia, các hoá chất trong thực phẩm…làm tỷ lệ UTBM khoang miệng có xu hướng tăng lên và trẻ hoá [4]

Trong UTBM khoang miệng, UT lợi xương ổ răng chiếm khoảng 2 – 18%

và thường có xu thế xảy ra ở hàm dưới nhiều hơn hàm trên Hạch di cănthường thấy nhiều hơn ở UT lợi xương ổ răng hàm dưới so với UT lợi xương ổrăng hàm trên [5] Cũng giống như UTBM khoang miệng nói chung, UT lợixương ổ răng hay gặp nhất là dạng UTBM vảy [6] Hằng năm trên thế giới cóthêm khoảng trên 500,000 ca mắc mới UTBM vảy khoang miệng [7] Tỉ lệUTBM vảy vùng lợi xương ổ răng chiếm khoảng 20% trong số UTBM vảyvùng miệng [8] Hiện nay đã có nhiều phương pháp để chẩn đoán sớm UTBMkhoang miệng tuy nhiên việc phát hiện sớm UT lợi xương ổ răng vẫn còn hạnchế Nguyên nhân là do UT lợi xương ổ răng hay bị nhầm lẫn với các tổn nhưviêm lợi, viêm quanh răng, áp xe do răng hay đau do hàm giả Việc pháthiện và điều trị sớm UT lợi xương ổ răng sẽ cho kết quả điều trị tốt Tỷ lệsống thêm 5 năm là 85% đối với T1 trong khi đối với T4 tỷ lệ sống thêm 5năm chỉ còn 20% [1]

Ở Việt Nam, các nghiên cứu về UTBM vảy vùng lợi xương ổ răng còn rất

ít và nó chưa phản ánh được hết được các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng cũng

như kết quả điều trị bệnh Do đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị ung thư biểu mô vảy vùng lợi xương ổ răng” với hai mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư biểu mô vảy vùng lợi

xương ổ răng của bệnh nhân được điều trị tại bệnh viện Răng Hàm Mặt Trung Ương Hà Nội và bệnh viện Đại học Y Hà Nội từ năm 2012 tới năm 2017.

2 Nhận xét kết quả điều trị ung thư biểu mô vảy vùng lợi xương ổ răng

trong nhóm bệnh nhân trên.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Đặc điểm giải phẫu và mô học

1.1.1 Xương ổ răng

1.1.1.1.Cấu tạo và thành phần [9]

Mỏm xương ổ răng hàm trên và hàm dưới bao gồm:

- Bản xương ngoài là phần xương vỏ ở mặt ngoài và mặt trong, đượcmàng xương che phủ

- Bản xương trong (còn gọi là lá sàng) dày 0,1 đến 0,4 mm, có nhiều lỗnhỏ dính vào bè xương xốp nằm liền kề với chân răng Qua các lỗthủng này (lá sàng) mạch máu từ trong xương đi vào vùng quanh răng

và ngược lại

- Và phần xương xốp nằm giữa hai bản xương trên, và nằm giữa các lá sàng.Bản xương phía ngoài và phía trong liên tục với lá sàng ở phần bờ ổrăng được gọi là mào xương ổ răng

Hình 1.1 Mặt cắt trong ngoài xương ổ răng hàm dưới [10]

1.1.1.2 Cấu trúc mô học [9],[11]

- Cấu trúc lớp xương vỏ nhìn chung như các xương khác, nó bao gồm hệthống Haver và Haver trung gian Xương vỏ ở hàm dưới thường dàyhơn hàm trên và trên mỗi hàm nhìn chung là lớp xương vỏ bản trongdày hơn bản ngoài

- Xương xốp bao gồm một lưới bè xương mỏng, nằm ngang xen giữa làcác khoang tuỷ, chủ yêu lấp đầy bởi tuỷ mỡ Xương xốp ở mỏm xương

ổ răng hàm trên nhiều hơn so với mỏm xương ổ răng ở hàm dưới Đặcbiệt ở hàm dưới có nhiều lớp xương ở vùng vách giữa các răng lại xếptheo hướng dọc tạo nên cấu trúc xương bó, là nơi các nó sợi Sharpeythâm nhập

Cũng giống như các xương khác thì xương ổ răng luôn chịu sự chi phối củaquá trình tái cấu trúc Và điều đó dựa vào hoạt động của 4 loại tế bào sau:

- Tạo cốt bào: hình đa diện lớn, bào tương ái kiềm, nhánh bào tương dài

- Tế bào xương non: nằm ở phía ngoài vùng xương tân tạo, điều hoà quatrình khoáng hoá và trưởng thành của xương mới hình thành

- Tế bào xương trưởng thành: nàm trong các tiểu quản xương, có nhánhbào tương dài và nôi với các nhánh bào tương của tế bào xương lân cận

- Huỷ cốt bào: là những hợp bào nằm trên bề mặt xương không có chấtdạng xương che phủ Chúng có lysosome phát triển và bề mặt có nhiều

vi nhung mao

1.1.1.3.Mạch máu

- Xương ổ răng hàm trên được cấp máu thông qua các động mạch ổ răngtrước và sau, các động mạch này là nhánh của động mạch hàm trên vàđộng mạch dưới ổ mắt

- Xương ổ răng hàm dưới nhận máu từ các nhánh của động mạch ổ răng dưới

1.1.1.4 Liên quan định khu

- Hốc mũi: chóp các chân răng cửa giữa và cửa bên thường nằm ngaydưới hốc mũi Khoảng cách từ từ đấy ổ răng tới lớp xương vỏ của sànmũi là một lớp xương xốp có độ dày thay đổi có thể từ vài cho tới10mm

- Sàn xoang hàm: thường chóp các chân răng hàm nhỏ và hàm lớn hàmtrên nằm ngay sát sàn xoang hàm Khoảng cách giữa chóp chân răng vàsàn xoang hàm ngày càng nhỏ lại khi tuổi tăng dần

- Ống răng dưới: Đường đi của ống răng dưới khác nhau ở mỗi cá thểnhưng nhìn chung nó thường nằm cách chóp các chân răng hàm lớn vĩnh viễn hàm dưới một khoảng từ 1 – 3mm Vị trí gần nhất thường ở rănghàm lớn thứ 3

Hình 1.2 Liên quan định khu vùng xương ổ răng [12]

1.1.2 Lợi

1.1.2.1.Cấu tạo và thành phần [9][10]

Lợi được giới hạn về phía cổ răng bởi bờ lợi và về phía chóp răng bởi

các thành phần khác của niêm mạc miệng:

- Ở phía ngoài của hàm trên và hàm dưới, phía trong của hàm dưới lợiliên tục với niêm mạc xương ổ răng bằng tiếp nối lợi – niêm mạc

- Ở phía khẩu cái lợi liên tục với niêm mạc của khẩu cái cứng.

Lợi được chia thành hai phần:

- Phần lợi tự do: gồm lợi viền và nhú lợi

Biểu mô phủ mặt trong lợi viền là biểu mô không sừng hoá.

Hình 1.4 Hình ảnh biểu mô phủ của lợi [10]

+ Biểu mô kết nối:

Biểu mô kết nối nằm ở đáy khe lợi Biểu mô kết nối bám dính vào răngtạo thành vòng biểu mô bám dính quanh cổ răng Biểu mô kết nối là loại biểu

mô không sừng hoá và lớp màng đáy của nó tương đối phẳng, không có các

ấn thâm nhập vào lớp biểu mô đệm bên dưới

 Mô liên kết lợi

Bao gồm các tế bào và các sợi liên kết

+ Các tế bào:

Chiếm phần lớn là các nguyên bào sợi, có dạng hình thoi hay dnagjhình sao Ngoài ra còn có lympho bào, bạch cầu hạy trung tính, bạch cầu đơnnhân trung tính và đại thực bào

+ Các sợi mô liên kết:

Các sợi mô liên kết chủ yếu là sợi keo ít sợi chun Chúng tập hợp lạivới nhau thành các bố chạy theo các hướng khác nhau gồm:

Các khối u tế bào vảy (Squamous cell neoplasms) được phân chia như sau:

- U nhú (Papilloma)

- Ung thư biểu mô dạng nhú (Papillary carcinoma)

- U nhú dạng mụn cơm (Verrucous Papilloma)

- Ung thư biểu mô dạng mụn cơm (Verrucous carcinoma)

- U nhú tế bào vảy (Squamous cell papilloma)

- Ung thư biểu mô tế bào vảy dạng nhú (Papillary squamous cellcarcinoma)

- U nhú đảo (Inverted papilloma)

- Ung thư biểu mô tế bào vảy tại chỗ (Squamous cell carcinoma in situ)

- Ung thư biểu mô dạng thượng bì tại chỗ (Epidermoid carcinoma)

- Ung thư biểu mô nội thượng bì (Intraepidermal carcinoma)

- Ung thư biểu mô tế bào vảy nội bì (Intraepithelial squamous cellcarcinoma)

- Ung thư biểu mô tế bào vảy (Squamous cell carcinoma)

- Ung thư biểu mô dạng thượng bì (Epidermoid carcinoma)

- Ung thư biểu mô vảy (Squamous carcinoma)

- Ung thư biểu mô tế bào vảy di căn (Squamous cell carcinoma,metastatic)

- Ung thư biểu mô tế bào vảy, sừng hóa (Squamous cell carcinoma,keratinizing)

- Ung thư biểu mô tế bào vảy, tế bào thoi (Squamous cell carcinoma,spindle cell)

- Ung thư biểu mô tế bào vảy, dạng tuyến (Squamous cell carcinoma,adenoid type)

- Ung thư biểu mô tế bào vảy tại chỗ nghi ngờ xâm nhập mô đệm(Squamous cell carcinoma in situ with questionable stromal invasion)

- Ung thư biểu mô tế bào vảy, vi xâm nhập (Squamous cell carcinoma,microinvasion)

- Hồng sản Queyrat’s (Queyrat’s erythroplasia)

- Bệnh Bowen’s (Bowen’s disease)

- Ung thư biểu mô lympho (Lymphoepithelial carcinoma)

Mô học UTBM tế bào vảy (Squamous cell carcinoma)

* Đại thể:

Các tổn thương tiền ung thư thường có các màu: màu trắng (sừng hóa,bạch sản…), khoảng 10% các tổn thương này là ác tính; hay màu đỏ nhạt(hồng sản), nhiều nghiên cứu cho thấy rằng vết hồng sản thường là biểu hiệncủa các ung thư giai đoạn sớm

Các tổn thương ung thư bao gồm hình thái sùi, loét, thâm nhiễm Biểuhiện các tổn thương có thể độc lập hay phối hợp với nhau, có thể kèm theochảy máu tại khối u [18].

* Vi thể:

Ung thư biểu mô tế bào vảy được phân độ theo hệ thống phân độ của tổchức y tế thế giới (WHO) thành: biệt hóa cao, biệt hóa vừa và biệt hóa kém[16] Tiêu chuẩn phân độ dựa vào: mức độ khác biệt của tế bào ung thư với tếbào biểu mô vảy, sự đa hình của nhân và hoạt động phân bào

Độ biệt hóa cao: tế bào ung thư gần tương tự như tế bào biểu mô vảybình thường, chứa đựng tỉ lệ lớn những tế bào sừng và tỉ lệ nhỏ các tế bàodạng đáy, những tế bào thường ở vị trí bao quanh các đảo u Có những cầuliên bào thường sừng hóa đầy đủ, phân bào ít

Hình 1.5 Hình ảnh vi thể ung thư biểu mô tế bào vảy biệt hóa cao [16]

Độ biệt hóa vừa: ung thư biểu mô vảy biểu hiện sự đa hình của nhân và sự phân bào nhiều hơn, bao gồm phân bào bất thường, cầu liên bào sừng hóa ít.

Hình 1.6 Hình ảnh vi thể ung thư biểu mô tế bào vảy biệt hóa vừa [16]

Độ biệt hóa kém: các tế bào dạng đáy chiếm ưu thế cùng với tỉ lệphân bào cao, bao gồm những phân bào bất thường, các cầu liên bào sừnghóa tối thiểu

Hình 1.7 Hình ảnh vi thể ung thư biểu mô tế bào vảy biệt hóa kém [16]

Ung thư biểu mô vảy có các biến thể:

Ung thư biểu mô dạng mụn cơm

Ung thư biểu mô tế bào vảy dạng đáy

Ung thư biểu mô tế bào vảy nhú

Ung thư biểu mô tế bào hình thoi

Ung thư biểu mô vảy tiêu gai

Ung thư biểu mô vảy tuyến

Ung thư biểu mô có hốc sừng hóa (Carcinoma cuniculatum)

Hình 1.8 Hệ thống mạch cấp máu cho lợi [10]

- Các động mạch ổ răng tới lợi bằng cách xuyên qua dây chằng quanhrăng và vách giữa các răng

- Những mạch máu khác băng qua mặt ngoài hoặc mặt trong rồi xuyênqua mô liên kết trên màng xương vào lợi và nối với các động mạch khác từ xương ổ răng và dây chằng quanh răng

- Các tiểu tĩnh mạch và tĩnh mạch đi theo các tiểu động mạch và động mạch

Hình 1.9 Lược đồ cấp máu cho lợi [10]

 Thần kinh

Các sợi thần kinh đến chi phối cảm giác cho lợi đi theo đường mạch máu, cóbao myelin và tập hợp thành các bó Đầu tận cùng của thần kinh nằm trong

mô liên kết dưới biểu mô và đáp ứng nhận cảm đau và áp lực

- Hàm trên: Lợi vùng khẩu cái được chi phối bởi thần kinh khẩu cái lớn

và mũi khẩu cái Lợi vùng tiền đình được chi phối bởi các nhánh củađám rối răng trước

- Hàn dưới: lợi phía trong được chi phối bởi thần kinh dưới lưỡi Phầnlợi phía ngoài được chi phối bởi thần kinh má

ở vùng cửa hàm dưới được dẫn lưu về hạch dưới cằm Bạch huyết từ vùng lợikhẩu cái hàm trên được dẫn lưu về các hạch cổ sâu Bạch huyết của các vùnglợi còn lại gồm: lợi mặt ngoài hàm trên, lợi mặt trong và mặt ngoài của vùngrăng hàm lớn và hàm nhỏ hàm dưới đều dẫn lưu về hạch dưới hàm.

Hình 1.10 Các hạch nhận bạch huyết từ lợi và tổ chức quanh răng [10]

Bạch huyết của các răng cũng như các tổ chức quanh răng sẽ đổ về hạchdưới hàm, ngoại trừ răng hàm lớn thứ ba và răng cửa hàm dưới Răng của hàm

dưới bạch huyết đổ về hạch dưới cằm, còn với răng hàm lớn thứ ba bạch huyếtcủa chúng đổ về hạch nhị thân tĩnh mạch cảnh (jugulodigastric lymph node).

Hệ thống hạch bạch huyết nhận bạch huyết từ vùng lợi và xương ổ răngnằm trong một hệ thống hạch bạch huyết chung là hệ thống hạch bạch huyếtvùng cổ

Hình 1.11 Hệ thống hạch bạch huyết vùng cổ

(Nguồn: Cancer: Principle & Practice of Oncology, 2008) [19]

Hệ thống hạch bạch huyết ở vùng đầu cổ chia làm 6 nhóm: I (IA-IB), II(IIA-IIB), III, IV, V (VA - VB), VI như sau:

Nhóm IA Nhóm dưới cằm:

Nhóm hạch nằm bên trong tam giác giới hạn ở vùng bụng trước cơ haithân hai bên và xương móng

Nhóm IB Nhóm dưới hàm:

Nhóm hạch nằm trong tam giác giới hạn bởi bụng trước cơ hai thân, cơtrâm móng, xương hàm dưới, bao gồm cả hạch trước và sau tuyến, hạch trước

và sau mạch máu

Nhóm II (IIA, IIB) Nhóm hạch cảnh trên:

Nhóm hạch này nằm quanh 1/3 trên tĩnh mạch cảnh trong và TK XI, từnền sọ (phía trên) đến xương móng (phía dưới), phía trước là cơ trâm móng,phía sau là bờ sau cơ ức đòn chũm

Nhóm IIA nằm phía trước (trong) mặt phẳng đứng dọc đi qua TK XI.Nhóm IIB nằm phía sau (ngoài) mặt phẳng đứng dọc đi qua TK XI

Nhóm III Nhóm hạch cảnh giữa:

Nhóm hạch này nằm quanh 1/3 giữa tĩnh mạch cảnh trong từ bờ dướixương móng (phía trên) đến bờ dưới sụn nhẫn (phía dưới) Phía trước là bờngoài cơ ức móng, phía sau là bờ sau cơ ức đòn chũm

Nhóm IV Nhóm hạch cảnh dưới:

Nhóm hạch này nằm quanh 1/3 dưới TM cảnh trong từ bờ dưới sụnnhẫn (phía trên) đến xương đòn (phía dưới) Phía trước là bờ ngoài cơ ứcmóng, phía sau là bờ sau cơ ức đòn chũm

Nhóm V (VA-VB) Tam giác cổ sau:

Nằm trong tam giác cổ sau, giới hạn bởi bờ sau cơ ức đòn chũm, bờtrước cơ thang và xương đòn

Chủ yếu nằm dọc theo ½ dưới thần kinh XI và ĐM ngang cổ Nhóm

VA nằm phía trên mặt phẳng đi qua bờ dưới của cung trước sụn nhẫn, chủyếu dọc theo thần kinh XI Nhóm VB nằm phía dưới mặt phẳng đi qua bờdưới của cung trước sụn nhẫn chủ yếu dọc theo bó mạch ngang cổ và hạchtrên đòn (không bao giờ gồm hạch Virchow)

Nhóm VI Nhóm tam giác cổ trước:

Nhóm hạch này nằm trong vùng giới hạn bởi phía trên là xương móng,phía dưới là khuyết ức trên, hai bên là hai ĐM cảnh chung Bao gồm các hạchtrước và quanh khí quản, trước sụn nhẫn (hạch Delphian), hạch quanh tuyếngiáp (bao gồm hạch dọc TK quặt ngược thanh quản hai bên)

UTBM khoang miệng chiếm 30-40% các UT đầu cổ [21] Trên thế giới

tỷ lệ mắc UTBM khoang miệng rất cao ở vùng Ấn Độ và Đông Năm Á [4] TạiViệt Nam UTBM khoang miệng là một trong mười UT phổ biến nhất ở namgiới theo ghi nhận của Bùi Diệu và CS trong giai đoạn 2004-2008 [22] TrongUTBM khoang miệng nói chung hay gặp nhất là dạng UTBM vảy [6] Hằngnăm trên thế giới có thêm khoảng trên 500,000 ca mắc mới UTBM vảy khoang

miệng [7], trong đo tỷ lệ UTBM vảy vùng lợi xương ổ răng chiếm 14,9% Độtuổi trung bình ở nữ là 67,6 nam là 62,4 [23].

1.2.2 Nguyên nhân gây bệnh

Nguyên nhân UTMB vảy khoang miệng cũng như UTBM vảy vùng lợi

xương ổ răng chưa được biết rõ, tuy nhiên có một số yếu tố được cho là yếu tốnguy cơ có liên quan tới bệnh bao gồm [1],[14],[24]:

- Hút thuốc lá: trong thuốc lá có chứa các Nitrosamin là yếu tố gây UT.Hút thuốc lá có thể làm tăng nguy cơ mắc UTBM khoang miệng lên tới14,3 lần [25]

- Rượu: bên cạnh thuốc lá, rượu cũng là yếu tố liên quan tới UTBMkhoang miệng nói chung và UTBM vảy lợi xương ổ răng nói riêng.Người ta thấy rằng rượu có vai trò hòa tan các chất sinh UT Người uốngrượu làm tăng nguy cơ mắc UT lợi xương ổ răng lên tới 2,62 lần [26]

- Nhai trầu: là yếu tố nguy cơ trong UTBM khoang miệng Người nhai trầu

có nguy cơ mắc cao gấp 3,78 [26] lần so với người không nhai trầu.Thành phần chính miếng trầu gồm: lá trầu, cau (tươi hoặc khô), vôitrắng hoặc đỏ và thành phần phụ khác như vỏ cây, xỉa thêm thuốc vàomiếng trầu

Theo các công trình khoa học trên thế giới đã đưa bằng chứng kết luậncau là chất sinh UT: các chiết xuất từ cau là các Alkaloides như (Arecoline,Arecaidine, Guvacoline và Guvacine) có khả năng gây UT và xơ hóa dướiniêm mạc miệng [27]

- Tình trạng vệ sinh răng miệng: vệ sinh răng miệng kém, hàm răng giảkhông tốt đưa đến dị sản và UT [28]

- Nhiễm vi sinh vật: nhiễm virus HPV đặc biệt là type 2, 11, 16 đã đượcchứng minh là thấy nhiều trong những bệnh nhân bị UTBM khoangmiệng [2]

- Chế độ dinh dưỡng: chế độ dinh dưỡng thiếu Vitamin A, E, D, sắt, hoaquả cũng là yếu tố nguy cơ của bệnh UTBM khoang miệng [25],[28].

1.3 Các tổn thương tiền ung thư

Các tổn thương tiền UT được chia làm hai loại: xảy ra riêng rẽ hoặc liênquan tới tổn thương UT Một tổn thương tiền UT được định nghĩa là khi mô thayđổi về hình dạng trong đó sự phát triển ác tính có khả năng hơn niêm mạc bìnhthường Trong UTBM miệng, các tổn thương tiền UT thường gặp là bạch sản,hồng sản, nấm miệng quá sản mạn tính và xơ hóa dưới niêm mạc [1],[29].Theo tổ chức Y tế thế giới, bạch sản là các mảng trắng không đặc trưng

về mặt lâm sàng hay bệnh lý của bất cứ một bệnh nào [29] Biểu hiện lâmsàng của bạch sản là tổn thương màu trắng hoặc trắng nhạt có thể phẳng, gồghề hay nhẵn và không mất đi khi gạt Tỷ lệ bệnh nhân có bạch sản chuyểnhoá ác tính hằng năm là 2,9 – 6,3% [30],[31] Sự thay đổi chuyển dạng ác tínhcàng tăng khi tuổi càng cao [29]

Hồng sản là các mảng đỏ tươi không mất đi khi gạt, chúng không đặctrưng về lâm sàng hay bất cứ bệnh lý nào khác Vị trí hay gặp hồng sản trongmiệng là sàn miệng và tam giác sau hàm Tỷ lệ chuyển dạng ác tính của tổnthương hồng sản gấp 17 lần bạch sản [1],[29]

Nấm miệng quá phát mạn tính: là các mảng sừng đặc trưng khu trú ở gócmiệng và lan rộng đến tổ chức da lân cận ở mặt Tỷ lệ chuyển dạng ác tínhtương đối cao

Xơ hóa dưới niêm mạc là tổn thương mạn tính, gây sợi xơ trong miệng,biểu hiện bởi các sợi xơ dưới niêm mạc dẫn đến các cử động hạn chế của miệng,lưỡi Tổn thương này thường gặp ở vùng Đông Nam Á, Ấn Độ, là các vùng cóthói quen ăn trầu cau, ớt Về vi thể thấy phản ứng viêm, tăng sợi collagen dướiniêm mạc Các tổn thương này nghi ngờ có liên quan tới UTBM khoang miệng[1],[29]

Như vậy, những người có nguy cơ cao như: trên 45 tuổi, uống rượu, hútthuốc, ăn trầu, kèm xuất hiện các mảng trắng hoặc đỏ tồn tại trên 2 tuần sau khi

đã điều trị mà không khỏi cần đi khám bác sỹ chuyên khoa để xác định bệnh

1.4.Triệu chứng và chẩn đoán

1.4.1 Triệu chứng lâm sàng

 Triệu chứng cơ năng [29],[32]

- Cảm giác đau vướng hoặc có vật lạ trong miệng là triệu chứng thườnggặp trong giai đoạn UT sớm

- Sưng nề, phồng, loét hoặc chảy máu ở nơi có tổn thương

- Đau khi ăn nhai

- Răng lung lay Huyệt ổ răng sau nhổ lâu liền

- Với bệnh nhân đeo hàm giả thường than phiền bị đau nhức

- Đối với trường hợp tổn thương xâm lấn có thể có dấu hiệu tê bì môi dưới

- Hạch cổ có thể do bệnh nhân tự sờ thấy hoặc phát hiện tình cờ khithăm khám răng hàm mặt

- Vùng hay gặp tổn thương là vùng răng hàm nhỏ và răng hàm lớn

- Đặc điểm của tổn thương hay gặp là loét hoặc loét sùi Bờ nham nhở,

sờ cứng, đau, chảy máu

- Tổn thương lan rộng theo màng nha chu kèm theo đó là phá huỷ xương

ổ răng bên dưới Có thể thấy xương ổ răng không được che phủ

- Lợi hàm trên: Tổn thương có xu hướng thâm nhiễm sâu, xâm lấn xoanghàm, khẩu cái, họng

- Lợi hàm dưới: Thường là tổn thương hình đĩa tròn, nhẵn trước khi xâmnhập xương hàm, sàn miệng, má.

- Việc thăm khám bằng tay rất quan trọng để đánh giá kích thước, mức

độ xâm lấn vào đường giữa, vào trong hay ra phía trước

- Khám hạch: sờ nắn hệ thống hạch cổ, hạch dưới hàm, hạch dưới cằm.Khám cả hai bên cổ để phát hiện hạch sờ thấy và ghi nhận các vị tríhạch Tổn thương ở hàm dưới thường tới hạch dưới hàm và hạch cổ sâutrên Tổn thương hàm trên thường tới hạch sau hầu và hạch cổ sâu trên

1.4.2 Cận lâm sàng

1.4.2.1 Chụp X - Quang

- Chụp phim Panorama, phim cận chóp đánh giá tổn thương xâm lấn xương

- Chụp phim tim phổi đánh giá di căn

1.4.2.2 Chụp cắt lớp vi tính (CT scanner và MRI)

- Đánh giá xâm lấn tổ chức xương, phần mềm xung quanh và hạch cổ.Chụp CT Scanner và MRI có thể phát hiện ra hạch di căn mà lâm sàngkhông thấy được khi có các điều kiện sau:

+ Kích thước hạch > 1cm

+ Có hoại tử trung tâm

+ Đường ranh giới không đều

+ Mất ranh giới rõ ràng giữa hạch cổ và tổ chức xung quanh

- Việc đánh giá được di căn hạch vùng rất có giá trị để từ đó đề ra biệnpháp vét hạch trong điều trị bệnh

- Đối với UTBM khoang miệng CT Scanner có tiêm thuốc cản quang cóthể giúp xác định mức độ xâm lấn của khối u vào hệ thống cơ sâu và có haykhông liên quan tới xương hàm CT Scanner đặc biệt hữu ích trong đánh giágiai đoạn UT đã xâm lấn sâu hơn tại chỗ hoặc lan tràn vào các cấu trúc bêncạnh, khi đó là khó khăn đề phát hiện trên lâm sàng [1]

- Trong nhiều trường hợp, CT Scanner và MRI cung cấp thông tin bổsung lẫn nhau So với CT Scanner, MRI cung cấp các hình ảnh tổn thương mômềm rõ rệt MRI cũng tốt hơn so với CT để phân biệt khối u dưới niêm vàtrong việc phát hiện xâm lấn xương Mặt khác, CT scanner tốt hơn so vớiMRI để phát hiện xâm lấn vỏ xương vì MRI không cho biết các tổn thươngxương chi tiết Trong phần lớn các nghiên cứu, CT Scanner tốt hơn so vớiMRI để phát hiện di căn hạch vùng.

1.4.2.3 PET/CT (Positron Emission Tomography/CT)

- Sử dụng Fluorodeoxyglucose (18 FDG) có bản chất sinh hóa nhưGlucose được đánh dấu chất phóng xạ phát xạ BetaPositron 0,9 MeV Tiêmvào cơ thể bệnh nhân sau khoảng thời gian 60 phút, khi các mô đã hấp thụ cáchợp chất đánh dấu hạt Positron sẽ xuyên thấu 1-2mm, và tác xạ vào electrontạo ra chùm tia gama 511 KeV và được máy PET thu nhận tạo ra ảnh phát xạqua hệ thống máy tính Các vùng bị bệnh trên hình ảnh PET là những vùngtập trung nhiều phóng xạ

- Trong UT đầu mặt cổ, PET/CT cho phép:

+ Xác định UT nguyên phát, giai đoạn của bệnh

+ Phát hiện ổ nguyên phát ở những bệnh nhân có di căn hạch cổ

+ Xác định bản chất của hạch cổ khi các xét nghiệm khác cho kết quả âm tính.+ Kiểm tra, điều trị khối u còn sót lại, phân biệt u tái phát và sẹo sau phẫu thuật.+ Phát hiện UT tái phát di căn

1.4.2.4 Tế bào học và mô bệnh học

- Chọc hút bằng kim nhỏ thường được sử dụng chọc hạch chẩn đoán dicăn hạch ở bệnh nhân đã xác định u nguyên phát hoặc tìm tế bào ác tính tạitổn thương ở lợi bằng áp lam

- Mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán UT Xác định chẩn đoánbằng mô bệnh học qua mảnh sinh thiết tại u trước khi điều trị Bệnh phẩm

phải lấy đủ sâu, tránh lấy vùng nhiều tổ chức hoại tử, tốt nhất là vùng ranhgiới giữa mô lành và mô nghi ngờ tổn thương.

Broders đã tìm ra một phương pháp hợp lý để đánh giá khả năng pháttriển của UT theo 4 độ ác tính:

 Độ I: U có xu hướng biệt hóa với 75% hoặc hơn nữa tế bào biệt hóa

 Độ II: có 50% đến 75% các tế bào biệt hóa

 Độ III: có 25% đến 50% các tế bào biệt hóa

 Độ IV: có dưới 25% các tế bào biệt hóa

Tuy nhiên việc đánh giá là chủ quan và trong thực hành sẽ hợp lý hơnkhi xác định 3 độ: biệt hóa cao, biệt hóa vừa và biệt hóa kém Nói chung độ

mô học càng cao thì tiên lượng càng xấu nhưng độ nhạy cảm với xạ trị và hóatrị lại lớn hơn

1.4.2.5 Các xét nghiệm khác

- Siêu âm ổ bụng: đánh giá di căn gan…

- Siêu âm hạch cổ: phát hiện di căn hạch mà lâm sàng không sờ thấy

- Xạ hình toàn thân: đánh giá tình trạng di căn UTBM vảy khoang miệng

- Xét nghiêm công thức máu, sinh hóa máu, nhóm máu… để đánh giáBilan trước mổ

1.4.3 Chẩn đoán

1.4.3.1 Chẩn đoán xác định

Để chẩn đoán UTBM vảy vùng lợi xương ổ răng cần phải kết hợp nhiềuphương pháp như hỏi kỹ bệnh sử, thăm khám lâm sàng một cách tỉ mỉ, phối hợpvới cận lâm sàng, đặc biệt là sinh thiết vùng rìa tổn thương để làm chẩn đoán môbệnh học

1.4.3.2 Chẩn đoán phân biệt

Viêm loét lợi do chấn thương, các bệnh viêm lợi loét hoại tử, viêmquang răng phá huỷ, chứng viêm miệng-lưỡi nhiều ổ, tổn thương thâm nhiễmtrong bệnh actinomyces…[1],[29]

1.4.3.3 Chẩn đoán giai đoạn

Xếp loại TNM (AJCC- 2018) [33]

T (Tumor): U nguyên phát

+ TX: Không đánh giá được u nguyên phát

+ Tis: UTBM tại chỗ

+ T1: đường kính u ≤ 2cm với độ sâu xâm nhập ≤ 5mm

+ T2: đường kính u ≤ 2cm với độ sâu xâm nhập > 5mm

Hoặc 2 < đường kính u ≤ 4cm với độ sâu xâm nhập ≤ 10mm

+ T3: 2 < đường kính u ≤ 4cm với độ sâu xâm nhập > 10mm

Hoặc đường kính u > 4cm với độ sâu xâm nhập ≤ 10mm

+ T4a: đường kính u > 4cm với độ sâu xâm nhập > 10mm

Hoặc u xâm lấn cấu trúc gần kề như: vỏ xương hàm trên xương hàmhoặc xoang hàm trên hoặc da mặt

+ T4b: u xâm lấn lan rộng ra khoang nhai (masticator space), chân bướm, nền

sọ, động mạch cảnh trong

N (Node) hạch vùng

+ Nx: Không xác định được hạch vùng

+ No: Không di căn hạch vùng

+ N1: Di căn 1 hạch duy nhất cùng bên ≤ 3cm

+ N2: N2a: 3cm < di căn 1 hạch duy nhất cùng bên đường kính ≤ 6cm

N2b: Di căn nhiều hạch cùng bên đường kính ≤ 6cm

N2c: Di căn hạch 2 bên hoặc hạch đối bên đường kính ≤ 6cm

+ N3: N3a: Hạch di căn đường kính > 6cm

N3b: Khi có bất kì hạch di căn nào đã phá vỏ

M (Metastasis): Di căn xa

+ cM0: Không di căn xa

+ cM1: di căn xa

+ pM1: có di căn xa, xác nhận bằng giải phẫu bệnh

Giai đoạn bệnh:

+ Giai đoạn 0: TisN0M0

+ Giai đoạn I: T1N0M0

+ Giai đoạn II: T2N0M0

+ Giai đoạn III: T3N0M0

T1,2,3N1M0

+ Giai đoạn IV: IVa : T4aN0,1M0 hoặc T1,2,3,4aN2M0

IVb : Bất kỳ T, N3M0 hoặc T4b bất kỳ N M0

IVc : Bất kỳ T, bất kỳ N, M1

1.5 Hóa mô miễn dịch

Hoá mô miễn dịch (Immuno-histo-chemistry-HMMD) là một chuyên

ngành được ra đời nhờ sự kết hợp của hai chuyên ngành: Miễn dịch học và

mô học hay nói cách khác là sự ứng dụng các nguyên lý và kỹ thuật của miễndịch học vào việc nghiên cứu tế bào và mô Đây là một phương pháp nhuộmđặc biệt, trong đó các kháng thể được sử dụng nhằm xác định sự hiện diện củacác kháng nguyên đặc hiệu trong và/hoặc trên bề mặt tế bào

1.5.1 Nguyên tắc

Cho kháng thể đặc hiệu lên mô, nếu trong mô có kháng nguyên tươngứng sẽ có phản ứng kết hợp kháng nguyên - kháng thể Có hai cách để quansát được phức hợp này:

- Cho phức hợp kháng nguyên - kháng thể gắn với một chất phát huỳnhquang và quan sát dưới kính hiển vi huỳnh quang gọi là miễn dịch huỳnh quang

- Cho phức hợp kháng nguyên - kháng thể gắn với một loại men(peroxydase hoặc alkaline phosphatase) và gắn với một chất màu (chromogen) vàquan sát dưới kính hiển vi quang học gọi là hoá mô miễn dịch men

1.5.2 Giá trị của nhuộm HMMD

- Kỹ thuật HMMD được sử dụng không chỉ để xác định xem một mô cóhay không có biểu hiện một kháng nguyên riêng biệt mà còn xác định tìnhtrạng kháng nguyên của các tế bào riêng biệt trong mô đó và vị trí khángnguyên đó ở trong tế bào HMMD sử dụng các kháng thể đặc hiệu để phânbiệt các kháng nguyên trong tế bào đồng thời còn xác định được đặc điểmsinh học của các tế bào khác nhau trong cùng một dòng tế bào (Ví dụ: xácđịnh thụ thể estrogen- ER và thụ thể prgesterone- PR trong các tế bào ung thư

vú, thụ thể EGFR trong ung thư phổi, đại trực tràng và ung thư đầu cổ…)

- HMMD giúp xác định bản chất và nguồn gốc của tế bào mô thông qua

sự hiện diện của một số kháng nguyên đặc hiệu (đặc biệt hữu ích trong chẩnđoán các ung thư kém biệt hoá)

- HMMD trong một số trường hợp có thể giúp phân biệt u lành tính và áctính (Thí dụ phân biệt u lympho với các tổn thương không u của hạch)

- HMMD giúp xác định dấu ấn của thành phần tế bào ở mức sinh họcphân tử và nhờ đó người ta có thể tìm ra mối liên quan giữa tình trạng tế bàovới mô và với các rối loạn quá trình phát triển của tế bào (thí dụ: các yếu tốphát triển biểu bì - EGFR, các yếu tố tăng sinh- Ki67, dấu ấn liên quan đếngen ung thư như P53…)

1.6 Điều trị

Việc quyết định phương pháp điều trị UTBM vảy vùng lợi xương ổ răngkhông những phụ thuộc vào các yếu tố toàn thân mà còn phụ thuộc vào vị trí,kích thước của khối u nguyên phát cũng như mức độ xâm lấn tổ chức lân cận,mức độ di căn hạch và khả năng tạo hình sau cắt bỏ khối u nguyên phát

1.6.1 Điều trị phẫu thuật

Đối với khối u nguyên phát: [32]

- Đối với T1, T2 phẫu thuật là lựa chọn tối ưu nhất Xạ trị trước ít khả thibởi vì xu hướng xâm lấn của tổn thương qua màng xương hoặc túi

quang răng, mặt khác bệnh nhân phải đối mặt với nguy cơ hoại tửxương cao.

- Đối với u T3, T4 có sự xâm lấn xương vỏ hoặc màng xương(mucoperiosteum) có thể kết hợp cắt u với cắt xương hàm dưới hay cắtmột phần xương hàm trên

- Đối với những tổn thương nặng hơn cần kết hợp điều trị phẫu thuật với

xạ trị và hoá trị sau phẫu là lựa chọn tối ưu

Đối với hạch vùng: [1]

Việc lựa chọn và tiến hành nạo vét hạch cổ theo phương pháp nào phụthuộc vào mức độ của hạch trên lâm sàng (No, N1, N2, N3), phụ thuộc vào vịtrí và mức độ của khối u nguyên phát

- Nạo vét hạch triệt căn cải tiến (chức năng): Là loại bỏ các nhóm hạchtương tự như trong vét hạch triệt căn nhưng bảo tồn ít nhất một trong

ba cấu trúc trên bao gồm: loại I để lại thần kinh XI, loại II đề lại thầnkinh XI và tĩnh mạch cảnh trong; loại III để lại ba cấu trúc trên

- Nạo vét hạch cổ chọn lọc: Là bảo tồn một hoặc vài nhóm hạch bị loại

bỏ trong vét hạch triệt căn

Ngày nay, kỹ thuật vét hạch cổ bảo tồn ngày càng được áp dụng rộng rãi

do đưa ra được hiệu quả tương đương như vét hạch cổ cổ điển mà tỷ lệ dichứng lại thấp [34]